CN103113405A - 苯磷硫胺多晶型体、制备方法及其应用 - Google Patents
苯磷硫胺多晶型体、制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了苯磷硫胺多晶型体、制备方法及其应用。所述的苯磷硫胺晶型为A晶型苯磷硫胺、B晶型苯磷硫胺、C晶型苯磷硫胺、D晶型苯磷硫胺或E晶型苯磷硫胺，它们在X射线粉末衍射图、DSC晶体、红外光谱、拉曼光谱和制备方法的不同。本发明还提供了上述苯磷硫胺多晶型体在制备治疗维生素B1缺乏症和代谢相关障碍、精神类多种疾病和紊乱、糖尿病相关并发症、神经退行性疾病的药物中的应用。本发明通过不同合成工艺来纯化出不同晶型苯磷硫胺，在不同溶剂配比结晶形式下可以分别转为A、B、C、D、E晶型。本发明中的各种晶体类型基本上纯的结晶形式。本发明不仅提供了苯磷硫胺的新晶型形式，还提供了其溶剂合物，尤其水合物。
Description
技术领域
本发明涉及苯磷硫胺的多晶型体及利用不同结晶方法制备苯磷硫胺多晶型体的方法，以及其药物组合物在维生素B1缺乏症和代谢相关障碍、精神类多种疾病和紊乱、糖尿病相关并发症、神经退行性等疾病的预防和治疗中的用途，属于药物化学多晶型技术领域。
背景技术
苯磷硫胺，公开于专利US19623064000，英文名：S-benzoylthiamineO-monophosphate通用名：Benfotiamine，化学名：S-2-[[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]甲酰氨基]-5-膦酰氧基-2，3-戊烯-3-硫醇苯甲酸酯，分子式C19H23N4O6PS分子量466.45，结构式如下：
化学组成相同的物质，在不同的物理化学条件下，能结晶成两种或多种不同结构的晶体的现象，也称多晶型或同质异象。药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。各种多晶型体具有不同的物理性质，如外观、熔点、硬度、溶解速率、化学稳定性、机械稳定性等的差异，这些物理性质的差异有时候会影响药物的稳定性、生物利用度，甚至是药物的有效性。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
苯磷硫胺是维生素B1的脂溶性衍生物，改善了水溶性维生素B1生物利用度低的缺点，提高了血液和组织中硫胺素的浓度，从而提高了疗效。主要应用于以下几个方面(1)用于维生素B1缺乏症的预防及治疗；(2)用于维生素B1需求量增大，从食物中摄取不充分时的补给(疲劳症，甲状腺功能亢进症，妊娠期，哺乳期，剧烈体力劳动时等)；(3)用于治疗非嗜酒性韦尼克脑病；(4)用于治疗脚气病；(5)用于下述疾病中，推测与维生素B1缺乏和代谢障碍相关时的治疗，如：神经痛；肌肉痛、关节痛；末梢神经炎、末梢神经麻痹；心肌代谢障碍；便秘等胃肠运动机能障碍。苯磷硫胺作为维生素B1补充剂已经在美国、日本、欧洲等世界各地广泛上市。新近研究表明，苯磷硫胺在糖尿病周围神经病和视网膜病变中具有显著的治疗作用。另外，我们的研究也表明，苯磷硫胺还可应用于预防和治疗阿尔茨海默病和衰老。
阿尔茨海默病(Altheimer’s disease，AD)是一种以认知、行为失常为主要临床表现的进行性神经退行性疾病，是一种增龄相关性疾病，随着年龄增长、其患病率显著上升。我国AD患者人数超过600万，预期在2050年全球AD患者可能超过3000万人。随着医学科学的发展，严重影响人类健康、死亡率居于前列的重大疾病如癌症、卒中、心血管疾病等死亡率均呈现逐年下降，而AD死亡率则呈现大幅度上升。此外，阿尔茨海默病病程长、致残率高，因此，阿尔茨海默病将成为21世纪威胁人类的最严重疾病之一。据估计2010年全球用于AD的医疗费用高达6040亿美元，占同期全球国民生产总值的1％。
包括中国和美国在内，世界上目前已有下列两类药物被批准用于AD的治疗：胆碱酯酶抑制剂和N一甲基一D一天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。但都是改善AD患者症状，延缓疾病发展，不能阻止或者逆转疾病进程。而苯磷硫胺是通过抑制糖合酶激酶-3(Glycogen synthase kinase-3，GSK-3)的活性，降低脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积和Tau蛋白磷酸化，减少阿尔茨海默病的病理性损害发生。
目前市场上，苯磷硫胺主要以片剂和散剂的形式给药，但所有的配方中都未涉及到所用苯磷硫胺原料的晶型。目前尚未对苯磷硫胺的晶型进行系统性的研究，本专利首次对于苯磷硫胺的各种晶型进行系统研究，阐明不同晶型苯磷硫胺的特性及其作为药物的可行性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供苯磷硫胺的多晶型体。
为了达到上述目的，本发明提供了一种苯磷硫胺晶体，其特征在于，该晶体为以下晶体的任意一种：
A晶型，所述A晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为11.317°，16.377°，17.874°，18.543°，19.313°，20.850°，21.295°，24.858°，25.142°处有明显的特征吸收峰；
B晶型，所述B晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为11.459°，16.883°，18.644°，20.669°，21.295°，22.773°，24.817°，25.728°，27.327°处有明显的特征吸收峰；
