KR20090119986A - 시간 특이적 지연성/맥동성 방출 투약 형태 - Google Patents

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KR20090119986A
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마테오 크레아
루이지 브루스키 스테파노 데
안드레아 가자니가
마리아 에비지 상갈리
루시아 젬마
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폴리켐 에스.에이.
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Abstract

하나 이상의 활성 성분 및 하나 이상의 붕해제를 포함하는 코어; 상기 코어를 둘러싸는, 하나 이상의 폴리머를 필수적으로 포함하는, 밀봉층; 하나 이상의 pH 독립성 폴리머로 구성되는 외부코팅층;을 포함하는 시간 특이적인 지연성/맥동성 방출 투여 형태이며, 여기에서 상기 하나 이상의 붕해제는 상기 코어의 중량 대비 1 내지 20중량%, 그리고, 상기 하나 이상의 활성 원소는 1 내지 80 중량%이고, 상기 밀봉층은 상기 코어 중량 대비 0.1 내지 10 중량%이며, 상기 외부 코팅층은 5 내지 500 중량%를 차지한다.
상기 코팅된 코어는 상기 활성 성분이, 포유동물의 위장관에서 발생하는 생리적 pH의 변화에 독립적으로, 소정의 지연시간이 경과한 후에 즉각적으로 방출되도록 한다.

Description

시간 특이적 지연성/맥동성 방출 투약 형태 {TIME-SPECIFIC DELAYED/PULSATILE RELEASE DOSAGE FORMS}
본 발명은 오전 병상(morning pathologies)에 대한 치료용 의약 제형(pharmaceutical formulation)에 관한 것이다.
늦은 밤 시간 또는 이른 아침의 특정한 병상(病狀, phathologies)의 예로는 천식(asthma), 후두염(angina), 고혈압(hypertension), 심근경색(mycocardial infarction) 또는 뇌경색(cerebral infraction), 관절염(arthritis), 실금(incontinence), 수면장애(sleep disorders), 파킨슨씨병(Parkinson's disease)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 지연성/맥동성 방출 제형에 따라 전달되는 상기 의약적 활성제(pharmaceutically active agent)는, 치료되는 이상(condition)이나 병리(pathology)에 대해 효과적인 활성 성분(active principle)이다.
특히, 본 발명은 다음을 포함하는 시간 특이적인 지연성/맥동성 방출 투여 형태에 대한 것이다.
- 적어도 하나의 활성 성분(active principle) 및 적어도 하나의 붕해제(disintegrating agent)를 포함하는 코어(core);
- 상기 코어를 둘러싼, 하나 이상의 수용성 또는 불용성의 pH 독립성(ph independent) 폴리머를 필수적으로 포함하는 밀봉층(sealing layer);
- 하나 이상의 친수성 pH 독립성 폴리머를 필수적으로 포함하는 외부 코팅;을 포함하며,
여기에서,
상기 적어도 하나의 붕해제는 상기 코어의 중량 대비 1 내지 20 중량%로 존재하고, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 상기 코어의 중량 대비 1 내지 80 중량%로 존재하며;
상기 밀봉층은 상기 코어의 중량 대비 0.1 내지 10 중량%로 존재하며;
상기 외부 코팅은 상기 코어의 중량 대비 5 내지 500 중량%로 존재한다.
이렇게 코팅된 코어는, 위장관(gastro-intestinal tract)에서 발행하는 생리학적 pH 값에 관계 없이, 포유동물의 정해진 시차(lag time) 이후에 상기 활성 성분이 즉각적으로 방출되도록 하게 할 수 있다.
종래기술( state of the art )
시간 특이적 지연성/맥동성 방출 제형에 의한다는 것은 투약 형태에서 활성제(agent)(또는 활성제들(agents))가 방출되는 것이 기존의 즉시 방출 제 품(immediate release product)의 방출 시간보다 나중에 일어나도록 변형된 약물 전달 시스템을 의미하는 것이다. 상기와 같은 지연성/맥동성 방출 제형에서 상기 의약적 활성 성분(active ingredient)의 방출은 약물을 섭취한 후 미리 정해진 기간 이후 방출 부위에서 즉각적으로 흡수가 가능하도록 하도록 상기 약물 방출을 설계한다. 상기 시스템은, 대안적으로, 일부는 방출 부위에서 즉시 흡수가 가능하도록 하고, 나머지 일부분(fraction)은 섭취한 후 소정의 시간이 지난 후에 방출 지연 동역학(prolonged release kinetic)에 의해 방출되도록 하기 위해, 상기 활성 물질(active substance)의 일부분의 방출이 지연되도록 설계될 수 있다.
지연된 방출 투약 형태의 일반적인 정의 중에서 위(또한 장, enterinc) 내성 제제(gastro resistant proparation)가 있다. 그러나 상기 위 내성 투약 형태에서, 상기 약 방출의 지연은 위에서 pH 1 내지 2인 것이 십이지장의 환경에서는 pH 6.8로 변화되는 pH 변화에 의해 조절된다. 실제로, 상기 위 내성 코팅은 일반적으로 pH 의존성 용해도(solubility)를 갖는 폴리머, 특히, pH 5.5 미만에서는 녹지않는 폴리머에 의해서 준비된다. 따라서, 상기 코팅층은 pH 5.5 미만에서는 불침투성이기 때문에 위에서 코어로부터 약물이 방출되지 않도록 할 수 있으며, pH가 5.5를 초과하면 용해되어 액체가 코어를 침투할 수 있기 때문에 십이지장에서 약물이 방출될 수 있다.
맥동성 방출 투약 형태는 활성 물질(active substance)의 후속적인 방출이 이루어지도록 하는 변형된 방출 투약 형태이다(European Pharmacopoeial 6.0). 후속적인 방출은 특별한 제형(formulation) 설계 및/또는 제조방법에 의해서 그리고 특별한 배합(arragement)에 의해서 달성될 수 있으며, 상기 방출은 소정의 잠복기(silent phase)가 경과한 후에만 발생한다.
본 발명에 있어서, 지연성/맥동성 방출에 의함이라 함은 잠복기동안 약물의 방출이 없다가 이후 갑작스럽게 약물이 방출되고, 인비트로(in vitro) 용해 매체(dissolution media) 또는 인비보(in vivo) 위장관의 pH에 독립적인, 특정한 인비트로(in vitro) 방출 프로필을 의미한다.
본 발명의 의약적 제형에 포함될 수 있는 특정한 의약적 활성제의 예로는 항천식제(antiasthmatics), 강압제(antihypertensive agents), 항응고제(anticoagulants), 항혈전제제(antiplatelet agents), 항파킨슨제(anti-parkinsonian agents), 진정제(sedatives), 항불안제(anxiolytic agents), 항콜린제 및 항경련제(anticholinergic and antispasmodic agents), 바소프레신 유사체(vasopressin analogues), 펩타이드제 및 생고분자성제(peptide and biopolymeric agents)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
지연성/맥동성 방출 시스템은 현재 관심사인 변형된 약물 전달 장치의 상대적으로 새로운 분류인 것이다. 최적의 약물 전달 패턴의 달성에는 종종 방출 비율 및 방출 시간 모두를 동시에 제어하도록 하는 기술과 생리적/약동학적 접근의 통합이 요구된다. 특히, 경구의 일시적으로 조절된 약물 전달 시스템마다, 맥동성 방출의 원칙을 포함하고 있을뿐더러 위장관의 특정 부분에서는 상기의 부위 특이적인 약물전달을 제공하는 것에 유용한 것으로 고려되고 있기 때문에, 중요한 연구분야가 되고 있다. 이러한 관점에서, 특별히 관심이 있는 것은 결장을 타겟으로 하는 약물전달 시스템이다. 이것은 약물의 방출을 막도록 프로그램화 된 지연상(lag phase) 이후에 약물이 결장에서 방출되도록 시간을 조절하는 소장 통과시간의 상대적인 항상성을 채택하고 있다.
