CN101525321A - 多烯紫杉醇倍半水结晶体及其制备方法 - Google Patents

多烯紫杉醇倍半水结晶体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种多烯紫杉醇倍半水结晶体及其制备方法，其特征在于，该结晶体在X射线衍射下，在(2θ)5.2°，10.0°，10.5°，14.0°，14.3°，15.8°，21.2°具有特征峰。本发明提供的多烯紫杉醇倍半水新晶型，水中溶解度大，储存稳定性好，不含有机溶剂，药用更安全。用本发明提供的制备多烯紫杉醇倍半水结晶的方法得到的产品纯度、含量高，杂质少。

Description

多烯紫杉醇倍半水结晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及多烯紫杉醇及其制备方法，具体涉及一种新的多烯紫杉醇的晶型及其制备方法。
背景技术
多烯紫杉醇化学名为：5β，20-环氧-1β，2α，4α，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2’R，3’S)-N-叔丁氧羰基-3’-苯基异丝氨酸酯]，其结构式如下：
Figure A20081003433100041
多烯紫杉醇是近年来由国外开发的一种抗癌新药，作为第二代紫杉烷类抗肿瘤药物的代表，多烯紫杉醇以其增加的水溶性及优异的抗癌广谱性日益受到人们的关注。多烯紫杉醇对多种肿瘤都具有抗癌活性，其中包括乳腺癌、非小细胞肺癌和其他恶性肿瘤(前列腺癌、食管癌以及头颈部恶性肿瘤等)。是治疗转移性的乳腺癌最有效的药物之一。
先前报道的多烯紫杉醇制备方法多为采用乙醇、甲醇在含水条件下进行制备，得到的是多烯紫杉醇的三水合物。采用上述方法得到的晶体呈细碎的薄片状，极易吸附杂质和溶剂，很难得到高纯度的产品，同时因为片状的晶型也导致过滤速度缓慢。CN1268619C提出采用丙酮-水体系制备多烯紫杉醇的针状晶体，改进了多烯紫杉醇的结晶工艺，但吸附和过滤速度问题仍未得到根本解决。在后续的改进中得到了多烯紫杉醇的半丙酮倍半水合物结晶，克服了生产过程中普遍存在的过滤困难、纯化复杂的缺陷。但多烯紫杉醇目前基本上都是静脉给药，所以除去丙酮会增强临床给药的安全性。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种多烯紫杉醇倍半水结晶体及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明所说的多烯紫杉醇倍半水结晶体，其特征在于，该结晶体在X射线衍射下，在(2θ)5.2°，10.0°，10.5°，14.0°，14.3°，15.8°，21.2°具有特征峰，这些特征峰相对应的强度(％)如表I所示：
表I：
   Angle(°2θ)     Relative Intensity(％)
   5.2     100
   10.0     18.8
   10.5     24.6
   14.0     13.1
   14.3     8.2
   15.8     51.5
   21.2     7.0
DSC图显示，在约80～150℃之间有一个吸热峰对应于失去结晶水的过程，Onset温度为136.6℃；
在约155～185℃之间有一个吸热峰对应于转晶型的过程，Onset温度为163.8℃；
