MXPA04002627A - Formulaciones farmaceuticas que protegen compuestos farmaceuticos de ambientes acidos. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan metodos y composiciones farmaceuticas para proteger compuestos (o farmacos) farmaceuticos en ambientes acidos. Tambien se proporcionan metodos de tratamiento que utilizan formuiaciones con la capacidad de proteger compuestos farmaceuticos en ambientes acidos. Las formulaciones proporcionadas comprenden generalmente una cantidad terapeuticamente efectiva de al menos un compuesto farmaceutico, y un protector farmaceuticamente aceptable. El protector farmaceuticamente aceptable de la presente invencion comprende generalmente un neutralizante de acido soluble en agua y un neutralizante de acido insoluble en agua.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS QUE PROTEGEN COMPUESTOS FARMACÉUTICOS DE AMBIENTES ÁCIDOS Cam po del Invento La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas y más particularmente, se refiere a formulaciones farmacéuticas que protegen compuestos farmacéuticos en ambientes ácidos. Antecedentes del Invento Muchos compuestos farmacéuticos son susceptibles a degradación en ambientes ácidos. Por ejemplo, ciertos antibióticos tales como eritromicina; inhibidores de bomba de protones (o "PPIs") tales como lansoprazole, u omeprazole y pencreatina, son compuestos que se degradan en ambientes ácidos y por lo tanto son referidos como "lábiles al ácido". El suministro oral de compuestos farmacéuticos lábiles al ácido es un reto, debido a que el pH gástrico es muy ácido (normalmente un pH de entre aproximadamente 1 .5 y 1 .9). Además, el volumen gástrico del estómago normalmente es de entre aproximadamente 50ml y 1 00 mi y se rellena en un rango de secreción de ácido gástrico de aproximadamente 0 mM a 1 1 mm por hora. Además, el tiempo de retención gástrico (el tiempo en que una sustancia permanece en el ambiente gástrico) en un estado de rapidez es generalmente de aproximadamente 30 a 60 minutos. El consumo de cantidades de alimento relativamente pequeñas origina incrementos en el rango de secreción de ácido gástrico y en el tiempo de retención de ácido gástrico. Por lo tanto, bajo tales condiciones los farmacéuticos lábiles al ácido normalmente se degradan y no son fácilmente disponibles para captación sin ser protegidos. Por ejemplo, el lansoprazole es un benziimidazole substituido que es un compuesto farmacéutico lábil al ácido que inhibe secreciones de ácido gástrico. El efecto del pH gástrico en la degradación de un fármaco lábil al ácido, tal como el lansoprazole, se muestra en la tabla 1 . Los datos mostrados en la tabla 1 fueron recolectados a una temperatura de 37°C, en donde "K" refleja la constante de degradación de primer orden . Los datos presentados en la tabla 1 demuestran que el lansoprazole es inestable en condiciones ligeramente acidas, en donde tales fármacos lábiles al ácido pasan por una degradación rápida catalizada por ácido. De manera inversa, la tabla 1 también muestra que el lansoprazole permanece relativamente estable en pH's neutros o alcalinos.

Tabla 1 PH ' Vida Media (horas) K (hr."1) % De Permanencia del Fármaco Después de 30 Minutos 5 0.52 1.33 51.37 6 3.4 0.20 90.30 7 18 0.04 98.1 8 37 0.02 99.10 9 78 0.01 99.57 Debido a la sensibilidad al pH de los fármacos lábiles al ácido, normalmente se administran en una forma que protege al fármaco de ambientes gástricos ácidos. Idealmente, estos fármacos deben alcanzar el duodeno o la región superior del intestino delgado en una forma intacta, absorbable, en donde el fármaco puede ser rápidamente absorbido. El recubrimiento entérico es probablemente el método de protección más popular de los fármacos lábiles al ácido de la degradación gástrica. En métodos de recubrimiento entérico, ya sea las partículas del fármaco o la forma de dosificación se recubren con un polímero que no se disuelve al momento de la introducción al pH bajo del ambiente gástrico, pero se disuelve en un pH mayor a 6, tal como el que se encuentra en la parte superior del intestino delgado. Desafortunadamente, las composiciones recubiertas con capa entérica son difíciles de formular como líquidos, creando de este modo una dificultad para la administración a pacientes pediátricos y/o pacientes que tienen dificultad para tragar. Además, el pH del ambiente gástrico, el rango de secreción de ácido gástrico y el tiempo de retención gástrico dependen de algunos factores fisiológicos que varían entre cada individuo. Por consiguiente, el tiempo de disolución para un recubrimiento entérico varía de receptor a receptor y puede variar en el mismo receptor, dependiendo, por ejemplo, de si ha ingerido alimentos antes de la ingestión de la composición. Los fármacos lábiles al ácido también han sido protegidos del ambiente gástrico ácido del estómago , neutralizando el pH de los fluidos gástricos antes, o en forma concomitante con la administración de un fármaco lábil al ácido. Las formulaciones líquidas que tienen el propósito antes mencionado, han incorporado un neutralizante en combinación con fármacos recubiertos con capa entérica o sin capa entérica. Sin embargo, tales métodos convencionales utilizan generalmente grandes dosis de neutralizante de ácido tal como bicarbonato de sodio, dando como resultado la producción de gases estomacales y por lo tanto, eructos. Lamentablemente