C晶型，所述C晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为10.811°，11.338°，14.516°，16.984°，18.684°，19.352°，20.809°，21.336°，22.854°处有明显的特征吸收峰；
D晶型，所述D晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为10.690°，11.033°，14.414°，15.365°，15.952°，18.725°，24.350°，25.081°，25.323°处有明显的特征吸收峰；
E晶型，所述E晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为9.334°，11.863°，12.633°，13.260°，13.484°，14.395°，15.588°，17.206°，18.015°，18.948°，19.635°，21.276°，22.025°，23.703°，24.352°，24.938°，26.314°，27.023°处有明显的特征吸收峰。
优选地，所述晶体为A晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为8.869°，11.317°，13.665°，14.839°，16.377°，17.874°，18.543°，19.313°，20.850°，21.295°，22.853°，24.858°，25.142°，27.631°，28.864°处有明显的特征吸收峰。
进一步地，所述A晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图基本上与图1a一致。
进一步地，所述A晶型苯磷硫胺的DSC图谱、红外图谱和拉曼图谱基本上与图1b、1c、1d一致。
优选地，所述晶体为B晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为11.459°，15.122°，16.883°，17.693°，18.644°，19.271°，20.669°，21.295°，22.773°，24.817°，25.728°，27.327°，29.128°处有明显的特征吸收峰。
进一步地，所述B晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图基本上与图2a一致。
进一步地，所述B晶型苯磷硫胺的DSC图谱、红外图谱和拉曼图谱基本上与图2b、2c、2d一致。
优选地，所述晶体为C晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为8.889°，10.811°，11.338°，13.908°，14.516°，15.223°，16.984°，17.793°，18.684°，19.352°，20.809°，21.336°，22.854°，23.276°，25.424°，28.561°，33.054°处有明显的特征吸收峰。
进一步地，所述C晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图基本上与图3a一致。
进一步地，所述C晶型苯磷硫胺的DSC图谱、红外图谱和拉曼图谱基本上与图3b、3c、3d一致。
优选地，所述晶体为D晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为10.690°，11.033°，14.414°，15.365°，15.952°，18.725°，19.310°，19.797°，21.032°，21.256°，24.350°，25.081°，25.323°，28.318°处有明显的特征吸收峰。
进一步地，所述D晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图基本上与图4a一致。
进一步地，所述D晶型苯磷硫胺的DSC图谱、红外图谱和拉曼图谱基本上与图4b、4c、4d一致。
优选地，所述晶体为E晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为9.334°，11.863°，12.633°，13.260°，13.484°，14.395°，15.588°，17.206°，18.015°，18.948°，19.635°，20.042°，21.276°，22.025°，23.703°，24.352°，24.938°，26.314°，27.023°，30.828°，32.083°处有明显的特征吸收峰。
进一步地，所述E晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图基本上与图5a一致。
进一步地，所述E晶型苯磷硫胺的DSC图谱、红外图谱和拉曼图谱基本上与图5b、5c、5d一致。
本发明还提供了上述苯磷硫胺晶体的制备方法，其特征在于，具体为：
方法1：将E晶型苯磷硫胺原料加入有机溶剂中，混匀，溶解，在25℃缓慢挥发至干，得到A晶型苯磷硫胺；或
方法2：将E晶型苯磷硫胺原料溶解在甲醇与二氯甲烷体积比为1∶3的溶液中，缓慢加入对原料高度不溶的有机溶剂，过滤溶液，固体部分在空气中干燥后，得到A晶型苯磷硫胺；或
方法3：将E晶型苯磷硫胺原料加入有机溶剂中，杂交炉中搅拌平衡至少24h，过滤溶液，固体部分在空气中干燥后，得到B晶型苯磷硫胺；或
方法4：将E晶型苯磷硫胺原料加入有机溶剂中，边搅拌边加热至60℃，直至完全溶解；然后将溶液放入冰浴，同时不断搅拌；过滤后收集沉淀，干燥后，得到C晶型苯磷硫胺；
