CN104523646B

CN104523646B - 一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂及其制备方法

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Publication number: CN104523646B
Application number: CN201510016177.5A
Authority: CN
Inventors: 常艳玲; 董佳丽; 顾煜; 顾珽; 卢小玲; 王平; 郭晶晶
Original assignee: Shanghai Sine Yan'an Pharmaceutical Co ltd; Shanghai Sine Wanxiang Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shanghai Sine Yan'an Pharmaceutical Co ltd; Shanghai Sine Wanxiang Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2015-01-13
Filing date: 2015-01-13
Publication date: 2017-06-16
Anticipated expiration: 2035-01-13
Also published as: CN104523646A

Abstract

本发明涉及一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂及其制备方法，由别嘌醇片芯经包衣辅料包衣制得，所述片芯包含主药别嘌醇、膨胀剂、渗透压活性物质、粘合剂和润滑剂，所述包衣辅料包括成膜材料、致孔剂、增塑剂，本发明采用微孔渗透泵控释技术，制成控释制剂，工艺简单，释放平稳，日服一次即可，提高了患者顺应性。

Description

一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及化工制药领域，特别涉及一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂及其制备方法。

背景技术

别嘌醇作为次黄嘌呤的人工合成类似物，为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。在水或乙醇中极微溶，在乙醚或氯仿中不溶；在碱性溶液中溶解。别嘌醇是目前唯一能抑制尿酸合成的药物，其及代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，从而防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。别嘌醇亦可以通过对次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用抑制体内新的嘌呤的合成。

别嘌醇经口服后，在胃肠道被吸收完全，2-6小时可达血药峰浓度，半衰期为1-3小时，本品在肝脏内代谢为有活性的氧嘌呤醇，半衰期为15-18小时，目前上市的产品有普通片、缓释片及缓释胶囊等。而普通片剂，一般每天需服用2～3次，服用次数较多，给病人带来很多不便。同时，现有的渗透泵片多采用激光打孔技术，需要专门设备，工艺复杂。

发明内容

本发明目的在于提供一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂及其制备方法，用以解决现有技术中存在病人服用次数多，制备工艺复杂的问题。

为了解决背景技术中存在的问题，实现本发明目的，本发明采用如下技术方案：提供一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂及其制备方法，其特征在于，由别嘌醇片芯经包衣辅料包衣制得，所述片芯包含主药别嘌醇、膨胀剂、渗透压活性物质、粘合剂和润滑剂，所述包衣辅料包括成膜材料、致孔剂、增塑剂，所述片芯中主药别嘌醇占片芯重量的35-60％，膨胀剂占片芯重量的18～35％，渗透压活性物质占片芯重量的20～33％、粘合剂占片芯重量的0.3～0.8％，润滑剂占片芯重量的0.3～0.8％；所述包衣辅料中成膜材料占包衣辅料重量的15～25％，致孔剂占包衣辅料重量的60～75％，增塑剂占包衣辅料重量的5～15％，所述别嘌醇微孔渗透泵控释制剂为微孔控释泵控释。

所述别嘌醇占片芯重量的40～50％，膨胀剂占片芯重量的23～27％，渗透压活性物质占片芯重量的24～28％，粘合剂占片芯重量的0.4～0.6％，润滑剂占片芯重量的0.4～0.6％；所述包衣辅料中成膜材料占包衣辅料重量的18～22％，致孔剂占包衣辅料重量的66～72％，增塑剂占包衣辅料重量的10～12％。

在所述片芯中，膨胀剂选自分子量在100000～700000之间的聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠中的一种或多种，所述渗透活性物质为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钠、蔗糖、乳糖、碳酸氢钠和甘露醇中的一种或多种，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种，所述粘合剂为聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、水中的一种或多种。

所述包衣辅料中，所述成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氧乙烯、聚乙烯醇中的一种或多种，所述致孔剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或多种，所述增塑剂选自所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、、邻苯二甲酸二异丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯中一种或多种。

本发明另一方面还提供了一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂及其制备方法，按重量百分数计，由以下组分组成：

