CN105636964B - L‑丙氨酸‑(14‑冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的i型结晶及制备方法 - Google Patents

L‑丙氨酸‑(14‑冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的i型结晶及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及L‑丙氨酸‑(14‑冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的I型结晶及制备方法。所述制备方法包括将任意晶型或无定型的L‑丙氨酸‑(14‑冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐固体在单一的有机溶剂或者他们的混合有机溶剂中结晶得到L‑丙氨酸‑(14‑冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐I型结晶。本发明所得到L‑丙氨酸‑(14‑冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐I型结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

Description

L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的I型结晶及制备 方法
技术领域
本发明涉及L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的I型结晶及其制备方法和用途。
背景技术
式(I)化合物为L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐，它是
以冬凌草甲素为母核，经过改造修饰后，所得到的冬凌草甲素酯衍生物；冬凌草甲素(Oridonin)，是从冬凌草中提取出来的一种贝壳杉烯二萜类天然有机化合物，占冬凌草有效成分的90％以上，是抗肿瘤的主要活性成分。
但是冬凌草甲素口服生物利用度不足5％，不能达到有效的血药浓度；同时，冬凌草甲素几乎不溶于水，采用静脉给药较为困难。因此对其结构进行修饰改造，改善其水溶性和活性，将其开发成为新的抗肿瘤药物，是目前冬凌草甲素研究的重要方向。经过资料调研及实验研究，发现冬凌草甲素的14-位羟基与L-丙氨酸酯化后，产物不仅水溶性良好，而且在大鼠和犬体内的转化率分别可达94.1％和128％。经药理毒理实验验证，该化合物不仅具有与冬凌草甲素相似的活性，而且在体外血浆及体内都能迅速转化为冬凌草甲素，发挥出冬凌草甲素的药效活性；毒性研究结果显示本品毒性较小，无遗传毒性的担忧；此外，本品克服了因使用非水刺激性溶媒造成静脉炎和特殊制剂引起过敏的副作用，家兔血管刺激性试验显示本品对血管无刺激性，豚鼠全身过敏试验也未见过敏现象，有效解决了冬凌草甲素成药的上述问题。
考虑到冬凌草甲素衍生物的高活性及不稳定性的问题，我们进一步的研究了L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的晶型以及制备方法。本领域技术人员知道，药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的稳定晶型以及制备该晶型的方法。
我们考察了L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-衍射及DSC检测，发现L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐在常规的结晶条件下，可以得到一种稳定性良好的晶型，我们称其为I型结晶。本申请中的I型结晶的DSC图谱显示在234℃附近有熔融吸热峰，X-射线粉末衍射图谱如图1所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在6.85(12.89)，8.09(10.92)，11.30(7.82)，13.71(6.45)，14.08(6.29)，14.35(6.17)，16.40(5.40)，17.41(5.09)，18.19(4.87)，18.44(4.81)，20.12(4.41)，21.17(4.19)，23.38(3.80)，23.88(3.72)，24.42(3.64)，24.84(3.58)，25.72(3.46)，26.46(3.37)，27.22(3.27)，28.40(3.14)，29.38(3.04)，31.26(2.86)和31.79(2.81)有特征峰。
本发明制备I型结晶的方法中，可作为原料使用的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶型或无定型固体，本发明的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐I型结晶的制备方法为：
在用某些低级有机溶剂，优选含碳原子数小、同时能够挥发并可用作结晶溶剂的醇类、酮类、酯类、卤代烃等极性有机溶剂，或它们的混合溶液；更优选为丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚或它们的混合物作为L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯与三氟乙酸盐的重结晶溶剂。析晶时可以用单一溶剂，也可以用选自以上有机溶剂的混合溶剂。
具体的，本发明提供的制备L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐I型结晶的方法包括以下步骤：
(1)将N-Boc-L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯与三氟乙酸，或者将L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐固体溶解于适量的有机溶剂中，搅拌析晶；或者加入反溶剂，搅拌析晶；
(2)过滤、洗涤、干燥；
其中，所述的有机溶剂选自碳原子数小于等于3的醇类、卤代烃、酮类、酯类中的一种或几种，或者为选自碳原子数小于等于3的醇类、卤代烃、酮类、酯类中的任意一种或几种与碳原子数小于等于3的醚类的混合溶剂。
在本发明优选的实施方案中，所述的有机溶剂选自碳原子数小于等于3的酮类、醇类、酯类的一种或几种，或者为选自酮类、醇类、酯类中的任意一种或几种与醚类的混合溶剂。
进一步地，最优选的单一溶剂为乙酸乙酯。
在本发明的一个实施方案中，优选的混合有机溶剂为丙酮/异丙醚，二者比例没有特别限制，在本发明优选的实施方案中，二者体积比为1∶2。
重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以将原料L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐在有机溶剂中搅拌溶解后，常温搅拌析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。所滤取的结晶体通常在减压下，常温条件下进行真空干燥，就能达到去除重结晶溶剂的效果。
通过差示扫描热分析(DSC)、X-衍射图谱测定，对得到的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐结晶体进行了晶型研究，同时对所得结晶的溶剂残留进行了检测。
按照本发明的方法制备的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐结晶不含有或仅含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用。
经研究表明，本发明制备L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐I型结晶在研磨、压力和受热等条件下，晶型稳定性良好，能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定可重复可控，能够适应于工业化生产。
附图说明
图1为L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的I型结晶的X-射线粉末衍射图谱。
图2为L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的I型结晶的DSC图谱。
图3为L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的无定型固体的X-射线粉末衍射图谱。
图4为L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的无定型固体的DSC图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
1、DSC谱
仪器型号：Mettler Toledo DSC1Stare System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：40-250℃
2、X-射线衍射谱
仪器型号：Bruker D8Focus X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2-40°
