CN103724374B

CN103724374B - 一种苯磷硫胺化合物及制备方法及其含有该化合物的药物组合物

Info

Publication number: CN103724374B
Application number: CN201410008513.7A
Authority: CN
Inventors: 上官清
Original assignee: ZHUHAI KINHOO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Jin Hong pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2014-01-08
Filing date: 2014-01-08
Publication date: 2016-01-27
Anticipated expiration: 2034-01-08
Also published as: CN103724374A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种苯磷硫胺化合物及制备方法及其含有该化合物的药物组合物。该化合物的化学结构式如下：

Description

一种苯磷硫胺化合物及制备方法及其含有该化合物的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种苯磷硫胺化合物及制备方法及其含有该化合物的药物组合物。

背景技术

苯磷硫胺，公开于专利US19623064000，英文名：S-benzoylthiamineO-monophosphate通用名：Benfotiamine，化学名：S-2-[[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]甲酰胺基]-5-膦酰氧基-2,3-戊烯-3-硫醇苯甲酸酯，分子式C₁₉H₂₃N₄O₆PS，分子量466.45，结构式如下：

苯磷硫胺是维生素B1的脂溶性衍生物，改善了水溶性维生素B1生物利用度低的缺点，提高了血液和组织中维生素B1的浓度，从而提高了疗效。主要应用于以下几个方面（1）用于维生素B1缺乏症的预防及治疗；（2）用于维生素B1需求量增大，从食物中摄取不充分时的补给（疲劳症，甲状腺功能亢进症，妊娠期，哺乳期，剧烈体力劳动时等）；（3）用于治疗非嗜酒性韦尼克脑病；（4）用于治疗脚气病；（5）用于下述疾病中，推测与维生素B1缺乏和代谢障碍相关时的治疗，如：神经痛；肌肉痛、关节痛；末梢神经炎、末梢神经麻痹；心肌代谢障碍；便秘等胃肠运动机能障碍。苯磷硫胺作为维生素B1补充剂已经在美国、日本、欧洲等世界各地广泛上市。新近研究表明，苯磷硫胺在糖尿病周围神经病和视网膜病变中具有显著的治疗作用。另外，研究也表明，苯磷硫胺还可应用于预防和治疗阿尔茨海默病和衰老。

化学组成相同的物质，在不同的物理化学条件，能结晶成两种或多种不同结构的晶体的现象，也称多晶型或同质异象。药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。各种多晶型具有不同的物理性质，如外观、熔点、硬度、溶解速率、化学稳定性、机械稳定性等的差异，这些物理性质的差异有时候会影响药物的稳定性、生物利用度，甚至是药物的有效性。

CN102911208A公开了一种苯磷硫胺的合成方法。原料硫胺素经磷酸酯化、噻唑环开环等数步反应制备抗糖尿病药物苯磷硫胺的合成工艺，用三氯氧磷为磷酸酯化试剂，在适当的温度等条件控制下，短时间内将原料硫胺素磷酸酯化，得到磷硫胺，最后通过开环、苯甲酰化等步骤得到苯磷硫胺。

CN103113405A还公开了苯磷硫胺的多种晶型，如A、B、C、D、E晶型，并通过DVS实验考察了A、C、D、E四种晶型的吸湿性，实验表明，四种晶型的吸湿性均在2.0%以下，其中E晶型的吸湿性最小，D晶型吸湿性较大。

然而采用现有技术的方法制得的苯磷硫胺微溶于水，在水中的溶解性差，而上述苯磷硫胺的多种晶型也微溶于水，这大大限制了其应用。尤其是药物的溶解性直接影响药物从制剂中的溶出速率，对于难溶性或溶出速度很慢的药物来说，其从制剂中的溶解释放就成为药物吸收的限速过程，即药物的溶解性成为影响药物吸收的主要因素，从而直接影响药物的起效时间、药效强度及持续时间。因此，开发一种溶解性改善的苯磷硫胺就显得尤为重要。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种水中溶解性改善的苯磷硫胺化合物，从而改善其制剂的溶出。

本发明的目的还在于提供所述的苯磷硫胺化合物的制备方法。

同时，本发明还提供含有所述苯磷硫胺化合物的药物组合物。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种苯磷硫胺化合物，该化合物的化学结构式如下：