여러 생물학적 프로세스 및 병리학에 대한 시간적인 규칙적인 움직임(예를 들어 일주기성(circadian))의 역할 및 영향은 이러한 규칙적인 움직임의 시간 패턴을 반영하는 치료에 대한 필요성으로 잘 알려져 있다. 이러한 종류의 접근이 요구되는 병상(pathologies)의 예로는 허혈심장질환(ischemic heart diseases), 천식(asthma), 관절염(arthritis), 수면장애(sleep disorder) 및 통증(pain)이 포함된다. 반면에, 더욱 바람직한 흡수창(absorption window)를 대상으로 함으로써 가령, 염증 창자병(bowel inflammatory disease)과 같은 치료의 필요성에 직면하거나 또는 약물의 경구적 생체이용도(bioavailability)를 향상시키기 위해 위장관의 특정 부위에 약물을 전달하는데 관심이 높아지고 있다. 이것은 효소적 활성의 농도가 낮아 덜 공격적인 결장 환경과 만나게 되는 펩타이드 및 단백질 약물(drugs)의 케이스이다. 따라서, 경구 투여에 따른 소정의 시간 및/또는 부위(site)에서의 약물 방출을 가능하게 하는 시스템의 개발에 대해 강한 이론석 근거가 일반적으로 수용되고 있다(Sangalli M.E. 등 참조. In vitro and in vivo evaluation of an oral system for time and/or site-specific drug delivery, Journal of Controlled Release 2001 73:1(103-110)).
본 발명의 전달 시스템의 대상은 하나 이상의 친수성 폴리머로 코팅되고 약물의 방출이 개시되기 전에 프로그램화된 잠복기를 갖도록 설계된, 신속하게 방출 되는 코어를 포함한다. 약물 방출은 고수준의 부위 특이적인 특성을 위해 시간 의존적 및 pH 독립적인 것이다.
상기 코팅된 투약 단위(dosage units)의 제형의 설계는 신속하게 방출하는 코어는, 생리학적인 수성 액체가 상기 외부 폴리머 층을 부식 및/또는 용해시키는데 필요한 시간동안 지속되도록 프로그램화된 지연상(lag phase) 이후에 소정의 이의 고유의 약물 방출 패턴을 간직할 수 있어야 한다.
이러한 시스템은 특히 야간에 또는 환자가 깨어나기 전에 경구적으로 투여한 후 수시간에 걸쳐 효과적인 혈중 농도가 필요한 치료에 바람직하다. 또한, 상기 설계를 적절하게 변형(modification) 및 지연상 기간(duration)을 제어하여 위장관, 예를 들어 결장의 특이 부분까지 도달될 수 있다(Gazzaniga A. et al. Time-controlled oral delivery systems for colon targeting, Expert Opinion on Drug Delivery 2006 3:5 (583-597)).
실제로 대부분의 이용가능한 시스템은 pH 의존적 성격을 가진 폴리머로 코팅된 약물(drug) 함유 코어를 포함한다. 이러한 폴리머는, 그들의 화학적인 특성에 따라, 위장에서 대장까지의 가상적인 일정한 증가(hypothetical constant increase)를 활용하기 위해 pH 6 ~ 7에서는 불용성이고, 그보다 높은 pHs에서는 가용성인 것으로 설계된다. 따라서, 상기 단위의 코팅은 이의 원형을 유지하여 위와 소장을 통과하는 동안 활성제(active)를 방출하지 않고, 결장에 도달하여 용해시키는 것이어야 한다. 그러나 상기 사람의 위장관에 따른 pH 프로필은 예상되는 구배를 따르지 않는다.
따라서, pH 7 이상에서 용해되는 코팅에 있어서, 상기 투약 형태는 결장보다는 회장(ileum)에서 방출이 시작될 수 있는 위험이 있으며, 만일 소장에서 원형이 유지되는 경우에는 더욱 문제가 될 수 있다. 실제로, 트리거링 메카니즘(triggering mechanism)을 조절하는(compromising) 건강한 지원자와 비교해 봤을 때, 염증 창자병(bowel inflammaroty disease, IDC)를 앓는 환자의 관내 결장 환경(intraluminal colon environment)의 pH값은 현저하게 낮다(Fallingborg, J 등, Very low intraluminal colonic pH in pattients with ative ulcerative colitis. Dig Dis Sci, 38(1993) 89-93 참조). pH 의존성 제형이 생활성제를 방출하기 시작 할 수 있는 위치(location)에 대하여 pH 환경으로부터 유발되는 불확실성이 있다. pH 의존성 폴리머를 기반으로 하는 상기 지연성/맥동성 방출 시스템의 한계를 극복하기 위해서, pH 독립성 친수성 고분자를 기반으로 하는 대체 코팅 시스템이 개발되었다.
상기 지연은 코어를 포함하는 약물(drug)위에 적용되는 상기 친수성 폴리머의 수성 액체와의 느린 상호작용을 기반으로 한다.
상기 친수성 코팅은 스프레이 코팅 또는 분말 적층(power layering)과 같은 공지의 기술을 사용하여 적용될 수 있다. 상기 스프레이 코팅이 사용될 때, 상기 폴리머(들)은, 이에 한정되는 것은 아니나 유동층(fluid bed) 또는 코팅 팬(coating pan)을 포함한 적당한 코팅 기구를 사용하여, 상기 코어에 분사되는 수성 용액에서 녹을 수 있게 된다.
다른 방법으로는 상기 폴리머 코팅층은 분말 적층의 방법으로 코어 위에 적 용될 수 있다. 이 기술은 연속적으로 또는 대신 액상 바인더(liquid binder)를 분사함으로써 분말성 폴리머 코팅 혼합물을 코어를 함유하는 고체 약물에 적층하는 방법을 따른다. 상기 방법을 수행하는 동안, 상기 코어 표면은 코어위에 분말성 폴리머 코팅의 접착을 촉진하는 결합제 용액이 분사된다. 적당한 액상 바인더로는 적절한 용매 중의 폴리머 물질의 용액과 같은 기존의 의약적으로 허용 가능한 결합제(binding agents)가 포함될 수 있다.
상기 단위가 생리적인 액체(physiological fluids)와 접촉하여 만날 때, 상기 친수성 층이 부풀기 시작한다. 상기 고분자와 액상 매체 사이의 느린 상호작용으로 인하여 상기 제형은 두께가 증가하면서 젤과 같은 제형에서 유리같고 질긴 제형으로의 변이가 이루어진다. 폴리머 요소(compoents) 및 상기 조성(composition)의 특성에 좌우되어 젤 층은 점진적으로 부식 및/또는 자유롭게 침투된다. 이것은 고유의 층 두께(thickness)의 기능인 지연상(lag phase)의 기간을 정한다. 상기 용매와 고분자의 상호작용은 전방(fronts)을 부식하고 부풀게하는 움직임을 통해 이루어진다. 이러한 관점에서, 상기 결과에 따른 젤 층의 최소 두께에 따른, 이들의 신속한 동기화(synchronization)는, 약물 방출 패턴에 있어서는, 상기의 바람직한 분출(burst) 또는 맥동 효과를 달성하는데 주요 필수 요소임을 나타낸다.
상기 약물 방출의 상기 지연상의 기간은 코어위에 적층되는 친수성 pH 독립성 폴리머의 두께를 조절하는 방법으로 조정될 수 있다.