方法5：将E晶型苯磷硫胺原料加入有机溶剂中，用搅拌子搅拌平衡至少24h，过滤溶液，固体部分在空气中干燥后，得到D晶型苯磷硫胺。
其中有机溶剂包括所有的有机溶剂只要对原料有一定的溶解度且不对原料造成变质即可，可以为酮类、醚类、烷烃类、芳香烃、酯类、腈类、醇类或卤代烷烃等有机溶剂之一或组合。
优选地，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、戊醇、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷和甲基叔丁基醚中的任意一种或几种的混合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，包含药物有效剂量的权利要求1-13中任意一项所述的苯磷硫胺晶体及其药学可接受的赋形剂。
优选地，所述的赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂在内的其中一种或几种。
优选地，所述的填充剂为包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化酶、硫酸钙在内的任意一种或几种的混合物。
优选地，所述的崩解剂包括羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素在内的任意一种或几种。
优选地，所述的粘合剂包括聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆在内的任意一种或几种。
优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙在内的任意一种或几种。
本发明还提供了上述任意一种苯磷硫胺晶体在制备治疗维生素B1缺乏症和代谢相关障碍、精神类多种疾病和紊乱、糖尿病相关并发症、神经退行性疾病的药物中的应用。
优选地，所述的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、血管性痴呆及精神障碍。
通过生产工艺的研究及对晶型的研究，本发明通过不同合成工艺来纯化出不同晶型苯磷硫胺，在不同溶剂配比结晶形式下可以分别转为A、B、C、D、E晶型。本发明中的各种晶体类型基本上纯的结晶形式。本发明不仅提供了苯磷硫胺的新晶型形式，还提供了其溶剂合物，尤其水合物。
附图说明
图1a为A晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图；
图1b为A晶型苯磷硫胺的DSC谱图；
图1c为A晶型苯磷硫胺的红外光谱图；
图1d为A晶型苯磷硫胺的拉曼光谱图；
图2a为B晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图；
图2b为B晶型苯磷硫胺的DSC谱图；
图2c为B晶型苯磷硫胺的红外光谱图；
图2d为B晶型苯磷硫胺的拉曼光谱图；
图3a为C晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图；
图3b为C晶型苯磷硫胺的DSC谱图；
图3c为C晶型苯磷硫胺的红外光谱图；
图3d为C晶型苯磷硫胺的拉曼光谱图；
图4a为D晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图；
图4b为D晶型苯磷硫胺的DSC谱图；
图4c为D晶型苯磷硫胺的红外光谱图；
图4d为中D晶型苯磷硫胺的拉曼光谱图；
图5a为中E晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图；
图5b为中E晶型苯磷硫胺的DSC谱图；
图5c为中E晶型苯磷硫胺的红外光谱图；
图5d为中E晶型苯磷硫胺的拉曼光谱图；
图6为图1-5a的叠加图；
图7为图1-5b的叠加图。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。
实验条件：
XRPD谱图：采用日本岛沣公司的XRD6500X射线衍射仪于室温检测，20角扫描从5°到40°，Cu-Ka，扫描速度：2°/分钟。
需要说明的是，在粉末样品X射线衍射图谱中，由晶型化合物得到的衍射谱图特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径、混合物的相对含量和其它测试条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的位置而不是它们的相对强度。另外判断晶型是否一样是应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-1/11”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的安全谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC谱图：采用美国铂金埃尔默公司的DSC8500差示扫描量热仪检测，气氛为氮气，加热速度为10℃/分钟。
IR谱图：采用美国尼高力公司的Nicolot-Magna FT-IR750红外光谱仪于室温检测，检测范围为：4000-350厘米-1的波数。
Raman谱图：采用美国热电公司的DXR显微拉曼光谱仪于室温检测，检测范围为：3500-50厘米-1拉曼位移。
实施例1：E晶型苯磷硫胺的制备
第一步：在反应瓶中加入质量浓度为85％磷酸135g，搅拌加入五氧化二磷155g，搅拌至溶解，加入盐酸硫胺100g，搅拌反应至无气体产生，滴加盐酸至无气体产生；
