CN101139350A - 冬凌草甲素类衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

冬凌草甲素类衍生物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类冬凌草甲素类衍生物(I)，该衍生物为冬凌草甲素的C1和C14位进行结构改造所获得的产物。本发明还公开了这些冬凌草甲素衍生物的制备方法以及使用这些新型衍生物用于抗肿瘤的用途。

Description

冬凌草甲素类衍生物、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类冬凌草甲素类衍生物，该衍生物为冬凌草甲素的C1和C14位进行结构改造所获得的产物。本发明还公开了这些冬凌草甲素衍生物的制备方法以及使用这些新型衍生物用于抗肿瘤的用途。
背景技术
冬凌草甲素(Oridonin)是从香茶菜属(Rabdosia)植物中分离出的一种贝壳杉烯二萜类(ent-kaurene diterpenoid)天然有机化合物，是冬凌草的主要有效成分，具有清热解毒、活血化瘀、抗菌消炎、抗肿瘤等功效。研究发现，冬凌草甲素具有确切的体内体外抗肿瘤活性，其抗瘤谱也广，如对人体食管癌109细胞系及人体肝癌BEL-7402细胞株均有明显的细胞毒作用，对小鼠艾氏腹水癌、肝癌的腹水型和实体型以及肉瘤S180均有抗肿瘤作用。临床用于治疗原发性肝癌、食管癌和贲门癌等(见刘晨江，赵志鸿。中国药学杂志，1998，33，577)。
冬凌草甲素为二萜类成分，几乎不溶于水，限制了它在临床的应用。人们对冬凌草甲素进行结构修饰，试图找到药理活性更好的化合物，日本学者Fujita小组(见FujitaE，Nagao Y，Kaneko K，et al.Chem.Pharm.Bull.，1976，24(9)：2118；Fujita E，Nagao Y，Kohno T，et al.Chem.Pharm.Bull.，1981，29(11)：3208；Node M，Sai M，Fuji K，et al.Chem.Pharm.Bull.，1983，31(4)：1433.)对冬凌草甲素的14位进行了结构改造研究，发现14位酰化后的衍生物活性较冬凌草甲素提高了30％。同时CN 1255502A公开了对冬凌草甲素结构修饰的一系列衍生物，结构如下：
Figure A20071013391500041
总结目前为止冬凌草甲素有关的结构改造研究结果，我们发现，所有已报道的冬凌草甲素其衍生物抗肿瘤活性和水溶性都不够好，限制了它们进一步开发为新药的使用。
发明内容
本发明公开了一类新型的冬凌草甲素衍生物，通过对冬凌草甲素的C1位和C14位进行结构修饰和改造，得到通式I的新型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：
Figure A20071013391500051
其中R1代表：羟基、乙酰氧基、正丙磺酰氧基、异丙磺酰氧基、氧代、NH(CH2)mCH3、NH(CH2)mPh或NH(CH2)mAr；
R2代表(CH2)m、CH＝CH、CH(CH2)mPh或CH(CH2)mAr；
Ar是指含1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子各自独立地选自O、S或N；
R3代表(CH2)m或CH＝CH；
R4代表氢或C1-C4的烷基；
R5代表氢、C1-C10的烷基、苯基或杂芳基，所述杂芳基是指含1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子各自独立地选自O、S或N；
n＝0-1，m＝1-10。
本发明通式I的冬凌草甲素衍生物，其中
其中R1优选代表OH、AcO、CH3CH2CH2SO2O、(CH3)2CHSO2O、＝O、NH(CH2)mCH3或NH(CH2)mPh，m＝1-3。