공교롭게도, 상기 pH 독립성 친수성 폴리머는 코어와 상호작용을 하여 상기 약물 용해를 늦추는 매트릭스 효과를 가져온다. 일주기성(circadian cycles)에 따 라 전달될 필요가 있는 많은 약들에 있어서, 프로그램화된 지연시간이 경과되면 즉시 방출이 신속하게 일어나는 것이 바람직하기 때문에, 미코팅된 것들과 동일한 붕해 특성을 가지는 코팅된 코어를 제제화하는 것이 중요하다. 따라서, 적절한 피크 혈장 농도(plasma level)에 도달하기 위해서는, 시간 독립성 및 pH 독립성 지연성 약물 전달 시스템의 바람직한 특성은 외부의 친수성 층이 완전히 또는 부분적으로 부식되면 즉각적으로 약물 방출이 일어나는 것이다.
W001/13895는 맥동성 방출 투약 형태를 개시하고 있는데, 여기에서 약물이 서로 다른 타입의 단위(환 A, B, C)로 분류되어 서로 다른 방출 거동을 보이고, 동시에 투여되도록 조립된 것이다(정제 또는 캡슐). 특히, 환 A는 즉시 방출 투약 형태인 것이다. 상기 지연된 방출 분류(환 B)는 불용성 폴리머(주로 에틸셀룰로오스) 기반 불투과성 멤브레인을 가진 코어및 공극 형성제로서 친수성 폴리머를 포함하는 약물을 코팅함으로서 얻어진다. 상기 불용성 막에 상기 친수성 폴리머가 존재하기 때문에 코어로 수성 액체가 통과하여 약물 방출이 천천히 이루어진다. 상기 지연된 약물 방출(환 C)는 pH 민감성 물질(메타크릴산 코폴리머, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀락, 옥수수 단백질(zein) 및 기타 다른 폴리머)을 기반으로 한 pH 의존성 필름을 가진 코어를 포함하는 약물을 코팅하여 pH 의존성 방법에 의해 약물이 방출되는 방법으로 지연을 제어함으로서 얻어진다.
EP 1,064,937 A1 는 지연된 액적(beads) 방출을 따라 전달되는 신속한 방출 단위를 포함하는 다층 정제 또는 캡슐과 같은 이중 방출 투약 형태를 포함하는 맥동성 방출 투약 형태를 개시하고 있다. 상기 지연된 방출 단위는 상기 약물에 불투 과성 막(impermeable membranes)을 적용함으로써 조제될 수 있다. 상기 코팅층은 투과성이 증가하거나 상기 코팅이 부식되면서 시간이 경과한 후 약물에 대해 투과성이 된다. 상기 불투과성 층은 불용성 폴리머 및 가용성 폴리머의 혼합물을 이용해서 조제되어 상기 조성물은 상기 막이 점진적으로 수화되도록 조정될 수 있다. 또한, 상기 코팅은 4차 암모늄 그룹을 가진 에틸셀룰로오스 및 메타크릴레이트 코폴리머와 같은 물리적으로 양립할 수 없는 폴리머로 구성거나 상기 내부 층으로 상기 수성액체가 침투되는 것을 늦추는 혐수성의 부식 가능한 친유성 물질(카나우바 왁스(carnauba wax), 수화된 오일(hydrogenated oils)와 같은) 로 구성된다. 상기 코팅된 코어에 적당한 계면 활성제를 첨가함으로써, 상기 지연 기간이 제어된다.
US 5,788,987는 셀룰로오스의 에테르를 기반으로 하는 친수성 pH 독립성 폴리머로 연속적으로 코팅되어 빠르게 붕해되는 코어로 만들어진 지연된 방출 정제의 제조 방법을 교시하고 있다.
상기 빠른 붕해 특성은 거품을 생성하는 특성을 가진 붕해 증진제의 존재로 인하여 수행된다.
적합한 붕해 증진부형제의 특정한 예로는 유기산, 산무수물, 산성 염 및 탄수화물에서 선택된 산성 부형제를 포함한다.
상기 언급한 탄수화물을 가진 산성 부형제와의 조합은 상기 코어가 물과 접촉하면 거품을 생성하는데, 이것은 상기 코어에서 약물의 신속한 방출을 촉진시키는 분출(burst) 효과를 보이므로 셀룰로오스 에테르 잔량으로 인한 매트릭스 효과의 가능성을 극복한다.
그러나, 상기 최종 결과물이 유망하다고 하더라도, 상기 방법(solution)은 상기 코어의 초기 붕해 현상을 피하기 위해 상기 정제화 절차가 습도가 매우 낮은 곳에서 이루어질 것을 요구한다. 또한, 거품이 있는 혼합물을 함유하는 코어는 수성 기반 코팅으로 사용되는 물과 접촉하였을 때 상기 코팅 코어의 표면에서 가스가 발생하는 것을 피하기 위해 전형적으로 유기용매 기반 시스템으로 코팅된다.
더우기, 산성 부형제 및 탄수화물의 양이 많으면 상기 약물의 분출(butst) 방출을 보장하는데 필요한 거품이 생성되는 것이 필수적이다. 따라서, 코어는 중량 및 크기가 모두 커지고, 따라서 코팅 시간이 길어지고 생산성이 낮아진다.
US 5,788,987의 한계를 극복하기 위해서, 제조자들은 거품을 생성할 수 있는상기 붕해 증진 부형제를 공지의 붕해제로 교체할 수 있다. 코팅은 스프레이 코팅 및 분말 적층과 같은 적합한 기술에 의해서 이루어질 수 있다.
그러나, 상기 외부 코팅을 셀룰로오스의 친수성 에테르 수성 용액을 분사하여 상기 코어에 적층할 때, 지연성 코팅층에서 갈라짐 현상(cractking phenomena)이 관찰되었으며, 이것은 상기 최종 제품의 상기 방출 지연 특성화에 상당한 영향을 미치게 되었다. 갈라짐 현상은 코팅 프로세스 동안 불충분한 건조 조건에 의해 상기 붕해제가 과량의 수성 용액과 접촉하여 들어올 때 상기 코어가 신속하게 부풀기 때문에 발생한다. 더욱 자세하게는 물은, 상기 스프레이 코팅기술의 경우에 있어서, 친수성 폴리머가 용해되어 있는 상기 코팅 용액에서 유래되는 반면, 분말 적층의 경우에는, 분말의 형태로 상기 코어의 표면에 대한 상기 친수성 폴리머의 접착을 증진시키는데 사용되는 결합제 용액에서 유래 된다. 특히, 상기 분말 적층 절 차의 초기 단계동안, 상기 코어표면을 상기 분말의 접착 및 후속 적층 절차를 개시하기 위해 상기 액상 결합제를 분사함으로써 과적(over wetted)되도록 한다. 상기 정제 코어표면의 변경은 두께(thickness), 밀도(density) 그리고 따라서 지연 효능 특징(efficiency characteristics)의 측면에서 다음의 층상 코팅의 균일성(uniformity)을 약화시키는 것(compromise)을 발견하였다.
갈라지는 현상(cracking formation)의 가능성을 줄이기 위해서, 코팅 용액(스프레이 코팅 절차) 또는 바인딩 용액(분말 적층 절차)의 분사율(spraying rate)을 줄여서 절차를 연장시키거나 약물의 분해(decomposition)의 위해성을 도입하는 프로세스의 온도를 높인다.
다른 방법으로는, 비용, 안전성 및 환경오염에 대한 단점이 있지만, 유기 용매를 단독 또는 물과 혼합하여 사용할 수 있다.
따라서, 현재 공지 기술의 문제점을 해결할 수 있는 새로운 지연성/맥동성 방출 약물 전달 시스템의 필요성이 있다.