第二步：将反应溶液滴加至丙酮中结晶后过滤，所产生磷酸硫胺在水中溶解，用30％氢氧化钠调节PH值至12；滴加苯甲酰氯反应3小时，室温下搅拌结晶，然后抽滤：
第三步：用无水乙醇洗涤第二步得到的晶体，得到E晶型苯磷硫胺。
经X-射线粉末衍射测定，显示得到的晶型为E晶型苯磷硫胺，具体峰位如下：
表1：E晶型苯磷硫胺的X-射线粉末衍射数据
| 2θ角/° | d/A | 强度％ |
| 8.545 | 10.3399 | 5.1 |
| 9.334 | 9.4673 | 25.2 |
| 10.465 | 8.4459 | 7.9 |
| 10.893 | 8.1155 | 4.6 |
| 11.863 | 7.4539 | 100 |
| 12.633 | 7.0011 | 53.2 |
| 13.26 | 6.6717 | 20.8 |
| 13.484 | 6.5613 | 22.4 |
| 14.395 | 6.1479 | 25.7 |
| 15.102 | 5.8615 | 6.8 |
| 15.588 | 5.6802 | 26.5 |
| 15.891 | 5.5722 | 11.9 |
| 17.206 | 5.1492 | 46.9 |
| 18.015 | 4.92 | 20.5 |
| 18.48 | 4.7971 | 5.5 |
| 18.948 | 4.6798 | 67.4 |
| 19.635 | 4.5175 | 52.2 |
| 20.042 | 4.4266 | 16.1 |
| 21.276 | 4.1727 | 30.8 |
| 21.618 | 4.1073 | 6.6 |
| 22.025 | 4.0324 | 24.6 |
| 23.703 | 3.7506 | 20.5 |
| 24.352 | 3.652 | 40.8 |
| 24.938 | 3.5676 | 71.2 |
| 26.314 | 3.3841 | 60 |
| 27.023 | 3.2968 | 48.5 |
| 27.954 | 3.1891 | 9.8 |
| 28.358 | 3.1446 | 7.5 |
| 28.805 | 3.0969 | 4.2 |
| 29.271 | 3.0486 | 7.1 |
| 30.828 | 2.898 | 14 |
| 31.132 | 2.8704 | 5.9 |
| 31.557 | 2.8327 | 8.7 |
| 32.083 | 2.7875 | 10.5 |
| 34.248 | 2.6161 | 4.9 |
| 35.971 | 2.4946 | 4.1 |
| 37.507 | 2.3959 | 3.9 |
| 38.703 | 2.3246 | 3.7 |
| 39.045 | 2.305 | 3.5 |
对得到的样品进行其它测试，得到的DSC热谱、红外光谱和拉曼光谱如图5b、5c、5d所示。
实施例2：A晶型苯磷硫胺的制备
将E晶型苯磷硫胺原料3mg加入200μl甲醇与氯仿的混合溶剂(甲醇与氯仿的体积比为1∶2)中，混匀，溶解，在25℃缓慢挥发至干。经X-射线粉末衍射测定，显示得到的晶型为A晶型苯磷硫胺，具体峰位如下：
表2：A晶型苯磷硫胺的X-射线粉末衍射数据
| 2θ角/° | d/A | 强度％ |
| 8.869 | 9.9618 | 14.4 |
| 9.212 | 9.5917 | 3 |
| 10.852 | 8.1463 | 6.4 |
| 11.317 | 7.8123 | 100 |
| 12.409 | 7.1269 | 2.9 |
| 13.665 | 6.4745 | 11.5 |
| 14.17 | 6.245 | 4.1 |
| 14.839 | 5.9651 | 14.1 |
| 15.385 | 5.7544 | 4.7 |
| 15.711 | 5.6358 | 8 |
| 16.377 | 5.4082 | 19.4 |
| 17.086 | 5.1854 | 8.5 |
| 17.874 | 4.9585 | 22.9 |
| 18.543 | 4.7811 | 26.7 |
| 19.313 | 4.5922 | 34.3 |
| 19.822 | 4.4753 | 5.4 |
| 20.85 | 4.2569 | 26.6 |
| 21.295 | 4.1689 | 25.2 |
| 21.861 | 4.0622 | 4.9 |
| 22.853 | 3.8881 | 12.6 |
| 23.441 | 3.7918 | 9.4 |
| 24.067 | 3.6946 | 6.5 |
| 24.858 | 3.5788 | 26 |
| 25.142 | 3.5391 | 17 |
| 25.505 | 3.4895 | 4.3 |
| 25.871 | 3.4411 | 4.4 |
| 26.517 | 3.3586 | 3.5 |
| 27.631 | 3.2257 | 10.3 |
| 27.913 | 3.1937 | 7.1 |
| 28.864 | 3.0906 | 10.3 |
| 29.39 | 3.0365 | 3.2 |
| 29.977 | 2.9783 | 3.9 |
| 30.543 | 2.9244 | 4.6 |
| 30.949 | 2.887 | 5.5 |
| 31.82 | 2.8099 | 2.9 |
| 32.77 | 2.7306 | 3.2 |
| 34.451 | 2.6011 | 4.9 |
对得到的样品进行其它测试，得到的DSC热谱、红外光谱和拉曼光谱如图1b、1c、1d所示。