在210～250℃之间有一个较大的放热峰对应于样品分解的过程，Onset温度为225.6℃。
红外吸收光谱(IR)图在约3605、3484、3333、2980、2901、1112、1367和709±2cm-1具有特征峰。
TGA图在约121.4℃，299.7℃有特征吸热峰，显示失去水约3.36％，卡氏水分测定仪测定水份含量在2～4％之间，应为倍半水合物。
上述的X射线衍射测试方法、DSC测试方法和TGA测试方法均可参照文献J.Phys.IV France11(2001)，Pr10-221～6.提供的方法；红外吸收测试方法可参照WO2007044950提供的方法。
本发明上述的多烯紫杉醇的制备方法，包括下述步骤：
(1)将原料多烯紫杉醇溶解在有机溶剂中，溶解温度为室温如20～30℃；
(2)然后将上述溶液与含有多烯紫杉醇倍半水晶种的水混合，析晶，优选的，将上述溶液加入含有多烯紫杉醇晶种的水中，18～20℃析晶4～6小时，优选采用滴加的方法加入；
(3)冷却至0～5℃，过滤，收集滤饼，减压干燥，得目标产物，多烯紫杉醇倍半水结晶体；
所说的原料多烯紫杉醇选自多烯紫杉醇的无水物、一水物、二水物、三水物或溶剂化合物中的一种或一种以上的混合物；
所说的有机溶剂选自酮类、醇类、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶或有机酸等水溶性溶剂中的一种或一种以上的混合物；
所说的酮类选自丙酮、甲基丁基酮或甲基异丁基酮；
所说的选醇类选自甲醇或乙醇；
所说的溶剂化合物为多烯紫杉醇半丙酮倍半水合物；
步骤(1)中，按无水物计算，有机溶剂中原料多烯紫杉醇的含量为1～100g/ml，优选为5～45g/ml，更优选为10～20g/ml；
步骤(2)中，多烯紫杉醇晶种加入的量为步骤(1)中原料多烯紫杉醇重量的1～10％；
多烯紫杉醇晶种在水中的含量为100～3000g/ml，优选为300～1500g/ml；
步骤(3)中，所说的干燥温度为20～80℃，优选为20～40℃。
本发明的原料多烯紫杉醇无水物可参照US4814470(1987)制备得到，三水合物可参照J.Phys.IV France 11(2001)，Pr10-221～6.制备得到。
所说的多烯紫杉醇晶种制备方法如下：
(1)将多烯紫杉醇无水物室温下溶于丙酮中，过滤；
多烯紫杉醇无水物在丙酮中的含量为0.5～1g/ml；
(2)然后将水加入滤液中，水的加入量为滤液体积的2～3倍，再向该体系中加入滤液体积20～30％的丙酮，过滤，收集滤液，室温下静置析晶24～36小时，得到棒状透明的多烯紫杉醇晶种；
本发明提供的多烯紫杉醇倍半水新晶型，不含有机溶剂，药用更安全。用本发明提供的制备多烯紫杉醇倍半水结晶的方法，过滤容易，得到的产品纯度、含量高，杂质少。
附图说明
图1为本发明多烯紫杉醇倍半水粉末X射线衍射(X-RD)图；
图2为本发明多烯紫杉醇倍半水DSC图；
图3为本发明多烯紫杉醇倍半水红外吸收光谱(IR)图；
图4为本发明多烯紫杉醇倍半水TGA图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明：
多烯紫杉醇倍半水合物晶种的制备
取2g多烯紫杉醇无水物室温下溶于40ml丙酮中，过滤。然后向滤液中滴加90ml去离子水至体系微浑，停止滴加，再向该体系中加入10ml丙酮，过滤收集滤液，至结晶皿中，25℃静置析晶36小时，得到完整的棒状透明晶体1.2g，即为晶种。
