CN104095822B - 一种含有黄豆苷元的片剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有黄豆苷元的片剂组合物,所述片剂组合物含有重量比为1:2.5-4的黄豆苷元和精氨酸。所述的片剂组合物按重量份计,含有黄豆苷元16份、精氨酸40‑64份、崩解剂5‑7份、稀释剂14‑38份、润滑剂0.2‑1.0份、粘合剂0.9‑1.6份。采用上述技术方案,本发明提供了一种水溶性地黄豆苷元片剂组合物,其含有黄豆苷元和精氨酸,其重量比是1:2.5~4。并进一步给出了特定的处方和制备方法,使加入的弱碱能够使黄豆苷元更好地形成相对稳定易溶的盐,有利于提高溶出度,也有利于人体吸收。本发明所述的处方工艺简单质量可靠,可用于黄豆苷元片剂的批量化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种以黄豆苷元为活性成分的药物组合物,具体地涉及一种含有黄豆苷元的片剂组合物及其制备方法。
背景技术
通用名:黄豆苷元
曾用名:葛根黄豆甙元
英文名:Daidzein
汉语拼音:Huangdouganyuan
化学名:4,7-二羟基异黄酮
化学结构式:
分子式:C15O10H4
分子量:254.24
黄豆苷元原料药及其制剂(片剂、胶囊剂)是我国独立自主研制开发的,世界首创的治疗心脑血管;妇女更年期综合征;骨质疏松症等疾病的化学合成药物。2001年12月1日国家食品药品监督管理局正式批准为国家药品标准,并已投入市场,应用于临床。
黄豆苷元是中药葛根及黄豆等豆科植物有效成分,现已能人工合成。经药理和临床研究证明黄豆苷元具有明显地扩张冠状动脉、脑动肽、外周血管和微血管;增加冠脉血管、脑血管、外周血管、微血管血流量和循环;降低血管阻力;降低胆固醇和血液粘度;增加心肌收缩功能、减慢心率、减少心肌耗氧量、增加心肌供血;β-肾上腺受体阻滞;异黄酮植物雌激素的作用。因而能有效治疗和预防高血压及症状性高血压;冠心病、心绞痛;心肌梗死;脑血栓;心律失常;眩晕症;突发性耳聋;妇女更年期综合症和骨质疏松症等疾病。
黄豆苷元属异黄酮类化合物,整个分子成平面状,又受分子间氢键引力的作用,分子间堆积比较紧密。由于其自身的这些结构特点,决定了黄豆苷元存在一个比较大的缺点和不足,即水溶性较差,在水中无法溶解,因而造成了口服制剂溶出度不好,从而使生物利用度低,同时造成无法注射给药,限制了给药途径和剂型,极大地影响了临床疗效和临床应用范围。因此,黄豆苷元的水溶性问题是极需解决的科研难题。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种含有黄豆苷元的片剂组合物,发明人经过大量的实验研究,创造性地发明了含有黄豆苷元和精氨酸的片剂组合物,该片剂组合物水溶性好,口服后生物利用度高,适宜推广应用。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种含有黄豆苷元的片剂组合物,所述片剂组合物含有重量比为1:2.5-4的黄豆苷元和精氨酸,优选1:3-3.5。
具体地,本发明所述的片剂组合物按重量份计,含有黄豆苷元16份、精氨酸40-64份、崩解剂5-7份、稀释剂14-38份、润滑剂0.2-1.0份、粘合剂0.9-1.6份。
其中,所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮。
其中,所述的稀释剂为淀粉、糊精或二者混合物,所述混合物中淀粉与糊精的用量比为1:1-3。
本发明所述的片剂组合物,所述润滑剂为硬脂酸镁或二氧化硅,所述粘合剂为羟丙甲纤维素。
本发明的第二目的在于提供上述片剂组合物的制备方法,所述的制备方法可以采用如下技术方案:
将主药与除润滑剂、粘合剂外的各种辅料混匀,混匀后的物料置适当容器中,加入无水乙醇适量,制软材,20目挤压过筛制湿颗粒;将湿颗粒置于恒温干燥箱中60-68℃下干燥2h,按处方量称取颗粒,加入处方量的润滑剂,混匀后压片。
本领域技术人员知道,由于本发明处方合理,即使以现有技术公开的常用制备方法即能够一定程度上提高制剂的稳定性和溶出度,但发明人在此基础上深入研究,并最终提出了一种更为理想的制备方法以实现本发明,具体的制备方法如下:
(1)依处方量取黄豆苷元、30-40%精氨酸、10-30%崩解剂,混匀后以处方量25-35%粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60-65℃干燥2-3h;
(2)取剩余精氨酸、处方量的稀释剂和10-20%的崩解剂,混合后加入剩余粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60-65℃干燥2-3h;
(3)将步骤1和步骤2所得颗粒混合,同时加入剩余的崩解剂,加入处方量的润滑剂,混匀后压片即得。
作为上述制备方法的一种优选实施方式,所述制备方法包括如下步骤:
(1)依处方量取黄豆苷元、35%精氨酸、20%崩解剂,混匀后以处方量30%粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60℃干燥2h;