la producción de gases estomacales puede ser perjudicial para individuos que padecen de la enfermedad de reflujo gastro-esofágeo (GERD). Obviamente esta situación es particularmente perjudicial para pacientes que toman PPI's con propósitos de aliviar el GERD. Aunque los compuestos de neutralización tales como bicarbonato de sodio son efectivos para neutralizar el estado ácido inicial del ambiente gástrico, la retención gástrica en un estado sin alimento es de aproximadamente 30 a 60 minutos. Tal como se mencionó anteriormente, este tiempo de retención se incrementa debido a factores tales como el consumo de alimentos. Por consiguiente, es importante que el neutralizante de ácido no únicamente neutralice el pH inicial del ambiente gástrico, sino que también mantenga niveles elevados de pH a lo largo del período de retención gástrico. Además, por ejemplo los PPI 's, normalmente no proporcionan la liberación de la distensión gástrica hasta de 1 .5 a 2 horas después de la administración. Por lo tanto, en casos en donde se desea la liberación de la distensión gástrica, tal como cuando se toman PPI's, sería conveniente proporcionar un pH incrementado hasta que se logre el efecto terapéutico del PPI . Aunque la liberación de irritación de ácido gástrico normalmente se logra en un pH de alrededor de 3.5 a 4.0, es importante sin embargo, mantener el mayor tiempo posible el pH del ambiente gástrico en un pH mayor al de los pacientes con un nivel de confort, para permitir por ejemplo que el PPI entre a la región del tracto digestivo deseada y logre un efecto terapéutico. A la luz de lo anterior, existe la necesidad de formas y métodos de dosificación para promover y también mantener un pH gástrico que no únicamente proporcione una liberación sintomática, sino que también proporcione un ambiente que no degrade en forma rápida los fármacos lábiles al ácido. Además, existe la necesidad de métodos y composiciones farmacéuticas que eviten las dificultades asociadas con las formulaciones recubiertas en forma entérica, y proporcionen aún una suficiente estabilidad ya sea para formulaciones sólidas o líquidas. Sumario del Invento La presente invención proporciona métodos y formulaciones para proteger compuestos farmacéuticos lábiles al ácido en ambientes ácidos. Las formulaciones aquí proporcionadas, comprenden generalmente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacéutico lábil al ácido y un neutralizante de ácido soluble en agua, así como un neutralizante de ácido insoluble en agua. La formulación también puede incluir un estimulante de secreción de ácido gástrico y otras cantidades terapéuticamente efectivas de otros compuestos farmacéuticos lábiles al ácido o estables en ácido. Preferentemente, las formulaciones o compuestos farmacéuticos incluidos en las formulaciones, no están recubiertos en forma entérica. Cualesquiera de las formulaciones anteriores, pueden ser administradas a un paciente que necesita de una terapia para padecimientos fisiológicos, para los cuales se indican los compuestos farmacéuticos. También se proporcionan métodos para proteger un compuesto farmacéutico lábil en ácido de ambientes ácidos. Generalmente, tales métodos comprenden combinar un fármaco lábil en ácido con un neutralizante de ácido soluble en agua así como un neutralizante ácido insoluble en agua. Breve Descripción de las Figuras La figura 1, muestra una gráfica de líneas de pH versus tiempo de una neutralización de ácido gástrico utilizando un agente de neutralización insoluble en agua. La figura 2, muestra una gráfica de titulación que ilustra el pH versus volumen de una suspensión/solución de neutralización que se agrega a 50 mi del fluido gástrico (SGF). La figura 3, muestra otra gráfica de titulación que ilustra pH versus volumen de una suspensión/solución de neutralización agregada a 50 mi de SGF. La figura 4, ilustra una gráfica de la variación de pH conforme el SGF cambia cada 1 5 minutos a secreciones gástricas mimetizadas iniciales y subsecuentes. Descripción Detallada del Invento Tal como se mencionó anteriormente, la presente invención proporciona métodos y formulaciones para proteger compuestos farmacéuticos en ambientes ácidos. De manera conveniente, los métodos y formulaciones aquí proporcionados incrementan el pH en el ambiente del compuesto farmacéutico lábil al ácido a niveles que son confortables para el paciente y suficientes para proteger de la degradación a una composición farmacéutica lábil al ácido. Además, las formulaciones y métodos incrementan los niveles de pH y mantienen los niveles de pH lo suficientemente elevados para permitir que los compuestos farmacéuticos lábiles al ácido, pasen , por ejemplo, a través del estómago y dentro del tracto intestinal superior sin degradación substancial. Como resultado, los compuestos farmacéuticos lábiles al ácido tienen la capacidad de lograr su efecto deseado. Además, la capacidad de la presente invención proporciona niveles de pH incrementados durante períodos prolongados y también proporciona una liberación a corto plazo de la gravidez de la úlcera que normalmente ocurre en niveles de pH bajos. Las formulaciones antes mencionadas pueden ser proporcionadas en una forma de dosificación recubierta en forma no entérica, la cual hace que estas formulaciones sean más fáciles de fabricar. Las formulaciones de la presente