电压：40KV，电流：40mA。
实施例1：L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的制备
步骤1：N-Boc-L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯的制备
150g(0.41mol)冬凌草甲素(II)，195g(1.04mol)Boc-L-Ala悬浮于1.35kg二氯甲烷中，冰浴冷却至0～5℃，加入213g(1.04mol)DCC，搅拌0.5h后撤去冰浴，室温搅拌5h，TLC确认原料反应完全(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，原料Rf＝0.4，产物Rf＝0.6)。反应液冷却至0℃静置2h，过滤，滤饼用二氯甲烷洗(300g×3)，合并有机层，浓缩得白色固体。快速硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～60∶1；v/v)，收集产物组分，减压浓缩至干得白色固体粉末约140～165g。将上述白色粉末加600g异丙醚，搅拌打浆洗涤2h，过滤，滤饼用异丙醚洗涤(60g)，于25℃下鼓风干燥4h，得白色粉末110～137g，收率50～62％。(HPLC＞98％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.12(m，2H)，5.90(s，1H)，5.49(s，1H)，5.10-5.08(d，1H)，4.30-4.19(m，3H)，4.06-4.04(q，1H)，3.74-3.70(m，1H)，3.49-3.44(m，1H)，3.12-3.10(d，1H)，2.60-2.57(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，1.95-1.91(dd，1H)，1.78-1.73(m，1H)，1.69-1.53(m，4H)，1.47-1.38(m，10H)，1.31-1.29(d，3H)，1.25-1.23(m，2H)，1.09-1.08(m，6H).13C-NMR(100MHz，CDCl3)：206.2，171.7，155.0，149.9，120.1，96.1，79.9，76.2，74.5，73.4，68.3，63.4，62.0，59.5，54.7，49.6，41.3，41.3，38.7，33.7，32.6，30.5，29.9，28.2，22.8，21.7，19.9，18.1.
步骤2：L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的制备
120g(0.224mol)HAO472-01溶于600g二氯甲烷中，冷却至0℃。在0～5℃下缓慢滴加2.5kg三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1；w/w)混合溶液，于20min内滴加完毕。0～5℃下搅拌30min，TLC确认反应完全(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，原料Rf＝0.6，产物Rf＝0.3)，将反应液减压浓缩得到淡黄色至浅红色油状物。加入7.2kg异丙醚搅拌处理，析出大量淡黄色固体，搅拌1h后过滤，滤饼用异丙醚(145g×3)洗涤。真空干燥箱中干燥，得类白色或淡黄色固体105～116g，收率85～94％。(HPLC＞98％)1H-NMR(400MHz，MeOD)：6.16(s，1H)，6.10(s，1H)，5.63(s，1H)，4.28-4.31(d，1H)，4.05-4.07(d，1H)，3.92-3.97(q，1H)，3.67-3.69(d，1H)，3.45-3.49(dd，1H)，3.13-3.15(d，1H)，2.58-2.66(m，1H)，2.21-2.26(m，1H)，1.97-2.02(dd，1H)，1.81-1.88(m，1H)，1.57-1.69(m，H)，1.42-1.47(m，4H)，1.31-1.36(dd，1H)，1.28-1.29(d，1H)，1.12(s，3H)，1.08(s，3H).13C-NMR(100MHz，MeOD)：208.08，169.75，163.51，163.17，162.82，162.49，151.87，120.75，122.60，119.69，116.77，113.86，97.29，77.35，75.98，73.75，64.63，63.71，60.76，56.24，50.21，43.06，42.46，39.77，34.59，33.23，31.74，30.46，22.15，21.13，15.68.ESI/MS：[M+H]＝436.2328.
实施例2：测定实施例1样品的晶型
实施例1中制得的固体样品X-射线粉末衍射图谱见图3，显示无晶型特征吸收峰，DSC图谱见4，在300℃以下未见熔融特征吸收峰，据此确定产物为无定型固体。
实施例3
称取500mg L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐无定形固体于25ml圆底烧瓶中，加入丙酮5ml，搅拌溶解，常温下缓慢加入异丙醚10ml，搅拌析晶2.5小时，抽滤，滤饼用少量丙酮/异丙醚(V/V＝1/2)混合溶剂洗涤后干燥，得白色固体370mg，收率74.0％。该结晶样品的X-射线粉末衍射图谱见图1。该结晶在约6.85(12.89)，8.09(10.92)，11.30(7.82)，13.71(6.45)，14.08(6.29)，14.35(6.17)，16.40(5.40)，17.41(5.09)，18.19(4.87)，18.44(4.81)，20.12(4.41)，21.17(4.19)，23.38(3.80)，23.88(3.72)，24.42(3.64)，24.84(3.58)，25.72(3.46)，26.46(3.37)，27.22(3.27)，28.40(3.14)，29.38(3.04)，31.26(2.86)和31.79(2.81)处有特征峰。DSC图谱见图2，有尖锐熔融吸热峰232.59℃，将此晶型定义为I晶型。
实施例4
取500mg N-Boc-L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯溶于1.5ml二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃。在低于5℃下缓慢滴加8ml三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)混合溶液，于15min内滴加完毕。冰水浴下搅拌，TLC检测反应完全。向反应液中缓慢加入异丙醚20ml。室温搅拌24小时后，过滤，滤饼用异丙醚洗涤(8ml×3)，真空干燥得类白色固体372mg，收率72.5％。该结晶样品的X-射线粉末衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例5
称取500mg L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐无定形固体于25ml圆底烧瓶中，加入丙酮5ml，搅拌溶解，常温下搅拌析晶18小时，抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤后干燥，得白色固体300mg，收率60.0％。该结晶样品的X-射线粉末衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例6
称取500mg L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐无定形固体于25ml圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯4.5ml，搅拌溶解，常温下搅拌析晶4小时，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤后干燥，得白色固体341mg，收率68.2％。该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例7
将实施例3所得的I型结晶产物和实施例1所得的无定型的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐样品分别敞口平摊放置，考察在光照(4500Lux)，加热(60℃)，高湿(RH90％)条件下样品的稳定性，考察取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见表1。
表1、L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐I型结晶和无定型样品的稳定性比较
稳定性考察结果表明，L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐I型结晶和无定型样品在敞口放置的条件下，在光照、高温和高湿条件下的稳定性比较发现，光照对两者的影响不大，但是在高温、高湿的条件下，I型结晶的稳定性显著好于无定型样品。
实施例8
将按实施例1方法制得的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐I型结晶进行研磨、压力和受热等特殊稳定性研究，结果表明晶型稳定，详细的实验数据参见下表2：
表2、HAO472I晶型特殊稳定性研究