实施例3：A晶型苯磷硫胺的制备
将E晶型苯磷硫胺原料10mg溶解在200μl甲醇与二氯甲烷(甲醇与二氯甲烷的体积比为1∶3)的混合溶液中(溶解度达到50mg/ml)，随后，沿壁缓缓加入1ml对原料高度不溶的有机溶剂乙醇，过滤溶液，固体部分在空气中干燥后，得到A晶型苯磷硫胺。经X-射线粉末衍射测定，显示得到的晶型为A晶型苯磷硫胺，具体峰位如表2所示。
实施例4：A晶型苯磷硫胺的制备
与实施例3不同之处在于对原料高度不溶的有机溶剂采用异丙醇，其X-射线粉末衍射数据如表2所示。
实施例5A晶型苯磷硫胺的制备
与实施例3不同之处在于对原料高度不溶的有机溶剂采用戊醇，其X-射线粉末衍射数据如表2所示。
实施例6：A晶型苯磷硫胺的制备
与实施例3不同之处在于对原料高度不溶的有机溶剂采用甲乙酮，其X-射线粉末衍射数据如表2所示。
实施例7：A晶型苯磷硫胺的制备
与实施例3不同之处在于对原料高度不溶的有机溶剂采用甲苯，其X-射线粉末衍射数据如表2所示。
实施例8：B晶型苯磷硫胺的制备
将E晶型苯磷硫胺原料25mg，在25℃条件下与1ml甲醇混合，用搅拌子搅拌平衡至少24h，过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，经X-射线粉末衍射测定，显示得到的晶型为B晶型苯磷硫胺，具体峰位如下：
表3：B晶型苯磷硫胺的X-射线粉末衍射数据
| 2θ角/° | d/A | 强度％ |
| 9.05 | 9.7636 | 6.8 |
| 11.459 | 7.7157 | 100 |
| 13.139 | 6.7326 | 4.4 |
| 15.122 | 5.8539 | 9.6 |
| 16.276 | 5.4416 | 4.2 |
| 16.883 | 5.2472 | 14 |
| 17.693 | 5.0086 | 9.4 |
| 18.644 | 4.7553 | 55.6 |
| 19.271 | 4.6019 | 9.6 |
| 19.699 | 4.503 | 5.8 |
| 20.222 | 4.3877 | 5.3 |
| 20.669 | 4.2938 | 11.2 |
| 21.295 | 4.169 | 36 |
| 21.821 | 4.0696 | 5.9 |
| 22.773 | 3.9016 | 35.1 |
| 24.817 | 3.5848 | 11.2 |
| 25.728 | 3.4597 | 11.2 |
| 26.235 | 3.3941 | 5.7 |
| 26.841 | 3.3189 | 5 |
| 27.327 | 3.2609 | 12.3 |
| 28.662 | 3.1119 | 7 |
| 29.128 | 3.0632 | 11.5 |
| 31.577 | 2.831 | 5.9 |
| 32.326 | 2.7671 | 2.6 |
| 32.975 | 2.7141 | 4.5 |
| 34.169 | 2.622 | 2.4 |
| 34.937 | 2.5661 | 3.6 |
| 37.79 | 2.3786 | 2.7 |
| 38.417 | 2.3412 | 2.1 |
对得到的样品进行其它测试，得到的DSC热谱、红外光谱和拉曼光谱如同2b、2c、2d所示。
实施例9：B晶型苯磷硫胺的制备
与实施例8不同之处在于有机溶剂采用异丙醇，其X-射线粉末衍射数据如表3所示。
实施例10：C晶型苯磷硫胺的制备
将微粉化的E晶型苯磷硫胺，取5mg原料药，溶解在0.5ml甲醇与二氯甲烷的混合溶液(甲醇与二氯甲烷的体积比为1∶1)中，边搅拌边加热至60℃，直到完全溶解；然后将溶液放入冰浴，同时不断搅拌(如果在4h内没有沉淀析出，遂放入-4℃冰冻保存，过夜)，过滤后收集沉淀、干燥。经X-射线粉末衍射测定，显示得到的晶型为C晶型苯磷硫胺，具体峰位如下：
表4：C晶型苯磷硫胺的X-射线粉末衍射数据
| 2θ角/° | d/A | 强度％ |
| 8.889 | 9.9404 | 15.2 |
| 9.496 | 9.3063 | 8.2 |
| 10.811 | 8.1766 | 62.1 |
| 11.338 | 7.7981 | 84.5 |
| 12.692 | 6.9686 | 8.8 |
| 13.179 | 6.7123 | 8.5 |
| 13.908 | 6.3623 | 17.6 |
| 14.516 | 6.0971 | 100 |
| 15.223 | 5.8155 | 13.2 |
| 16.984 | 5.2162 | 28.2 |
| 17.793 | 4.9809 | 15 |
| 18.684 | 4.7452 | 37.3 |
| 19.352 | 4.5829 | 67.4 |
| 20.809 | 4.2652 | 26.4 |
| 21.336 | 4.161 | 62.8 |
| 22.854 | 3.888 | 35.7 |
| 23.276 | 3.8184 | 11.3 |
| 25.424 | 3.5005 | 72.5 |
| 27.327 | 3.2608 | 7.7 |
| 28.561 | 3.1227 | 30.4 |
| 31.152 | 2.8686 | 7.8 |
| 33.054 | 2.7078 | 10.8 |
对得到的样品进行其它测试，得到的DSC热谱、红外光谱和拉曼光谱如同3b、3c、3d所示。
实施例11：C晶型苯磷硫胺的制备
与实施例10不同之处在于有机溶剂采用甲醇和二氯甲烷的混合溶液(甲醇：二氯甲烷的体积比为1∶2)，其X-射线粉末衍射数据如表4所示。