(2)取剩余精氨酸、处方量的稀释剂和15%的崩解剂,混合后加入剩余粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60℃干燥2h;
(3)将步骤1和步骤2所得颗粒混合,同时加入剩余的崩解剂,加入处方量的润滑剂,混匀后压片即得。
由于黄豆苷元是非常难溶的物质,利用固体分散技术处理后,虽然容易溶出,但是溶出以后并不稳定,可能黄豆苷元只是以分子状态游离于水中,放置以后,未溶解的黄豆苷元就会析出固体。因此,要提供一种质量稳定的黄豆苷元片剂组合物,必须考虑黄豆苷元的溶出及稳定性问题。
采用上述二步制粒法,本发明能够兼顾到药物的形状和含量,先以处方量的黄豆苷元与部分精氨酸混合制粒,后将剩余精氨酸制粒并进一步加以崩解剂和润滑剂混合后压片能够能够提高药物溶出度,两种颗粒混合后压片能够显著提高片剂的稳定性和溶出度,从而确保了制剂的质量,保障了患者的用药安全。
本发明人经过试验发现黄豆苷元口服制剂在水中的溶出度于精氨酸的量有一定的剂量依赖关系,随着精氨酸用量的增加,其溶出度呈上升趋势,在达到1:2.5之后,溶出度即接近90%。数据见表1:
表1
黄豆苷元(g) | 精氨酸 | 溶出度 |
1 | 0.5 | 50.34% |
1 | 0.9 | 54.78% |
1 | 1.5 | 65.00% |
1 | 2.0 | 76.39 |
1 | 2.5 | 91.23% |
1 | 3.0 | 90.65% |
采用上述技术方案,本发明提供了一种水溶性地黄豆苷元片剂组合物,其含有黄豆苷元和精氨酸,其重量比是1:2.5~4。并进一步给出了特定的处方和制备方法,使加入的弱碱能够使黄豆苷元更好地形成相对稳定易溶的盐,有利于提高溶出度,也有利于人体吸收。本发明所述的处方工艺简单质量可靠,可用于黄豆苷元片剂的批量化生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。若未特别指明,实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段,所用原料均为市售商品。
实施例1
实施例1 制备黄豆苷元片剂
制备工艺如下:
(1)依处方量取黄豆苷元、35%精氨酸、20%崩解剂,混匀后以处方量30%粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60℃干燥2h;
(2)取剩余精氨酸、处方量的稀释剂和15%的崩解剂,混合后加入剩余粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60℃干燥2h;
(3)将步骤1和步骤2所得颗粒混合,同时加入剩余的崩解剂,加入处方量的润滑剂,混匀后压片,规格为50mg/片。
实施例2 制备黄豆苷元片剂
制备工艺如下:
(1)依处方量取黄豆苷元、30%精氨酸、10%崩解剂,混匀后以处方量25%粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60℃干燥2h;
(2)取剩余精氨酸、处方量的稀释剂和20%的崩解剂,混合后加入剩余粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60℃干燥2h;
(3)将步骤1和步骤2所得颗粒混合,同时加入剩余的崩解剂,加入处方量的润滑剂,混匀后压片,规格为50mg/片。
实施例3 制备黄豆苷元片剂
制备工艺如下:
(1)依处方量取黄豆苷元、35%精氨酸,20%崩解剂,混匀后以处方量30%粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒。湿颗粒平摊在搪瓷盘中,置鼓风恒温干燥箱中,60℃干燥2h;
(2)取剩余精氨酸、处方量的稀释剂和18%的崩解剂,混合后加入剩余粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒。湿颗粒平摊在搪瓷盘中,置鼓风恒温干燥箱中,60℃干燥2h;
(3)将步骤1和步骤2所得颗粒混合,同时加入剩余的崩解剂,加入处方量的润滑剂,混匀后压片,规格为50mg/片。
实施例4制备黄豆苷元片剂
制备工艺如下:
(1)依处方量取黄豆苷元、40%精氨酸、30%崩解剂,混匀后以处方量35%粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,65℃干燥2.5h;
(2)取剩余精氨酸、处方量的稀释剂和10%的崩解剂,混合后加入剩余粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,65℃干燥2.5h;
(3)将步骤1和步骤2所得颗粒混合,同时加入剩余的崩解剂,加入处方量的润滑剂,混匀后压片,规格为50mg/片。
实施例5 制备黄豆苷元片剂
制备工艺如下:
(1)依处方量取黄豆苷元、40%精氨酸、25%崩解剂,混匀后以处方量35%粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60℃干燥3h;