특히, 상기 새로운 전달 시스템은 하나 이상의 약물을 포함하는 pH 독립성 지연성 방출 코어를 제조할 수 있어야 한다. 상기 코어는 하나 이상의 친수성 폴리머로 코팅된 후 일단 상기 코팅이 수성 매체에 의해 부식되거나 용해되면 빠르게 약물을 방출시킬 수 있어야 하며, 여기에서 상기 코팅은 바람직하게는 수성 기반이며, 상기 친수성 폴리머는 하나 이상의 셀룰로오스의 에테르로 이루어진 것이며, 상기 코어는 하나 이상의 붕해제를 포함하는 것이다. 특히, 상기 신속한 코어의 붕해(disintegrating)는 수성 기반 코팅 절차를 견딜 수 있는 적절한 기계적 저항 력(resistance)를 가져야 한다.
상기 사용된 코팅 절차가 바람직하게는 수성 기반인 것이나, 상기 절차에 소요되는 시간을 단축시킬 수 있다면 유기용매를 물과 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 목적은 신속하게 붕해되는 코어를 두 개의 순차적인 층으로 코팅함으로써 달성될 수 있다. 상기 내부층(이하 언더코팅(undercoat)라고 함) 은 상기 코어를 밀봉하는 것이고, 상기 외부층은 상기 방출 지연 기능을 수행하는 것이다.
밀봉(sealing)은 수성 또는 유성 용매, 또는 이들의 혼합물을 사용하는 스프레이 기술에 의해서 수행될 수 있다. 상기 내부 및 외부 층은 pH 독립성 폴리머에 의해 이루어진다. 상기 언더코팅은 상기 바람직한 지연 방출을 하게 하는 기능적인 코팅을 적층하는 동안 상기 코어가 조기에 부풀어 붕해되지 않도록 설계된다.
상기 언더코팅은 상기 외부 층이 수성 매체에 의해 용해 및/또는 부식될 때 상기 코어의 즉각 방출 특성을 변경시키지 않는다.
새로운 시간 특이적인 지연성/맥동성 제형에 의해서 편리하게 전달될 수 있는 활성 성분(active principles) 중에서 수면 장애의 치료를 위한 속효성(short acting) 수면유도제(hypnotics)인 것이다. 이러한 활성 성분(active principles)은 수면유도(hypnotic), 진정(sedative), 항불안(anxiolytic), 근육이완(myorelaxant) 및 항경련효과(anticonvulsive effects)를 나타낼 수 있는 것이고, 전체 수면시간을 늘이거나 각성이 일어나는 수를 줄이는데 사용될 수 있다.
이러한 화합물(compounds)의 예로는 피라졸로피리미딘 (Pyrazolopyrimidines), 사이클로피롤론 (cyclopyrrolones), 이미다조피리딘 (imidazopyridines), 벤조디아제핀 (benzodiazepines), 페노티아진(phenothiazine) 을 포함한다.
특히, 수면유도 활성 원소 중에서, 피라졸로피리미딘 화합물인 잘레플론(zaleplon)은, 피크 농도(t max)까지 걸리는 시간이 대략 1시간으로 급속하게 흡수되고 그리고, 최종상 제거 반감기(t 1/2)이 대략 1시간으로 급속하게 제거되기 때문에, 본 발명에 따른 경구용 시간 특이적 지연성/맥동성 방출 제형으로 전달되는 모델 후보(model candidate)로 고려될 수 있다.
잘레플론의 약동학적인 특성 때문에, 경구적으로 전달될 때, 자기 전에 복용하여 신속하게 방출되는 제형으로 빨리 깨어나는 증상이 일반적으로 발생하는 이른 아침 시간동안 치료적으로 최고 혈장 농도(peak plasma level)에 이르지 못한다.
직접적인 결과로, 상기 분자는 전체 수면시간을 증가시키거나 각성이 발생하는 수를 줄이지 못한다. 반면에, 잠의 유발 또는 잠의 유지 곤란 치료용 분자의 잠재적인 사용이 제기되면서 잘레플론이 수면에 이르게 하는 시간(time to sleep onset, TSO)을 줄이는데 효과적이라고 판명되었다 (Elie R., Zaleplon is effective in reducing time to sleep onset, European Neuropsychopharmacology, Volume 9, Supplement 5, September 1999, pp. 361-361(1)).
따라서, 자기 전 복용시 이른 아침 시간 동안의 수면 장애를 치료하기 위해 치료적으로 효과적인 피크 혈장 농도를 보장하는 시간 특이적인 방출 지연 경구 제형에 상기 활성 성분을 포함할 필요가 있다. 또한, 상기 각성 시간 동안의 부작용 등의 위험을 피하기 위해서, 프로그램화된 지연 시간이 경과하면 잘레플론(Zaleplon)이 신속하게 방출되는 것이 필수적이다. 이것은, 상기 외부 기능성 친수성 폴리머 층이 체액(body fluids)에 의해서 용해(dissolved) 및/또는 부식되면, 본 발명의 코어에 의한 신속한 붕해 특성(disintegration propertise)으로 달성될 수 있다.
그러나, 또한 다른 활성 성분(active principles)도 본 발명의 교시에 따라 편리하게 전달될 수 있다. 아미노산(amino acids), 펩타이드(peptides), 효소(enzymes), 호르몬(hormones), 항감염제(anti-infective agents), 항염증진통제(anticonvulsivants), 중추 신경계 흥분제(central nervous system stimulants), 콜린성효능제 및 항콜린성작용제(cholinergic and anticholinergic agents), 항파킨슨제(anti-parkinsonians), 항히스티민성 β2 - 아드레날린 수용체 효능제(antihistaminics β2- adrenergic receptor agonists), 항천식제(anti-asthmatics), 소염진통제(anti-inflammatory analgesics), 심혈관제(cardiovascular agents)이 포함되며, 이에 한정되는 것은 아니다.
코어의 제조
상기 시간 특이적 제형의 코어는 정제(tablets) 또는 소형 정제(minitablets)(즉, 직경이 1.5 내지 3.0mm 범위인 원통 모양의 정제) 또는 환제(pellets)(직경이 300 내지 2000㎛인 회전타원체를 포함하는 코어)의 형태일 수 있다. 각 코어는, 하나 이상의 활성 성분과 함께, 적어도 하나의 붕해제 및 수용성 및 불용성 필러, 결합제, 활택제(glidants), 점결 방지제(anticaking agent), 완충제(buffering agents), 보존제(preservatives), 항산화제(antioxidants), 계면활성제(surfactants), 킬레이트제(chelating agents), 윤활제(lubricants)와 같은 공지의 타정 보조제(tableting adjuvants)(환제에 대해서는 환제 제조용 보조제)를 함유하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용되기에 적합한 붕해제로는 하기에 정리한 것과 같이 다른 분류에서 선택되거나 이들의 혼합물일 수 있다.
가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(cross-linked sodium carboxymethylcellulose)와 같은 개질된 셀룰로오스; 크로스포비돈(crospovidone)과 같이 가교된 폴리비닐피롤리돈(cross-linked polyvinylpyrrolidone); 옥수수 전분과 같은 천연 전분; 감자 전분, 전분 1500과 같은 직접 압착성 전분(directly compressible starches); 카르복시메틸전분(carboxymethylstarches) 및 전분 글리콜레이트 나트륨(sodium starch glycolate와 같은 개질된 전분; 아밀로오스, 알긴산, 알긴산 나트륨과 같은 전분 유도체; 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 크로스포비돈은 선호되는 붕해제이다.
전형적으로, 코팅되지 않은 코어는 물에 담그면 이것은 5분 내에 완전히 붕해된다. 상기 붕해 특성은 또한 상기 수용성 또는 불용성 필러의 존재 및 이들의 중량비에 의해 쉽게 변형이 가능하다.