实施例12：C晶型苯磷硫胺的制备
与实施例10不同之处在于有机溶剂采用甲醇和氯仿的混合溶液(甲醇∶氯仿的体积比为1∶2)，其X-射线粉末衍射数据如表4所示。
实施例13：D晶型苯磷硫胺的制备
将E晶型苯磷硫胺原料25mg，在25℃条件下与1ml乙醇混合，用搅拌子搅拌平衡至少24h，过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，经X-射线粉末衍射测定，显示得到的晶型为D晶型苯磷硫胺，具体峰位如下：
表5：D晶型苯磷硫胺的X-射线粉末衍射数据
| 2θ角/° | d/A | 强度％ |
| 6.843 | 12.9057 | 2.7 |
| 9.032 | 9.7828 | 4.3 |
| 9.353 | 9.448 | 3.7 |
| 10.69 | 8.2692 | 29.6 |
| 11.033 | 8.0124 | 100 |
| 11.743 | 7.53 | 6.8 |
| 12.431 | 7.1145 | 5.2 |
| 13.766 | 6.4273 | 7.7 |
| 14.414 | 6.1399 | 31.6 |
| 15.365 | 5.7619 | 22.8 |
| 15.952 | 5.5511 | 21.2 |
| 16.924 | 5.2345 | 5.8 |
| 17.308 | 5.1192 | 9.5 |
| 18.118 | 4.8922 | 5.7 |
| 18.725 | 4.7349 | 21.5 |
| 19.31 | 4.5927 | 12.4 |
| 19.797 | 4.4809 | 13 |
| 21.032 | 4.2205 | 14.3 |
| 21.256 | 4.1765 | 13.6 |
| 22.896 | 3.881 | 9.9 |
| 24.35 | 3.6523 | 30.6 |
| 25.081 | 3.5476 | 15.5 |
| 25.323 | 3.5142 | 26.5 |
| 27.044 | 3.2943 | 6.3 |
| 28.318 | 3.1489 | 14.5 |
| 30.606 | 2.9185 | 4.5 |
对得到的样品进行其它测试，得到的DSC热谱、红外光谱和拉曼光谱如同4b、4c、4d所示。
实施例14：D晶型苯磷硫胺的制备
与实施例13不同之处在于有机溶剂采用戊醇，其X-射线粉末衍射数据如表5所示。
实施例15：D晶型苯磷硫胺的制备
与实施例13不同之处在于有机溶剂采用丙酮，其X-射线粉末衍射数据如表5所示。
实施例16：D晶型苯磷硫胺的制备
与实施例13不同之处在于有机溶剂采用甲乙酮，其X-射线粉末衍射数据如表5所示。
实施例17：D晶型苯磷硫胺的制备
与实施例13不同之处在于有机溶剂采用四氢呋哺，其X-射线粉末衍射数据如表5所示。
实施例18：D晶型苯磷硫胺的制备
与实施例13不同之处在于有机溶剂采用硝基甲烷，其X-射线粉末衍射数据如表5所示。
实施例19：苯磷硫胺四种晶型的吸湿性比较
A晶型苯磷硫胺、C晶型苯磷硫胺、D晶型苯磷硫胺和E晶型苯磷硫胺，在5-95％的相对湿度的范围内使用动态水分吸附仪，测定苯磷硫胺四种晶型的吸湿性。通过DVS实验可以看出，四种晶型的吸湿性均在2.0％以下，其中E晶型的吸湿性最小，D晶型吸湿性较大。
本说明书中所使用术语“基本上纯的”包括所提及的XRPD、Raman光谱法或IR法中的大于90％、更优选大于95％、更优选大于96％、更优选大于97％、更优选大于98％、更优选大于99％多晶纯度结晶形式。
Claims (31)
1.一种苯磷硫胺晶体，其特征在于，该晶体为以下晶体的任意一种：
A晶型，所述A晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为11.317°，16.377°，17.874°，18.543°，19.313°，20.850°，21.295°，24.858°，25.142°处有明显的特征吸收峰；
B晶型，所述B晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为11.459°，16.883°，18.644°，20.669°，21.295°，22.773°，24.817°，25.728°，27.327°处有明显的特征吸收峰；
C晶型，所述C晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为10.811°，11.338°，14.516°，16.984°，18.684°，19.352°，20.809°，21.336°，22.854°处有明显的特征吸收峰；
D晶型，所述D晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为10.690°，11.033°，14.414°，15.365°，15.952°，18.725°，24.350°，25.081°，25.323°处有明显的特征吸收峰；
E晶型，所述E晶型的粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为9.334°，11.863°，12.633°，13.260°，13.484°，14.395°，15.588°，17.206°，18.015°，18.948°，19.635°，21.276°，22.025°，23.703°，24.352°，24.938°，26.314°，27.023°处有明显的特征吸收峰。