(2)取剩余精氨酸、处方量的稀释剂和15%的崩解剂,混合后加入剩余粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60℃干燥2h;
(3)将步骤1和步骤2所得颗粒混合,同时加入剩余的崩解剂,加入处方量的润滑剂,混匀后压片,规格为50mg/片。
实施例6 制备黄豆苷元片剂
制备工艺如下:
精密称取处方量的黄豆苷元,精氨酸,淀粉,糊精,交联羧甲基纤维素钠,混匀后用羟丙甲纤维素-乙醇溶液适量制软材,20目过筛制湿颗粒。湿颗粒平摊在搪瓷盘中,置鼓风恒温干燥箱中,60℃干燥2h,干燥后加入硬脂酸镁和二氧化硅,压片,规格为50mg/片。
对比实施例1
与实施例1相比,区别点仅在于本对比实施例中处方不同,具体为:
制备工艺如下:
精密称取处方量的黄豆苷元,淀粉,糊精,交联羧甲基纤维素钠,混匀后用羟丙甲纤维素-乙醇溶液适量制软材,20目过筛制湿颗粒。湿颗粒平摊在搪瓷盘中,置鼓风恒温干燥箱中,60℃干燥2h,干燥后加入硬脂酸镁,压片,规格为50mg/片。
对比实施例2
与实施例1相比,区别点仅在于本对比实施例中处方不同,具体为:
制备工艺如下:
精密称取处方量的黄豆苷元,精氨酸,淀粉,糊精,交联羧甲基纤维素钠,混匀后用羟丙甲纤维素-乙醇溶液适量制软材,20目过筛制湿颗粒。湿颗粒平摊在搪瓷盘中,置鼓风恒温干燥箱中,60℃干燥2h,干燥后加入硬脂酸镁,压片,规格为50mg/片。
对比实施例3
与实施例1相比,区别点仅在于本对比实施例中处方不同,具体为:
制备工艺如下:
精密称取处方量的黄豆苷元,葡甲胺,淀粉,糊精,交联羧甲基纤维素钠,混匀后用羟丙甲纤维素-乙醇溶液适量制软材,20目过筛制湿颗粒。湿颗粒平摊在搪瓷盘中,置鼓风恒温干燥箱中,60℃干燥2h,干燥后加入硬脂酸镁,压片,规格为50mg/片
对比实施例4
与实施例1相比,区别点仅在于本对比实施例中处方不同,具体为:
制备工艺如下:
精密称取处方量的黄豆苷元,碳酸钠,淀粉,糊精,交联羧甲基纤维素钠,混匀后用羟丙甲纤维素-乙醇溶液适量制软材,20目过筛制湿颗粒。湿颗粒平摊在搪瓷盘中,置鼓风恒温干燥箱中,60℃干燥2h,干燥后加入硬脂酸镁,压片,规格为50mg/片
为了验证本发明所述黄豆苷元片剂组合物的效果,发明人进一步开展了一系列的研究试验,此处篇幅所限,仅例举部分最具说服力的试验例。
试验例1质量对比试验
将本发明实施例1所制备的黄豆苷元片,对照实施例1,对照实施例2,对照实施例3,对照实施例4以及上市黄豆苷元片剂(黄豆苷元片,国药准字H14020875)进行质量对比试验。
测定方法:
性状:本品为类白色片
检查 溶出度:取本品,照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第一法),以水1000ml为溶剂,转速为每分钟150转,经45分钟时,取溶液适量滤过,精密量取续滤液2ml,加水稀释至10ml,摇匀,照分光光度法(中国药典2010年版附录ⅣA)测定,在249nm波长处测定吸收度,另取黄豆苷元对照品约12mg,精密称定,置50ml量瓶中,加无水乙醇溶解,并稀释至刻度,摇匀,精密量取2ml置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,同法测定吸收度,计算出每片的溶出量,限度为标示量的70%,应符合规定。
含量测定 取本品20片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于黄豆苷元12.5mg,置100ml量瓶中,加无水乙醇80ml,超声处理5分钟后再置60℃水浴中加热5分钟,放冷至室温,用无水乙醇稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液2ml,置50ml量瓶中,加无水乙醇稀释至刻度,摇匀,照分光光度法,(中国药典2010年版附录ⅣA),在249nm波长处测定吸收度;另精密称取黄豆苷元对照品适量,用无水乙醇溶解并稀释至制成每1ml中约含5μg的溶液,同法测定;计算,即得。
试验结果见表2:
表2
结论:对照实施例1辅料中没有选择助剂,试制品的溶出度不合格;对照实施例2辅料中助剂选择为精氨酸,其精氨酸用量(黄豆苷元:精氨酸=1:1.5),其溶出量为65.00%,而实施例1,其精氨酸用量(黄豆苷元:精氨酸=1:,3),溶出量为95.00%;对照实施例3,对照实施例4助剂分别选择葡甲胺和碳酸钠来制备试制品,其含量和溶出度合格,但性状不合格,性状均为黄色,通过上述试验结果,黄豆苷元片辅料的助剂选择为精氨酸,其用量(黄豆苷元:精氨酸=1:2.54),产品的质量符合药品标准。
试验例2稳定性试验
试验对象:
实验组1:即本发明实施例1
实验组2:即本发明实施例2
实验组3:即本发明实施例4
对照组1:上市品(黄豆苷元片,国药准字H14020875)
试验方法:
性状:本品为类白色片
检查 溶出度:取本品,照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第一法),以水1000ml为溶剂,转速为每分钟150转,经45分钟时,取溶液适量滤过,精密量取续滤液2ml,加水稀释至10ml,摇匀,照分光光度法(中国药典2010年版附录ⅣA)测定,在249nm波长处测定吸收度,另取黄豆苷元对照品约12mg,精密称定,置50ml量瓶中,加无水乙醇溶解,并稀释至刻度,摇匀,精密量取2ml置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,同法测定吸收度,计算出每片的溶出量,限度为标示量的70%,应符合规定。
