WO1999010010A1

WO1999010010A1 - Preparation orale a liberation prolongee

Info

Publication number: WO1999010010A1
Application number: PCT/JP1998/003790
Authority: WO
Inventors: Yasutaka Igari; Yohko Akiyama; Masato Iwasaki
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1997-08-27
Filing date: 1998-08-26
Publication date: 1999-03-04
Also published as: AU8885298A; EP1022028A1; KR20010023237A; CN1268060A; CA2300211A1

Description

明細書経口徐放性製剤技術分野

本発明は、より効果的で、かつコンプライアンスの改善が図れる抗糖尿病薬として有用な経口徐放製剤に関する。背景技術

炭水化物分解酵素阻害剤としては、例えば特開昭 5 7— 2 0 0 3 3 5などに記載の N— ( 1 , 3—ジヒドロキシー 2—プロピル）バリオールアミンゃ特公昭 5 4 - 3 9 4 7 4に記載のァカルボースなどで代表される 0；—グルコシダーゼ阻害剤が知られているが、通常、これらを含有する医薬製剤は食事ごとに投与されるべき形態の製剤であった。

炭水化物分解酵素阻害剤、とりわけ α—グルコシダーゼ阻害剤は、消化管粘膜に存在する炭水化物分解酵素に競合拮抗的に作用し、二糖から単糖への分解を阻害あるいは遅延させ、経口投与により食後血糖上昇を抑制する作用を有する新しいタイプの糖尿病用薬であるが、食事ごとの投与が必要であった。十分な血糖上昇抑制効果を得るためには、炭水化物分解酵素阻害剤が消化管内で炭水化物分解酵素と接触する必要があるため、長時間消化管内に滞留し、炭水化物分解酵素阻害剤が徐放されることにより、その効果を増強させる新しい製剤の開発が望まれている。発明の開示

本発明者らは、かかる実情に鑑み、より強い薬効を示す、かつより安全性の高い食後過血糖を抑制する医薬製剤について検討したところ、炭水化物分解酵素阻害剤を含有する経口徐放性製剤、とりわけ消化管粘膜付着性製剤や胃内浮遊製剤、形状記憶ポリマーを用いる胃内滞留製剤で、代表されるような消化管内滞留延長型の製剤では、炭水化物分解酵素阻害剤の作用が増強することを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。

即ち、本発明は、

(1) 炭水化物分解酵素阻害剤を含有する経口徐放性製剤；

(2) 経口徐放性製剤が消化管内滞留延長型製剤である前記（1) 記載の製剤；

(3) 消化管内上部滞留延長型である前記（2) 記載の製剤；

(4) 炭水化物分解酵素阻害剤が α—グルコシダーゼ阻害剤である前記（1) 記載の製剤；

(5) 消化管粘膜付着性である前記（1) 記載の製剤；

(6) ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび Ζまたは脂質よりなるマトリックスを含有する前記（1) 記載の製剤；

(7) さらに水で粘性を生じる物質を含有する前記（6) 記載の製剤；

(8) 炭水化物分解酵素阻害剤がマトリックス中に含有されている前記（6) 記載の製剤；

(9) 水で粘性を生じる物質がマトリックス中に含まれる前記（7) 記載の製剤；

(10) マトリックスが水で粘性を生じる物質で被覆されている前記（7) 記載の製剤；

(1 1) 炭水化物分解酵素阻害剤がボグリボースである前記（1) 記載の製剤； (12) 抗糖尿病薬用である前記（1) 記載の製剤；

(13) 固形製剤である前記（1) 記載の製剤；

(14) 固形製剤が細粒剤または顆粒剤である前記（13) 記載の製剤；

(1 5) 炭水化物分解酵素阻害剤が、製剤全体に対し、約 0. 05〜約 5. 0 重量％含有される前記（1) 記載の製剤；

(16) ポリグリセリン脂肪酸エステルが約 200〜約 5000の分子量を有する前記（6) 記載の製剤；

(17) ポリグリセリン脂肪酸エステルが 1〜1 5の親水性親油性バランスを有する前記（6) 記載の製剤； (18) ポリグリセリン脂肪酸エステルが、炭水化物分解酵素阻害剤に対し、約 0. 0 1〜約 10000重量倍使用される前記（6) 記載の製剤；

( 1 9) 水で粘性を生じる物質がアクリル酸重合体またはその塩である前記 (7) 記載の製剤；および

" (20) 水で粘性を生じる物質が、マトリックス全体に対し、約 0. 05〜約 99重量％含有される前記（7) 記載の製剤に関する。発明を実施するための最良の形態

本発明 ί'こおいて使用される炭水化物分解酵素阻害剤としては、アミラーゼ阻害剤、 a一ダルコシダーゼ阻害剤などが含まれ、好ましくは α—ダルコシダーゼ阻害剤が挙げられる。このような α—グルコシダーゼ阻害剤としては、例えば特開昭 57— 200335号、特開昭 58— 59946号、特開昭 58— 162597号、特開昭 58— 216145号、特開昭 59— 73549号および特開昭 59— 95297号などの明細書に記載の一般式：

[式中、 Aは水酸基，フエノキシ，チェニル，フリル，ピリジル，シクロへキシル，置換されていてもよいフエ二ル基を有しうる炭素数 1ないし 10の鎖状炭化水素基；水酸基，ヒドロキシメチル基，メチル基，アミノ基を有しうる炭素数 5. 6員の環状炭化水素基または糖残基を示す]で表されるバリオールァミン誘導体が挙げられる。

上記一般式 [I]における Aには、例えば炭素数 1ないし 10の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪族炭化水素基が含まれ、これは水酸基，フエノキシ，チェニル，フリル，ピリジル，シクロへキシル，置換されていてもよいフエニル基などの基によって置換されていてもよい。また、ここでいう、置換されていてもよいフエニル基の置換基としては、低級（。，-6) アルキル基、低級（。，-6) アルコキシ基、ハロゲン（例、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、フェニル基などが挙げられる。

また、 Aには炭素数 5, 6員の環状炭化水素基および糖残基が含まれる。これらは、水酸基，ヒドロキシメチル基，メチル基，アミノ基を置換基として有していてもよい。ここでいう糖残基とは、糖類の分子から水素原子 1個を除いた残りの基を意味し、例えば単糖類、少糖類から導かれた糖残基が挙げられる。これらの誘導体は、例えば塩酸などの無機酸あるいはクェン酸などの有機酸と塩を形成しているものであってもよい。

一般式 [ I ]で表わされる Ν—置換バリオールァミン誘導体の具体例としては、例えば

(1) Ν—フエネチルバリオールァミン；

(2) Ν—（3—フエニルァリル）バリオールァミン；

(3) Ν—フルフリルバリオールァミン；

( 4 ) Ν—テニルバリオールァミン；

( 5 ) Ν— ( 3—ピリジルメチル)バリオールアミン；

(6) Ν—（4—ブロモベンジル）バリォ一ルァミン；

(7) N- [(R) - 3—ヒドロキシフエネチル]バリオ一ルァミン；

(8) Ν— [(S)— 3—ヒドロキシフエネチル]バリオールァミン；

(9)N— ( 3—ヒドロキシー 2—メトキシフエネチル）バリオールァミン；

(10) N - (3, 5—ジ一tert—プチルー 4ーヒドロキシベンジル）バリオールァミン；

(11) N—（シク口へキシルメチル）バリオールァミン；

(12) N—ゲラニルバリオールアミン；

(13)N— (1, 3—ジヒドロキシー 2—プロピル）バリオールァミン；

(H)N- (l, 3—ジヒドロキシー 1一フエ二ルー 2—プロピル）バリオールァ

(15)N— [(R)— α—（ヒドロキシメチル）ベンジル]バリオ一ルァミン； (16) N—シクロへキシルバリオールァミン；

(17) N—（2—ヒドロキシシクロへキシル）バリオールァミン；

(18) N- [( 1 R, 2 R)— 2—ヒドロキシシクロへキシル]バリオールァミン；

(19) N— (2—ヒドロキシシクロペンチル）バリオールァミン；

(20)メチル 4— [( 1 S, 2 S)—（2, 4, 5 (〇H)/ 3, 5)— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロキシー 5—(ヒドロキシメチル）シクロへキシル]アミノー 4, 6—ジデォキシ一ひ一 D—ダルコピラノシド；

