WO2007069358A1

WO2007069358A1 - 新規胃内滞留製剤

Info

Publication number: WO2007069358A1
Application number: PCT/JP2006/314044
Authority: WO
Inventors: Nobuyuki Isshiki; Noboru Kamada; Hideki Takeuchi
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2005-12-14
Filing date: 2006-07-14
Publication date: 2007-06-21
Also published as: JPWO2007069358A1

Abstract

【課題】　　十分な胃内滞留時間を有する服用しやすい大きさの製剤であって、胃から排出された後は速やかに崩壊し、しかも工業的に製造しやすい製剤を提供する。【解決手段】　胃内滞留層及び薬物放出層を有する胃内滞留製剤であって、胃内滞留層がセルロース誘導体、アクリル酸系共重合体、酢酸ビニル系重合体、油脂類、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、高級アルコール、炭化水素類、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリアミド類よりなる群から選ばれた疎水性基剤、並びにカルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル基又はスルホ基を有する多糖類よりなる群から選ばれた高分子基剤を含み、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンオキシド等を含むことを特徴とする胃内滞留製剤。

Description

明細書

新規胃内滞留製剤

技術分野

[0001] 本発明は、胃内滞留製剤に関するものである。さらに詳しく述べれば、本発明は、胃内で十分な滞留時間を示し、腸管中で速やかに崩壊する胃内滞留層を有する胃内滞留製剤に関するものである。

背景技術

[0002] 胃内で薬物の放出を制御する製剤として胃内滞留製剤が開発され、さらに研究が進められている。胃内滞留製剤としては、例えば、粘膜付着型、特殊形状型、膨潤型及び浮遊型等が知られて！/ヽる。

[0003] 粘膜付着型胃内滞留製剤は、製剤中に粘膜付着性物質を含有させることにより、製剤を胃粘膜に付着させ、胃内滞留時間を延長させるものである。しかしながら、この製剤は運動が活発な胃壁に付着しにくぐまた粘膜の代謝回転により粘膜からはがれやすいため、十分な胃内滞留時間が得られない。さらに胃粘膜に対する刺激性が懸念される等、安全性に問題がある。

[0004] 特殊形状型胃内滞留製剤は、特定の温度又は pH等の胃内環境のもとで伸長、伸展することにより、交叉棒状又は風車状等の胃内に保持される特殊な形状をとるように設計された製剤である。し力しながら、その特殊な形状のため、製造が困難であり、し力も胃粘膜を傷つけたり食物の通過を妨げたりするおそれがある。

[0005] 膨潤型胃内滞留製剤は、水と接触すると膨潤する基剤を用いて、製剤を幽門を通過しにくい大きさとすることにより、胃内滞留時間を延長させようとするものである。しかしながら、膨潤型の胃内滞留製剤は、幽門の通過を製剤の大型化により阻止しようとするものであり、その大型化を製剤の膨潤化により達成しょうとするものである。したがって、本質的に胃の収縮等の機械的運動に抵抗するのに必要な強度を欠、ているため、膨潤した製剤は浸食され小型化しやすい。さらに、薬物の放出が製剤の浸食によって制御されていることから、浸食されにくい製剤とすれば薬物放出を制御するのが難しくなり、浸食されやすい製剤とすれば小型化して容易に胃から排出されてしまう。このように、膨潤型胃内滞留製剤は、他の胃内滞留製剤よりも大きくなり、服用しづら、と、う欠点を有する。

[0006] 最近、薬物層と膨潤層との二層構造とすることにより、薬物放出性と膨潤性とを独立して制御できる膨潤型胃内滞留製剤が報告された (特許文献 1参照)。しかしながら、本発明者らがこの製剤を検討したところ、膨潤後の機械的強度が低いため浸食されやすぐ服用しやすい大きさとすれば胃内滞留時間が不十分となり、十分な胃内滞留時間を有する製剤とすれば服用しづらくなるという従来の問題が解決されていないものであることが判明した (比較例 1参照)。