别嘌醇片芯：

别嘌醇包衣液：

醋酸纤维素 18～22％

聚乙二醇400 66～72％

邻苯二甲酸二丁酯 10～12％。

具体包括以下制备步骤：

(1)片芯制备

步骤101，称取处方量的别嘌醇、膨胀剂、渗透压活性物质、润滑剂，混合均匀，经粉碎机80目磨粉，备用；

步骤102，将处方量的粘合剂溶于乙醇中，配成8％的粘合剂乙醇溶液，备用；

步骤103，将步骤101制备的混合粉置入高效湿法制粒机中混合3分钟，加入步骤102制备的粘合剂乙醇溶液，开制粒刀，搅拌制成颗粒；

步骤104，将所述颗粒进沸腾干燥机干燥，物料温度达到55～60℃，干燥结束；

步骤105，将步骤104制备好的颗粒中加入处方量的润滑剂，混合均匀后压片，制得别嘌醇片芯；

(2)包衣

步骤201，将步骤(1)制得的别嘌醇片芯置沸腾包衣机内，开机加热；

步骤202，按照包衣液处方量的包衣辅料和包衣溶剂配制包衣液；

步骤203，当沸腾包衣机内别嘌醇片芯颗粒温度达到45℃时，接入步骤202制得的包衣液，开始喷液，进行流化包衣，制得别嘌醇微孔渗透泵控释制剂。

优选的是制备步骤中所述包衣溶剂为丙酮-乙醇溶液，优选丙酮-乙醇溶液中丙酮与乙醇重量配比为9:1。

同时经包衣液包衣后的别嘌醇微孔渗透泵控释制剂重量相比包衣前片芯重量增重7～8％。

本发明有益效果如下：

采用本发明制备别嘌醇微孔渗透泵控释制剂的方法，工艺简单、对设备要求不高，不需要进行激光打孔，采用微孔技术简便易行，制成的渗透泵片平稳释放，可以减少服药次数，提高患者的顺应性。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的别嘌醇微孔渗透泵控释制剂在不同介质溶剂中的溶出曲线图；

图2为本发明实施例2制得的别嘌醇微孔渗透泵控释制剂在不同介质溶剂中的溶出曲线图；

图3为本发明实施例3制得的别嘌醇微孔渗透泵控释制剂在不同介质溶剂中的溶出曲线图；

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明并不局限于实施例。本发明采用的试剂皆为普通市售品，皆可于市场购得。