(20メチル 4一 [( 1 S. 2 S) - (2, 4, 5 (OH)/ 3, 5) - 2, 3, 4, 5—テトラヒドロキシ一 5— (ヒドロキシメチル）シクロへキシル]アミノー 4—デォキシ一 α— D—ダルコピラノシド；

(22) [( 1 S, 2 S) - (2, 4, 5 (〇Η)/ 3, 5) - 2, 3, 4, 5—テトラヒドロキシ一 5—(ヒドロキシメチル）シクロへキシル] [( 1 R, 2 S)— (2, 6/3, 4) 一 4一アミノー 2, 3—ジヒドロキシ一 6— (ヒドロキシメチル）シクロへキシル]ァミン；

(23) Ν- [( 1 R, 2 S) - (2, 4/ 3, 5)— 2, 3, 4一トリヒドロキシー 5— (ヒドロキシメチル）シクロへキシル]バリォ一ルァミン；

(24) Ν- [( 1 R, 2 S) - (2, 6 / 3, 4)一 4—アミノー 2, 3—ジヒドロキシ

(25) Ν- [(1 R, 2 S) - (2, 6 /3, 4) - 2, 3, 4—トリヒドロキシ一 6—メチルシクロへキシル]バリォ一ルァミン；

(26) N- [(1 R, 2 S) - (2, 4, 6/3) - 2, 3, 4—トリヒドロキシ一 6—メチルシクロへキシル]バリオールァミン；

(27) 4—〇一ひ一 [4— [((1 S) - ( l, 2, 4, 5 (〇H)/ 3, 5) - 2, 3, 4, 5 ーテトラヒドロキシ一 5—（ヒドロキシメチル）シクロへキシル）ァミノ]一 4, 6—ジデォキシー D—ダルコピラノシル]—D—ダルコビラノース；

(28) 1 , 6—アンヒドロー 4— 0— α— [4— [(( I S)— ( 1, 2, 4, 5 (OH)/ 3, 5) - 2, 3, 4, 5—テトラヒドロキシ一 5— C—（ヒドロキシメチル）シク口へキシル）ァミノ]— 4, 6—ジデォキシ— D—ダルコピラノシル] - j3 -D- グルコビラノースなどが挙げられる。

就中、 N— (1, 3—ジヒドロキシ一 2—プロピル）バリオールァミン、すなわち [2—ヒドロキシ一 1— (ヒドロキシメチル）ェチル] バリオールアミン又は1 L (1 S)—（1 (〇H), 2, 4, 5/ 1, 3)— 5— [[2—ヒドロキシ一 1— " (ヒドロキシメチル）ェチル]ァミノ]一 1一 C— (ヒドロキシメチル）一 1, 2, 3, 4ーシクロへキサンテトロ一ル（以下、ボグリボースと称することがある。）が特に好ましい。

また、特開昭 57— 64648号公報等に記載の一般式：

[式中、 A' は水酸基，フエノキシ，チェニル，フリル，ピリジル，シクロへキサン，置換されていてもよいフエニル（置換基としては、 Aに関して述べたような、低級（C,— ₆) アルキル基、低級（Ci-6) アルコキシ基、ハロゲン及びフエニル基などが挙げられる）を有しうる炭素数 1ないし 10の鎖状炭化水素基；水酸基，ヒドロキシメチル基，メチル基，アミノ基を有しうる炭素数 5, 6 員の環状炭化水素基または糖残基を示す。 ]で表わされるバリエナミン N—置換誘導体や、特開昭 57 - Π4554号公報等に記載の一般式：

[式中、 A'' は水酸基，フエノキシ，チェニル，フリル，ピリジル，シクロへキサン，（A及び A' に関して述べたのと同様な置換基で）置換されていてもよいフエニルを有しうる炭素数 1ないし 1 0の鎖状炭化水素基；水酸基，ヒドロキシメチル基，メチル基，アミノ基を有しうる炭素数 5, 6員の環状炭化水素基または糖残基を示す。 ]で表わされるバリダミンの N—置換誘導体もひーグルコシダ一ゼ阻害剤として好適に使用される。

さらに、ァカルボース [(acarbose), B AYg 5421, ナツールヴイツセンシャフテン

，第 64巻， 535〜537頁（1997年），特公昭 54— 39474]、トレス夕チン [(tresta n), ザ ·ジャーナル ·ォブ ·アンティバイオティクス (J. Antibiotics), 第 36卷， 1157〜1175頁（1983年）および第 37巻, 182〜186頁 (1984年）；特開昭 54— 163511]、アディポシン [(adiposins), ザ'ジャーナル - ォブ 'アンティバイオテイクス a Antibiotics), 第 35巻， 1234〜1236頁（1982 年）；澱粉化学（I. Jap. Soc. Starch Sci.), 第 26巻， 134〜144頁（1979年），第 27巻, 1Q7〜113頁（1980年）；特開昭 54— 106402；特開昭 54— 106403；特開昭 55 - 64509 ；特開昭 56— 123986 ；特開昭 56― 125398]、アミロス夕チン [(amylostatins), ァグリカルチュラル ·アンド .バイオロジカル ·ケミストリ -(Agric. Biol. C em. ) , 第 46巻， 1941〜1945頁（1982年) ；特開昭 50— 123891；特開昭 55— 71494；特開昭 55— 157595]、オリゴスタチン [(oligostatins), SF -1130X, 特開昭 53— 2G398；特開昭 56— 43294，ザ 'ジャーナル 'ォブ 'アンティバイオテイクス（J. Antibiotics), 第 34巻， 1424〜1433頁（1981年）]、アミノ糖化合物（特開昭 54— 92909)なども α—ダルコシダーゼ阻害剤として使用できる。なお、上記の化合物を含む微生物起源のひ一ダルコシダ一ゼ阻害物質については、エー ' トルシャイト（E. Truscheit)らの総説 [アンゲバンテ 'へミー (Angewandte Chemie), 第 93巻， 738〜755頁（1981年）]が報告されている。

さらにまた、ァカルボース（acarbose)およびオリゴス夕チン C (oligostatins C)のメ夕ノリシスにより得られるメチル 4一 [(1 S, 6 S)-(4, 6/5)- 4, 5, 6—トリヒドロキシ一 3—ヒドロキシメチル— 2—シクロへキセン一 1— ィル]アミノー 4, 6—ジデォキシ一 a— D—ダルコビラノシド [第 182回ァメリ力化学会講演要旨集（182nd ACS National meeting Abstracts paper) MED I 69, 1981年 8月，ニューヨーク；ザ'ジャーナル 'ォブ 'アンティバイオテイクス U. Antibiotics), 第 34巻, 1429〜1433頁（1981年）；および特開昭 57— 24397], 1—デォキシノジリマイシン [( 1一 deoxynoj irimycin), ナツールヴィッセンシャフテン（Naturwissenschaften), 第 66巻， 584~585頁（1979年）]およびその N—置換誘導体、例えば BAYm 1099や BAYo 1248 [ザ 'ジャーナル ' ォブ .クリニカル 'インべスティゲ一シヨン（J. Clin. Invest. ), 第 14巻（2— II), 47 (1984) ；ダイアベトロジァ第 27巻（ 2 ), 288A, 346A, 323 A (1984)] ?¾: どもひ一ダルコシダーゼ阻害剤として使用しうる。