[0007] また、胃液と接触すると膨潤するポリマーマトリックスの一部を不溶性のバンドで取り囲みポリマーマトリックスの一部が膨潤することを防ぐことにより、胃の収縮に耐え、胃から製剤を遅延排出するのに十分な剛性 (機械的強度)を有する製剤が報告されている（特許文献 2参照)。し力しながら、ポリマーマトリックスの一部を不溶性のバンドで取り囲むには複雑な操作が必要であり、このような製剤を工業的に製造することは困難である。

[0008] 浮遊型胃内滞留製剤は、製剤を胃内で浮遊させることにより胃内滞留時間を延長させるものである。し力しながら、この製剤は、経口投与されて力も浮遊するまで時間がかかるため、胃内で浮遊する前に胃力も排出されてしまうことがある。

[0009] この問題を解決するため、低嵩密度の医薬品添加剤から構成される層（浮遊層）と薬物放出制御層との二層構造の浮遊型胃内滞留製剤が提案された (特許文献 3参照)。この製剤の浮遊層は、ェチルセルロース等の低密度の嵩高いセルロース誘導体を含むものであり、十分な胃内滞留時間を示す (比較例 2参照)。しかし、体内ではほとんど浸食されないため、消化管を傷つけるなどの問題を引き起こす可能性がある。また、そのままの形態で糞便中に排泄されることから、患者に不安を与えるおそれがある。

特許文献 1 :特開 2005— 132803号公報

特許文献 2：特表 2001— 527023号公報

特許文献 3：国際公開第 2004Z002445号パンフレット

発明の開示発明が解決しょうとする課題

[0010] 本発明は、十分な胃内滞留時間を有する服用しやすい大きさの製剤であって、胃力排出された後は速や力に崩壊し、しかも工業的に製造しやすい製剤を提供することを課題とする。

課題を解決するための手段

[0011] 本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行ったところ、胃内滞留層の基剤として、疎水性基剤及び水溶液中で適度な崩壊性を示す高分子基剤を採用すると胃液や胃の機械的運動に耐えて浸食されず十分な胃内滞留時間を示す製剤とすること力 Sできること、及びこの胃内滞留層にさらに水溶性基剤を含ませると胃腸管内における製剤の崩壊性を調節できることを見出し、本発明を完成させた。

[0012] すなわち、本発明の要旨は、胃内滞留層及び薬物放出層を有する胃内滞留製剤であって、胃内滞留層がセルロース誘導体、アクリル酸系共重合体、酢酸ビニル系重合体、油脂類、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、高級アルコール、炭化水素類、ポリ力プロラタトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリアミド類よりなる群力も選ばれた疎水性基剤、並びにカルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル基又はスルホ基を有する多糖類よりなる群カゝら選ばれた高分子基剤を含むものであることを特徴とする胃内滞留製剤、に存する。