상기 불용성 부형제로는 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 삼염기성 인산 칼슘(calcium phosphate tribasic), 이염기성 인산 칼슘(dibasic calcium phosphate), 황산 칼슘(calcium sulphate) 및 인산 이칼슘(dicalcium phosphate)으로 이루어진 그룹에서 선택되어질 수 있다. 수화 또는 무수 인산 이칼슘이 선호된다.
상기 수용성 부형제로는 락토오스(lactose), 솔비톨(sorbitol), 자일리톨(xylitol), 만니톨(mannitol), 아밀로오스(amylose), 덱스트로오스(dextrose), 푸마르산(fumaric acid), 시트르산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid), 락트산(lactic acid), 말산(malic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 숙신산(succinic acid), 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycols), 수용성 하이드록시알킬셀룰로오스 (hydroxyalkylcelluloses), 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidones), 젤라틴(gelatins), 탄산 나트륨(sodium carbonate), 중조(sodium bicarbonate), 수크로오스(sucrose)로 이루어진 그룹에서 선택되어질 수 있다.
코팅되지 않은 코어의 중량에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 약 1 내지 80%, 바람직하게는 5 내지 50%의 양으로 존재하고, 적어도 하나의 붕해제는 0.5 내지 20%, 바람직하게는 1 내지 10%의 양이다.
상기 정제화되는 혼합물의 유변학적 특성(rheological properties)에 따라서, 코어는 직접 압착, 건조 과립화, 습식 과립화, 용융 과립화와 같은 공지의 기술에 의해서 준비될 수 있다.
정제에 대해 설명된 동일한 제제화 방법에 의해서 준비된 환제 코어는 압출 구형 과립화(extrusion-spheronization), 직접 환제화(direct pelletization), 약물층화(drug layering)와 같은 공지의 기술에 의해서 얻어질 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 코어는 맥동성 약물 방출을 위해 설계된 다층 정제일 수 있다. 이러한 접근은 프로그램화된 지연 시간이 경과되면, 단일의 일일 1회 분량에서 다른 용해 동역학으로 전달될 필요가 있는 약물(drugs)인 것으로 생각된다.
이중층 정제(bi-layered)의 경우에, 상기 대상(target)은 상기 1회분량을 두 부분으로 분할함으로써, 즉, 붕해제를 함유하는 층에 즉시 방출 부분(fractions)으로, 상기 방출 제어를 행하는 부형제를 함유하는 층에 변형된 방출 부분(fraction)으로 분할함으로써, 이루어질 수 있다. 대안적으로는, 다른 활성 성분이 상기 정제의 하나의 분리된 층에 각각 포함될 수 있다.
지속적인 방출을 행하는(특히, 다층 정제의 경우), 부형제로는,
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose)와 같은 알킬 셀룰로오스가 포함되는 폴리머;
폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 코포비돈(copovidone), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols), 폴리비닐알콜 폴리에틸렌 글리콜 코폴리머(polyvinylalcohol-polyethylene glycol copolymer), 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate), 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트)(poly(ethylacrylate, methyl methacrylate)) 2:1, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드)(poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trymethylammonioethyl methacrylate chloride)) 1:2:0.2, 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타클릴레이트 클로라이드(poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trymethylammonioethyl methacrylate chloride)) 1:2:0.1., 가교 폴리아크릴산 유도체(cross-linked polyacrylic acid derivatives), 쟁탄검(xanthan gum)과 같은 천연 검들 중에서 선택되는 폴리머들이다.
대안적으로 상기 방출 제어는 왁스와 같은 부형제를 단독으로 사용함으로써, 또는 상기의 고분자들과 함께 조합하여 사용함으로서 확실하게 될 수 있다.
적합한 부형제로는 스테아르산, 글리세릴 에스테르, 왁스(카나우바, carnauba), 세틸 에스테르, 미정질) 각각을 단독으로 사용하거나 이들의 조합한 것이나, 이에 한정되지는 않는다.
이 실시형태는 안지오텐신 변환 효소(ACE)억제제(angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors)와 같은, 그러나 이에 한정되지는 않는, 심혈관제 및 소염진통제의 전달에 효과적이다. 단일의 일일 1회 분량의 투여로 24시간 동안 약효가 지속되어야 하는 경우, 상기 ACE 억제제 중에서, 라미프릴(ramipril)은, 흡수와 제거가 빠르기 때문에, 강압제 분야의 모델 후보로 고려될 수 있다. 이러한 경우에, 취침 전 섭취된 상기 맥동성 제형은, 하루종일 상기 혈압 조절을 유지하는데 도움이 되는 느린 약물 방출과 관련되어, 이른 오전 시간 동안(즉, 상기 혈압 수준이 최대 강도에 도달할 때) 분출 약물 방출이 이루어지도록 할 수 있다.
상기 동일한 약동학적 이유때문에, 상기 소염진통제, 옥시캄(oxicam) 유도체인 로녹시캄(lornoxicam)은 단일 일일 1회 분량에서 두 가지 다른 용해 동학(dissoution kinetics)(즉, 즉시 방출 및 조절 방출)으로 상기 활성 성분을 방출할 수 있는 이중층 정제(bi-layer)에 의해 편리하게 전달될 수 있다.
코어밀봉( 언더코팅 ( undercoat ))
상기 언더코팅은 필수적으로 하나 이상의 pH 의존성 수용성 및/또는 수불용성 폴리머를 포함한다. 이것은 그러한 폴리머가 소량의, 언더코팅 자체에 대해 중량비로서 20%, 바람직하게는 10%를 초과하지 않는 부형제 또는 보조제를 더 함유하는 상기 언더코팅의 주요 구성성분임을 의미한다. 이러한 폴리머들은 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물을 사용하여 코팅팬이나 유동층에서 스프레이에 의해 코어위에 층을 형성하고, 폴리머 용액 또는 분삭액으로 적층된다.
바람직하게는 상기 언더코팅은 수성 환경에서 적층된다.
상기 폴리머로는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone); 코포비돈(copovidone); 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycols); 폴리비닐알콜-폴리에틸렌 글리콜 코폴리머(polyvinylalcohol-polyethylene glycol copolymer); 폴리비닐아세테이트(polyvinyl acetate); 폴리(에틸렌아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트)(poly(ethylacrylate, methyl methacrylate)) 2:1; 폴리(에틸아클릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드(poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trymethylammonioethyl methacrylate chloride)) 1:2:0.2; 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드(poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trymethylammonioethyl methacrylate chloride)) 1:2:0.1; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (hydroxypropylmethylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스 (hydroxylpropylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 에틸셀룰로오스(ethylcellulose), 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate), 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 이들의 유도체 및 이들의 혼합물과 같은 셀룰루오스의 에테르(알킬셀룰로오스);로 이루어진 그룹에서 선택되어질 수 있다.
저 분자량을 갖는 알킬셀룰로오스는 선호되는 폴리머이다. 이러한 셀룰로오스의 에테르는 다른 겉보기 점도의 다른 등급 및 치환 정도에 따라 다수가 상업화되어 있다. 상기 셀룰로오스 에테르는 2 mPa s에서 100 mPa s(2% 수용액, 20℃), 바람직하게는 2 mPa s에서 45 mPa s, 더욱 바람직하게는 2 mPa s에서 20 mPa s의 범위에서 변화하는 명백한 점도를 갖는다. 상기 선호되는 셀룰로오스의 에테르는 19 내지 30, 바람직하게는 28 내지 30(메톡실 그룹) 그리고 7 내지 12(하이드록시프로필 그룹)의 범위의 치환율을 가진 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스이다.
정전기 방지제, 가소제, 왁스, 계면활성제, 안료, 공극 형성제(pore formers), pH 조정제(adjuster), 완충제 등과 같은 추가적인 기능성 코팅 부형제가 상기 폴리머 필름의 일부분이 될 수 있다.
