CN103816130B - 一种盐酸二甲双胍缓释片 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种盐酸二甲双胍缓释片，含有以下重量份的成分：盐酸二甲双胍400-600份，羧甲基纤维素钠30-60份，羟丙甲纤维素200-250份，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体180-220份，硬脂酸镁5-10份。本发明选用适宜的辅料和制备方法，以较低的原料成本和较简单的工艺制备盐酸二甲双胍缓释片，获得产品的缓释性能好，在1小时、3小时与10小时时的释放量分别为20%～45%，45%～75%与80%以上。常温保存下药品稳定性达24个月。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种持续释放药剂的准备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍（分子式：C4H11N5·HCl，分子量：165.63）是一种降血糖药，能促进胰岛素与受体结合而提高糖尿病患者对胰岛素的敏感性，增加周围组织对糖的无氧酵解而促进糖的利用、抑制脂肪分解、减少血浆游离脂肪酸水平、削弱胰岛素抵抗而改善葡萄糖的利用而发挥降血糖、降血脂、抑制动脉硬化的作用。目前已成为轻中度2型糖尿病患者，特别是肥胖的2型糖尿病患者的首选药物。
盐酸二甲双胍缓释骨架片常用缓释辅料为进口羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如专利CN101380311A制备盐酸二甲双胍缓释片采用陶氏K100微晶纤维素，并添加以山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖为辅剂。其采用的纤维素可保稳定的质量和明确的缓释效果，但价格较为昂贵，所以国内的医药企业逐渐采用国产高粘度羟丙甲纤维素以降低成本，优化产品质量，提高利润。
为了获得理想的缓释效果，盐酸二甲双胍缓释片制备过程中通常加入分散助剂硬脂酸等（例如专利CN102440975A）。改变助剂的加入种类和比例，缓释片的溶解性能和缓释性能则有相应变化。选择合适的助剂种类和添加方式，以获得更好的药效，对药剂服用者和药企提高利润均有益处。
发明内容
针对现有技术的不足之处，本发明的目的是提出一种盐酸二甲双胍缓释片。
本发明的另一目的是提出一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法。
实现本发明上述目的的技术方案为：
一种盐酸二甲双胍缓释片，其含有以下重量份的成分：
优选地，所述的盐酸二甲双胍缓释片含有以下重量份的成分：
作为一种优选，所述羟丙甲纤维素由30-40%的低粘度羟丙甲纤维素和60-70%的高粘度羟丙甲纤维素组成，所述低粘度为2000-5000mPa·s，所述高粘度为15000-100000mPa·s。
原料中丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体的使用使得片子硬度增加，脆碎度较好。所述丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体可选用市购的商品。本申请优选由以下重量份的原料：
丙烯酸乙酯90-110、甲基丙烯酸甲酯45-65、过硫酸钾或过硫酸铵0.2-1.2、烷基酚聚氧乙烯醚（OP-10）1-5、纯化水320-410，在70-80℃下聚合而成。
一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，包括步骤：
1）原料筛分：将羟丙甲纤维素过60目筛，搅拌；将羧甲基纤维素钠过60目筛，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体过60目筛；操作时，可选择羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠过60目振动筛、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体过60目圆筛；
作为优选的技术方案，所述羟丙甲纤维素由30-40%的低粘度羟丙甲纤维素和60-70%的高粘度羟丙甲纤维素组成，在步骤1）中将两种羟丙甲纤维素混合后过筛。