含量测定取本品20片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于黄豆苷元12.5mg,置100ml量瓶中,加无水乙醇80ml,超声处理5分钟后再置60℃水浴中加热5分钟,放冷至室温,用无水乙醇稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液2ml,置50ml量瓶中,加无水乙醇稀释至刻度,摇匀,照分光光度法,(中国药典2010年版附录ⅣA),在249nm波长处测定吸收度;另精密称取黄豆苷元对照品适量,用无水乙醇溶解并稀释至制成每1ml中约含5μg的溶液,同法测定;计算,即得。
试验结果:见表3和表4。
表3:加速试验结果
表4:长期试验结果
结论:加速试验6个月,本发明黄豆苷元片剂的性状、含量溶出度等各项指标均无明显变化。长期试验9个月,试制品的各项指标仍符合规定,且显著优于现有技术。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (3)
1.一种含有黄豆苷元的片剂组合物,其特征在于,所述的片剂组合物按重量份计,含有黄豆苷元16份、精氨酸40-64份、崩解剂5-7份、稀释剂14-38份、润滑剂0.2-1.0份、粘合剂0.9-1.6份;所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮;所述的稀释剂为淀粉、糊精或二者混合物,所述混合物中淀粉与糊精的用量比为1:1-3;所述润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅或二者混合物;所述粘合剂为羟丙甲纤维素;
所述组合物由包括如下步骤的方法制备而成:
(1)依处方量取黄豆苷元、30-40%精氨酸、10-30%崩解剂,混匀后以处方量25-35%粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60-65℃干燥2-3h;
(2)取剩余精氨酸、处方量的稀释剂和10-20%的崩解剂,混合后加入剩余粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60-65℃干燥2-3h;
(3)将步骤1和步骤2所得颗粒混合,同时加入剩余的崩解剂,加入处方量的润滑剂,混匀后压片即得。
2.权利要求1所述黄豆苷元片剂组合物的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
(1)依处方量取黄豆苷元、30-40%精氨酸、10-30%崩解剂,混匀后以处方量25-35%粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60-65℃干燥2-3h;
(2)取剩余精氨酸、处方量的稀释剂和10-20%的崩解剂,混合后加入剩余粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60-65℃干燥2-3h;
(3)将步骤1和步骤2所得颗粒混合,同时加入剩余的崩解剂,加入处方量的润滑剂,混匀后压片即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
(1)依处方量取黄豆苷元、35%精氨酸、20%崩解剂,混匀后以处方量30%粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60℃干燥2h;
(2)取剩余精氨酸、处方量的稀释剂和15%的崩解剂,混合后加入剩余粘合剂的乙醇溶液制软材,20目过筛制湿颗粒,60℃干燥2h;
(3)将步骤1和步骤2所得颗粒混合,同时加入剩余的崩解剂,加入处方量的润滑剂,混匀后压片即得。
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 038100 Shanxi province Datong Yanggao northwest Street No. 6 Applicant after: DAQING CHANGXING PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 038100 Shanxi province Datong Yanggao County, northwest 6 street. Applicant before: Daqing Changxing Pharmaceutical Co., Ltd. |
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COR | Change of bibliographic data | ||
GR01 | Patent grant |