전형적으로, 상기 언더코팅(undercoat)은 고형 물질을 기준으로 하여 출발 코어(starting cores)의 중량에서 0.1 내지 10%까지 중량이 증가되도록, 바람직하게는 0.5 내지 5%까지 중량이 증가되도록 적층한다. 가령, 100mg의 미코팅의 코어의 경우에, 언더코팅에 의해 중량이 5%정도 증가되었다면, 이것은 상기 밀봉된 코어는 각 105mg의 중량이 된다는 것을 의미한다. 상기 언더코팅은 상기 미코팅된 코어의 붕해 특성을 변경하지 않도록 설계된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 밀봉층(sealing layer)은 pH 의존성인 수용성 폴리머를 함유하지 않는다.
방출 지연 코팅
밀봉된 코어는 하나 이상의 pH 독립성, 친수성 폴리머를 포함하는 폴리머 필름으로 코팅된다. 상기 섭취 후에, 상기 폴리머 코팅은 수화되어 체액에 의해서 완전히 또는 부분적으로 용해 및/또는 부식될때 까지 코어로부터 약물방출을 지연시키는 젤과 같은 층을 형성한다. 약물(drug) 방출은 소정의 시간이 경과한 후 일어나는데, 이것은 달성된 코팅의 두께 및 폴리머 혼합 조성물에 따라 좌우된다.
이 기능성 코팅은 상기 프로그램화된 기간의 시간동안 상기 코어로부터 약물 방출을 지연시키는데, 이것은 상기 코팅층의 두께에 좌우된다.
"상기 밀봉층을 둘러싼, 상기 외부 코팅은 필수적으로 적어도 하나의 친수성 폴리머를 함유한다"는 표현은 상기 하나 이상의 폴리머가 상기 외부 코팅의 주요 구성성분(constituents)이며, 상기 외부 코팅은 상기 외부 코팅 자체의 중량 대비 20 중량%를 넘지 않는 범위내에서, 바람직하게는 10 중량%의 범위 내에서 소량의 부형제 또는 보조제를 포함할 수 있다는 의미이다.
코팅은 코팅 팬이나 유동층에서 상기 코어에 수성 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물을 이용하여 폴리머 용액이나 분산액(dispersion)을 분사함으로써 수행된다. 바람직하게는 상기 언더코팅은 수성 환경에서 적층되는 것이다.
다른 방법으로는, 또한 상기 코팅은 상기 코어에 결합제 액체를 분사함과 동시에 또는 교대로 하나 이상의 pH 독립적인 친수성 폴리머로 구성된 분말 형태의 혼합물을 스프레딩 함으로써 적층될 수도 있다.
적합한 바인더 용액은 적당한 용매에 용해된 의약적으로 허용가능한 결합제(binding agents)가 포함될 수 있다. 바람직한 용매로 물이 사용될 수 있지만, 다른 적합한 용매의 예로서 다른 수성 또는 유기 또는 이들의 혼합물도 당업자라면 본 발명의 방법에 의해서 용이하게 추론해 낼 수 있는 것이다.
결합제의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 등과 같은 비닐 폴리머 및 이와 유사한 것들, 아스하이드록시프로필셀룰로오스(ashydroxypropylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오스 (hydroxyethylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스 (hydroxypropylcellulose) 등과 같은 셀룰로오스성 폴리머 및 이와 유사한 것들, 메타크릴산 코폴리머(methacrylic acid copolymers), 에틸 아크릴레이트-메타크릴산 코폴리머 등과 같은 아크릴 폴리머 및 코폴리머 및 이와 유사한 것들, 구아 검, 아라비아 검, 쟁탄검 등과 같은 천연 또는 합성 검 및 이와 유사한 것들, 젤라틴, 펙틴; 및 이들의 혼합체와 같은 것을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 결합제로는 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
상기 지연성 방출 코팅을 구성하는데 선택된 폴리머로는, 알킬셀룰로오스(하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스와 같은) 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 정전기 방지제, 활택제(glidants), 가소제, 왁스, 계면활성제, 안료, 공극형성제, pH조정제, 완충제 등과 같은 추가적인 기능성 코팅 부형제가 상기 기능성 폴리머 필름 코팅의 일부분이 될 수 있다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 바람직한 알킬 셀룰로오스 폴리머이다.
하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 이들은 단독으로 또는 혼합되었을때, 정상적인 점도가 5mPa s에서 4,000 mPa s의 범위, 바람직하게는 46 에서 400 mPa s의 범위(2% 수용액, 20℃)의 점도를 갖고, 치환 정도는 19 내지 30, 바람직하게는 28 내지 30(메톡시 그룹) 및 7 내지 12(하이드록시프로필그룹)이다.
다른 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 코팅은 폴리에틸렌 글리콜과 20:1 내지 1:5, 바람직하게는 15:1 내지 1:1의 중량비로 복합된 하나 이상의 알킬셀룰로오스를 포함하며, 여기에서 상기 폴리에틸렌글리콜은 분자량이 약 200 내지 9000, 바람직하게는 하게는 400 내지 6000의 범위에 있는 것이다.
전형적으로, 수득된 중량%로 표현된 상기 지연성 방출 코팅 수준(level)은 고형 물질을 기준으로 5 내지 500의 범위로 다양하며, 바람직하게는 10 에서 200%이다. 가령, 주어진 코어의 중량이 105mg이고, 언더코팅에 의해서 중량이 60% 증가되었다면, 이는 언더코팅된 코어의 중량이 각 168mg이 되었다는 것을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 의하면, 상기 외부 코팅은 pH 의존성 수용성 폴리머를 포함하지 않는다. 본 발명은 또한 비한정적인 실시예로 설명된다.
실시예 1 (대조 실시예 )
코어의 제조
잘레플론 10mg 함유 미코팅 정제 배치(batch) 4kg을 직접 압착에 의해 제조하였다(로트 P-06-031). 상기 성분 및 양은 다음 표 1과 같다.
성분 양( mg /정제)
1. 잘레플론(Zaleplon) 10.0
2. 무수 인산 이칼슘 (Dicalcium phosphate anhydrous) 34.0
3. 락토오스 모노하이드레이트 (Lactose monohydrate) 23.0
4. 라우릴 황산 나트륨 (Sodium lauryl sulphate) 1.0
5. 미정질 셀룰로오스 (Cellulose microcristalline) 42.4
6. 카르복시메틸셀룰로오스 XL (Carboxymethylcellulose XL) 4.5
7.실리콘 다이옥사이드 (Silicon dioxide) 0.5
8.마그네슘 스테아레이트(Mg Stearate) 0.6
총합 116.0
상기 모든 성분은 710 ㎛의 체로 걸렀다. 성분 1 내지 7은 12 L 큐브 블렌드에서 15rpm으로 25분간 혼합시킨 후 성분 8을 첨가하고 상기 혼합물을 5분간 더 회전시켰다. 상기 최종 혼합물을 6mm 직경 및 6mm 곡률반지름의 원형 볼록 펀치를 이용하여 로타리 타정기에서 9KN의 힘으로 압착시켰다. 최종적으로 각 116mg의 중량의 정제 3.6Kg을 얻었다. 상기 주요 물리적 기술적 특질을 표 2에 기록하였다.
실험 결과
평균 중량 116 mg
경도(EP 5th ed.) 120N
파쇄도(EP 5th ed.) 0.05%
붕해시간(EP 5th ed.) < 1 min
상기 미코팅된 정제 로트 P-06-031을 인비트로 용해 분석하였다(UV=232nm). 상기 결과를 도 1에 도시하였다. 이것은 신속하고 뚜렷한 용해곡선의 증가를 보여주는데, 이것은 상기 정제가 수성 매체와 접촉하면 신속하게 붕해되어 활성제(active)를 즉시 방출하는 것을 나타내는 것이다.