所述的苯磷硫胺化合物的X射线衍射图谱如图1所示。

现有技术中公开了苯磷硫胺的多种晶型，如A、B、C、D、E晶型，并通过DVS实验考察了A、C、D、E四种晶型的吸湿性，实验表明，四种晶型的吸湿性均在2.0%以下，其中E晶型的吸湿性最小，D晶型吸湿性较大。

然而采用现有技术的方法制得的苯磷硫胺微溶于水，在水中的溶解性差，而上述苯磷硫胺的多种晶型也微溶于水，这大大限制了其应用。尤其是药物的溶解性直接影响药物从制剂中的溶出速率，对于难溶性或溶出速度很慢的药物来说，其从制剂中的溶解释放就成为药物吸收的限速过程，即药物的溶解性成为影响药物吸收的主要因素，从而直接影响药物的起效时间、药效强度及持续时间。因此，开发一种溶解性改善的苯磷硫胺就显得尤为重要。本发明经过大量的试验，通过改变溶剂、反溶剂、温度等结晶条件制得了一种不同于现有技术的苯磷硫胺新晶型化合物，通过试验例惊喜地发现，该新晶型的苯磷硫胺化合物具有显著改善的溶解性。

本发明所述的苯磷硫胺化合物的制备方法为：在反应瓶中加入粗品苯磷硫胺和纯化水，滴加适量的碱性溶液，升温至60～90℃、优选70～80℃，然后滴加稀酸溶液调节pH=3.5～4.0，再加入乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂，控制温度在60～90℃、优选70～80℃下养晶，抽滤，依次用纯化水和丙酮洗晶，真空干燥得成品苯磷硫胺。

进一步的，粗品苯磷硫胺和纯化水的质量体积比为1：1.2-2.6；

所述的乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂的用量为粗品苯磷硫胺质量的3-5倍；其中乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂中乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的体积比为1:2-5:3-7。

本发明中，所述的乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂的用量的单位为体积单位ml，所述的粗品苯磷硫胺质量的单位为g。

所述的碱性溶液为碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠水溶液，优选碳酸氢钠溶液；

所述的稀酸溶液为稀强酸溶液，优选稀盐酸、稀硫酸或稀硝酸溶液，优选稀盐酸溶液。

本发明所述的苯磷硫胺粗品可以为市售的苯磷硫胺原料药，也可以采用现有技术的方法合成得到，优选采用如下方法制备得到：

1）硫胺素单磷酸酯盐酸盐的合成

在反应瓶中加入磷酸，盐酸硫胺，搅拌溶解后加入五氧化二磷，控制温度反应至盐酸硫胺反应完全，滴加纯化水水解后加入浓盐酸继续搅拌，滴加丙酮析晶，滴完养晶，抽滤，用丙酮洗晶，真空干燥得中间体硫胺素单磷酸酯盐酸盐；

2）苯磷硫胺粗品的合成

在反应瓶中加入硫胺素单磷酸酯盐酸盐，用纯化水溶解，滴加氢氧化钠调节pH至碱性且稳定不变，加入苯甲酰氯，同时滴加氢氧化钠控制pH为碱性，控制温度反应至pH稳定不变，反应结束，加入浓盐酸，加入乙酸乙酯萃取两次，水相滴加氢氧化钠至pH为酸性，加入晶种养晶，抽滤，纯化水和丙酮洗晶，真空干燥得粗品苯磷硫胺；

上述制备方法，其中，在步骤1）中，

盐酸硫胺与磷酸的比例为1g:2～4ml，优选1g:2.5ml；

盐酸硫胺与五氧化二磷的重量比为1:2～3，优选1:2.5；

控制温度为温度控制在70～120℃、优选85～90℃范围内；

滴加丙酮析晶中丙酮的滴加量为反应液的5～15倍体积，优选8倍体积。

上述制备方法中，在步骤2）中，

硫胺素单磷酸酯盐酸盐与纯化水的比例为1g:4ml～10ml,优选1:4.4ml；

硫胺素单磷酸酯盐酸盐与苯甲酰氯的投料摩尔比为1:1.2～2.0，优选1:1.5；

反应的pH控制范围为8～12，优选10～11；

控制温度为温度控制在0～30℃，优选20～25℃范围内。

本发明还进一步提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有本发明所述的苯磷硫胺化合物。

所述的药物组合物可制备成药学上可接受的剂型，优选片剂。

所述的片剂由苯磷硫胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂和包衣材料组成。

本发明中，所述的填充剂为乳糖，所述的崩解剂为微晶纤维素，所述的粘合剂为HPMC，所述的润湿剂为水，所述的润滑剂为硬脂酸镁，所述的包衣材料为薄膜包衣预混粉和乙醇溶液。