2）制粒：将盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠，依次投入制粒设备中，再将过筛后的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体加入，搅拌、切割2-3min；停止搅拌和切割，将羟丙甲纤维素加入所述制粒机设备中，搅拌、切割，制成08-1.0mm湿颗粒，
该湿颗粒尺寸采用常规的20目制粒设备可制得；
3）干燥：将制好的湿颗粒转入高效沸腾干燥机中，设置进风温度50℃，出风温度30℃，干燥时间8-15分钟，制得盐酸二甲双胍缓释片干颗粒；
操作时，在干燥过程中用快速水份测定仪测试水份，使水份控制在3.5%-6.5%
4）整粒：干燥后的颗粒置于混合设备中加入硬脂酸镁，设置总混混合频率13Hz，混合15-25分钟；用水份测定仪测试水份，水份在3.5%-6.5%范围内。
所述制备方法中，所述步骤1）至4）进行时的环境温度为18-26℃，湿度45-65%。
优选地，所述步骤2）中，盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠，投入制粒设备中后预混合4-6min；所述丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体加入的时间为1-3min；所述羟丙甲纤维素加入后搅拌、切割8-15min。
其中，所述步骤4）之后还包括压片的步骤，压片的压力为80-90N。
本发明的有益效果为:
选用适宜的辅料和制备方法，以较低的原料成本和较简单的工艺制备盐酸二甲双胍缓释片，获得产品的缓释性能好，在1小时、3小时与10小时内的释放量分别为20%～45%，45%～75%与80%以上。常温保存下药品稳定性达24个月。
附图说明
图1为本发明盐酸二甲双胍缓释片制备方法的工艺流程图。
图2为实施例1、2、3产品在人工肠液中的溶出实验。
图3为实施例2产品血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。本领域技术人员应当知晓，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的保护范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
原料：盐酸二甲双胍（原料药，按干燥品计算C4H11N5·HCl含量98.5-99.0%）500g，羧甲基纤维素钠（黏度750-1400mpa·s）45g，20℃下粘度100000mpa·s的羟丙甲纤维素（山东瑞泰75RT100000）160g，20℃下粘度4000mpa·s的羟丙甲纤维素（山东瑞泰75RT4000）78g，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体191g，硬脂酸镁8g。
厂房环境：温度18℃-26℃湿度要求：45%-65%，产尘的房间（如粉碎、制粒）具有相对负压5-8帕。
原料中丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体中渗透缓释型材料，由以下重量配比的原料制成：丙烯酸乙酯：105、甲基丙烯酸甲酯：55、纯化水：390、过硫酸钾0.9、烷基酚聚氧乙烯醚（OP-10）：3。
其制法步骤：
按重量配比将原料丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、纯化水、烷基酚聚氧乙烯醚（OP-10）投入到反应罐中；搅拌加热至75℃，将用纯化水溶解的过硫酸钾溶液加至高位槽中；在搅拌下滴加到反应罐中，滴加过程中反应罐温度保持在75℃；滴完后，维持70℃-80℃温度反应2.5小时后；升温到85℃，继续反应2小时后，自然冷却至室温，即得。
盐酸二甲双胍缓释片的制备：
1）原料筛分：将羟丙甲纤维素75RT100000、羟丙甲纤维素75RT4000过60目振动筛，搅拌；将羧甲基纤维素钠过60目振动筛，并将过筛后的羧甲基纤维素钠运至称量间进行称量；丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体过60目圆筛；将过筛后的羟丙甲纤维素75RT100000、羟丙甲纤维素75RT4000投入到高效湿法制粒机（JHZ-250C型）中，设置搅拌电流频率26Hz，切割电流频率30Hz，预混合200秒出料；
2）制粒：称量好的盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠，依次投入到高效湿法制粒机（JHZ-250C型）中，设置搅拌电流频率30Hz，切割电流频率50Hz，预混合约260秒；再将过60目筛并称量好的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体NE30D经漏斗加入到搅拌切割混合粉中，加注时间100秒，搅拌、切割140秒，停机。将处理过并称量好的羟丙甲纤维素混合粉加入到该高效湿法制粒机中混合，搅拌、切割约600秒，制成盐酸二甲双胍缓释片软材；