Claims (8)

1.一种L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的I型结晶，其特征在于使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约6.85(12.89)，8.09(10.92)，11.30(7.82)，13.71(6.45)，14.08(6.29)，14.35(6.17)，16.40(5.40)，17.41(5.09)，18.19(4.87)，18.44(4.81)，20.12(4.41)，21.17(4.19)，23.38(3.80)，23.88(3.72)，24.42(3.64)，24.84(3.58)，25.72(3.46)，26.46(3.37)，27.22(3.27)，28.40(3.14)，29.38(3.04)，31.26(2.86)和31.79(2.81)有特征峰。
2.一种制备如权利要求1所述的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的I型结晶的方法，所述方法包括下述步骤：
1)将任意晶型或无定型的N-Boc-L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯与三氟乙酸，或者任意晶型或无定型的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐固体常温溶解于有机溶剂中，搅拌析晶，或加入反溶剂后，搅拌析晶，所述有机溶剂选自卤代烃、酮类、酯类、碳原子数小于等于3的醇类中的一种或几种，或者为选自卤代烃、酮类、酯类、碳原子数小于等于3的醇类中的任意一种或几种与碳原子数小于等于3的醚类的混合溶剂；
2)过滤结晶并洗涤，干燥。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤1)中所述的有机溶剂选自酮类、酯类、碳原子数小于等于3的醇类的一种或几种，或者为选自酮类、酯类、碳原子数小于等于3的醇类中的任意一种或几种与碳原子数小于等于3的醚类的混合溶剂。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤1)中所述的有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷/乙醚、丙酮/异丙醚、二氯甲烷/异丙醚、乙醇/异丙醚、异丙醇/异丙醚、甲醇/异丙醚。
5.根据权利要求4所述的方法，其步骤1)中所述的有机溶剂为丙酮/异丙醚。
6.一种药物组合物，其含有如权利要求1所述的L-丙氨酸-(14-草甲素)酯三氟乙酸盐的I型结晶以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1所述的L-丙氨酸-(14-草甲素)酯三氟乙酸盐的I型结晶或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗白血病药物中的用途；其中所述的白血病基因靶点为急性髓系AML1-ETO融合基因。
8.根据权利要求1所述的L-丙氨酸-(14-草甲素)酯三氟乙酸盐的I型结晶或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症是食道癌、胃癌、原发性肝癌、胰腺癌、贲门癌、大肠癌、膀胱癌、乳腺癌以及急性髓系白血病。
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