invención, generalmente incluyen un neutralizante de ácido soluble en agua, un neutralizante de ácido insoluble en agua y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto farmacéutico lábil al ácido. Se ha descubierto en forma sorpresiva e inesperada, que la combinación de neutralizantes de ácido tiene la capacidad de incrementar el pH hasta un grado mayor y mantener el pH en niveles incrementados durante un período , de tiempo mayor al de cualesquiera de los neutralizantes de ácidos solos. El término "neutralizante de ácido soluble en agua" significa cualquier compuesto o sustancia farmacéuticamente aceptable con la capacidad de incrementar el pH de un solución que tiene una capacidad de solubilidad de al menos 1 gm en 1 00 mi , preferentemente 1 gm en 75 mi, y más preferentemente al menos 1 gm en 30 mi . Los ejemplos de neutralizantes de ácidos solubles en agua incluyen, pero no se limitan a meglumina, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, gluconato de calcio, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato de hidrógeno de dipotasio, fosfato de tripotasio, tartarato de sodio, acetato de sodio, glicerofosfato de calcio, y preferentemente, trometamina o cualquier combinación de los anteriores. El término "neutralizante de ácido insoluble en agua" significa cualquier compuesto o sustancia farmacéuticamente aceptable que tiene la capacidad de incrementar el pH de una solución que tiene una solubilidad menor a 1 gm en 1 ,000 mi , preferentemente menor a 1 gm en 5,000 mi, y más preferentemente menor a 1 gm en 1 0 , 000 mi. Los ejemplos de neutralizantes de ácido insolubles en agua incluyen, pero no se limitan a hidróxido de magnesio, idróxido de aluminio, carbonato de sodio de dihidroxialuminio, carbonato de calcio, fosfato de aluminio, carbonato de aluminio, acetato de amino . de hidroxialuminio, óxido de magnesio, trisilicato de magnesio, carbonato de magnesio y combinaciones de los anteriores. La cantidad y proporción de neutralizante de ácido soluble en agua y neutralizante de ácido insoluble en agua en una formulación, generalmente no depende de la cantidad de fármaco lábil al ácido administrado y puede variar ampliamente para lograr un incremento de pH rápido y sostenido suficiente para proteger de la degradación a un compuesto farmacéutico lábil al ácido. La cantidad exacta de neutralizantes empleados es un asunto de elección de los expertos en la técnica, el cual puede ser determinado en forma empírica utilizando experimentos tales como los que se proporcionan en los ejemplos que se encuentran . a continuación . Por ejemplo, se pueden probar diferentes cantidades y proporciones de neutralizantes en varias cantidades de fluido gástrico simulado y en diferentes condiciones hasta lograr el efecto deseado. Generalmente, la cantidad de neutralizante soluble en agua en las formulaciones es de entre 50 mg y 1 ,000 mg , preferentemente entre 1 00 mg y 600 mg, y más preferentemente entre 300 mg y 500 mg. La cantidad de neutralizante insoluble en agua en la formulación normalmente es de entre 1 00 mg y 1 ,000 mg, preferentemente entre 250 mg y 750 mg , y lo más preferentemente entre 250 mg y 600 mg. La combinación de neutralizantes de ácido solubles en agua e insolubles en agua, es referida en forma diversa en la presente invención , como un "protector farmacéutico". Preferentemente, el protector farmacéutico puede elevar el pH de 50 mi de fluido gástrico simulado (tal como el que se muestra más adelante), arriba de 7 en 20 minutos, más preferentemente en 1 5 minutos y lo más preferentemente en 1 0 minutos o menos. Además, el protector farmacéutico normalmente puede mantener el pH del fluido gástrico simulado erí condiciones en condiciones gástricas simuladas, tales como las que se encuentran en el ejemplo 5 que se encuentra más adelantes, arriba de 3 durante 30 minutos, preferentemente arriba de 3 durante 60 minutos, y más preferentemente arriba de 3 durante 90 minutos. La combinación de neutralizantes de ácido mencionada anteriormente, está adecuada de manera particular para proteger de ambientes ácidos a los compuestos farmacéutico lábiles al ácido, tales como los que se encuentran en el tracto gastrointestinal y en particular, el estómago. La frase "lábil al ácido" se refiere a . la tendencia o potencial de una parte para alterar, descomponer, degradar o que de alguna otra manera se vuelvan farmacológicamente inefectivos, debido a la presencia de la porción en un ambiente ácido. El término "compuesto farmacéutico", tal como se utiliza en la presente invención significa fármacos, profármacos o compuestos indicados de otra manera para uso animal, así como sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros de los mismos. Los ejemplos de compuestos farmacéuticos lábiles al ácido incluyen, pero no se limitan a ciertos antibióticos tales como eritromicina; inhibidores de bomba de protones (o "PPI's) tales como lansoprazole, u omeprazole; y pencreatina. Los PPI's son compuestos farmacéuticos lábiles al ácido particularmente preferidos para utilizarse en la presente invención . Los PPI 's son benzimidazoles sustituidos bien conocidos, tales como omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, pariprazole, y leminoprazole. Un inhibidor de bomba de protones preferido en la presente invención , es lansoprazole el cual se muestra a continuación .