再将制得的盐酸二甲双胍缓释片软材用20目摇摆式颗粒机（YK-160A型）制粒，用内衬洁净塑料袋的不锈钢桶收纳。
3）干燥：将制粒好的盐酸二甲双胍缓释片湿颗粒转入高效沸腾干燥机（GFG-120型）中，设置进风温度50℃，出风温度30℃，干燥时间10分钟左右，制得盐酸二甲双胍缓释片干颗粒，在干燥过程中，用快速水份测定仪测试水份，水份为4.5%。
4）整粒：用20目摇摆式颗粒机制粒，将制得的盐酸二甲双胍缓释片干颗粒置于三偏心混合机中，按指令量干燥后的颗粒置于混合设备中加入硬脂酸镁，设置总混混合频率13Hz，混合15-25分钟；用水份测定仪测试水份，水份在3.5%-6.5%范围内。
5）压片：GZPTS-45全自动高速双出料压片机，压力80N。
产品为0.5g白色薄膜衣片，除去包衣后显白色。本产品+水振摇使二甲双胍溶解,滤过,滤液加10％亚硝基铁氰化钠-铁氰化钾-10％氢氧化钠溶液，3分钟内溶液呈红色。照紫外-可见分光光度法测定，在233nm波长处有最大吸收。
实施例2
原料：盐酸二甲双胍（原料药，按干燥品计算C4H11N5·HCl含量98.5-99.0%）500g，羧甲基纤维素钠（黏度750-1400mpa·s）47g，20℃下粘度100000mpa·s的羟丙甲纤维素（山东瑞泰75RT100000）154g，20℃下粘度4000mpa·s的羟丙甲纤维素（山东瑞泰75RT4000）81g，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体193g，硬脂酸镁8g。
其他同实施例1。
产品为0.5g白色薄膜衣片，除去包衣后显白色。本产品+水振摇使二甲双胍溶解,滤过,滤液加10％亚硝基铁氰化钠-铁氰化钾-10％氢氧化钠溶液，3分钟内溶液呈红色。照紫外-可见分光光度法测定，在233nm波长处有最大吸收。
实施例3
原料：盐酸二甲双胍（原料药，按干燥品计算C4H11N5·HCl含量98.5-99.0%）500g，羧甲基纤维素钠（黏度750-1400mpa·s）43g，2％水溶液，20℃下粘度100000mpa·s的羟丙甲纤维素（山东瑞泰75RT100000）120g，20℃下粘度4000mpa·s的羟丙甲纤维素（山东瑞泰75RT4000）80g，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体186g，硬脂酸镁8g。
其他同实施例1。
产品为0.5g白色薄膜衣片，除去包衣后显白色。本产品+水振摇使二甲双胍溶解，滤过，滤液加10％亚硝基铁氰化钠-铁氰化钾-10％氢氧化钠溶液，3分钟内溶液呈红色。照紫外-可见分光光度法测定，在233nm波长处有最大吸收。
实验例1：溶出试验
实施例1-3制得的缓释剂在人工肠液(取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.4％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8；另取胰酶10g，加水适量使溶解，将两液混合后，加水稀释成1000ml，即得。)中的溶出试验。结果示于图2。对比药品为美国百时施贵宝公司每片500mg的盐酸二甲双胍缓释片。
从图2可以看出，实施例1缓释剂中盐酸二甲双胍在人工肠液中的溶出度在1小时内为25%，3小时内为48%，10小时内为82%，24小时为98.3%。实施例2缓释剂中盐酸二甲双胍的溶出度在1小时内为27%，3小时内为52%，10小时内为89%，24小时为99.9%。实施例3缓释剂中盐酸二甲双胍的溶出度在1小时内为26%，3小时内为50%、10小时内为85%，在24小时时为98.9%。效果优于对比例1小时2,5.74%、3小时45.3%、10小时79.88%、24小时96.6%的溶出速度。
实验例2：稳定性试验
实施例1-3每个实施例三批，密封，置于10-30℃环境。在试验期间第1个月、3个月、6个月、12个月、24个月末分别取样一次，使用薄层色谱法（TLC）进行检测。进行微生物检测，要求细菌数≤1000CFU/g、霉菌和酵母菌数≤100CFU/g、大肠埃希菌：不得检出/g。微生物结果见表1（24个月）。