図面の簡単な説明

[0013] [図 1]耐浸食性を判断するための強度試験に用いた装置を示す図である。

[図 2]実施例 4の胃内滞留製剤のシプロフロキサシンの溶出性を示す図である。縦軸はシプロフロキサシンの溶出率、横軸は溶解試験開始からの時間を表す。

発明を実施するための最良の形態

[0014] 本発明に係る胃内滞留製剤に用いられる疎水性基剤としては、例えば、ェチルセルロース、酢酸セルロース等のセルロース誘導体；アクリル酸ェチル-メタクリル酸メチル共重合体 (オイドラギット NEとして巿販)及びアクリル酸ェチルーメタクリル酸メチル —メタクリル酸塩ィ匕トリメチルアンモ-ゥムェチル共重合体 (オイドラギット RL、オイドラギット RSとして巿販)等のアクリル酸系共重合体;エチレン酢酸ビュル共重合体、酢酸ビュル榭脂等の酢酸ビニル系重合体;硬化油、鯨ロウ、蜜蝌、カルナパロウ、ラノリン及びカカオ脂等の油脂類;力プリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ァラキン酸及びべヘン酸等の高級脂肪酸;高級脂肪酸アルキルエステル、（ポリ）グリセリン高級脂肪酸エステル、高級脂肪酸ソルビタン、高級脂肪酸ポリエチレングリコール及びショ糖高級脂肪酸エステル等の高級脂肪酸エステル；ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール及びべへ-ルアルコール等の高級アルコール類；ポリエチレン、ポリスチレン、ポリイソブチレン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；ポリ力プロラタトン；ポリ乳酸；ポリダリコール酸;ポリアミド類などが挙げられる。また、高級脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸コレステリル及びモノステアリン酸バチル等が挙げられる。（ポリ）グリセリン高級脂肪酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸ダリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸テトラグリセリル、トリステアリン酸テトラグリセリル、ペンタステアリン酸テトラグリセリル、モノステアリン酸へキサグリセリル、トリステアリン酸へキサグリセリル、テトラべヘン酸へキサグリセリル、モノステアリン酸デカグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル、トリステアリン酸デカグリセリル、ぺンタステアリン酸デカグリセリル、ペンタヒドロキシステアリン酸デカグリセリル、ヘプタステアリン酸デカグリセリル、デカステアリン酸デカグリセリルが挙げられる。高級脂肪酸ソルビタンとしては、例えば、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン等が挙げられる。高級脂肪酸ポリエチレングリコールとしては、例えば、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール、ステアリン酸ジエチレングリコール及びジステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる

。ショ糖高級脂肪酸エステルとしては、例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ォレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖べへニン酸エステル及びショ糖エル力酸エステルが挙げられる。これらのうち、セルロース誘導体又は油脂類が好まし、。

上述した疎水性基剤は、 1種類を単独で用いても、 2種類以上を任意の比率で混合して用いてもよい。

[0016] 胃内滞留層に疎水性基剤と共に腸管内で適度な崩壊性を示す高分子基剤を含ませること〖こより、胃内では形状を保持し、腸管内では崩壊性を示す胃内滞留製剤とすることができる。このような高分子基剤としては胃液 (ρΗ1〜3)のような酸性媒体中よりも腸液 (pH5〜8)のような弱酸性乃至弱アルカリ性の媒体中で高ヽ溶解性又は膨潤性を示す高分子基剤、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロ一スナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等のカルボキシメチルセルロース類；カルボキシビュルポリマー、ポリカルボフィルカルシウム等のポリアクリル酸類；カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸、キサンタンガム、ジエランガム、ヒアルロン酸、力ラギーナン、コンドロイチン硫酸及び硫酸デキストラン等のカルボキシル基又はスルホ基を有する多糖類などが挙げられる。

[0017] 胃内滞留層における、疎水性基剤と上記高分子基剤との比率は、それぞれに用いる基剤に応じてヒトでの滞留時間が 12〜24時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように定めればょ、。胃内滞留層中の高分子基剤 1重量部に対する疎水性高分子は、通常 1〜40重量部である。この比率の上限値は 30重量部以下、特に 20重量部以下であるのが好ましぐ下限値は 2重量部以上、特に 5重量部以上であるのが好ましい。

[0018] 胃内滞留層に、疎水性基剤及び高分子基剤と共に、水溶性基剤を含ませること〖こより、胃内滞留層の崩壊性を制御し、胃内滞留時間や腸管内における崩壊性を制御することができる。水溶性基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（2208、 2906、 2910)及びヒドロキシェチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ポビドン、クロスポビドン及びポリビュルアルコール等のポリビュル誘導体；ポリエチレンォキシド類;メチルセルロース；ゼラチン； _a ィ匕澱粉、部分 α化澱粉、プルラン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の多糖類;乳糖、白糖、トレハロース及びグルコース等の糖;マン-トール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール及びマルチトール等の糖アルコールなどが挙げられる。