实施例1：

别嘌醇片芯处方：

包衣液处方

按以上处方量，采取以下制备方法：

(1)制备别嘌醇芯片

a.按上述处方量将主药别嘌醇、膨胀剂、渗透压活性物质、润滑剂混合均匀，经粉碎机80目磨粉。

b.将处方量的粘合剂溶于95％乙醇水中，配成8％粘合剂乙醇溶液，备用；

c.将步骤a制备的混合粉置入高效湿法制粒机中混合3分钟，加入步骤b制备的粘合剂乙醇溶液，开制粒刀，搅拌制成适宜颗粒；

d.湿颗粒进沸腾干燥机干燥，物料温度达到55～60℃，干燥结束；

e.制备好的颗粒中加入处方量的润滑剂，混合均匀后压片，制得别嘌醇片芯；

(2)别嘌醇包衣液处方：

a.将步骤(1)别嘌醇片芯置沸腾包衣机内，开机加热；

b.按照包衣液处方量的包衣辅料和包衣溶剂配制包衣液；

c.当沸腾包衣机内别嘌醇片芯颗粒温度达到45℃时开始喷液，包衣增重7～8％，包衣结束后，装桶，待验。

实施例2：

别嘌醇片芯处方：

包衣液处方

按以上处方量，采取以下制备方法：

(1)制备别嘌醇芯片

a.按上述处方量将主药别嘌醇、聚氧乙烯(Mr＝300000)、氯化钠、微晶纤维素、乳糖、聚维酮(K-30)、硬脂酸镁混合均匀，经粉碎机80目磨粉。

b.将处方量的聚维酮(K-30)溶于95％乙醇水中，配成8％粘合剂乙醇溶液，备用；

(2)别嘌醇包衣液处方：

a.将步骤(1)别嘌醇片芯置沸腾包衣机内，开机加热；

b.按照包衣液处方量的包衣辅料和包衣溶剂配制包衣液；

实施例3：

与实施例2不同的是各组分采用以下用量：

别嘌醇片芯处方：

包衣液处方

制备方法与实施例2相同。

实施例4：与实施例2不同的是各组分采用以下用量：

别嘌醇片芯处方：

包衣液处方

制备方法与实施例2相同。

释放度考察：

实施例1制备的别嘌醇渗透泵片分别在水、0.1M HCL、PBS4.5、PBS6.8四种不同溶出介质中进行释放度考察：

溶出方法：取实施例1制得的别嘌醇渗透泵片各6片，按照释放度测定法(桨板法)，以900ml溶出介质为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，于第2，4，6，8，10，12小时，取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，取续滤液适量，加溶出介质稀释制成每1ml中含11μg的溶液，作为供试品溶液。另精密称取预经105℃干燥4小时的别嘌醇对照品0.011g，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液照紫外-可见分光光度法，分别在250nm波长处测定吸光度，计算累积释放度，采用上述溶出方法，分别检测实施例1在0.1M HCL、PBS4.5和PBS6.8介质中的释放度，绘制释放曲线，分别绘制溶出曲线，如图1所示：

(2)采用上述溶出方法，对实施例2、实施例3、实施例4制备的别嘌醇渗透泵片分别在水、0.1M HCL、PBS4.5、PBS6.8四种不同溶出介质中进行释放度考察，并绘制实施例2和实施例3的溶出曲线，如图2-3所示，其线性拟合R²如表一：

表一在不同介质中线性拟合度R²

	水	0.1MHCL	PBS4.5	PBS6.8
					实施例1	0.9916	0.9986	0.9954	0.9956
实施例2	0.9900	0.9983	0.9979	0.9946
					实施例3	0.9965	0.9920	0.9905	0.9985
实施例4	0.9920	0.9976	0.9960	0.9930

上述溶出曲线表明，本发明制备的别嘌醇渗透泵片在释放行为上做到了缓慢稳定释放，释放过程与零级释放模型拟合度较高。制成的渗透泵片平稳释放，可以减少服药次数，提高患者的顺应性。

本发明提供了一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

Claims

1.一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂，其特征在于，由别嘌醇片芯经包衣辅料包衣制得，所述片芯包含主药别嘌醇、膨胀剂、渗透压活性物质、粘合剂和润滑剂，所述包衣辅料包括成膜材料、致孔剂、增塑剂，所述片芯中主药别嘌醇占片芯重量的40～50％，膨胀剂占片芯重量的23～27％，渗透压活性物质占片芯重量的24～28％，粘合剂占片芯重量的0.4～0.6％，润滑剂占片芯重量的0.4～0.6％；所述包衣辅料中成膜材料占包衣辅料重量的18～22％，致孔剂占包衣辅料重量的66～72％，增塑剂占包衣辅料重量的10～12％。

2.根据权利要求1所述的一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂，其特征在于，所述膨胀剂为分子量在100000～700000之间的聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠中的一种或多种，所述渗透活性物质为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钠、蔗糖、乳糖、碳酸氢钠和甘露醇中的一种或多种，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种，所述粘合剂为聚维酮、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、水中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂，其特征在于，所述包衣辅料中，所述成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氧乙烯、聚乙烯醇中的一种或多种，所述致孔剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或多种，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二异丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯中一种或多种。

4.根据权利要求1-3任一项所述的一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂，其特征在于，按重量百分数计，由以下组分组成：

别嘌醇片芯：

别嘌醇包衣液：

醋酸纤维素 18～22％

聚乙二醇400 66～72％

邻苯二甲酸二丁酯 10～12％。

5.制备如权利要求1所述的一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂的方法，其特征在于，包括以下制备步骤：

(1)片芯制备

(2)包衣

6.根据权利要求5所述的一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂的方法，其特征在于，经包衣液包衣后的别嘌醇微孔渗透泵控释制剂增重7～8％。

7.根据权利要求5所述的一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂的方法，其特征在于，所述包衣溶剂为丙酮-乙醇溶液。

8.根据权利要求7所述的一种别嘌醇微孔渗透泵控释制剂的方法，其特征在于，所述丙酮-乙醇溶液中丙酮与乙醇重量配比为9:1。