1、色谱检测结果:在以上稳定性试验中,不同时间各定性鉴别指标TLC结果与0天TLC结果无显著差别。即，按外标法以峰面积计算盐酸二甲双胍量，其含量偏离0天盐酸二甲双胍的量不超过0.04%，其他各杂质峰面积的和不大于对照溶液中盐酸二甲双胍的峰面积1.2倍（0.6%）
表1：微生物检测结果
实验例3：受试者血药浓度试验
40名受试者，年龄为20-60岁，男性和女性各半。药品采用实施例2产品0.5g白色薄膜衣片、对比药品为美国百时施贵宝公司每片500mg的盐酸二甲双胍缓释片，用量为每日一次，一次一片，晚餐时服用。分别于服药前及服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、24h取肘静脉血4ml，离心分取血浆，-20℃保存待测。
用LC-MS/MS法检测血药浓度，内标物为盐酸苯乙双胍（常州亚邦制药有限公司，含量99.3％)。测定方法参照“盐酸二甲双胍肠溶胶囊人体药动学及生物等效性”（王华光，朱莹，吴华，等.盐酸二甲双胍肠溶胶囊人体药动学及生物等效性[J]，中国医药工业杂志，2008，39(7)：523-526）。图3显示了实施例2药品和对比例药品的平均血药浓度-时间曲线。Cmax=2780μg/mL，tmax=2.0h。由血药测定结果可知，本发明制备的药品能在较短时间（2小时内）达到峰值，并在较长时间内（24小时）浓度保持平稳。
实验例4：脆碎度和硬度测试
仪器：ft-2000a型脆碎度检查仪，片剂硬度计（上海黄海药检仪器厂）。药品为每实施例和对比例各20片，取平均值。
表2：硬度和脆碎度测试结果
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例 | |
| 硬度（N） | 94 | 95 | 95 | 84 |
| 脆碎度（%） | 0.23 | 0.19 | 0.19 | 0.26 |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1）原料筛分：将羟丙甲纤维素过60目筛，搅拌；将羧甲基纤维素钠过60目筛；丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体过60目筛；
2）制粒：将盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠，依次投入制粒设备中，再将过筛后的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体加入，搅拌、切割2-3min；停止搅拌和切割，将羟丙甲纤维素加入所述制粒机设备中，搅拌、切割，制成0.8-1.0mm湿颗粒；其中，盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠，投入制粒设备中后预混合4-6min；所述丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体加入的时间为1-3min；所述羟丙甲纤维素加入后搅拌、切割8-15min；
3）干燥：将制好的湿颗粒转入高效沸腾干燥机中，设置进风温度50℃，出风温度30℃，干燥时间8-15分钟，制得盐酸二甲双胍缓释片干颗粒；
4）整粒：干燥后的颗粒置于混合设备中加入硬脂酸镁，混合15-25分钟；
其中，所述的盐酸二甲双胍缓释片由以下重量份的成分组成：
盐酸二甲双胍480-510份
羧甲基纤维素钠40-50份
羟丙甲纤维素180-250份
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体190-200份
硬脂酸镁5-10份
其中，所述羟丙甲纤维素由30-40%的低粘度羟丙甲纤维素和60-70%的高粘度羟丙甲纤维素组成，所述低粘度为2000-5000mPa·s，所述高粘度为15000-100000mPa·s。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体由以下重量份的原料：
丙烯酸乙酯90-110、甲基丙烯酸甲酯45-65、过硫酸钾或过硫酸铵0.2-1.2、烷基酚聚氧乙烯醚OP-101-5、纯化水320-410，在70-80℃下聚合而成。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）至4）进行时的环境温度为18-26℃，湿度45-65%。
4.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4）之后还包括压片的步骤，压片的压力为80-90N。
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