实施例1
将2g多烯紫杉醇无水物以及30ml丙酮加入到50ml的反应瓶中，25℃下搅拌溶解，过滤。
然后滴加至含有0.1g晶种的100ml去离子水中，25℃下搅拌析晶2小时，降温至0℃，抽滤，滤饼用5ml去离子水洗涤2次，25℃下减压干燥至恒重，得1.60g棒状透明晶体，卡氏水分测定仪测定水分3.2％(重量)。其X-RD图，DSC图，IR图，TGA图分别见附图1，图2，图3，图4。
采用国家药品标准中规定的HPLC检验方法，产品纯度为99.8％。
实施例2
在氩气保护下将5g多烯紫杉醇三水物以及100ml甲醇加入到反应瓶中室温下搅拌溶解，过滤。
然后滴加至含有0.1g晶种的100ml去离子水中，20℃搅拌析晶2小时，降温至0℃，过滤，滤饼用去离子水洗涤2次，30℃下减压干燥至恒重，得3.80g棒状透明晶体，卡氏水分测定仪测定水分3.12％。其X-RD图，DSC图，IR图，TGA图与附图1，图2，图3，图4类似。
采用国家药品标准中规定的HPLC检验方法，产品纯度为99.7％。
实施例3
在氩气保护下将5g多烯紫杉醇无水物以及150ml四氢呋喃加入到反应瓶中室温下搅拌溶解，过滤。
然后将滤液滴加至含有0.5g晶种的150ml去离子水中，20℃搅拌析晶2小时，然后再向该体系中滴加150ml去离子水，降温至0℃，过滤，滤饼用适量去离子水洗涤2次，35℃下减压干燥至恒重，得2.78g棒状透明晶体，卡氏水分测定仪测定水分2.96％。其X-RD图，DSC图，IR图，TGA图与附图1，图2，图3，图4类似。
采用国家药品标准中规定的HPLC检验方法，产品纯度为99.6％。
实施例4
在氩气保护下将10g多烯紫杉醇无水物以及500ml乙腈加入到反应瓶中室温下搅拌溶解，过滤。
然后将含有0.2g晶种的300ml去离子水滴加至上述乙腈溶液中，18℃搅拌析晶4小时，降温至0℃，过滤，滤饼用去离子水洗涤2次，50℃下减压干燥至恒重，得6.8g棒状透明晶体，卡氏水分测定仪测定水分3.24％。其X-RD图，DSC图，IR图，TGA图与附图1，图2，图3，图4类似。
采用国家药品标准中规定的HPLC检验方法，产品纯度为99.6％。
实施例5
在氩气保护下将50g多烯紫杉醇无水物以及1L乙醇加入到反应瓶中室温下搅拌溶解，过滤。
然后滴加至含有2.5g按实施例2方法制备得到的结晶(作为晶种)的2L去离子水中，20℃搅拌析晶34小时，然后再向该体系中滴加5L去离子水，降温至0℃，过滤，滤饼用去离子水洗涤2次，30℃条件下减压干燥至恒重，得47.5g棒状透明晶体，卡氏水分测定仪测定水分2.87％。其X-RD图，DSC图，IR图，TGA图与附图1，图2，图3，图4类似。
采用国家药品标准中规定的HPLC检验方法，产品纯度为99.6％。
实施例6
在氩气保护下将1kg多烯紫杉醇无水物以及13L丙酮加入到反应瓶中室温下搅拌溶解，过滤。然后滴加至含有0.1kg按实施例1方法制备得到的结晶(作为晶种)的30L去离子水中，20℃搅拌析晶4小时，然后再向该体系中滴加15L去离子水，降温至0℃，过滤，滤饼用去离子水洗涤2次，35℃条件下减压干燥至恒重，得982g棒状透明晶体，卡氏水分测定仪测定水分3.04％。其X-RD图，DSC图，IR图，TGA图与附图1，图2，图3，图4类似。
采用国家药品标准中规定的HPLC检验方法，产品纯度为99.8％。