[0019] 胃内滞留層に水溶性基剤を含ませる場合、胃内滞留層に占める水溶性基剤の比率は、それぞれに用いる基剤に応じてヒトでの滞留時間が 12〜24時間となり、かつ腸管内で速やかに崩壊するように定めればよ!、。胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が 60重量％を超えると、胃内滞留層の機械的強度が低下し胃内滞留時間が不十分となることがある。このため、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合の上限は、 60重量％以下、特に 50重量％以下が好ましい。逆に、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合が 5重量％未満になると、腸管内での崩壊性が低下することがある。したがって、胃内滞留層に占める水溶性基剤の割合の下限は、 5重量％以上、特に 10 重量％以上が好ましい。

[0020] 胃内滞留層には、さらに賦形剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等を含ませることができる。賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、コーンスターチ及び無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプ口ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ -ルアルコール、プルラン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アラビアゴム、ひ化澱粉及び部分 α化澱粉等が挙げられる。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケィ酸及び含水二酸ィ匕ケィ素等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシゥム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、タルク、ショ糖脂肪酸ェステル、ジメチルポリシロキサン及びフマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。胃内滞留層中に占める上述の基剤の割合は、併せて用いる他の基剤の種類や量に応じて、適宜定めればよい。

[0021] 胃内滞留層は、常法により製造することができる。例えば、上述した各基剤を混合し、 300kgf〜2000kgf、好ましくは 500kgf〜1500kgfの圧力で圧縮成型する方法が挙げられる。

[0022] 薬物放出層の基剤には、徐放型経口投与製剤に常用されている任意の基剤を用いることができる。例えば、結晶セルロース；メチルセルロース及びェチルセルロース等のアルキルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（2208、 2906、 2910)及びヒドロキシェチノレセノレロース等のヒドロキシァノレキノレセノレロース；カノレボキシメチノレセノレロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウム等のセル口ース誘導体；グァーガム、キサンタンガム及びジエランガム等のガム類；ポリエチレンォキシド類；アミノアルキルメタアタリレートコポリマー類；アクリル酸系共重合体；カルボキシビ-ルポリマー類；ポリビュルピロリドン類；ポリビュルアルコール類；マクロゴール類;カルナパロウ及び硬化油等の油脂類;トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、小麦澱粉、デキストリン、ひ化澱粉、部分ひ化澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム及びプルラン等の澱粉類;乳糖及び白糖等の糖類;マン-トール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトール等の糖アルコール；カオリン、タルク、ステアリン酸マグネシゥム、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム及びリン酸水素カルシウム等の無機質;クェン酸トリエチル、プロピレングリコール、トリァセチン及び中鎖脂肪酸トリグリセライド等の可塑剤などが挙げられる。これらの基剤を、適宜、選択することにより、所望の徐放化の条件を設定することができる。これらのうち、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンォキシドを含むのが好ましい。上述した基剤は、 1種類を単独で用いても、 2 種類以上を任意の比率で混合して用いてもょ、。

[0023] 薬物放出層に含ませる薬物は、徐放ィ匕が求められるものであれば任意である。例えば、十二指腸及び Z又は空腸において吸収される薬物、胃及び Z又は小腸上部で薬効を発揮する薬物、消化管下部で分解される薬物、消化管下部において腸細胞に存在する薬物輸送担体による消化管内への流出を受けやすい薬物及び消化管下部のアルカリ性又は中性で不溶ィ匕される薬物等が挙げられる。

[0024] 十二指腸及び Z又は空腸において吸収される薬物としては、例えば、ナトリウム依存性糖輸送担体阻害薬；フロセミド等の利尿薬；血液凝固因子 Xa阻害薬；シクロスポリン等の免疫抑制薬；受容体作動薬等が挙げられる。

[0025] 胃及び Ζ又は小腸上部で薬効を発揮する薬物としては、例えば、ナトリウム依存性糖輸送担体 1阻害薬;ボグリボース、ァカルボース、ミグリトール等の炭水化物分解酵素阻害薬；プリン体吸収阻害薬；ゥレアーゼ阻害薬；抗菌剤；プロトンポンプ阻害剤、 Ηブロッカー、粘膜保護型抗潰瘍剤等の抗潰瘍剤;制酸剤;酸分泌抑制剤;整腸剤