방출 지연 코팅
미코팅된 코어로트 P-03-031의 1.8kg을 측면이 굽은 코팅 팬에 넣고 10:1 비율의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(2910 타입, 50mPa s) 및 폴리에틸렌 글리콜(400 타입)의 6.6 중량% 수성 용액으로 분사하였다. 총 정제의 중량의 50%가 증가하도록 코팅을 계속하여 1정당 174mg이 되도록 하였다. 표 3에 처리 조건을 나타내었다.
처리 파라미터 방출 지연 코팅
주입 공기 온도 (℃) 65
배출 공기 온도 (℃) 47
코어온도 (℃) 46
회전 팬 속도 (rpm) 24
주입 공기 부피 (m3/h) 286
코팅 시스템 분사율 (g/min) 16
분무 압력 (bar) 2.1
최종적으로, 상기 코팅된 제품(product)를 관찰하면서, 상당히 많은 정제에 용해 동역학(dissolution kinetic)에 영향을 미칠 수 있는 코팅 표면에 영향을 주는 갈라진 선들이 보였다. 상기 코팅된 정제 로트 P-06-032를 인비트로 용해 분석 하였다(UV=232nm). 상기 결과를 도 2에 요약하였다. 도 2는 정제간 매우 다양한 용해 프로필을 보여주었다. 약물(drug) 방출 개시는 약 15분(용기 번호 2)에서 약 60분(용기 번호 1)의 범위에서 일어났다. 상기 코팅 표면에서 관찰된 갈라진 선들은 코팅 층에 의해서 유발된 지연방출특성에 심각한 변형을 야기하는 것이 명확했다.
실시예 2
코어밀봉
상기 나머지 잘레플론 10mg 정제 로트 P-03-031의 1.8kg(실시예 1의 자세한 제조방법을 참고)을 측면이 굽은 코팅 팬에 넣고 10:1 중량비율의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(2910 타입, 50mPa s) 및 폴리에틸렌 글리콜(400 타입)의 6.6 중량% 수성 용액으로 분사하였다. 총 정제의 중량의 3%가 증가하도록 코팅을 계속하여 1정당 119.5mg이 되도록 하였다. 코팅 조건을 표 4에 정리하였다.
방출 지연 코팅
상기 밀봉된 코어는 다음으로 코어를 밀봉한 동일한 기구를 이용하여 10:1 중량 비율의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(2910 타입, 50mPa s) 및 폴리에틸렌 글리콜(400 타입)의 6.6 중량% 수성 용액으로 코팅하였다. 총 정제 중량의 50%의 수득 중량을 얻을 때까지 코팅을 계속하여 1정당 중량이 179.2mg이 되도록 하였다. 코팅 조건은 하기 표 4에 정리하였다.
처리 파라미터 코어밀봉 방출 지연 코팅
주입 공기 온도 (℃) 57 65
배출 공기 온도 (℃) 45 47
코어온도 (℃) 40 46
회전 팬 속도 (rpm) 16 24
주입 공기 부피 (m3/h) 266 286
코팅 시스템 분사율 (g/min) 10 16
분무 압력 (bar) 2,1 2,1
최종적으로, 코팅의 변화는 관찰되지 않았다. 상기 코팅된 정제 로트 P-06-033을 인비트로 용해 대상으로 하였다(UV=232nm). 상기 결과를 도 3에 정리하였다. 이것은 본 발명에 따라 제조된 상기 6개의 정제 모두가 약 45분 내지 55분의 범위에서 시작되는 신속한 용해 동역학과 관련된 용해 프로필의 변이가 적은 특징이 있다는 것을 보여준다. 또한, 상기 시스템에서 약물 방출이 개시되면, 상기 방출 지연 정제의 용해 동역학이 상응하는 미코팅된 정제와 여전히 중첩되는 것으로 나타나기 때문에, 매트릭스 효과는 관찰되지 않는다(도 1 참조).
실시예 3
코어 제조
잘레플론 10mg 함유 미코팅 정제 로트 P-06-034 25kg을 표 1에서 보여준 동일한 조성을 이용하여 직접 압착에 의해 제조하였다. 모든 성분을 710㎛ 체로 걸렀다. 구성요소 1 내지 7을 90L의 텀블러 블렌더(tumbler blender)에서 10rpm으로 25분간 혼합한 다음에 구성 요소 8을 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 더 회전시켰다. 상기 최종 혼합물을 6mm 직경 및 6mm 곡률반지름의 원형 볼록 펀치를 이용하여 로타리 타정기에서 9KN의 힘으로 압착시켰다. 상기 처리의 마지막에, 115mg 중량의 정제 22kg를 얻었다. 주요 물리적, 기술적 특징을 다음 표 5에 정리하였다.
실험 결과
평균 중량 115 mg
경도 (EP 5th ed.) 122N
파쇄도 (EP 5th ed.) 0.05%
붕해 시간(EP 5th ed.) < 1 min
상기 미코팅된 정제 로트 P-06-034를 인비트로 용해 분석하였다(UV = 232 nm). 상기 결과를 도 4에 도시하였다. 이것은 용해 곡선의 신속하고 뚜렷한 증가를 보여주는데, 이것은 상기 정제가 수성 매체와 접촉하면 신속하게 붕해되어 즉시 활성제(active)를 방출하는 것을 의미한다.
방출 지연 코팅
상기 일단의 P-06-034의 정제 10kg을, 결합제 용액으로서, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(2910 타입, 50mPa s)(94.0%), 탈크 (4.5%) 및 실리콘 다이옥사이드 (1.5%)를 함유한 분말 혼합물을 살포하는 분말 적층 기술 또는 10:1의 중량비의 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(2910 타입, 50mgPa s) 및 폴리에틸렌 글리콜(400 타입)의 수성 용액 6.6 중량%를 분사하여 코팅하였다. 정제의 총 중량이 50% 증가할 때 까지 코팅을 계속하여 정제당 중량이 180.0mg이 되도록 하였다. 지연방출 코팅에 관한 처리 조건을 표 6에 정리하였다.
처리 파라미터 방출 지연 코팅
회전 팬 속도 (rpm) 22
분무 공기 압력 (bar) 1,0
액상 분사율 (g/min) 50
분말 충전 비율 (g/min) 75
주입 공기 온도 (℃) 75
배출 공기 온도 (℃) 29
제품 온도 (℃) 25
주입 공기 부피 (m3/h) 100
최종적으로, 상기 적층된 코팅의 명백한 부피 변화가 있었다. 상기 코팅된 정제 로트 P-06-035를 인비트로 용해 분석하였다(UV=232nm). 상기 결과를 도 5에 정리하였으며, 정제간 매우 다양한 용해 프로필이 확인되었다. 약물 방출 개시는 약 15분(용기 번호 4) 내지 약 54분(용기 번호 3)의 범위로 발생하였다. 코팅 표면에서 관찰되는 갈라진 선들이 코팅층에 의해서 야기되는 방출 지연 특성을 심각하게 변화시킨다는 것이 명백하였다.
실시예 4
코어밀봉
로트 P-06-034의 미코팅된 잘레플론 10mg 함유 정제의 10Kg 배치를 공지의 코팅팬에 넣고 10:1의 중량비인 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(2910 타입, 5mPa s) 및 폴리에틸렌 글리콜 (400 타입)의 6.6 중량% 수성 용액을 분사하였다. 총 정제의 중량의 3%가 수득중량으로 얻어질때 까지 코팅하여 각 정제당 중량이 118.5mg이 되도록 하였다.