これらの炭水化物分解酵素阻害剤は、二種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。

本発明の経口徐放性製剤において、炭水化物分解酵素阻害剤は、用いる他の成分によっても異なるが、製剤全体に対し、通常約 0. 0 1〜約 5 0 % (w/w)、好ましくは約 0. 0 5〜約 5. 0 % (w/w) 、さらに好ましくは約 0. 1〜約 1. 0 %含有される。

本発明の経口徐放性製剤は、投与後、炭水化物分解酵素阻害剤の放出制御が可能ないずれの形態でもよい。このような放出制御型製剤としては、とりわけ経口投与に適した型のものがよく、マトリックス型などの拡散型ゃ膨潤型など炭水化物分解酵素阻害剤の放出を制御するものが特に好ましい。

本発明の経口徐放性製剤としては、好ましくは消化管内滞留延長型製剤で消化管粘膜に付着乃至は消化管内で浮遊あるいは膨潤などして、長く滞留するものがよい。また、本発明の経口徐放性製剤は、炭水化物分解酵素阻害剤を適当な速度で徐々に放出するか、断続ないし間欠的に放出しながら消化管内滞留時間を延長し、あるいは食事の刺激により炭水化物分解酵素阻害剤を長時間に亘り放出して、炭水化物分解酵素阻害剤と炭水化物分解酵素とを接触させることによって、薬効を発揮、増強する製剤であればよい。ここで消化管内の滞留時間は、好ましくは数時間から約 2◦時間程度、少なくとも約 3〜約 4時間（好ましくは約 4〜約 5時間）から約 1 2時間程度である。また、滞留部位としては、消化管のうちでも、炭水化物分解酵素が存在する消化管部位あるいはこれの上部消化管が好ましい。とりわけ胃、十二指腸、小腸上部までの消化管に長く滞留するのが、炭水化物分解酵素との接触の点で好適である。このような消化管内滞留延長型製剤としては、好ましくはポリグリセリン脂肪酸エステルおよび/または脂質よりなるマトリックスを含有する製剤などが挙げられる。消化管粘膜付着性製剤にするには、さらに好ましくは、水で粘性を生じる物質（以下、粘性物質と略記することもある）を含有する消化管内滞 "留延長型マトリックスを含有させるのがよく、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび/または脂質および粘性物質を配合してなる消化管内滞留延長型マトリックスが用いられる。

消化管内滞留延長型マトリックスとしては、ポリダリセリン脂肪酸エステルおよびノまたは脂質を含むマトリックスの中に粘性物質が分散しているもの、またはそのマトリックスが粘性物質で被覆されているものなどが好ましい。消化管内滞留延長型マトリックスの融点は、例えば約 3 0〜約 1 2 0で、好ましくは約 4 0〜約 1 2 0。Cである。

ポリダリセリン脂肪酸エステルとしては、ポリグリセリンと脂肪酸のエステルである限り、モノエステルおよびジエステル、トリエステル等のポリエステルのいずれでもよい。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、結晶多形を示さず、しかも炭水化物分解酵素阻害剤との相互作用が殆どないという特性を有するため、炭水化物分解酵素阻害剤と共存する場合、炭水化物分解酵素阻害剤が殆ど失活せず、長期にわたり安定である。

ポリグリセリンは、「1分子中に n個（環状）〜（n + 2 ) 個（直鎖 ·分枝状）の水酸基と、（n— 1 ) 個（直鎖 '分枝状） ~ n個（環状）のエーテル結合を有する多価アルコール」（ "ポリグリセリンエステル" 阪本薬品工業株式会社編集、発行（1 994年 10月 4日） } であり、直鎖もしくは分枝状のいずれでもよい。ポリグリセリンとしては、例えば式：

(式中、 nは重合度を示し、 2以上の整数である。）で表される化合物などが使用できる。 nは、通常 2〜5 0、好ましくは 2〜 2 0、さらに好ましくは 2 〜 1 0である。該ポリグリセリンの具体例としては、例えばジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペン夕グリセリン、へキサグリセリン、へプ夕グリセリン、ォク夕グリセリン、ノナグリセリン、デカグリセリン、ペン夕デカグリセリン、エイコサグリセリン、トリアコン夕グリセリンなどが挙げられる。これらポリグリセリンの中で、例えばテトラグリセリン、へキサダリセリン、デカグリセリンなどが汎用される。

脂肪酸としては、例えば炭素数 8〜4 0、好ましくは炭素数 1 2〜 2 2の飽和または不飽和脂肪酸などが挙げられる。該脂肪酸としては、例えばステアりン酸、ォレイン酸、ラウリン酸、リノール酸、ベヘン酸などが好ましい。

ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、例えばべヘン酸へキサ（テトラ）グリセリド、力プリル酸モノ（デ力）グリセリド、カプリル酸ジ（トリ）グリセリド、カプリン酸ジ（トリ）グリセリド、ラウリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ラウリン酸モノ（へキサ）グリセリド、ラウリン酸モノ（デ力）グリセリド、ォレイン酸モノ（テトラ）グリセリド、ォレイン酸モノ（へキサ）グリセリド、ォレイン酸モノ（デ力）グリセリド、ォレイン酸ジ（トリグリセリド、ォレイン酸ジ（テトラ）グリセリド、ォレイン酸セスキ（デ力）グリセリド、ォレイン酸ペン夕（テトラ）グリセリド、ォレイン酸ペン夕（へキサ）グリセリド、ォレイン酸デカ（デカグリセリド、リノール酸モノ（へフタ）グリセリド、リノール酸ジ（トリ）グリセリド、リノール酸ジ（トリ）グリセリド、リノール酸ジ（テトラ）グリセリド、リノ一ル酸ジ（へキサ）グリセりド、ステアリン酸モノ（ジ）グリセリド、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペン夕（テトラ）グリセリド、ステアリン酸モノ（デ力）グリセリド、ステアリン酸トリ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペン夕（へキサ）グリセリド、ステアリン酸トリ（へキサ）グリセリド、ステアリン酸デ力（デ力）グリセリド、パルミチン酸モノ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸モノ（へキサ）グリセリド、パルミチン酸モノ（デ力）グリセリド、パルミチンテ酸トリ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸トリ（へキサ）グリセリド、パルミチン酸セスキ（へキサ）グリセリド、パルミチン酸ペン夕（テトラ）グリセリド、パルミチン酸ペン夕（へキサ）グリセリド、パルミチン酸デカ（デ力）グリセリドなどが挙げられる。

好ましいポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、例えばべヘン酸へキサ（テトラ）グリセリド（例えば阪本薬品（株)製、商品名 HB— 3 10、理研ビタミン (株）製、ポエム J -46 Bなど）、ステアリン酸ペン夕（テトラ）ダリセリド（例えば阪本薬品（株）製、商品名 P S— 3 10など）、ステアリン酸モノ（テトラ）ダリセリド（例えば阪本薬品（株）製，商品名 MS— 3 10など）、ステアリン酸ペン夕（へキサ）グリセリド（例えば阪本薬品（株）製、商品名 PS 一 500など）、ステアリン酸モノ（デ力）グリセリドまたはそれらの混合物などが挙げられる。