Quedará entendido que además de los compuestos farmacéuticos lábiles al ácido, las formulaciones de la presente invención también pueden incluir otros compuestos farmacéuticos que no son lábiles al ácido, los cuales pueden incluir, por ejemplo, fármacos anti-inflamatorios sin esteroides ("NASAI Ds"), antibióticos y similares. De acuerdo con la presente invención , también se pueden emplear combinaciones de compuestos farmacéuticos lábiles al ácido. En modalidades de la presente invención, las cuales incluyen inhibidores de bomba de protones, tales como por ejemplo lansoprazole, la formulación puede comprender además un ingrediente para mejorar la efectividad del PPI . En particular, aunque los PPIs deben estar protegidos de un ambiente ácido en el tracto gastrointestinal, necesitan de un ambiente ácido en las células parietales objetivo. Los inhibidores de bomba de protones están sustancialmente desprovistos de propiedades de inhibición de ácido en un pH neutral. Por lo tanto, una vez que los PPIS son suministrados a las células parietales a través de la circulación sanguínea sistémica, las condiciones dentro de las células parietales del estómago necesitan ser ácidas para protonar el PPI , de modo que se convierta en un metabolito activo con la capacidad de neutralizar condiciones ácidas. Por consiguiente, los compuestos que podrían causar condiciones ácidas en las células parietales podrían considerarse como "aumentadores PPI". Algunos productos alimenticios comunes tales como cafeína, cerveza y leche estimulan las secreciones gástricas y originan condiciones de acidificación en las células parietales. La liberación de gastrina y secreción de ácido en células parietales también se estimula mediante ingestión oral de sales de calcio, tales como por ejemplo, carbonato de calcio, acetato de calcio, y citrato de calcio. Los péptidos de aminoácidos también estimulan una respuesta celular parietal similar. Por lo tanto, el caseínato de sodio, caseína, proteína de cebada taurina, alanina, triptofan, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, valina, leucina, arginina, glicina, serina, histadina, cistina, tirosina, prolina, e histadina también son ejemplos de aumentadores PPI. La cafeína es un ejemplo adicional de un aumentador de PPI. Cuando se emplean, la cantidad de aumentadores PPI anteriores normalmente es menor a la que se requiere para propósitos de neutralización gástrica, normalmente menores a 250 mg, y preferentemente menores a 225 mg. Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos farmacéuticos se pueden utilizar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención, incluye porciones o compuestos que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores, ya que no provocan toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y se pueden medir con una proporción de beneficio/riesgo razonable. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Tales sales pueden prepararse In situ durante el aislamiento y purificación final de compuestos de la presente invención, o en forma separada haciendo reaccionar una fusión de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas, incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato, sulfonato de camfor, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromohidrato, yodohidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isotionato), lactato, maleato, sulfonato de metano, nicotinato, sulfonato de 2-naftaleno, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato, y undecanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de décilo, laurilo, miristilo, y estearilo; haluros de arilalquilo similares a bromuro de bencilo y fenetilo y otros. Los productos solubles o dispersibles en agua o aceite se obtienen de esta forma. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleíco, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención, haciendo reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amonia o una amina orgánica primaria, secundaria, o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyen pero no se limitan a, cationes basados en metales álcali o metales de tierra alcalina tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y sales de amonio y similares, y amonio cuaternario no tóxico y amonia cuaternaria y cationes de amina no tóxicos que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio, y etilamonio, entre otros. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición base incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, y similares. Las formulaciones de la presente invención se pueden utilizar en combinación con virtualmente cualquier compuesto farmacéutico, tales como los mencionados anteriormente, para el tratamiento de la mayor parte de cualesquiera padecimientos fisiológicos y/o psicológicos para los cuales se indican los compuestos farmacéuticos. En el uso preferido de combinar un protector farmacéuticamente aceptable de la presente invención con un PPl recubierto en forma no entérica lábil al ácido, tal como combinaciones resistentes al ácido pueden no utilizarse para el tratamiento de varias condiciones gastrointestinales. Las condiciones gastro intestinales de ejemplo incluyen "padecimientos de ácido gástrico" las cuales en la presente invención incluyen pero no se limitan a úlceras duodenales activas, úlceras gástricas, enfermedad de reflujo gastro-esofageal (G ERD), esofagitis de erosión severa, GERD sistemático de respuesta deficiente y condiciones de hiper-segregación patológicas tales como Síndrome de Zolliger Ellison, entre otros. Los padecimientos de ácido gástrico también incluyen padecimientos originados por desequilibrios entre la producción de ácido y la pepsina, conocidos en la técnica como "factores agresivos" y la producción de mucosa, bicarbonato y prostaglandina, conocidas en la técnica como "factores defensivos". Por lo tanto, la presente invención también incluye métodos para tratar padecimientos fisiológicos y psicológicos que comprenden el paso de administrar en forma oral a un paciente que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto farmacéutico, y preferentemente un compuesto farmacéutico lábil al ácido, formulado con un neutralizante soluble en agua y un neutralizante insoluble en agua, y opcionalmente un aumentador PP I y/u otro compuestos farmacéuticos. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se utiliza en la presente invención significa una cantidad suficiente de, por ejemplo, la composición, compuesto o formulación necesaria para tratar el padecimiento deseado, en una proporción de beneficio/riesgo razonable aplicable para cualquier tratamiento médico. Como con otros farmacéuticos, quedará entendido que el uso diario total de una composición farmacéutica de la presente invención , será elegida por un especialista que atiende al paciente, y dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específica para cualquier paciente en particular, dependerá de una variedad de factores incluyendo el padecimiento que está siendo tratado y la severidad del mismo; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada, la edad, peso corporal, salud en general , sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración , ruta de administración y rango de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o que coinciden con el compuesto específico empleado; y otros factores conocidos para los expertos en la técnica de las artes médicas. Por ejemplo, esta dentro de la técnica iniciar dosis de compuesto en niveles inferiores a los referidos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar en forma gradual la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. Las formulaciones de la presente invención se administran y dosifican de acuerdo con la práctica médica, tomando en cuenta la condición clínica del individuo, el sitio y método de administración , el programa de administración y otros factores conocidos para practicantes médicos. Las cantidades terapéuticamente efectivas para los propósitos de la presente invención, pueden ser determinadas fácilmente a través de consideraciones conocidas en la técnica. La cantidad debe ser efectiva para lograr una mejoría, incluyendo sin limitación elevación del pH gástrico, sangrado gastrointestinal reducido, reducción en la necesidad de transfusiones sanguíneas, rango de supervivencia mejorado, recuperación más rápida y/o mejoría/eliminación de síntomas y otros indicadores que son seleccionados como medidas apropiadas para los expertos en la técnica. Las formulaciones aquí proporcionadas, también pueden contener otros ingredientes farmacéuticamente aceptables tales como transportadores, diluyentes, excipientes, rellenadores y similares. Las formulaciones aquí proporcionadas pueden ser administradas en una forma de dosificación ya sea sólida o líquida. Las formas de dosificación sólida de la presente invención para administración oral, generalmente se fabrican en una forma similar a las tabletas de los ejemplos que se encuentran más adelante. En forma similar, las formas de dosificación líquida de la presente invención para administración oral pueden ser emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes que se utilizan comúnmente en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilénglicol, 1 ,3-butilénglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, frutos secos, maíz, germen , oliva, castor y/o sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilénglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano y mezclas de los mismos.

Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales de la presente invención también pueden incluir adyuvantes tales como agentes de humectación, agentes de emulsificación y suspensión, agentes de endulzamiento, agentes de saborización y/o agentes de perfumado. Las composiciones de la presente invención pueden ser fabricadas utilizando un compuesto farmacéutico lábil al ácido y/o estable en ácido en la forma de gránulos y/o polvo. Como alternativa, se pueden utilizar composiciones farmacéuticas lábiles al ácido micronizadas, en lugar de los gránulos o polvo. La micronización se utiliza con el objeto de producir una partícula que tenga un diámetro más pequeño en relación con los gránulos. Ya que el rango de disolución de las composiciones farmacéuticas lábiles al ácido de la presente invención generalmente es directamente proporcional, entre otros factores, al área de superficie de la partícula de la composición, una reducción en el tamaño de la partícula incrementa la cantidad del área de superficie expuesta y, por lo tanto, incrementa el rango de disolución . Aunque la micronización da como resultado un área de superficie expuesta incrementada que origina la agregación de la partícula, la cual puede negar el beneficio de micronización y es un paso de fabricación costoso, la micronización del inhibidor de bomba de protones no presenta un beneficio significativo para incrementar el rango de disolución de fármacos relativamente ¡nsolubles en agua, por ejemplo, omeprazole.

A continuación se proporcionan elementos para describir modalidades y/o utilidades preferidas de la presente invención. Tales ejemplos no pretenden limitar la presente invención. Ejemplos Para los siguientes ejemplos, se elaboró un fluido gástrico simulado ("SGF") disolviendo 2.0 gm de cloruro de sodio y 3.2 gm de pepsina purificada (derivada de mucosa de estómago de porcino) que tiene una actividad de 800 a 2,500 unidades por mg de proteína, en 7.0 ml_ de ácido clorhídrico y suficiente agua para elaborar una solución de 1,000 ml_. La solución tuvo un pH de 1.2. La denominada mezcla de polvo seco "carbicarb" empleada en los siguientes ejemplos se creó transfiriendo 46.93 g de carbonato de sodio a un contenedor adecuado y agregando 37.17 g de bicarbonato de sodio. Los polvos fueron mezclados mediante agitación. Ejemplo 1 Elaboración de Pruebas de Neutralizantes de Acción Rápida/Solubles en Agua Se llevaron a cabo pruebas de neutralización de ácido para identificar las composiciones químicas que demuestran neutralizantes de ácido solubles (o de acción rápida). Se comprimieron por separado en tabletas 840 mg de cada uno de hidróxido de magnesio, trometamina y carbicarb, utilizando una prensa Carver que tiene un troquel de 13 mm a un tiempo de detención de 1 segundo y 500 libras de fuerza de compresión. Así mismo, se comprimió una primera mezcla que contiene 420 mg de hidróxido de magnesio y 420 mg de trometamina en forma de tabletas utilizando el método descrito anteriormente. Además, se comprimió una segunda mezcla que contiene 420 mg de hidróxido de magnesio y 420 mg de carbicarb en forma de tabletas tal como se describió anteriormente. Cada una de las cinco diferentes preparaciones fue probada por separado de la siguiente forma. Las tabletas de cada preparación se colocaron en el cesto de un aparato de disolución USP el cual posteriormente fue adherido a una rueda. Se ajustó el componente de agitación del aparato para girar el cesto a una velocidad de aproximadamente 75 rpm. Posteriormente el cesto en rotación y cargado fue sumergido en un recipiente que contiene 50 mi de SG F y 50 mi de agua desionizada destilada. El pH del medio que se encuentra en el recipiente, fue monitoreado en forma continua a lo largo del procedimiento de prueba utilizando un microelectrodo de pH . En la tabla 2 que se encuentra a continuación se presenta el tiempo requerido para que con diferentes tabletas el pH , dentro del recipiente alcanzara 7.

Tabla 2 Ejemplo 2 I ncremento de pH utilizando neutralizantes de ácido insoluoles en agua Se agregaron 840 mg de carbonato de calcio o carbonato de sodio de dihidroxialuminio a un recipiente que contiene 1 00 mi de fluido gástrico simulado modificado. Los contenidos del recipiente fueron agitados suavemente y se monitoreo en forma constante el pH de los contenidos. Se registraron las observaciones del pH durante 20 minutos y se representan en la tabla 3. El pH de la solución de carbonato de sodio de dihidroxialuminio se midió durante un tiempo adicional y estas medidas se presentan en forma de gráfica en la figura 1 .