2

等が挙げられる。

[0026] 消化管下部で分解される薬物としては、例えば、中枢神経用薬、循環器用薬、呼吸器用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、代謝性医薬、抗潰瘍剤、抗生物質及び化学療法剤等が挙げられる。

[0027] 消化管下部において腸細胞に存在する薬物輸送担体による消化管内への流出を受けやすい薬物としては、例えば、パクリタキセル等の杭がん剤；シプロフロキサシン等の抗菌剤；サキナビル、リトナビル及びネルフィナビル等の HIVプロテアーゼ阻害剤等が挙げられる。

[0028] 消化管下部のアルカリ性又は中性で不溶ィ匕される薬物としては、例えば、鉄塩;ジゴキシン；ケトコナゾール、フルコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ミトコナゾール等の抗真菌剤等が挙げられる。

[0029] 薬物放出層は、常法により製造することができる。例えば、上述した基剤及び薬物を混合し、 300kgf〜2000kgf、好まし <は 500kgf〜1500kgfの圧力で圧縮成形することにより製造する方法が挙げられる。

[0030] 本発明に係る胃内滞留製剤は、胃内滞留層と薬物放出層を有する二層又は多層の錠剤であり、二層錠又は多層錠の製造に常用されている方法により製造することができる。例えば、胃内滞留層及び薬物放出層に用いる基剤を別々に打錠機に充填し、 300kgf〜2000kgf、好ましくは 500kgf〜1500kgfの圧力で圧縮成形することにより製造する方法、前述した方法で製造した胃内滞留層と薬物放出層とを接着させること〖こより製造することができる。接着する方法としては、例えば、胃内滞留層と薬物放出層とを打錠圧縮する方法、及び胃内滞留層と薬物放出層との間にヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を含む接着層を挟み込んで圧縮打錠する方法等が挙げられる。

[0031] 胃内滞留製剤の形状は、製造や服用等に適したものであれば任意であり、例えば、レンズ形、円板形、円形、カブレット形、だ円形、三角形、四角形、五角形、六角形、花形、小判型等が挙げられる。

[0032] 胃内滞留製剤の大きさは、直径の下限 (異形のときは短径)が 6mmより大きぐ特に 7mm以上であるのが好ましい。直径が 6mm以下になると、胃内滞留時間が不十分となることがある。また、直径の上限 (異形のときは長径)は服用できれば任意である力通常は 30mm以下である。

[0033] 胃内滞留製剤には、識別性等を向上させるため、薬物放出層及び Z又は胃内滞留層に色素などの着色剤を含ませてもよい。着色剤は、医薬品に使用可能なものであれば任意であり、例えば、食用黄色 5号、食用赤色 2号及び食用青色 2号等の食用色素;食用レーキ色素;三二酸化鉄;黄色三二酸化鉄等が挙げられる。

実施例

[0034] 以下に実施例を用いて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではな、。

[0035] (強度試験）

50mL容（30x115mm)のファルコン™コ-カルチューブ（遠心分離用）（ブルーマッタス、日本べタトン 'ディッキンソン社製）に、被験製剤（1個）、外径 3. 962〜4. 69 9mmのガラスビーズ BZ— 4 (ァズワン社製） (50g)及び日本薬局方（以下「日局」という。）第 1液（30mL)を入れた。チューブを横向きに設置し、 37°Cで 10時間、日局 1液（30mL)を 2. 5時間ごとに交換しながら、 200rpmで旋回させた後、製剤の胃内滞留層の直径 (異形のときは長径)をノギスで測定した。図 1に用いた装置を示す。