上記したポリグリセリン脂肪酸エステルは、 2種以上、好ましくは 2ないし 3種の混合物として用いてもよい。

ポリグリセリン脂肪酸エステルの分子量は、通常約 200〜約 5000、好ましくは約 300〜約 2000、さらに好ましくは約 500〜約 2000である。ポリグリセリン脂肪酸エステルの H L B (親水性親油性バランス (Hydrophile-liDOphile balance) ) は、通常 1〜 22、好ましくは 1〜15、さらに好ましくは 1〜9、特に好ましくは 2〜 9程度である。 HLBの異なる 2種以上のポリグリセリン脂肪酸エステルを適宜混合して目的とする HLBを調整してもよい。ポリグリセリン脂肪酸エステルの HLBを調整すると、炭水化物分解酵素阻害剤の放出性および溶出性をコントロールできる。

ポリグリセリン脂肪酸エステルは、炭水化物分解酵素阻害剤、さらには、併用する粘性物質およびマトリックスの形態に応じて適宜選択することができる力^ 好ましくは常温（約 1 5°C) で固型のものが使用される。ポリグリセリン脂肪酸エステルの融点は、例えば、約 1 5°C〜約 80°C、好ましくは約 30 °C 〜約 75で、さらに好ましくは約 45°C〜約 7 5 °C程度である。

2種以上のポリダリセリン脂肪酸エステルを混合物として使用する場合、消化管内滞留延長型マ卜リックスが常温で固型である限り、液状のポリグリセリン脂肪酸エステルと併用してもよい。

消化管内滞留延長型マトリックスとして、ポリダリセリン脂肪酸エステルが用いられる場合、ポリグリセリン脂肪酸エステルの使用量は、例えば重量換算で、経口徐放性製剤中の炭水化物分解酵素阻害剤に対して、約 0 . 0 1〜約 1 0 0 0 0倍、好ましくは約 0 . 1〜約 2 0 0 0倍である。

脂質としては、融点約 4 0〜約 1 2 (TC、好ましくは約 4 0〜約 9 O t:のものが用いられる。

脂質としては、例えば炭素数 1 4〜 2 2の飽和脂肪酸（例えばミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸）またはその塩（例えばナトリウム塩、力リゥム塩）；炭素数 1 6〜 2 2の高級アルコール（例えばセチルアルコール、ステアリルアルコールなど）；上記脂肪酸とのモノグリセリド、ジグリセりド、トリグリセリド（例えば 1ーモノステアリン、 1一モノパルミチン）などである脂肪酸グリセリンエステル；油脂類（例えば、ヒマシ油、綿実油、牛脂など）およびこれらの硬化油；ロウ（例えば、ミツロウ、カルナゥバロウ、鲸ロウなど）；炭化水素類（例えばパラフィン、マイクロクリスタリン、ワックスなど）；ホスホリピッド（例えば水添レシチンなど）などが挙げられる。これらの脂質のなかで、付着性の点では例えば炭素数 1 4〜 2 2の飽和脂肪酸、炭素数 1 6 〜2 2の高級アルコール、油脂類またはその硬化油、ロウ類、炭化水素類などが好ましく、より具体的には、硬化綿実油、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、カルナウパロウ、ステアリン酸、ステアリルアルコール、マイクロクリス夕リンヮックスなどが好ましい。脂質は、特に好ましくは硬化ヒマシ油、カルナウバロゥである。また炭水化物分解酵素阻害剤の持続放出性乃至徐放性の点では、硬化ヒマシ油、カルナゥバロウ、マイクロクリス夕リンワックスが特に好ましい。消化管内滞留延長型マトリックスとして脂質が用いられる場合、脂質の使用量は、炭水化物分解酵素阻害剤に対して、約 0 . 0 1〜約 1 0 0 0 0倍、好ましくは約 0 . 1〜約 1 0 0 0倍である。

前記ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび脂質は混合して用いてもよく、例えばポリグリセリン脂肪酸エステルとロウ類との混合物、ポリダリセリン脂肪酸エステルと硬化油との混合物などが用いられる。具体的には、ベヘン酸へキサ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペン夕（テトラ）グリセリドおよびステアリン酸ペン夕（へキサ）グリセリ卜から選ばれる 1種または 2種以上と、カルナウパロウ、硬化ヒマシ油およびマイクロクリス夕リンワックスから選ばれる 1種または 2種以上との混合物が用いられる。

水で粘性を生じる物質（粘性物質）は、水により粘性が発現し、消化管粘膜に対して付着性を示すとともに、製剤的に許容される物質であれば特に制限されない。この中で、水により膨潤し、著しく増粘する物質が好ましい。粘性物質としては、例えばポリマー、天然粘性物質などが挙げられる。該ポリマーとしては、 2 0 °Cにおける該ポリマーの 2 %水溶液の粘度が、約 3〜約 5 0 0 0 0 cps , 好ましくは約 1 0〜約 3 0 0 0 0 cps、さらに好ましくは約 3〜約 3 0 0 0 O cpsを示すものが好適である。但し、中和により増粘するポリマーの場合には、 2 0 °Cにおける 0 . 2 %中和液の粘度が、約 1 0 0〜約 5 0 0 0 0 0 cps、好ましくは約 1 0 0〜約 2 0 0 0 0 0 cps、さらに好ましくは約 1 5 0 0〜約 1 0 0 0 0 0 0 cpsを示すポリマーが好ましい。

上記ポリマ一としては、好ましくは酸性ポリマーが挙げられ、その例としては、カルボキシル基、スルホ基またはこれらの塩を有するポリマーが挙げられる。ポリマ一は、特に好ましくはカルボキシル基またはその塩を有するポリマ一である。

カルボキシル基またはその塩を有するポリマーとしては、例えばァクリル酸を構成モノマーとするアクリル酸系重合体（共重合体も含む）とその塩が挙げられる。該塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などの 1価の金属塩；マグネシゥム、カルシウム塩などの 2価の金属塩などが挙げられる。アクリル酸系重合体またはその塩としては、例えばカルボキシル基を約 5 8〜約 6 3重量％含み、分子量約 2 0万〜約 6 0 0万、好ましくは約 1 0 0万〜約 6 0 0万、さらに好ましくは約 1 0 0万〜約 5 0 0万のポリマーが挙げられる。好ましいァクリル酸系重合体またはその塩には、ァクリル酸単独重合体とその塩も含まれる。また、アクリル酸系重合体は、架橋型アクリル酸系重合体であることが好ましい。

このようなポリマーは、日本薬局方外医薬品規格（1 9 8 6年 1 0月）に力ルポキシビ二ルポリマーとして記載されている。前記ポリマーの具体例としては、例えばカーボマ一（商品名：カーボポール（以下、カーボポールと称する）ザ - ビーエフグッドリッチ社（The B. F. Goodrich Company) 940、 9 34、 9 34 P. 94 1、 1 342、 9 74 P (NF XVI 11)など、ハイビスヮコ一 1 0 3、 1 04、 1 0 5 (和光純薬株式会社)、 0VE0 AA1 (The B. F. Goodrich Company)、カルシウムポリカーボフィル（US P XXIII) などが挙げられる。