更优选，所述的片剂按重量份计，包括苯磷硫胺30～40重量份、乳糖105～125重量份、微晶纤维素35～45重量份、HPMC6～10重量份、硬脂酸镁1～2重量份和薄膜包衣预混粉7～8重量份。

最优选，所述的片剂按重量份计，包括苯磷硫胺35重量份、乳糖116重量份、微晶纤维素40重量份、HPMC8重量份和硬脂酸镁1.4重量份和薄膜包衣预混粉6重量份。

本发明的片剂可按照药学领域常用的方法制备得到，如将苯磷硫胺与填充剂和粘合剂混合均匀后，加水湿法制粒，然后将湿颗粒进行干燥、整粒后加入崩解剂混合后再加入润滑剂混合后压片，经包衣制得。

本发明中所用的包衣材料为薄膜包衣预混粉和适量的乙醇溶液，所述的乙醇溶液为30%的乙醇溶液，这里百分比为体积百分比。

通过试验表明，在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明所提供的苯磷硫胺化合物制得的苯磷硫胺片剂具有更好的溶出度，而药物从口服固体制剂中释放和溶出是被人体吸收和利用的前提，其吸收速度决定于药物溶于被吸收部位的体液的速度，因为溶出先于吸收，任何影响溶出速度的因素，同样会影响吸收速度。溶出速度可以影响药物起效时的作用强弱和临床反应的时间。溶出速度与有效成分的生物利用度有一定的相关性，因为药物的吸收和生物利用度主要决定于溶解状态的药物。溶出度是确定口服固体制剂性能和衡量其质量的重要参数，是影响人体生物利用度的一个药剂学方面的因素。有研究表明，片剂的溶出度好，生物利用度高，片剂的Tmax、Cmax、AUC有显著差异。采用本发明所提供的苯磷硫胺化合物制得的苯磷硫胺片剂具有更好的溶出度，生物利用度得到了显著的提高。

与现有技术，本发明具有如下优点：

本发明所提供的苯磷硫胺化合物在水中具有较好的溶解度，且采用本发明的苯磷硫胺化合物制得的苯磷硫胺片剂具有较好的溶出度。

附图说明

图1为本发明的苯磷硫胺化合物的X射线衍射图谱。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

实施例1、苯磷硫胺化合物的制备

在反应瓶中加入粗品苯磷硫胺100g和纯化水120ml，滴加适量的碳酸氢钠溶液，升温至80℃，然后滴加稀盐酸溶液调节pH=3.5，再加入乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂300ml（乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂中乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的体积比为1:2:3），控制温度在80℃下养晶，抽滤，依次用纯化水和丙酮洗晶，真空干燥得成品苯磷硫胺。将得到的苯磷硫胺使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱如图1所示。

实施例2、苯磷硫胺化合物的制备

在反应瓶中加入粗品苯磷硫胺100g和纯化水260ml，滴加适量的氢氧化钠溶液，升温至70℃，然后滴加稀硫酸溶液调节pH=4.0，再加入乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂500ml（乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂中乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的体积比为1:5:7），控制温度在70℃下养晶，抽滤，依次用纯化水和丙酮洗晶，真空干燥得成品苯磷硫胺。将得到的苯磷硫胺使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例3、苯磷硫胺化合物的制备

在反应瓶中加入粗品苯磷硫胺100g和纯化水200ml，滴加适量的碳酸钠溶液，升温至90℃，然后滴加稀硝酸溶液调节pH=3.5，再加入乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂400ml（乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂中乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的体积比为1:3:6），控制温度在90℃下养晶，抽滤，依次用纯化水和丙酮洗晶，真空干燥得成品苯磷硫胺。将得到的苯磷硫胺使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例4、苯磷硫胺化合物的制备

在反应瓶中加入粗品苯磷硫胺100g和纯化水180ml，滴加适量的碳酸氢钠溶液，升温至60℃，然后滴加稀盐酸溶液调节pH=4.0，再加入乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂380ml（乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂中乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的体积比为1:4:5），控制温度在60℃下养晶，抽滤，依次用纯化水和丙酮洗晶，真空干燥得成品苯磷硫胺。将得到的苯磷硫胺使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例5、苯磷硫胺化合物的制备