[0036] (溶解試験）

日局溶出試験法のパドル法に従、、被験製剤をシンカーに入れ、日局 1液（900m L)に沈め、 37°C、パドル回転数 200rpmで 15時間攪拌した。次いで、被験製剤を静かに引き上げ、日局 2液（900mL)に沈め、 37°C、パドル回転数 200rpmで 9時間攪拌した後、製剤の胃内滞留層の長径をノギスで測定した。また、胃内滞留層が、残留物を認めないか、又は認めても海綿状である力若しくは軟質の物質がわずかになつたときは、攪拌開始カゝら要した時間を溶解時間として記載した。

[0037] (胃内滞留時間）

被験製剤を一群 2〜3頭の 8〜： LO月齢のビーグル犬に経口投与した後、経時的に X線撮影することにより、胃内滞留時間を測定した。すなわち、自由に水を飲めるようにしたケージ内にビーグル犬を入れ、 20時間以上絶食した後、製剤投与 30分前に、固形ドッグフード 250g、チヤム 50gを混ぜた餌を与えた。食べ終わったことを確認した後、被験製剤と 20mLの水とを投与した。次いで、 20wZv%の硫酸バリウムを 10 mLZbody投与し、試験終了まで絶水した。被験製剤の投与後、 1時間おきに X線撮影を行い、適宜、 20wZv%の硫酸バリウムを lOmLZbody投与した。なお、被験製剤には、薬物放出層及び胃内滞留層の各層の中央に、硫酸バリウム

(500mg)及びヒドロキシプロピルセルロース（HPC— H微粉、 500mg)を混合し、直径 3mmの IR測定用製錠機を用いて調製した X線造影用の円形錠剤を埋包した。被験製剤の投与から X線撮影で最後に胃内に観察されるまでに要した時間の平均値を胃内滞留時間とした。なお、 16時間では胃内に観察された力 24時間後には胃内で観察されなかったものの胃内滞留時間は 16時間とした。

[0038] (実施例 1)

フロセミド（1250mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH 4000SR、 3250mg)及びヒドロキシプロピルセルロース（HPC— M微粉、 500mg) を乳鉢中で混合して、薬物放出層用組成物を調製した。別途、硬化油 (ラブリワックス 101、 750mg)、カノレボキシビニノレポリマー（カーボポーノレ 971P、 50mg)、ポリェチレンオキサイド（POLYOX WSR Coagulant、 50mg)、無水リン酸水素カルシゥム（150mg)を乳鉢中で混合して、胃内滞留層用組成物を調製した。最初に薬物放出層用組成物を、次いで胃内滞留層用組成物を打錠機 (N— 30E、岡田精工社製）に充填し、直径 8mmの円形の臼杵を用い、約 lOOOkgfZcm²の打錠圧で圧縮成型することによって、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (130mg)及びヒドロキシプロピルセルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（75mg)、カルボキシビ二ルポリマー (5mg)、ポリエチレンォキサイド（5mg)、無水リン酸水素カルシウム（15mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。なお、薬物放出層用組成物の充填時にはその半量充填後、 X 線造影用錠剤を中心に置き、さらに残りの半量を充填することにより薬物放出層に X 線造影用錠剤を埋包した。また、胃内滞留層用組成物の充填時にも半量充填後、 X 線造影用錠剤を中心に置き、残りの半量を充填することにより、胃内滞留層に X線造影用錠剤を埋包した。

強度試験後の胃内滞留層の直径は 7.00mm、溶解試験後の胃内滞留層の溶解時間は 8時間、胃内滞留時間は 19時間であった。

[0039] (実施例 2)

実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にェチルセルロース（エトセル STD10FP、 80 mg)、カノレボキシビニノレポリマー（10mg)、ポリエチレンオキサイド（POLYOX WS R 301、 lOmg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

強度試験後の胃内滞留層の直径は 8.47mm、溶解試験後の胃内滞留層の直径は 4.14mmであった。胃内滞留時間は 16時間であった。

[0040] (実施例 3)