天然粘性物質としては、微生物（Alcal igenes faecal is var myxogenes) 力産生する直鎖の水不溶性多糖類（ 3— 1, 3—グルカン）である力一ドラン（力 —ドラン N、食品添加物）、ムチン、カンテン、ゼラチン、ぺクチン、カラギ一ナン、アルギン酸ナトリウム、口一カストビーンガム、キサンタンガム、トラガントガム、キトサン、プルラン、ヮキシースターチ、スクラルフェート、セルロースおよびその誘導体（例、セルローススルフェートなど）が挙げられる。好ましくはヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。

本発明で用いられる粘性物質としては、ァクリル酸系重合体またはその塩が好ましい。

これらの粘性物質は、 2種以上を適宜の割合で併用してもよい。

粘性物質の使用量は、消化管内滞留延長型マトリックス全体に対し、例えば約 0. 0 0 5〜約 9 9重量％、好ましくは約 0. 5〜約 4 5重量％、さらに好ましくは約 5〜約 3 0重量％である。例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび/または脂質を含むマトリックス中に粘性物質が分散している場合、粘性物質の使用量は、マトリックス全体に対し、約 0. 0 0 5〜約 9 5重量％、好ましくは約 0. 5〜約 3 0重量％、さらに好ましくは約 5〜約 2 5重量％であり、マトリックスが粘性物質で被覆されている場合、粘性物質の使用量は、マトリックス全体に対し、約 0. 0 0 5〜約 9 5重量％、好ましくは約 0. 5〜約 3 0 重量％、さらに好ましくは約 5〜約 2 5重量％である。

一般に、炭水化物分解酵素阻害剤は水に易溶性であるため、優れた放出性を示す炭水化物分解酵素阻害剤含有製剤の製造は困難である。しかしながら、粘性物質を用いることにより、長時間にわたって持続的に炭水化物分解酵素阻害剤を放出しうる製剤を製造することができる。

消化管内滞留延長型マトリックスとして、例えばポリグリセリン脂肪酸エステルに粘性物質を配合してなる消化管内滞留延長型マトリックスまたは脂質に粘性物質を配合してなる消化管内滞留延長型マトリックスなどが用いられる場合、ボリグリセリン脂肪酸エステルおよび脂質の使用量は、重量換算で経口徐放性製剤中の炭水化物分解酵素阻害剤に対して、それぞれ約 0 . 0 1〜約 1 0 0 0 0倍、好ましくは約 0 . 1〜約 1 0 0 0倍である。

さらに前記ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックスに、脂質を含有させてもよい。脂質としては、製剤上許容しうる水不溶物質であり、かつ炭水化物分解酵素阻害剤の溶出速度を調整する作用を有するものが用いられる。このような脂質としては、例えば前記した脂質が举げられる。

脂質とポリグリセリン脂肪酸エステルとを併用する場合、脂質およびポリグリセリン脂肪酸エステルの使用量は、消化管粘膜への付着性が損なわれない範囲であればよく、例えば重量換算で、経口徐放性製剤中の炭水化物分解酵素阻害剤に対して、ポリグリセリン脂肪酸エステルは約 0 . 0 1〜約 1 0 0 0 0倍、好ましくは約 0 . 1〜約 1 0 0 0倍、脂質はポリグリセリン脂肪酸エステルの約 0 . 0 1〜約 1 0 0 0 0倍、好ましくは約 0 . 1〜約 2 0 0 0倍、さらに好ましくは約 0 . 1〜約 1 0 0 0倍である。

前記ポリグリセりン脂肪酸エステルおよび Ζまたは脂質を含むマトリックスの中に粘性物質が分散している消化管内滞留延長型製剤としては、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび Ζまたは脂質中に、粘性物質、および活性成分である炭水化物分解酵素阻害剤が分散していればよい。分散方法としては、自体公知の方法が採用される。

本発明の経口徐放性製剤、とりわけ消化管内滞留延長型製剤は、炭水化物分解酵素阻害剤の吸収を促進させるために、有機酸を適量含んでいてもよい。有機酸としては、例えば酒石酸、クェン酸、コハク酸、ァスコルビン酸などが用いられる。

さらに経口徐放性製剤が固型製剤である場合、該製剤は、固型医薬製剤 (例、綻剤、細粒剤、顆粒剤など）の製造に用いられる慣用の添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、例えばコーンスターチ、タルク、結晶セルロース（アビセル、粉糖、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、軽質無水ケィ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、 L—システィン、乳糖などの賦形剤；澱粉、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロ一スナトリウムなどの崩壊剤；アルキル硫酸ナトリウムなどのァニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤；水酸化マグネシゥム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、スクラルフアートなどの制酸剤や粘膜保護剤；ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤；着色剤；矯味剤；吸着剤；防腐剤；潤滑剤；帯電防止剤などが挙げられる。これらの添加剤の添加量は、製剤の粘膜に対する付着性を損なわない範囲で適宜選択される。

本発明の経口徐放性製剤は、固形製剤であっても、又液状製剤であってもよい。経口徐放性製剤は、好ましくは固形製剤である。固形製剤の剤形としては、例えば細粒剤；顆粒剤；錠剤；丸剤；前記細粒剤または顆粒剤を前記した賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤と混合した後打錠した錠剤；カプセル内に前記細粒剤や顆粒剤を充填したカプセル剤などが挙げられる。このうち、細粒剤、顆粒剤が好ましい。

細粒剤の粒径分布は、例えば、 1 0〜 5 0 0 ^ mの粒子 7 5重量％以上、 5 0 0 ix m以上の粒子 5重量％以下、 1 0 i m以下の粒子 1 0重量％以下である。好ましい細粒剤の粒径分布は、 1 0 5〜 5 0 0 mの粒子 7 5重量％以上、 5 0 0 m以上の粒子 5重量％以下、 7 4 m以下の粒子 1 0重量％以下である。顆粒剤の粒径分布は、例えば 5 0 0〜 1 4 1 0 x mの粒子 9 0重量％以上、 1 7 7 z m以下の粒子 5重量％以下である。

液状製剤の剤形としては、例えばシロップ剤；乳剤；懸濁剤；カプセル内にシ口ップ剤、乳剤または懸濁剤を充填した力プセル剤などが挙げられる。

本発明の経口徐放性製剤は、自体公知の方法並びに慣用技術に従って製造することができる。例えば、以下に、消化管内滞留延長型製剤の代表的製造方法を示す。

1 ) 消化管内滞留延長型製剤が常温で固型である場合、消化管内滞留延長型固型製剤の製造方法としては、自体公知の方法が採用される。例えば、ポリダリセリン脂肪酸エステルおよび Zまたは脂質を融点以上に加熱して溶融し、粘性物質および炭水化物分解酵素阻害剤を同時にまたは別々に添加して分散した後、冷却する方法が挙げられる。加熱温度は、例えば約 4 0 °C〜約 1 5 0 °C、好ましくは約 5 0 °C〜約 1 1 0 °C、さらに好ましくは約 5 0 °C〜約 9 0 である。前記の方法は、慣用の造粒機などを用いればよく、例えば噴霧冷却、例えばスプレーチリングなどにより球形の固型製剤（例、細粒剤）とするのが望ましい。スプレーチリングは、例えば 1 0〜6 0 0 0回転ノ分、好ましくは 9 0 0〜 6 0 0 0回転ノ分、より好ましくは 1 0 0 0〜3 0 0 0回転/分の高速回転ディスク上に、溶融したポリグリセリン脂肪酸エステルおよび Zまたは脂質中に粘性物質および炭水化物分解酵素阻害剤が分散した混合物を、一定流速で滴下することにより行うことができる。回転ディスクとしては、例えば直径 5〜 1 0 0 cm、好ましくは直径 1 0〜 2 0 cmの平滑円盤、例えばアルミニウム製円盤などが使用できる。また、溶融した前記混合物の滴下速度は、所望する粒径に応じて選択できるが、通常約 2 g〜約 2 0 0 g/分、好ましくは約 5 g〜約 1 0 0 g /分である。このようにして得られた粒状物は、より真球に近いため、後工程でのコーティング時に、均一なコ一ティング被膜を効率よく形成できる。前記方法以外に、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび Zまたは脂質中、粘性物質および炭水化物分解酵素阻害剤を練合などにより分散して造粒する方法を採用してもよい。この際使用する溶媒としては、慣用の溶媒（例、メタノ一ル、ァセトニトリル、クロ口ホルムなど）が挙げられる。