在反应瓶中加入粗品苯磷硫胺100g和纯化水250ml，滴加适量的氢氧化钠溶液，升温至75℃，然后滴加稀盐酸溶液调节pH=3.5，再加入乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂420ml（乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂中乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的体积比为1:4:6），控制温度在75℃下养晶，抽滤，依次用纯化水和丙酮洗晶，真空干燥得成品苯磷硫胺。将得到的苯磷硫胺使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例6、苯磷硫胺粗品的制备

1）硫胺素单磷酸酯盐酸盐的合成

在反应瓶中加入85%磷酸250ml和盐酸硫胺100g，搅拌溶解后加入五氧化二磷250g，控制温度为85℃反应至盐酸硫胺反应完全，滴加纯化水水解后加入30ml浓盐酸继续搅拌30min，滴加反应液8倍体积的丙酮析晶，滴完养晶，抽滤，用丙酮洗晶，真空干燥得中间体硫胺素单磷酸酯盐酸盐；其反应式如下：

2）苯磷硫胺粗品的合成

在反应瓶中加入硫胺素单磷酸酯盐酸盐，用纯化水溶解，滴加15%氢氧化钠调节pH至10且稳定不变，加入苯甲酰氯，同时滴加15%氢氧化钠控制pH为10，控制温度在20℃反应至pH稳定不变，反应结束，加入浓盐酸，加入乙酸乙酯萃取两次，水相滴加15%氢氧化钠至pH为4，加入晶种养晶，抽滤，纯化水和丙酮洗晶，真空干燥得粗品苯磷硫胺；其中，硫胺素单磷酸酯盐酸盐与纯化水的比例为1g:4.4ml；硫胺素单磷酸酯盐酸盐与苯甲酰氯的投料摩尔比为1:1.5。HNMR与结构相符。其反应式如下：

实施例7、苯磷硫胺粗品的制备

1）硫胺素单磷酸酯盐酸盐的合成

在反应瓶中加入85%磷酸200ml和盐酸硫胺100g，搅拌溶解后加入五氧化二磷200g，控制温度为90℃反应至盐酸硫胺反应完全，滴加纯化水水解后加入30ml浓盐酸继续搅拌30min，滴加反应液5倍体积的丙酮析晶，滴完养晶，抽滤，用丙酮洗晶，真空干燥得中间体硫胺素单磷酸酯盐酸盐；其反应式同实施例6；

2）苯磷硫胺粗品的合成

在反应瓶中加入硫胺素单磷酸酯盐酸盐，用纯化水溶解，滴加15%氢氧化钠调节pH至11且稳定不变，加入苯甲酰氯，同时滴加15%氢氧化钠控制pH为11，控制温度在25℃反应至pH稳定不变，反应结束，加入浓盐酸，加入乙酸乙酯萃取两次，水相滴加15%氢氧化钠至pH为4，加入晶种养晶，抽滤，纯化水和丙酮洗晶，真空干燥得粗品苯磷硫胺；其中，硫胺素单磷酸酯盐酸盐与纯化水的比例为1g:4ml；硫胺素单磷酸酯盐酸盐与苯甲酰氯的投料摩尔比为1:1.2。HNMR与结构相符。其反应式同实施例6。

实施例8、苯磷硫胺粗品的制备

1）硫胺素单磷酸酯盐酸盐的合成

在反应瓶中加入85%磷酸400ml和盐酸硫胺100g，搅拌溶解后加入五氧化二磷300g，控制温度为120℃反应至盐酸硫胺反应完全，滴加纯化水水解后加入30ml浓盐酸继续搅拌30min，滴加反应液15倍体积的丙酮析晶，滴完养晶，抽滤，用丙酮洗晶，真空干燥得中间体硫胺素单磷酸酯盐酸盐；其反应式同实施例6；

2）苯磷硫胺粗品的合成

在反应瓶中加入硫胺素单磷酸酯盐酸盐，用纯化水溶解，滴加15%氢氧化钠调节pH至12且稳定不变，加入苯甲酰氯，同时滴加15%氢氧化钠控制pH为12，控制温度在30℃反应至pH稳定不变，反应结束，加入浓盐酸，加入乙酸乙酯萃取两次，水相滴加15%氢氧化钠至pH为4，加入晶种养晶，抽滤，纯化水和丙酮洗晶，真空干燥得粗品苯磷硫胺；其中，硫胺素单磷酸酯盐酸盐与纯化水的比例为1g:10ml；硫胺素单磷酸酯盐酸盐与苯甲酰氯的投料摩尔比为1:2.0。HNMR与结构相符。其反应式同实施例6。