実施例 1にお、て長径 14mm、短径 7mmの異形の臼杵を用いた以外は実施例 1 に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 150mg)、ヒドロキシプロピルメチルセル口ース 2910 (メトローズ 60SH50、 115mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（35mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（135mg)、カルボキシビュルポリマー（7.5mg)、クロスポビドン（Polyplasdone XL— 10、 7.5mg)を含む長径 14mm、短径 7mmの異开錠の胃内滞留製剤を製造した。

強度試験後の胃内滞留層の短径は 7.05mm、溶解試験後の胃内滞留層の溶解時間は 8時間、胃内滞留時間は 19時間であった。

[0041] (実施例 4)

実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にシプロフロキサシン（30mg)、ポリェチレンオキサイド（POLYOX WSR— 303、 85mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（8 5mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（90mg)、ポリエチレンオキサイド（POLYOX WSR N— 750、 5mg)、カルメロースカルシウム（ECG— 505、 5mg)を含む直径 8 mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. 12mm,溶解試験後の胃内滞留層の直径は 5. 34mm,胃内滞留時間は 14時間であった。

胃内滞留層の溶解試験の際、同時にシプロフロキサシンの溶出性を測定した。シプロフロキサシンの濃度は紫外分光光度計を用い、石英セル長 10mm、測定波長 2 25nmにて測定した。結果を図 2に示す。胃内滞留製剤の消化管内移動を考慮した試験において、シプロフロキサシンの持続的な放出が認められた。 [0042] (実施例 5)

実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にメトフオルミン（50mg)、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 2208 (メトローズ 90SH30000F、 130mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（80mg)、カルボキシビ二ルポリマ一（lOmg)、ポリエチレンオキサイド（POLYOX WSR 301、 lOmg)を含む直径 8 mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. 80mm,溶解試験後の胃内滞留層の溶解時間は 9時間であった。

[0043] (実施例 6)

実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（70mg)、カルボキシビュルポリマー (5mg)、ポリエチレンオキサイド（POLYOX WSR Coagulant, 5mg)、無水リン酸水素カルシウム（20mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した強度試験後の胃内滞留層の直径は 7. 70mm,溶解試験後の胃内滞留層の直径は 4. 85mmであった。

[0044] (実施例 7)

実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（75mg)、カルボキシビュルポリマー (lOmg)、ポリエチレンオキサイド（POLYOX WSR Coagulant, lOmg)、結晶セルロース（Avicel PH101、 5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. 70mm,溶解試験後の胃内滞留層の直径は 5. / 9mmで toつた。

[0045] (実施例 8)

実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（80mg)、カルボキシビュルポリマー (5mg)、ポリエチレンオキサイド（POLYOX WSR Coagulant, 5mg)、無水リン酸水素カルシウム（lOmg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. 01mm,溶解試験後の胃内滞留層の直径は 4. 84mmであった。

[0046] (実施例 9)

実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（90mg)、カルボキシビュルポリマー (5mg)、ポリエチレンオキサイド（POLYOX WSR— N750、 5mg)を含む直径 8m mの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. 10mm,溶解試験後の胃内滞留層の直径は 4. 13mmであった。

[0047] (実施例 10)

実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（90mg)、カルボキシビュルポリマー (lOmg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. 26mm,溶解試験後の胃内滞留層の直径は 4. 77mmであった。

[0048] (実施例 11)

実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（90mg)、ポリエチレンオキサイド (P OLYOX WSR-N750, 5mg)、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジエル、 5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. 02mm,溶解試験後の胃内滞留層の直径は 5. 53mmで toつた。

[0049] (実施例 12)

実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（20mg)を含み、胃内滞留層に硬化油（90mg)、カルボキシビュルポリマー (5mg)、ポビドン（PLASDONE K29/32, 5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

強度試験後の胃内滞留層の直径は 8. 05mm,溶解試験後の胃内滞留層の直径は 4. 97mmであった。

[0050] (比較例 1)