Claims (9)

1.多烯紫杉醇倍半水结晶体，其特征在于，该结晶体在X射线衍射下，在(2θ)5.2°，10.0°，10.5°，14.0°，14.3°，15.8°，21.2°具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的多烯紫杉醇倍半水结晶体，其特征在于，在80～150℃之间有一个吸热峰对应于失去结晶水的过程，Onset温度为136.6℃；
在155～185℃之间有一个吸热峰对应于转晶型的过程，Onset温度为163.8℃；
在210～250℃之间有一个放热峰对应于样品分解的过程，Onset温度为225.6℃。
3.根据权利要求1所述的多烯紫杉醇倍半水结晶体，其特征在于，红外吸收光谱(IR)在3605、3484、3333、2980、2901、1112、1367和709±2cm-1具有特征峰。
4.根据权利要求1所述的多烯紫杉醇倍半水结晶体，其特征在于TGA在121.4℃，299.7℃有特征吸热峰。
5.根据权利要求1～4任一项所述的多烯紫杉醇倍半水结晶体的多烯紫杉醇的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)将原料多烯紫杉醇溶解在有机溶剂中；
(2)然后将上述溶液与含有多烯紫杉醇倍半水晶种的水混合，析晶；
(3)冷却过滤，收集滤饼，减压干燥，得目标产物，多烯紫杉醇倍半水结晶体。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，将步骤(1)的溶液加入含有多烯紫杉醇晶种的水中，18～20℃析晶4～6小时。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所说的原料多烯紫杉醇选自多烯紫杉醇的无水物、一水物、二水物、三水物或溶剂化合物中的一种或一种以上的混合物；
所说的有机溶剂选自酮类、醇类、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶或有机酸等水溶性溶剂中的一种或一种以上的混合物；
所说的酮类选自丙酮、甲基丁基酮或甲基异丁基酮；
所说的醇类选自甲醇或乙醇；
所说的溶剂化合物选自多烯紫杉醇半丙酮倍半水合物。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，按无水物计算，有机溶剂中原料多烯紫杉醇的含量为1～100g/ml；
步骤(2)中，多烯紫杉醇晶种加入的量为步骤(1)中原料多烯紫杉醇重量的1～10％；
多烯紫杉醇倍半水晶种在水中的含量为100～3000g/ml。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所说的干燥温度为20～80℃。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102746258A (zh) * 2012-07-25 2012-10-24 重庆泰濠制药有限公司 卡巴他赛的结晶形式及其制备方法
CN103833693A (zh) * 2014-03-04 2014-06-04 悦康药业集团有限公司 一种紫杉醇化合物及含该紫杉醇化合物的药物组合物
US8842114B1 (en) 2011-04-29 2014-09-23 Nvidia Corporation System, method, and computer program product for adjusting a depth of displayed objects within a region of a display
US9763880B2 (en) 2012-10-01 2017-09-19 Teikoku Pharma Usa, Inc. Non-aqueous taxane formulations and methods of using the same
CN110437179A (zh) * 2019-08-22 2019-11-12 江苏红豆杉药业有限公司 一种紫杉醇单晶晶体及其制备方法
US10842770B2 (en) 2010-05-03 2020-11-24 Teikoku Pharma Usa, Inc. Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1923826A (zh) * 2005-08-31 2007-03-07 上海巨龙药物研究开发有限公司 一种多烯紫杉醇的合成方法
CN100593024C (zh) * 2006-06-12 2010-03-03 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法
CN101020672B (zh) * 2006-12-28 2010-08-25 上海百灵医药科技有限公司 多烯紫杉醇的合成方法
CN100586940C (zh) * 2007-01-26 2010-02-03 上海百灵医药科技有限公司 紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成方法

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10842770B2 (en) 2010-05-03 2020-11-24 Teikoku Pharma Usa, Inc. Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
US8842114B1 (en) 2011-04-29 2014-09-23 Nvidia Corporation System, method, and computer program product for adjusting a depth of displayed objects within a region of a display
CN102746258A (zh) * 2012-07-25 2012-10-24 重庆泰濠制药有限公司 卡巴他赛的结晶形式及其制备方法
US9353076B2 (en) 2012-07-25 2016-05-31 Chongqing Taihao Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form of cabazitaxel and preparation method thereof
US9763880B2 (en) 2012-10-01 2017-09-19 Teikoku Pharma Usa, Inc. Non-aqueous taxane formulations and methods of using the same
CN103833693A (zh) * 2014-03-04 2014-06-04 悦康药业集团有限公司 一种紫杉醇化合物及含该紫杉醇化合物的药物组合物
CN103833693B (zh) * 2014-03-04 2016-02-24 悦康药业集团有限公司 一种紫杉醇化合物及含该紫杉醇化合物的药物组合物
CN110437179A (zh) * 2019-08-22 2019-11-12 江苏红豆杉药业有限公司 一种紫杉醇单晶晶体及其制备方法

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