R2优选代表(CH2)m、CH＝CH或CH(CH2)mPh，m＝1-3。
R3优选代表(CH2)m或CH＝CH，m＝1-3。
R4优选代表H、CH3或C2H5。
R5优选代表H、CH3、C2H5、C3H7、CH(CH3)2、C4H9或C6H5。
本发明的部分化合物为：
上述衍生物中优选的化合物是：
O-[(1-O-乙酰基)-14-冬凌草甲素]-N-顺丁烯二酸单酰基-氨基乙酸；
O-[(1-O-正丙磺酰基)-14-冬凌草甲素]-N-戊二酸单酰基-氨基乙酸；
O-[(1-O-乙酰基)-14-冬凌草甲素]-N-顺丁烯二酸单酰基-氨基丙酸；
O-[(1-O-正丙磺酰基)-14-冬凌草甲素]-N-戊二酸单酰基-氨基丙酸；
O-(1-酮-14-冬凌草甲素)-N-戊二酸单酰基-氨基乙酸；
O-(1-酮-14-冬凌草甲素)-N-丁二酸单酰基-氨基乙酸；
O-(1-酮-14-冬凌草甲素)-N-戊二酸单酰基-氨基丙酸；
O-(1-酮-14-冬凌草甲素)-N-丁二酸单酰基-氨基丙酸；
O-(1-酮-14-冬凌草甲素)-N-戊二酸单酰基-(2-氨基)苯丙酸；
O-(1-酮-14-冬凌草甲素)-N-丁二酸单酰基-(2-氨基)苯丙酸；
O-(1-酮-14-冬凌草甲素)-N-顺丁烯二酸单酰基-(2-氨基)苯丙酸；
14-O-丁二酸单酰基冬凌草甲素；
14-O-顺丁烯二酸单酰基冬凌草甲素；
14-O-戊二酸单酰基冬凌草甲素；
14-O-邻苯二酸单酰基冬凌草甲素；
14-O-十二烷基丁二酸单酰基冬凌草甲素；
N-(14-O-丁二酸双酰基冬凌草甲素)-甘氨酸甲酯；
N-(14-O-丁二酸双酰基冬凌草甲素)-L-缬氨酸甲酯；
N-(14-O-丁二酸双酰基冬凌草甲素)-L-苯丙氨酸甲酯；
N-(14-O-顺丁烯二酸双酰基冬凌草甲素)-甘氨酸甲酯；
N-(14-O-顺丁烯二酸双酰基冬凌草甲素)-L-缬氨酸甲酯；
N-(14-O-顺丁烯二酸双酰基冬凌草甲素)-L-苯丙氨酸甲酯；
N-(14-O-戊二酸双酰基冬凌草甲素)-甘氨酸甲酯；
N-(14-O-戊二酸双酰基冬凌草甲素)-L-缬氨酸甲酯；
N-(14-O-戊二酸双酰基冬凌草甲素)-L-苯丙氨酸甲酯；
N-(14-O-丁二酸双酰基冬凌草甲素)-甘氨酸乙酯；
N-(14-O-丁二酸双酰基冬凌草甲素)-L-缬氨酸乙酯；
N-(14-O-丁二酸双酰基冬凌草甲素)-L-苯丙氨酸乙酯；
N-(14-O-顺丁烯二酸双酰基冬凌草甲素)-甘氨酸乙酯；
N-(14-O-顺丁烯二酸双酰基冬凌草甲素)-L-缬氨酸乙酯；
N-(14-O-顺丁烯二酸双酰基冬凌草甲素)-L-苯丙氨酸乙酯；
N-(14-O-戊二酸双酰基冬凌草甲素)-甘氨酸乙酯；
N-(14-O-戊二酸双酰基冬凌草甲素)-L-缬氨酸乙酯；
N-(14-O-戊二酸双酰基冬凌草甲素)-L-苯丙氨酸乙酯；
N-(14-O-丁二酸双酰基冬凌草甲素)-甘氨酸；
N-(14-O-丁二酸双酰基冬凌草甲素)-L-缬氨酸；
N-(14-O-丁二酸双酰基冬凌草甲素)-L-苯丙氨酸；
N-(14-O-顺丁烯二酸双酰基冬凌草甲素)-甘氨酸；
N-(14-O-顺丁烯二酸双酰基冬凌草甲素)-L-缬氨酸；
N-(14-O-顺 丁烯二酸双酰基冬凌草甲素)-L-苯丙氨酸；
N-(14-O-戊二酸双酰基冬凌草甲素)-甘氨酸；
N-(14-O-戊二酸双酰基冬凌草甲素)-L-缬氨酸；
N-(14-O-戊二酸双酰基冬凌草甲素)-L-苯丙氨酸。
本发明的冬凌草甲素衍生物I可用下列方法制备得到(除了下面特别定义外，其他R1、R2、R3、R4、R5的定义如前所述)：
当R1为AcO、n-PrSO2O、i-PrSO2O或＝O时，制备步骤包括：
a、氮气保护，将冬凌草甲素在对甲苯磺酸的存在下，于无水丙酮中，与2，2-二甲氧基丙烷反应；
b、在有机碱存在下，过量酸酐或酰氯处理步骤a产物7，14-冬凌草甲素丙酮缩酮物；