実施例 1において長径 17. 5mm,短径 7. 5mmの異形の臼杵を用いた以外は実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 150mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (メトローズ 60SH50、 205mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（45 mg)を含み、胃内滞留層にキサンタンガム（180mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メ卜ローズ 90SH30000F、 157. 5mg)、結晶セルロース（76. 5mg)及びグァーガム（36mg)を含む長径 17. 5mm、短径 7. 5mmの異形錠の胃内滞留製剤を製造した。

胃内滞留時間は 8時間であった。

[0051] (比較例 2)

実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトローズ 90SH4000SR、 130mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（20mg)を含み、胃内滞留層にェチルセルロース（エトセル STD10FP、 50 mg)、硬化油（ラブリワックス 101、 50mg)及び黄色三二酸化鉄（0. 5mg)を含む直径 8mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

溶解試験において溶解は観察されず、胃内滞留時間は 20時間以上であった。

[0052] (比較例 3) 実施例 1にお、て 6mmの平型円形の臼杵を用いた以外は実施例 1に準じて、 1錠当たり薬物放出層にフロセミド（50mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 ( メトローズ 90SH4000SR、 40mg)、ヒドロキシプロピルセルロース（lOmg)を含み、胃内滞留層にェチルセルロース（エトセル STD10FP、 12. 5mg)、硬化油（ラブリヮックス 101、 12. 5mg)、硫酸バリウム（25mg)及び黄色三二酸ィ匕鉄（0. 5mg)を含む直径 6mmの平型円形の胃内滞留製剤を製造した。

溶解試験において溶解は観察されず、胃内滞留時間は 6時間であった。

産業上の利用可能性

本発明に係る胃内滞留製剤は、十分な胃内滞留時間を有する服用しやす!、大きさの製剤であり、胃から排出された後は速やかに崩壊するので、徐放性製剤として有用である。

Claims

請求の範囲

[1] 胃内滞留層及び薬物放出層を有する胃内滞留製剤であって、胃内滞留層がセル口ース誘導体、アクリル酸系共重合体、酢酸ビニル系重合体、油脂類、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、高級アルコール、炭化水素類、ポリ力プロラタトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリアミド類よりなる群力選ばれた疎水性基剤、並びにカルボキシメチルセルロース類、ポリアクリル酸類及びカルボキシル基又はスルホ基を有する多糖類よりなる群カゝら選ばれた高分子基剤を含むものであることを特徴とする製剤

[2] 高分子基剤 1重量部に対して疎水性基剤 1〜40重量部を含むものであることを特徴とする請求項 1記載の製剤。

[3] 胃内滞留層が、さらにヒドロキシアルキルセルロース、ポリビュル誘導体、ポリエチレンォキシド類、メチルセルロース、ゼラチン、多糖類、糖及び糖アルコールよりなる群力選ばれた水溶性基剤を含むものであることを特徴とする請求項 1又は 2記載の製剤。

[4] ヒドロキシアルキルセルロース力ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群カゝら選ばれたものであることを特徴とする請求項 3記載の製剤。

[5] 糖力乳糖、ショ糖、トレハロース及びグルコースよりなる群力選ばれたものであることを特徴とする請求項 3記載の製剤。

[6] 糖アルコール力マン-トール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール及びマルチトールよりなる群力選ばれたものであることを特徴とする請求項 3記載の製剤。

[7] 胃内滞留層が、水溶性基剤を 60重量％以下の割合で含むものであることを特徴とする請求項 3乃至 6の、ずれかに記載の製剤。

[8] 薬物放出層が、ヒドロキシアルキルセルロース又はポリエチレンォキシド類を含むものであることを特徴とする請求項 1乃至 7のいずれかに記載の製剤。

[9] 薬物放出層に含まれる薬物が、十二指腸及び Z又は空腸にぉ、て吸収される薬物

、胃及び Z又は小腸上部で薬効を発揮する薬物、消化管下部で分解される薬物、消化管下部において腸細胞に存在する薬物輸送担体による消化管内への流出を受けやすい薬物又は消化管下部のアルカリ性、又は中性で不溶ィヒされる薬物であることを特徴とする請求項 1乃至 8のいずれかに記載の製剤。