さらに例えば溶融造粒法を用いて固型製剤を製造してもよい。溶融造粒法としては、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよびノまたは脂質を、それらの融点近傍、例えば融点から約 5 °C下回る温度範囲で加熱溶融し、上記スプレーチリングなどの造粒工程に付し、細粒とし、これと粘性物質および炭水化物分解酵素阻害剤を所望の温度で加熱しながら浮遊させて消化管内滞留延長型マ卜リックスとする方法などが挙げられる。この場合には、薬物である炭水化物分解酵素阻害剤に対する熱の作用を抑制できるので、その薬物の失活を抑制しながらマトリックスを容易に得ることができる。

本発明の経口徐放性製剤は、コーティング剤で被覆されていてもよい。例えばポリグリセリン脂肪酸エステルおよび/または脂質を含むマトリックスが粘性物質で被覆されている固型製剤では、該マトリックスが粘性物質を含有するコーティング剤で被覆されていればよい，コーティング剤は、前記ポリグリセリン脂肪酸エステル、前記脂質および下記するような水不溶性ポリマーの少なくとも 1つの成分を含んでいてもよい。この場合、前記固型製剤中の成分に対して相溶性に乏しいか、相溶しない粘性物質を用いると、粘性物質が分散した被膜でマトリックスを被覆できる。さらにコーティング剤は、前記した固型医薬製剤で慣用されるような添加物を含有していてもよい。

水不溶性ポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（第 1 2改正日本薬局方）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学工業（株）製）、カルボキシメチルェチルセルロース（フロイント産業社製， C M E C、日本薬局方外医薬品規格 1 9 8 6 ) 、セルロースアセテートトリメリテート（ィ一ストマン（Eas tman) 社製）、セルロースアセテートフタレート（第 1 2改正日本薬局方）、ェチルセル口一ス（旭化成（株）社製）、アミノアルキルメ夕クリレートコポリマー（ロームフアルマ社製、商品名、オイドラギット RS— 100、 RL— 100、 RL- PO, RS— PO、 RS— 30D、 RL— 30D) 、メタアクリル酸アクリル酸ェチルコポリマー（ロームフアルマ社製、商品名、オイドラギット L 100 - 55) 、メタアクリル酸メタアクリル酸メチルコポリマ一（ロームフアルマ社製、商品名、オイドラギット L 100、 S - 100) 、オイドラギット L 30D— 55、オイドラギット NE— 30D (ロームフアルマ社製）、ポリビニルアセテート（カラルコン（C0L0RC0N) 社製）などが挙げられる。これらの水不溶性ポリマ一は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

コーティング剤中の粘性物質の使用量は、コ一ティング剤中の固型分全体の約 0. 005〜約 100重量％、好ましくは約 0. 05〜約 9 5重量％、さらに好ましくは約 1〜約 10重量％である。

またコーティング剤として、ポリグリセリン脂肪酸エステル、脂質および水不溶性ポリマーから選択された少なくとも 1つの成分と粘性物質を併用する場合、粘性物質の使用量は、コーティング剤中の固型成分全体に対して、約 0. 0 5〜約 95重量％、好ましくは約 0. 5〜約 95重量％、さらに好ましくは約 5 〜約 30重量％である。

さらにコーティング剤において、ポリグリセリン脂肪酸エステル、脂質および水不溶性ポリマ一から選択された 2種以上の成分を併用してもよく、この場合、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび/または脂質の総量 1重量部に対して、他の成分の使用量は、約 0. 000 1〜約 1000重量％、好ましくは約 0. 0 1〜約 100重量％、さらに好ましくは約 0. 0 1〜約 10重量％である。

コーティング剤の被覆量は、マトリックスなどの被覆用組成物の種類、所望する粘膜に対する付着性などに応じて選択できる。被覆用組成物に対するコーティング量は、例えば锭剤では約 0. 1〜約 30重量％、好ましくは約 0. 5〜約 20重量％であり、細粒剤では約 0. 1〜約 100重量％、好ましくは約 1〜約 50重量％である。

被覆に際しては、必要に応じて、一般的に用いられる前記添加剤をコーティング剤に添加して被覆してもよく、コーティング剤と前記添加剤をそれぞれ別々に用いて被覆してもよい。添加剤の使用量は、例えばコーティング剤の固型分に対して、約 0 . 1〜約 7 0重量％、好ましくは約 1〜約 5 0重量％、より好ましくは約 2 0〜約 5 0重量％である。

被覆方法としては、自体公知の方法、例えば、パンコーティング法、流動コ一ティング法、転動コ一ティング法などが採用できる。コーティング剤が水または有機溶媒を含む溶液または分散液である場合には、スプレーコーティング法も採用できる。前記水または有機溶媒の種類は特に制限されず、例えばメ夕ノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；アセトンなどのケトン類；クロ口ホルム、ジクロロメタン、トリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが使用できる。

コ一ティング剤において、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよびまたは脂質を用いる場合、ポリダリセリン脂肪酸エステルおよび/または脂質と必要に応じてその他の添加剤とを加熱溶融して混合し、水と混和して乳化した後、マトリックスなどの被覆用組成物の表面に噴霧し、乾燥することにより、被覆組成物としてもよい。またコーティングパンのような装置で、予熱した被覆用組成物にコ一ティング剤を投入して溶融、展延させることにより被覆組成物としてもよい。

被覆は、通常約 2 5〜約 6 0 °C、好ましくは約 2 5〜約 4 0 °Cで行われる。被覆に要する時間は、コーティング方法、コーティング剤の特性や使用量、被覆用組成物の特性などを考慮して適宜選択できる。

消化管内滞留延長型固型製剤において、消化管内で前記粘性物質による粘膜付着性が確保される限り、必要に応じて、さらに、慣用の胃溶解性または水溶性被覆剤などで被覆されていてもよい。

又、上記のようにして得た細粒剤や顆粒剤を用い、錠剤やカプセル剤を、常法により製造することができる。このようにして製造される錠剤は、水と同時に服用しても食道への付着が少なく、嚥下力の弱い患者にとって特に有用である。

本発明の経口徐放性製剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの膨潤叻剤を含有していてもよい。具体的には、前記した「粘性物質を含有するマトリックス」および「粘性物質を含有するコーティング剤」は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの膨潤助剤を含有していてもよい。

ここで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、ヒドロキシプロポキシル基の含量が 5. 0〜1 6. 0重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。