2.权利要求1所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，该晶体为A晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为11.317°，16.377°，17.874°，18.543°，19.313°，20.850°，21.295°，24.858°，25.142°处有明显的特征吸收峰。
3.权利要求1所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，该晶体为B晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为11.459°，16.883°，18.644°，20.669°，21.295°，22.773°，24.817°，25.728°，27.327°处有明显的特征吸收峰。
4.权利要求1所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，该晶体为C晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为10.811°，11.338°，14.516°，16.984°，18.684°，19.352°，20.809°，21.336°，22.854°处有明显的特征吸收峰。
5.权利要求1所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，该晶体为D晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为10.690°，11.033°，14.414°，15.365°，15.952°，18.725°，24.350°，25.081°，25.323°处有明显的特征吸收峰。
6.权利要求1所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，该晶体为E晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为9.334°，11.863°，12.633°，13.260°，13.484°，14.395°，15.588°，17.206°，18.015°，18.948°，19.635°，21.276°，22.025°，23.703°，24.352°，24.938°，26.314°，27.023°处有明显的特征吸收峰。
7.根据权利要求2所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述晶体为A晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为8.869°，11.317°，13.665°，14.839°，16.377°，17.874°，18.543°，19.313°，20.850°，21.295°，22.853°，24.858°，25.142°，27.631°，28.864°处有明显的特征吸收峰。
8.根据权利要求3所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述晶体为B晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为11.459°，15.122°，16.883°，17.693°，18.644°，19.271°，20.669°，21.295°，22.773°，24.817°，25.728°，27.327°，29.128°处有明显的特征吸收峰。
9.根据权利要求4所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述晶体为C晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为8.889°，10.811°，11.338°，13.908°，14.516°，15.223°，16.984°，17.793°，18.684°，19.352°，20.809°，21.336°，22.854°，23.276°，25.424°，28.561°，33.054°处有明显的特征吸收峰。
10.根据权利要求5所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述晶体为D晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为10.690°，11.033°，14.414°，15.365°，15.952°，18.725°，19.310°，19.797°，21.032°，21.256°，24.350°，25.081°，25.323°，28.318°处有明显的特征吸收峰。
11.根据权利要求6所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述晶体为E晶型苯磷硫胺，其粉末X射线衍射图谱在衍射角(2θ角)为9.334°，11.863°，12.633°，13.260°，13.484°，14.395°，15.588°，17.206°，18.015°，18.948°，19.635°，20.042°，21.276°，22.025°，23.703°，24.352°，24.938°，26.314°，27.023°，30.828°，32.083°处有明显的特征吸收峰。
12.根据权利要求7所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述A晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图基本上与图1a一致。