实施例9、苯磷硫胺粗品的制备

1）硫胺素单磷酸酯盐酸盐的合成

在反应瓶中加入85%磷酸200ml和盐酸硫胺100g，搅拌溶解后加入五氧化二磷250g，控制温度为70℃反应至盐酸硫胺反应完全，滴加纯化水水解后加入30ml浓盐酸继续搅拌30min，滴加反应液10倍体积的丙酮析晶，滴完养晶，抽滤，用丙酮洗晶，真空干燥得中间体硫胺素单磷酸酯盐酸盐；其反应式同实施例6；

2）苯磷硫胺粗品的合成

在反应瓶中加入硫胺素单磷酸酯盐酸盐，用纯化水溶解，滴加15%氢氧化钠调节pH至8且稳定不变，加入苯甲酰氯，同时滴加15%氢氧化钠控制pH为8，控制温度在28℃反应至pH稳定不变，反应结束，加入浓盐酸，加入乙酸乙酯萃取两次，水相滴加15%氢氧化钠至pH为4，加入晶种养晶，抽滤，纯化水和丙酮洗晶，真空干燥得粗品苯磷硫胺；其中，硫胺素单磷酸酯盐酸盐与纯化水的比例为1g:8ml；硫胺素单磷酸酯盐酸盐与苯甲酰氯的投料摩尔比为1:1.8。HNMR与结构相符。其反应式同实施例6。

实施例10、苯磷硫胺粗品的制备

1）硫胺素单磷酸酯盐酸盐的合成

在反应瓶中加入85%磷酸280ml和盐酸硫胺100g，搅拌溶解后加入五氧化二磷220g，控制温度为100℃反应至盐酸硫胺反应完全，滴加纯化水水解后加入30ml浓盐酸继续搅拌30min，滴加反应液12倍体积的丙酮析晶，滴完养晶，抽滤，用丙酮洗晶，真空干燥得中间体硫胺素单磷酸酯盐酸盐；其反应式同实施例6；

2）苯磷硫胺粗品的合成

在反应瓶中加入硫胺素单磷酸酯盐酸盐，用纯化水溶解，滴加15%氢氧化钠调节pH至9且稳定不变，加入苯甲酰氯，同时滴加15%氢氧化钠控制pH为9，控制温度在0℃反应至pH稳定不变，反应结束，加入浓盐酸，加入乙酸乙酯萃取两次，水相滴加15%氢氧化钠至pH为4，加入晶种养晶，抽滤，纯化水和丙酮洗晶，真空干燥得粗品苯磷硫胺；其中，硫胺素单磷酸酯盐酸盐与纯化水的比例为1g:6ml；硫胺素单磷酸酯盐酸盐与苯甲酰氯的投料摩尔比为1:1.4。HNMR与结构相符。其反应式同实施例6。