방출 지연 코팅
상기 밀봉된 코어를, 결합제 용액으로서, 하이드록시플필 메틸 셀룰로오스(2910 타입, 50mPa s)(94.0%), 탈크 (4.5%) 및 실리콘 다이옥사이드 (1.5%)를 함유한 분말 혼합물을 살포하는 분말 적층 기술 또는 10:1의 중량비의 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(2910 타입, 50mPa s) 및 폴리에틸렌 글리콜(400 타입)의 6.6 중량%의 수성 용액을 분사하여 코팅하였다. 총 정제의 중량이 50%가 수득 중량으로 얻어질 때 까지 코팅하여 각 정제당 중량이 180mg이 되도록 하였다.
처리 파라미터 코어밀봉 방출 지연 코팅
회전 팬 속도 (rpm) 20 22
분무 공기 압력 (bar) 2.1 1.0
액상 분사율 (g/min) 18 50
분말 충전율 (g/min) 0 75
주입 공기 온도(℃) 70 75
배출 공기 온도(℃) 50 29
제품 온도(℃) 25 25
주입 공기 부피 (m3/h) 200 100
처리의 마지막에, 코팅 변화는 관찰되지 않았다. 상기 코팅된 정제 로트 P-06-036을 인비트로 용해 분석 하였다(UV=232nm). 상기 결과를 도 6에 요약하였다. 이것은 본 발명에 따라 제조된 모든 6개의 정제가 대약 45분 내지 55분 범위에서 시작하는 신속한 용해 동역학에 관련된 용해 프로필의 변이가 적은 특성을 갖고 있다는 것을 보여준다. 또한, 상기 시스템에서 약물 방출이 개시되면, 상기 방출 지연 정제의 용해 동력학이 상응하는 미코팅된 정제와 여전히 중첩되는 것으로 나타나기 때문에, 매트릭스 효과는 관찰되지 않는다(도 4 참조).

Claims (24)

  1. 하나 이상의 활성 성분 및 하나 이상의 붕해제를 포함하는 코어;
    상기 코어를 둘러싸는, 하나 이상의 폴리머를 필수적으로 포함하는, 밀봉층;
    상기 밀봉층을 둘러싸는, 하나 이상의 친수성 폴리머를 필수적으로 포함하는, 외부 코팅층;
    을 포함하고,
    여기에서, 상기 코어의 중량 대비로, 상기 하나 이상의 붕해제는 0.5 내지 20 중량%의 양으로 존재하고, 상기 하나 이상의 활성 성분은 1 내지 80 중량%의 양으로 존재하며;
    상기 밀봉층은 상기 코어의 중량 대비 0.1 내지 10 중량%의 양으로 존재하고;
    상기 외부 코팅층은 상기 코어의 중량 대비 5 내지 500중량%인 것인,
    의약적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 밀봉층 및 상기 외부 코팅층에 포함되는 상기 폴리머의 상기 물에 대한 용해도는 pH 독립성인 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 밀봉층은 물에 대한 용해도가 pH 독립성인 폴리머를 하나 이상 포함하고, 상기 밀봉층 자체의 중량 대비 20 중량%를 초과하지 않는, 바람직하게는 10 중량%를 초과하지 않는 양으로 부형제 또는 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물
  4. 제2항에 있어서,
    상기 외부 코팅층은 물에 대한 용해도가 pH 독립성인 폴리머를 하나 이상 포함하고, 상기 외부 코팅층 자체의 중량 대비 20 중량%를 초과하지 않는, 바람직하게는 10 중량%를 초과하지 않는 양으로 부형제 또는 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물
  5. 제1항에 있어서,
    상기 밀봉층 및/또는 상기 외부 코팅층은 물에 대한 용해도가 pH 의존성인 임의의 폴리머를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 밀봉층에 포함된 상기 하나 이상의 폴리머는 상기 외부 코팅층에 포함된 상기 하나 이상의 폴리머와는 다른 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 하나 이상의 붕해제는 상기 코어의 중량 대비 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 하나 이상의 활성 성분은 상기 코어의 중량 대비 5 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 밀봉층은 상기 코어의 중량 대비 0.5 내지 5 중량%를 차지하는 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 외부 코팅층은, 상기 코어의 중량 대비 10 내지 200 중량%를 차지하는 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 하나 이상의 붕해제는 개질된 셀룰로오스, 천연 스타치, 직접 압착된 스타치, 개질된 스타치, 스타치 유도체 및 가교된 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 개질된 셀룰로오스는, 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스이며; 상기 가교된 폴리비닐피롤리돈은 크로스포비돈이며; 상기 천연 스타치는 옥수수 스타치 및 감자 스타치에서 선택된 것이고; 상기 직접 압착된 스타치는 스타치 1500이며; 상기 개질된 스타치는 카르복실메틸스타치 및 소듐 스타치 글리콜레이트로부터 선택된 것이며; 상기 스타치 유도체는 아밀로오스, 알긴산 및 알긴산 나트륨에서 선택된 것;을 특징으로 하는 것인, 의약적 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 활성 성분은 수면유도제(hypnotics), 진정제(sedatives), 항불안제(anxiolytics), 근육이완제(myorelaxant) 및 항경련제(anticonvulsive)에서 선택된 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 하나 이상의 활성 성분은 피라졸로피리미딘(pyrazolopyrimidines), 사이클로피롤론(cyclopyrrolones), 이미다조피리딘(imidazopyridines), 벤조디아제핀(benzodiazepines) 및 페노티아진(phenothiazines)에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 하나 이상의 활성 성분은 잘레플론인 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 코어는 다층 정제, 바람직하게는 이중층 정제(bi-layered tablet)인 것 을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 밀봉층의 하나 이상의 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 코포비돈(copovidone), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols), 폴리비닐알콜-폴리에틸렌 글리콜 코폴리머(polyvinylalcohol-polyethylene glycol copolymer), 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate), 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트)(poly(ethylacrylate, methyl methacrylate)) 2:1, 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드(poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trymethylammonioethyl methacrylate chloride)) 1:2:0.2, 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드(poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trymethylammonioethyl methacrylate chloride)) 1:2:0.1, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (hydroxypropylmethylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스 (hydroxylpropylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오스 (hydroxyethylcellulose), 메틸셀룰로오스 (methylcellulose), 에틸셀룰로오스 (ethylcellulose), 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate), 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose) 와 같은 셀룰로오스의 에테르(알킬셀룰로오스) 에서 선택되는 것을 특 징으로 하는, 의약적 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 밀봉층의 하나 이상의 폴리머는 알킬셀룰로오스이며, 상기 알킬셀룰로오스는 20℃에서의 2중량%의 수성 용액의 점도가 2 mPas 에서 100mPas, 바람직하게는 2mPas 내지 45mPas, 가장 바람직하게는 2mPas 내지 20mPas인 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 하나 이상의 알킬셀룰로오스는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 외부 코팅층의 상기 하나 이상의 친수성 폴리머는 알킬셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 알킬셀룰로오스는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜은 분자량이 200 에서 9000 Da, 바람직하게는 400 에서 6000 Da인 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 외부 코팅층의 상기 하나 이상의 친수성 폴리머는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스이며, 상기 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스는 20℃에서의 2 중량% 수성 용액의 점도가 5 mPas에서 4000mPas, 바람직하게는 46 mPas 에서 400 mPas인 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 외부 코팅층은 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜과 복합된 하나 이상의 알킬셀룰로오스를 필수적으로 포함하며, 여기에서 알킬 셀룰로오스:폴리에틸렌 글리콜의 중량비는 20:1 내지 1:5, 바람직하게는 15:1 내지 1:1인 것을 특징으로 하는, 의약적 조성물.
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