低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば LH— 1 1 (ヒドロキシプロボキシル基の含量： 1 0. 0〜 1 3. 0重量％、粒度： 149 m パス 98重量％以上、 177 /1^ォン0. 5重量％以下）、 LH— 20 (ヒドロキシプロボキシル基の含量： 1 3. 0〜16. 0重量％、粒度： 74 xmパス 90重量％以上、 105 111ォン1. 0重量％以下）、 LH— 21 (ヒドロキシプロボキシル基の含量： 10. 0〜1 3. 0重量％、粒度： 74 xmパス 90重量％以上、 105 zmオン 1. 0重量％以下）、 LH—22 (ヒドロキシプロボキシル基の含量： 7. 0〜10. 0重量％、粒度： 74 mパス 90 重量％以上、 105 mオン 1. 0重量％以下）、 LH— 3 1 (ヒドロキシプロボキシル基の含量： 1 0. 0〜1 3. 0重量％、平均粒子径：約 30 m以下）などが挙げられる。

膨潤助剤の使用量は、経口徐放性製剤全体に対し、例えば約 0. 5〜約 50 重量％、好ましくは約 1〜約 40重量％、さらに好ましくは約 1〜約 30重量％である。

2) 液状の消化管内滞留延長型製剤の場合の製造方法としては、自体公知の方法が採用される。例えば常温で液状のポリグリセリン脂肪酸エステルおよび/ または脂質、粘性物質および炭水化物分解酵素阻害剤を同時にまたは別々に添加して分散または溶解する方法などが挙げられる。これらの方法に準じ、常法に従い、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、カプセル剤等を製造することができる。本発明の経口徐放性製剤は、毒性も低く、糖尿病の治療 .予防及び食後過血糖の抑制を必要とする哺乳動物（例えば、ネコ、ゥシ、ィヌ、ゥマ、ャギ、サル、ヒトに安全に投与できる。とりわけ、本発明に用いられるバリオールアミン誘導体、例えば [ 2—ヒドロキシ— 1— (ヒドロキシメチル）ェチル] ノ'リオ一ルァミン（ボダリボース）は、安全性が極めて高く、マウス（N R M 1 ) およびラット（Wi s tar) に経口投与した場合の急性毒性（L D _{5 ()}) は 1 4. 7〜2 1. 5グラム/キログラム体重（マウス）、約 2 0グラム/キログラム体重（ラット）である。

対象疾患としては、例えば、インスリン依存型糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、異常インスリン血症、インスリンレセプ夕一異常症、腎性糖尿病、およびこれらに付随する急性合併症（感染症など）あるいは慢性合併症（神経障害、腎障害、心、血管、脳、血管障害、皮ふ、骨合併症）などが挙げられる。本発明の経口徐放性製剤は、ヒトを含む哺乳動物に経口的に投与することができる。なお所望により、前記したように、薬理学的、製剤学的に許容されうる添加剤（例えば、希釈剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、安定剤など）を使用することもできる。

本発明の経口徐放性製剤の投与量は、剤形、投与方法、あるいは投与しょうとする炭水化物分解酵素阻害剤の種類によって異なるが、本発明の製剤を糖尿病の治療に用いる場合は、比較的微量の投与でよい。例えばボグリボースなどの上記したバリオールアミン誘導体の投与量は、通常 0. ◦ 1〜 1 0 0ミリダラム /日、好ましくは 0. 0 5〜 1 0ミリグラム Z日、より好ましくは 0. 1〜2 ミリグラム Z日（成人）であり、この投与量を通常 1回あるいは 2〜 3回に分けて、好ましくは食前に服用する。

とりわけ、本発明の製剤は、 1日 1〜2回程度投与するだけで、炭水化物分解酵素阻害剤が、徐々に少量づっ放出されることにより、食後の過血糖が頭著に抑えられ、糖尿病患者の血糖上昇に伴う悪作用を抑制する効果を奏する。本発明の経口徐放性製剤は、必要により、他の薬剤と併用することにより、より治療効果を高めることができる。このような薬剤は、本発明製剤に含有させてもよく、又別に投与してもよい。このような薬剤としては、炭水化物分解酵素阻害剤以外のインスリン、インスリン感受性増強薬（（塩酸）ピオグリタゾン、トログリ夕ゾン、口ジグリ夕ゾンなど）、スルホニル尿素系インスリン分泌促進剤（オイダルコン、ダオニール、ダリミクロン、メルビン、ジべトス B、パミルコン、シメリン、キネダック、グリミラン、塩酸プフォルミン、ダィァグリコなど）、 α₂—アン夕ゴニスト、 /3₃—ァゴニストなどの抗糖尿病薬；ビタミン Β 、ビタミン Βいビタミン B_(iなどのビタミン類；血小板凝集抑制剤；抗潰瘍剤：抗コレステロール薬や卜リグリセリン低下薬などの高脂血症剤；動脈硬化症予防 ·治療薬；漢方薬；腎症予防 ·治療薬；心筋症予防 ·治療薬；高血圧症予防 ·治療薬等が挙げられる。

これらの薬剤の投与量は、それぞれ臨床上用いられる用量を基準として適宜選択される。

本発明によれば、炭水化物分解酵素阻害剤の投与量を、単独投与に比べて滅量できる。具体的には、炭水化物分解酵素阻害剤の投与量を、単独投与に比べて 2分の 1から 20分の 1程度に減量できる可能性がある。

以下に実施例および実験例を掲げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。実施例 1

ベヘン酸へキサ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）、商品名 HB— 3 10) 86. 0 gを秤量し、 84 に加熱溶融した。これにボグリボース（すなわち、 [2—ヒドロキシー 1— (ヒドロキシメチル）ェチル〕バリオールアミン） 4 g、次いでアクリル酸系重合体（和光純薬（株）、商品名ハイビスヮコー 104) 10. 0 gを順次添加し、 84°Cに保って 15分間攪拌し分散させた。溶融混合物を 195 Orpmで回転している直径 15cmのアルミ製ディスクに 10 g/分の速度で滴下することにより、 42メッシュ（ 3 50 m) の篩を通過し、かつ 60メッシュ（ 250 ^m) の篩を通過しない（以下、 42/6 0メッシュのように略記する）球状の細粒剤が得られた。実施例 2

硬化ヒマシ油（フロイント産業（株）、商品名ラブリワックス 101) 6 3 gおよびべヘン酸へキサ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）、商品名 HB— 310) 5. 0gを秤量し、 84°Cに加熱溶融した。これにポグリボース 4 g、次いでアクリル酸系重合体（和光純薬（株）、商品名ハイビスヮコー 104) 8.0 g、カードラン（武田薬品工業 (株)） 20 gを順次添加し、 84°C に保って 15分間攪拌し分散させた。溶融混合物を 1950卬 mで回転している直径 15 cmのアルミ製ディスクに 10 g/分の速度で滴下することにより、 4 2Z60メッシュの球状の細粒剤が得られた。実施例 3

硬化ヒマシ油（フロイント産業（株）、商品名ラブリワックス 101) 6 3 gおよびべヘン酸へキサ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）、商品名 HB—310) 5.0 gを秤量し、 84°Cに加熱溶融した。これにポグリボース 4g、次いでアクリル酸系重合体（和光純薬（株）、商品名ハイビスヮコー 104) 8.0 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業 (株）、商品名 L一 HPC) 20 gを順次添加し、 84 に保って 15分間攪拌し分散させた。溶融混合物を 1950卬 mで回転している直径 15 cmのアルミ製デイスクに 10 g/分の速度で滴下することにより、 42/60メッシュの球状の細粒剤が得られた。実施例 4