Tabla 3 Tal como se muestra en la figura 1 y en la. tabla 3, tanto el carbonato de calcio como el carbonato de sodio de dihidroxialuminio fallan en sí para elevar el pH del fluido gástrico simulado modificado a más de 7 durante el tiempo en el que se midió el pH . Ejemplo 3 Titulación de Muestras de Ácido con Neutralizantes Separados Solubles en Agua e Insolubles en Agua Se comparan diversas combinaciones de neutralizantes de ácido para determinar las propiedades de neutralización de cada una de las combinaciones como una función del pH. versus volumen del neutralizante (s) de ácido utilizado. Se mezclaron entre si trometamina (referido en forma diversa como "TRIS") e hidróxido de magnesio, Mg(OH)2 en una variedad de proporciones que se muestran en la tabla 4. Se agregó cada una de las diferentes mezclas de trometamina/hidróxido de magnesio a agua destilada hasta que se obtuvo una suspensión al 10% . También se prepararon dos soluciones de carbicarb al 1 0% tal como se muestra en las muestras 5 y 6 de la tabla 4.

Tabla 4 Con la excepción (Muestra 6), en cada parte de las pruebas de neutralización se agregaron 1 00 mg de carbonato de calcio, CaC03 a 50 mi de SGF en un recipiente de vidrio mientras se realizaba la agitación . Posteriormente los contenidos de recipiente fueron titulados contra diferentes suspensiones anti-ácidas al 1 0%. En la muestra 6, se mezclaron los 1 00 mg de carbonato de calcio con 700 mg de carbicarb antes de agregar la mezcla a los 50 mi de SGF. La cantidad total mínima de la mezcla anti-ácida, y las cantidades de anti-ácidos individuales que comprenden cada mezcla respectiva, requirieron elevar el pH de SGF a más de 7 y se ilustran en forma gráfica en la figura 2. Tal como se ilustra en la figura 2 , todas las combinaciones elevaron el pH de SGF arriba de 7 después de la adición de aproximadamente 2.5 mi de las soluciones al 1 0% . La cantidad total mínima de la mezcla neutralizante, incluyendo las cantidades de los neutralizantes individuales, necesaria para elevar el pH de SGF a más de 7, se refleja en la tabla 5 que se encuentra a continuación. Tabla 5 Ejemplo 4 Titulación de Muestras de Ácido con Neutralizantes Combinados Solubles en Agua e Insolubles en Agua El ejemplo 3 se duplicó en forma efectiva excepto en este ejemplo en el que el carbonato de calcio CaC03, se agregó a las suspensiones respectivas al 1 0% de las muestras respectivas antes de titular las suspensiones de la muestra respectiva en los 50 mi de SG F. Las cantidades de cada una de las preparaciones de la muestra se reflejan en la tabla 6 que se encuentra a continuación. Tab la 6 En la figura 3 se ilustran en forma gráfica la cantidad total mínima de mezcla antiácida y las cantidades de antiácidos individuales que comprenden cada mezcla respectiva, requeridas para elevar el pH de SGF a más de 7. Tal como se ilustra en la figura 3, en forma similar al ejemplo 3, todas las combinaciones elevaron el pH de SGF arriba de 7 después de la adición de aproximadamente 2.5 mi de las soluciones al 1 0%. La cantidad total mínima de la mezcla neutralizante, incluyendo las cantidades de los neutralizantes individuales, necesaria para elevar el pH de SGF a más de 7, se refleja en la tabla 7 que se encuentra a continuación. En la tabla 7 también se incluyen los datos procedentes de la muestra de excepción del procedimiento, la muestra 6 , de la tabla 4 ilustrada anteriormente.

Tabla 7 Aunque al menos aproximadamente 240 mg de cualesquiera de las muestras de la 1 a la 4 de la tabla 7 y la muestra 6 de la tabla 4, efectúan un cambio de pH en SGF arriba de 7, la muestra 4 efectuó el pH más alto, así como la cantidad total más baja necesaria para efectuar dicho cambio de las cinco muestras ilustradas en la tabla 7. Ejemplo 5 Actividad del Protector Farmacéutico en Condiciones Gástricas Simuladas Se realizaron pruebas de neutralización de ácido para contrastar el funcionamiento amortiguador de los componentes neutralizantes de ácido de la presente invención con el de carbicarb.

Se utilizó una primera muestra que contiene 350 mg de hidróxido de magnesio, 350 mg de trometamina y 140 mg de carbonato de calcio.