13.根据权利要求8所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述B晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图基本上与图2a一致。
14.根据权利要求9所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述C晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图基本上与图3a一致。
15.根据权利要求10所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述D晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图基本上与图4a一致。
16.根据权利要求11所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述E晶型苯磷硫胺的X射线粉末衍射图基本上与图5a一致。
17.根据权利要求7或12所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述A晶型苯磷硫胺的DSC图谱、红外图谱和拉曼图谱基本上与图1b、1c、1d一致。
18.根据权利要求8或13所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述B晶型苯磷硫胺的DSC图谱、红外图谱和拉曼图谱基本上与图2b、2c、2d一致。
19.根据权利要求9或14所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述C晶型苯磷硫胺的DSC图谱、红外图谱和拉曼图谱基本上与图3b、3c、3d一致。
20.根据权利要求10或15所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述D晶型苯磷硫胺的DSC图谱、红外图谱和拉曼图谱基本上与图4b、4c、4d一致。
21.根据权利要求11或16所述的苯磷硫胺晶体，其特征在于，所述E晶型苯磷硫胺的DSC图谱、红外图谱和拉曼图谱基本上与图5b、5c、5d一致。
22.权利要求1所述的苯磷硫胺晶体的制备方法，其特征在于，具体为：
方法1：将E晶型苯磷硫胺原料加入有机溶剂中，混匀，溶解，在25℃缓慢挥发至干，得到A晶型苯磷硫胺；或
方法2：将E晶型苯磷硫胺原料溶解在甲醇与二氯甲烷体积比为1∶3的溶液中，缓慢加入对原料高度不溶的有机溶剂，过滤溶液，固体部分在空气中干燥后，得到A晶型苯磷硫胺；或
方法3：将E晶型苯磷硫胺原料加入有机溶剂中，杂交炉中搅拌平衡至少24h，过滤溶液，固体部分在空气中干燥后，得到B晶型苯磷硫胺；或
方法4：将E晶型苯磷硫胺原料加入有机溶剂中，边搅拌边加热至60℃，直至完全溶解；然后将溶液放入冰浴，同时不断搅拌；过滤后收集沉淀，干燥后，得到C晶型苯磷硫胺；
方法5：将E晶型苯磷硫胺原料加入有机溶剂中，用搅拌子搅拌平衡至少24h，过滤溶液，固体部分在空气中干燥后，得到D晶型苯磷硫胺。
23.根据权利要求22所述的苯磷硫胺晶体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、戊醇、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷和甲基叔丁基醚中的任意一种或几种的混合物。
24.一种药物组合物，其特征在于，包含药物有效剂量的权利要求1-13中任意一项所述的苯磷硫胺晶体及其药学可接受的赋形剂。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，所述的赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂在内的其中一种或几种。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，所述的填充剂为包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化酶、硫酸钙在内的任意一种或几种的混合物。
27.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，所述的崩解剂包括羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素在内的任意一种或几种。
28.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，所述的粘合剂包括聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆在内的任意一种或几种。
29.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙在内的任意一种或几种。
30.权利要求1-21中任意一项所述苯磷硫胺晶体在制备治疗维生素B1缺乏症和代谢相关障碍、精神类多种疾病和紊乱、糖尿病相关并发症、神经退行性疾病的药物中的应用。
31.根据权利要求30所述的苯磷硫胺晶体在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、血管性痴呆及精神障碍。
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