制剂实施例1、苯磷硫胺片剂

处方：

片芯：

包衣：

薄膜包衣预混粉6.0g

30%乙醇溶液44.0ml

制备方法：

（1）将实施例1制得的苯磷硫胺、乳糖和羟丙甲纤维素混合均匀后，加适量的水湿法制粒，30目制粒；

（2）湿颗粒在60℃条件下干燥（流化床干燥或烘箱干燥）至水份≤2.5%（快速水份测定仪测定）；

（3）干燥后的颗粒过40目整粒；

（4）将整粒后的干颗粒加入微晶纤维素，混合均匀后加入硬脂酸镁，混合数分钟；

（5）总混后的粉末用压片机压片（控制硬度4.5-7.5kg）；

（6）压好片芯进行薄膜包衣，控制包衣增重3%；

（7）包衣片进行内包装（铝塑泡罩、铝铝或塑料瓶包装），即得。

制剂实施例2、苯磷硫胺片剂

处方：

片芯：

包衣：

薄膜包衣预混粉6.0g

30%乙醇溶液44.0ml

制备方法同制剂实施例1。

制剂实施例3、苯磷硫胺片剂

处方：

片芯：

包衣：

薄膜包衣预混粉7.0g

30%乙醇溶液44.0ml

制备方法同实施例1。

制剂实施例4、苯磷硫胺片剂

处方：

片芯：

包衣：

薄膜包衣预混粉8.0g

30%乙醇溶液44.0ml

制备方法同实施例1。

试验例1、溶解度试验

本试验例按OT-42方法测定了本发明所提供的苯磷硫胺化合物和现有技术的苯磷硫胺化合物在水中的溶解度。

样品编号如下；

样品1：本发明实施例1得到的苯磷硫胺精品；

样品2：本发明实施例2得到的苯磷硫胺精品；

样品3：本发明实施例3得到的苯磷硫胺精品；

样品4：按照CN103113405A实施例1的方法制得的E晶型；

样品5：按照CN103113405A实施例2的方法制得的A晶型；

样品6：按照CN103113405A实施例8的方法制得的B晶型；

样品7：按照CN103113405A实施例10的方法制得的C晶型；

样品8：按照CN103113405A实施例13的方法制得的D晶型。

表1、溶解度测定结果

样品	25℃溶解度
		样品1	26.3mg/ml
样品2	26.7mg/ml
		样品3	26.5mg/ml
样品4	7.9mg/ml
		样品5	6.5mg/ml
样品6	7.2mg/ml

样品7	6.7mg/ml
		样品8	6.1mg/ml

由上述试验结果可知，与现有技术的苯磷硫胺A、B、C、D和E的四种晶型相比，本发明所提供的苯磷硫胺化合物晶体在水中具有非常好的溶解度。

试验例2

该试验例对采用本发明和现有技术的苯磷硫胺制得的苯磷硫胺片剂的溶出度进行了考察。

1、样品

试验样品：本发明制剂实施例1制得的苯磷硫胺片剂；

对照样品1：参照本发明制剂实施例1的处方和制备方法制得的苯磷硫胺片剂，所不同的是所用的苯磷硫胺为按照CN103113405A实施例1的方法制得的E晶型；

对照样品2：参照本发明制剂实施例1的处方和制备方法制得的苯磷硫胺片剂，所不同的是所用的苯磷硫胺为市售的苯磷硫胺原料药，湖北银河化工有限责任公司提供。

2、标准品：采用SIGMA-ALDRICH.CO生产的苯磷硫胺标准品，批号：053F07521V，规格：250mg/瓶。

3、方法

3.1、介质水

分别取样品，照溶出度测定法（桨板法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经90min，分别于15、30、45、60、90min时，取溶液适量，取样前滤膜应过10ml初滤液润洗，精密量取续滤液适量，取4ml滤液用介质定容至10ml，作为供试品溶液。另精密称取标准品约30mg，置100ml量瓶中，加介质溶解并稀释至刻度，摇匀，用介质稀释成每1ml中约含15μg的溶液作为对照品溶液。取上述两种溶液照紫外-可见分光光度法，在243nm的波长处测定吸光度，计算出每片溶出量。

3.2、介质pH1.2

分别取样品，照溶出度测定法（桨板法），以pH1.2介质900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经90min，分别于15、30、45、60、90min时，取溶液适量，取样前滤膜应过10ml初滤液润洗，精密量取续滤液适量，取4ml滤液用介质定容至10ml，作为供试品溶液。另精密称取标准品约30mg，置100ml量瓶中，加介质溶解并稀释至刻度，摇匀，用介质稀释成每1ml中约含15μg的溶液作为对照品溶液。取上述两种溶液照紫外-可见分光光度法，在243nm的波长处测定吸光度，计算出每片溶出量。

3.3、介质pH6.8

分别取样品，照溶出度测定法（桨板法），以pH6.8介质900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经90min，分别于15、30、45、60、90min时，取溶液适量，取样前滤膜应过10ml初滤液润洗，精密量取续滤液适量，取4ml滤液用介质定容至10ml，作为供试品溶液。另精密称取标准品约30mg，置100ml量瓶中，加介质溶解并稀释至刻度，摇匀，用介质稀释成每1ml中约含15μg的溶液作为对照品溶液。取上述两种溶液照紫外-可见分光光度法，在243nm的波长处测定吸光度，计算出每片溶出量。