Se utilizó una segunda muestra como un control y contiene 840 mg de carbicarb. Ambas muestras fueron comprimidas en tabletas utilizando una Prensa de Pellet Carver (presión de 226.796 Kg., un segundo de tiempo de detención) y se colocaron en forma individual en un cesto de disolución (Van Kel). Ambos cestos fueron divididos en recipientes separados, conteniendo cada recipiente 100 mi de SGF. Los cestos fueron girados a aproximadamente 75 rpm y las soluciones que contienen cada muestra fueron monitoreadas en forma constante. Se eliminaron 5 mi de los contenidos del recipiente cada 15 minutos utilizando una jeringa con un filtro de flujo total de 70 µ?t? adherida a la punta de la jeringa. Se agregaron nuevamente al recipiente 35 mi del fluido gástrico simulado modificado. Este proceso se repitió durante 120 minutos. Los resultados se presentan en la figura 4. Tal como se muestra en la figura 4 existe una disminución en el pH con cada reemplazo de fluido. En el caso de carbicarb, el pH disminuyó en forma dramática después del cuatro reemplazo de fluido. Carbicarb y trometaminá son neutralizantes de ácido solubles en agua y son eliminados parcialmente del recipiente después de cada reemplazo de fluido. El hidróxido de magnesio y carbonato de calcio son insolubles en agua y por lo tanto no se eliminan con cada reemplazo de fluido. Esto es similar a lo que se espera que ocurra in vivo. La combinación de neutralizantes de ácidos insolubles y solubles muestra una mejor recuperación de pH y una mayor capacidad de amortiguación. Ejemplo 6 Actividad de Protectores Farmacéuticos Se mezclaron 250 mg de carbonato de calcio y se combinaron con diferentes proporciones de trometamina e hidróxido de magnesio, de modo que el peso total de las mezclas en polvo fue de ya sea 800 mg ó 700 mg. Los constituyentes de las diferentes combinaciones de polvo se describen en la tabla 8. Se colocaron 1 00 mi de SGF en 7 recipientes con agua que fueron conectados a un baño de agua ajustado a una temperatura de 37°C. Las combinaciones en polvo fueron transferidas de forma separada a los recipientes que contienen SGF con agitación generosa (Magnetic Stir Plate-Fisher Scientific) y se dejaron mezclar durante 1 0 minutos. El pH de los contenidos del recipiente fue registrado después de la adición inicial de la combinación en polvo. Después de 10 minutos, se agregaron 5 mi adicionales de SGF a los recipientes y se mezclaron durante 2 minutos, junto en el cual se registró el pH. Se repitió este proceso de agregar 5 mi de SGF hasta que el pH de los contenidos del recipiente disminuyó debajo de 6.0. En la tabla 8 se muestra el pH inicial después de la adición de la combinación en polvo, el pH 1 0 minutos después de la adición de la combinación en polvo, el tiempo requerido para elevar el pH de SGF arriba de 7.0 y el volumen total de SGF requerido para disminuir el pH debajo de 6.

Todas las combinaciones en polvo requirieron de 120 a 175 mi de Fluido Gástrico Simulado (SGF) para lograr un pH debajo de 6.0. El volumen de acción rápida intragástrica para adulto (no estimulado) es de 24 mi (Referencia: Tablas de Geigy Scientific). El rango de flujo basal del jugo gástrico en adulto es de 79.7 mi por hora (Referencia:Tablas de Geigy Scientific). El volumen publicado del fluido gástrico es significativamente menor al volumen de SGF utilizado en este ejemplo ¡n vitro. Por lo tanto, se concluye que una combinación de un fármaco lábil al ácido y un protector farmacéutico de la presente invención deben tener la capacidad de ofrecer un desencadenamiento más rápido de la neutralización de ácido gástrico y una mayor duración del control de pH, comparado con un compuesto farmacéutico lábil al ácido solo. Tabla 8 Ejemplo 7 Estabilidad de Protectores Farmacéuticos Se prepararon granulaciones de lansoprazole que contienen hidróxido de magnesio y carbonato de calcio y trometamina, se probaron con respecto a su potencia y se valuaron con respecto a su estabilidad en el fluido gástrico simulado. Se' probaron nuevamente las mismas granulaciones después de 27 días en un almacenamiento a temperatura ambiente (protegido de la luz). Además, las formulaciones de la suspensión se prepararon y evaluaron con respecto a la estabilidad inicial y en intervalos en los días 14 y 27 de las muestras almacenadas a temperatura ambiente y en condiciones de refrigeración. Se mezclaron Hidróxido de Magnesio (Mallinckrodt), Bicarbonato de Sodio (grado ACS, Fisher), Trometamina, USP (Sigma), y Carbonato de Calcio (grado ACS, Fisher) junto con lansoprazole (Takeda Chemicals) en las proporciones descritas en la tabla 9. Se disolvió sacarosa, N F (Fisher) en agua purificada (Fisher) para formar una solución al 60%. La solución de sacarosa fue agregada a una mezcla en polvo y se tituló de modo que se obtuvo una mezcla húmeda más coherente. Esta masa coherente se pasó a través de un cernidor de tamaño 1 0 y los gránulos cernidos fueron secados durante la noche a una temperatura de 45°C. Los gránulos secos se pasaron nuevamente a través de un cernidor de tamaño 1 0. En un recipiente de vidrio de 100 mi se agregaron gránulos equivalentes a 30 mg de lansoprazole a 50 mi de fluido gástrico simulado USP y se agitaron suavemente. Después de 5 minutos, se agregaron 5 mi de hidróxido de sodio 2N al recipiente con el objeto de congelar cualquier degradación adicional de lansoprazole. Se repitió el mismo procedimiento pero se agregó hidróxido de sodio 2N (grado Certificado, Fisher), después de 60 minutos en lugar de 5 minutos. Se analizaron los contenidos de los dos recipientes a través de un procedimiento de HPLC que indica la estabilidad. Se observa menos del 1 % de degradación de lansoprazole con la formulación normal, cuando se agrega a 50 mi de fluido gástrico simulado USP. Los gránulos que contienen aproximadamente 300 mg de lansoprazole se mantuvieron en un contenedor cerrado a temperatura ambiente (22°C ± 2°C). Después de 27 días, estas mezclas fueron examinadas con respecto a cualesquiera signos de cambios físicos y también se analizaron a través de un procedimiento H PLC que indica la estabilidad. Se descubrió que el lansoprazole es estable en los gránulos preparados mediante la formulación descrita en la tabla 9. Ta bla 9 Ejemplo 8 Estabilidad del Protector Farmacéutico Se repitió el mismo procedimiento de granulación que se describe en el ejemplo 7, excepto que se utilizó un cernidor tamaño 20 en lugar de un cernidor tamaño 1 Q. Se utilizaron los gránulos resultantes para elaborar la formulación de suspensión. Se transfirió una cantidad de gránulos para suspensión, equivalente a 300 mg de lansoprazole (1 0 dosis) a un frasco volumétrico de 100-mL. Se agregaron al