ベヘン酸へキサ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）、商品名 HB— 3 10) 82. 5 gを秤量し、 84°Cに加熱溶融した。これにポグリボース 0. 5 g、次いでアクリル酸系重合体（和光純薬（株）、商品名ハイビスヮコー 1 04) 8.0 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業 (株）、商品名 L— HPC) 10 gを順次添加し、 84°Cに保って 15分間攪拌し分散させた。溶融混合物を 1950ι·ριηで回転している直径 15 cmのアルミ製デイスクに 10 gZ分の速度で滴下することにより、 42/60メッシュの球状の細粒剤が得られた。実施例 5

硬化ヒマシ油（フロイント産業（株）、商品名ラブリワックス 101) 3 5 gおよびべヘン酸へキサ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）、商品名 HB—310) l. O gを秤量し、 84でに加熱溶融した。これにポグリボース 35 g、次いでアクリル酸系重合体（和光純薬（株）、商品名ハイビスヮコ -104) 5.0 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業 (株）、商品名 L一 HPC) 5. 0 gを順次添加し、 84 °Cに保って 15分間攪拌し分散させた。溶融混合物を 1950i"pmで回転している直径 15 cmのアルミ製デイスクに 10 gZ分の速度で滴下することにより、 42/60メッシュの球状の細粒剤が得られた。実施例 6

カルナウパロウ（フロイント産業（株）、商品名ポリシングワックス— 10 3) 88. 5 gを秤量し、 95でに加熱溶融した。これにボグリボース 1. 5 g、次いでアクリル酸系重合体（和光純薬（株）、商品名ハイビスヮコ一 104) 10.0 gを順次添加し、 95°Cに保って 15分間攪拌し分散させた。溶融混合物を 1950卬 mで回転している直径 15 cmのアルミ製ディスクに 10 g/分の速度で滴下することにより、 42 / 60メッシュの球状の細粒剤が得られた。実施例 7

硬化ヒマシ油（フロイント産業（株）、商品名ラブリワックス 101) 8 9. 75 gを秤量し、 84でに加熱溶融した。これにボグリボース 0. 25 g、次いでアクリル酸系重合体（和光純薬（株）、商品名ハイビスヮコー 104) 10 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業 (株）、商品名 L-HPC) 5.0 gを順次添加し、 84°Cに保って 15分間攪拌し分散させた。溶融混合物を 1950 rpmで回転している直径 15 eraのアルミ製ディスクに 1 0 gZ分の速度で滴下することにより、 42ノ 60メッシュの球状の細粒剤が得られた。

実施例 8

乳糖 108. 7 g、コーンスターチ 46. 6 g、クロスカルメロ一スナトリゥム（エフエムシ一（FMC) コーポレーション、商品名ァクジゾル（Ac— D i -S 0 1 ) ) 28. 5 g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、商品名 HPC— L) 5. 7 gおよびステアリン酸マグネシウム 0. 5 gの混合末と実施例 1で得られた細粒 10 gとを混合する。得られる混合物のうち、 22 5mgを直径 8. 5 mmの平面の杵で、打錠圧 0. 5 t o nZ c で打錠し、錠剤を得る。実施例 9

乳糖 37. 2 g、コーンスターチ 16. 0 g、クロスカルメロ一スナトリウム（エフエムシー（FMC) コーポレーション、商品名ァクジゾル（Ac—D i 一 S o l) ) 9. 7 g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、商品名 HPC— L) 0. 9 gおよびステアリン酸マグネシウム 0. 2 gの混合末と実施例 6で得られた細粒 10 gとを混合する。得られる混合物のうち、 225m gを直径 8. 5 mmの平面の杵で、打錠圧 0. 5 t o n / c m²で打錠し、錠剤を得る。比較例

ポグリポースを蒸留水に溶解することにより、 0. lmgZm lのボグリボース水溶液を調製した。実験例

投与 20時間前から絶食させた SDラット（雄性、 7週齢）に、実施例 7で得られた細粒剤または比較例で得られた水溶液を、ボグリボースとしての投与量が 0. 5mgZk g体重となるように投与した。投与直後に、ラットに水溶性でんぷんを 1. O g/kg体重負荷し、さらに 4時間後に再負荷した。

水溶性でんぷん負荷前および負荷 3 0分後にラット尾静脈より採血し、血漿中のグルコース濃度を測定した。

なお、水溶性でんぷん負荷 3 0分後が血糖値のピークであったため、水溶性でんぷん負荷前から負荷 3 0分後までの血糖上昇値量を算出して得られる値を薬効の指標とした。

結果を [表 1] に示す。

ほ 1] 血糖値上昇量 (mg/dl)

本発明ボグリボ- -ス細粒剤 3 8 ± 6. 2

比較ボグリボ- -ス水溶液 6 6 ± 6. 3

(平均値土標準偏差、 n=5)

ポグリポース投与直後では、本発明群と比較群とで血糖値上昇量に差がみられなかったものの、投与後 4時間目の水溶性でんぷん負荷後では、 [表 1] に示されるように、本発明群で比較群に対して明らかに血糖値上昇が抑制されており、本発明の徐放性製剤の優位性が示された。産業上の利用可能性

本発明の経口徐放性製剤は、経口投与後、哺乳動物の消化管内に付着するなどして滞留し、徐々に、長時間に亘つて持続的に、 α—ダルコシダーゼ阻害剤などの炭水化物分解酵素阻害剤を放出する。該炭水化物分解酵素阻害剤は、消化管内で炭水化物分解酵素と接して、炭水化物の分解を抑えることにより、食後の過血糖の抑制など糖尿病の予防 ·治療効果を奏する。

Claims

請求の範囲

1. 炭水化物分解酵素阻害剤を含有する経口徐放性製剤。

2. 経口徐放性製剤が消化管内滞留延長型製剤である請求項 1記載の製剤。

3. 消化管内上部滞留延長型である請求項 2記載の製剤。

4. 炭水化物分解酵素阻害剤が a -ダルコシダーゼ阻害剤である請求項 1記載の製剤。

5. 消化管粘膜付着性である請求項 1記載の製剤。

6. ポリダリセリン脂肪酸エステルおよび Zまたは脂質よりなるマトリックスを含有する請求項 1記載の製剤。

7. さらに水で粘性を生じる物質を含有する請求項 6記載の製剤。

8. 炭水化物分解酵素阻害剤がマトリックス中に含有されている請求項 6記載の製剤。

9. 水で粘性を生じる物質がマトリックス中に含まれる請求項 7記載の製剤。

10. マトリックスが水で粘性を生じる物質で被覆されている請求項 7記載の製剤。

1 1. 炭水化物分解酵素阻害剤がボグリボースである請求項 1記載の製剤。

12. 抗糖尿病薬用である請求項 1記載の製剤。

13. 固形製剤である請求項 1記載の製剤。

14. 固形製剤が細粒剤または穎粒剤である請求項 13記載の製剤。

15. 炭水化物分解酵素阻害剤が、製剤全体に対し、約 0. 05〜約 5. 0重量％含有される請求項 1記載の製剤。

16. ポリグリセリン脂肪酸エステルが約 200〜約 5000の分子量を有する請求項 6記載の製剤。

17. ポリグリセリン脂肪酸エステルが 1〜 1 5の親水性親油性バランスを有する請求項 6記載の製剤。

18. ポリグリセリン脂肪酸エステルが、炭水化物分解酵素阻害剤に対し、約 0. 01〜約 10000重量倍使用される請求項 6記載の製剤。

19. 水で粘性を生じる物質がアクリル酸重合体またはその塩である請求項 7 記載の製剤。

20. 水で粘性を生じる物質が、マトリックス全体に対し、約 0. 05〜約 9 9重量％含有される請求項 7記載の製剤。