3.4、介质pH4.0

分别取样品，照溶出度测定法（桨板法），以pH4.0介质900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经90min，分别于15、30、45、60、90min时，取溶液适量，取样前滤膜应过10ml初滤液润洗，精密量取续滤液适量，取4ml滤液用介质定容至10ml，作为供试品溶液。另精密称取标准品约30mg，置100ml量瓶中，加介质溶解并稀释至刻度，摇匀，用介质稀释成每1ml中约含15μg的溶液作为对照品溶液。取上述两种溶液照紫外-可见分光光度法，在243nm的波长处测定吸光度，计算出每片溶出量。

4、试验结果

结果见表2所示：

表2

从上述试验例可以看出，在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明的苯磷硫胺制得的苯磷硫胺片剂具有更好的溶出度。

对本发明其它制剂实施例的苯磷硫胺也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims

1.一种苯磷硫胺晶型，该晶型的化学结构式如下：

所述的苯磷硫胺晶型的X射线衍射图谱如图1所示。

2.一种权利要求1所述的苯磷硫胺晶型的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：在反应瓶中加入粗品苯磷硫胺和纯化水，滴加适量的碱性溶液，升温至60～90℃，然后滴加稀酸溶液调节pH＝3.5～4.0，再加入乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂，控制温度在60～90℃下养晶，抽滤，依次用纯化水和丙酮洗晶，真空干燥得成品苯磷硫胺；

其中，粗品苯磷硫胺和纯化水的质量体积比为1：1.2-2.6；

所述的乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂的用量为粗品苯磷硫胺质量的3-5倍；其中乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂中乙醇、二甲基甲酰胺和氯仿的体积比为1:2-5:3-7;

所述的碱性溶液为碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠水溶液；

所述的稀酸溶液为稀强酸溶液。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述升温为升温至70～80℃；所述控制温度为控制温度在70～80℃；所述的碱性溶液为碳酸氢钠溶液；所述的稀酸溶液为稀盐酸、稀硫酸或稀硝酸溶液。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述的苯磷硫胺粗品采用如下方法制备得到：

1)硫胺素单磷酸酯盐酸盐的合成

在反应瓶中加入磷酸和盐酸硫胺，搅拌溶解后加入五氧化二磷，控制温度反应至盐酸硫胺反应完全，滴加纯化水水解后加入浓盐酸继续搅拌，滴加丙酮析晶，滴完养晶，抽滤，用丙酮洗晶，真空干燥得中间体硫胺素单磷酸酯盐酸盐；

2)苯磷硫胺粗品的合成

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，

盐酸硫胺与磷酸的比例为1g:2～4ml；

盐酸硫胺与五氧化二磷的重量比为1:2～3；

控制温度为温度控制在70～120℃范围内；

滴加丙酮析晶中丙酮的滴加量为反应液的5～15倍体积。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，

盐酸硫胺与磷酸的比例为1g:2.5ml；

盐酸硫胺与五氧化二磷的重量比为1:2.5；

控制温度为温度控制在85～90℃范围内；

滴加丙酮析晶中丙酮的滴加量为反应液的8倍体积。

7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，

硫胺素单磷酸酯盐酸盐与纯化水的比例为1g:4ml～10ml；

硫胺素单磷酸酯盐酸盐与苯甲酰氯的投料摩尔比为1:1.2～2.0；

反应的pH控制范围为8～12；

控制温度为温度控制在0～30℃范围内。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，

硫胺素单磷酸酯盐酸盐与纯化水的比例为1:4.4ml；

硫胺素单磷酸酯盐酸盐与苯甲酰氯的投料摩尔比为1:1.5；

反应的pH控制范围为10～11；

控制温度为温度控制在20～25℃范围内。

9.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1所述的苯磷硫胺晶型。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可制备成药学上可接受的剂型。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述的剂型为片剂。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述的片剂由苯磷硫胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂和包衣材料组成。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述的填充剂为乳糖，所述的崩解剂为微晶纤维素，所述的粘合剂为HPMC，所述的润湿剂为水，所述的润滑剂为硬脂酸镁，所述的包衣材料为薄膜包衣预混粉和乙醇溶液。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述的片剂按重量份计，包括苯磷硫胺30～40重量份、乳糖105～125重量份、微晶纤维素35～45重量份、HPMC6～10重量份、硬脂酸镁1～2重量份和薄膜包衣预混粉7～8重量份。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述的片剂按重量份计，包括苯磷硫胺35重量份、乳糖116重量份、微晶纤维素40重量份、HPMC8重量份、硬脂酸镁1.4重量份和薄膜包衣预混粉6重量份。