frasco volumétrico 10 mg de una combinación saborizante. Posteriormente se agregó una suficiente cantidad de agua purificada (Fisher) para elaborar el volumen de 1 00 mi . Se mantuvo parte de la suspensión en refrigeración (4°C) y otra parte se mantuvo a temperatura ambiente (22°C ± 2°C) en contenedores cerrados. Después de 14 y 27 días estas muestras se examinaron con respecto a cualesquiera signos de cambios físicos y también se analizaron a través de un procedimiento H PLC que indica la estabilidad . Se descubrió que el lansoprazole es estable en la formulación de suspensión bajo refrigeración y en un almacenamiento a temperatura ambiente. Los expertos en la técnica podrán apreciar que se pueden realizar ciertas modificaciones a las composiciones y métodos aquí descritos, con respecto a las modalidades aquí descritas sin apartarse del espíritu de la presente invención. Y aunque la presente invención ha sido descrita anteriormente con respecto a las modalidades respectivas, quedará entendido que la misma se adapta a numerosos reajustes, modificaciones y alteraciones, y todos de dichos re-ajustes, modificaciones y alteraciones están proyectados para estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1 . - Una formulación farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto farmacéutico; y (b) un protector farmacéuticamente aceptable, que comprende: (i) un neutralizante de ácido soluble en agua; (ii) un neutralizante de ácido insoluble en agua. 2. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto farmacéutico es lábil al ácido. 3. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto farmacéutico es un inhibidor de bomba de protones. 4. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, en donde el compuesto farmacéutico es lansoprazole, un enantiómero de lansoprazole o una sal farmacéutica del mismo. 5. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el neutralizante de ácido soluble en agua es seleccionado de trometamina, meglumina, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, y combinaciones de trometamina, meglumina, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. 6. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el neutralizante de ácido insoluble en agua es seleccionado del grupo que consiste de hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, carbonato de sodio de dihidroxialuminio, carbonato de calcio, y combinaciones de hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, carbonato de sodio de dihidroxialuminio, y carbonato de calcio. 7. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, que comprende además un aumentador del inhibidor de bomba de protones. 8. - La formulación de conformidad con la reivindicación 7, en donde el compuesto farmacéutico es lansoprazole o un enantiómero de lansoprazole o una sal farmacéutica del mismo. 9.- Una formulación farmacéutica para tratar padecimientos de ácido gástrico, en donde la composición farmacéutica comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de bomba de protones; y (b) un protector farmacéuticamente aceptable que rodea la bomba de protones que inhibe la composición, en donde el protector farmacéuticamente aceptable incluye: (i) un neutralizante de ácido soluble en agua; y (ii) un neutralizante de ácido insoluble en agua. 1 0. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, en. donde el neutralizante de ácido soluble en agua comprende uno o más de trometamina, meglumina, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. 1 1 . - U na formulación de conformidad con la reivindicación 9, en donde el neutralizante de ácido soluble en agua es seleccionado de trometamina, meglumina, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio y combinaciones de trometamina, meglumina, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. 1 2. - La formulación de conformidad con la reivindicación 9, en donde el neutralizante insoluble en agua es seleccionado del grupo 5 que consiste de hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, carbonato de sodio de dihidroxialuminio, carbonato de calcio y combinaciones de hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, carbonato de sodio de dihidroxialuminio y carbonato de calcio. 1 3. - La formulación de conformidad con la reivindicación 9, en 10 donde el inhibidor de bomba de protones es lansoprazole, un enantiómero de lansoprazole o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. - Un método para proteger un compuesto farmacéutico de la degradación de fluido gástrico que comprende los pasos de: 15 combinar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto farmacéutico, con un protector farmacéuticamente aceptable para proteger de este modo el compuesto farmacéutico, en donde el protector farmacéuticamente aceptable comprende un neutralizante de ácido soluble en agua y un neutralizante de ácido 20 insoluble en agua. 1 5. - Un método de conformidad con la reivindicación 14, en * donde el compuesto farmacéutico es lábil al ácido. 1 6. - Un método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el compuesto farmacéutico es lansoprazole, un enantiómero 25 de lansoprazole o una sal farmacéutica del mismo, que incluye seleccionar al menos un hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, y carbonato de calcio como el neutralizando de ácido insoluble en agua. 17. - Un método para tratar un padecimiento fisiológico que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de la formulación de la reivindicación 1 . 1 8. - El método de conformidad con la reivindicación 17, en donde el compuesto farmacéutico es lábil al ácido. 1 9. - El método de conformidad con la reivindicación 18, en donde el compuesto farmacéutico es un inhibidor de bomba de protones. 20. - El método de conformidad con la reivindicación 1 9, en donde el compuesto farmacéutico es lansoprazole, un enantiómero de lansoprazole o una sal farmacéutica del mismo. 21 .- El método de conformidad con la reivindicación 20, en donde la formulación comprende además un aumentador del inhibidor de bomba de protones. R E S U M E Se proporcionan métodos y composiciones farmacéuticas para proteger compuestos (o fármacos) farmacéuticos en ambientes ácidos. También se proporcionan métodos de tratamiento que utilizan formulaciones con la capacidad de proteger compuestos farmacéuticos en ambientes ácidos. Las formulaciones proporcionadas comprenden generalmente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto farmacéutico, y un protector farmacéuticamente aceptable. El protector farmacéuticamente aceptable de la presente invención comprende generalmente un neutralizante de ácido soluble en agua y un neutralizante de ácido insoluble en agua.