当R1为AcO时，酰化剂为乙酸酐，在吡啶反应；当R1为n-PrSO2O或i-PrSO2O时，酰化剂为4-二甲基胺吡啶和三乙胺，在无水氯仿或二氯甲烷中冰浴下反应；
c、将步骤b的产物溶于80％醋酸溶液中，室温反应；
d、当R1为＝O时，用过量氧化剂冰浴下处理冬凌草甲素，氧化剂为H2CrO4/H2SO4/丙酮；
e、将c或d的产物溶解在卤代有机溶剂中，依次加入有机碱、N-Boc氨基酸和缩合剂，室温反应；
f、将步骤e的溶液过滤，柱层析；
g、将步骤e的产物溶于卤代有机溶剂中，三氟醋酸水解；
其中卤代溶剂为二氯甲烷或氯仿；有机碱为4-二甲基胺吡啶；缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺；
h、将步骤g的产物溶解在卤代有机溶剂中，加入有机碱和二酸酐，冰浴下反应，得到通式I化合物；
其中卤代溶剂为二氯甲烷或氯仿；有机碱为α-甲基吡啶。
当R1为NH(CH2)mCH3或NH(CH2)mAr，R2代表CH2CH2、CH＝CH、CH2CH2CH2、C6H4或CH2CH(C12H25)时，制备步骤包括：
a、用过量氧化剂冰浴下处理冬凌草甲素，氧化剂为H2CrO4/H2SO4/丙酮；
b、将a的产物溶解在取代胺的有机溶剂中，回流反应，加入NaBH4反应；其中有机溶剂为甲醇或乙醇。
c、将b的产物溶解于吡啶中，加入二酸酐，搅拌反应；
d、将步骤c的溶液蒸干，柱层析，得到通式I化合物。
当R1代表OH、AcO、n-PrSO2O、i-PrSO2O、＝O；R2代表CH2CH2、CH＝CH、CH2CH2CH2，C6H4或CH2CH(C12H25)；R3代表CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH＝CH；R4代表CH3或C2H5；R5代表H、CH3、C2H5、C3H7、CH(CH3)2、C4H9或C6H5，制备步骤包括：
a、将冬凌草甲素溶解于吡啶中，加入二酸酐，搅拌反应；
b、将步骤a的溶液蒸干，柱层析得到产物。
c、将步骤b的产物溶解于吡啶中，加入氨基酸酯盐酸盐，催化剂DCC，于0-40 ℃搅拌反应；
d、将步骤c的溶液蒸干，柱层析，得到通式I化合物。
本发明的冬凌草甲素衍生物可以和碱形成药学上可接受的盐。所述碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。
药理试验证明，本发明的冬凌草甲素衍生物具有抗肿瘤作用，可以用于制备抗肿瘤药物。优选治疗的肿瘤疾病是结肠癌、胃癌、早幼粒白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤。
下面是本发明的部分化合物的药理学试验及数据，药理试验中化合物代号对应的结构见实施例。
体外MTT筛选方法
1、取对数生长期的癌细胞用含10％小牛血清的DMEM培养基配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种于96孔培养板中；
2、本发明I系列化合物用DMSO溶解为100mg/ml，再用DMEM培养液稀释至所需浓度后加入接种的细胞中，每孔10μl，使其终浓度分别为100、10、1、0.1μg/ml，阴性对照为不含细胞的等体积培养基，阳性对照为5-Fu，同时设相应浓度的DMSO溶媒对照和I系列化合物的不同浓度的空白对照，以消除DMSO和样品颜色的干扰。每组设复孔6个。细胞继续在培养箱中连续培养48小时。
3、然后，每孔加入10μl 5mg/ml的MTT溶液，继续培养4小时。
4、仔细吸去上清，每孔加入100μl DMSO，轻轻振荡使甲臢完全溶解。
5、在酶标仪上于570nm波长处测定OD值(以空白对照孔调零)。按下式计算肿瘤细胞抑制率。
Figure A20071013391500091
表1对胃癌细胞BGC-7901细胞生长的影响
组别   剂量(mol/L)   抑制率(％)   IC50(μmol/L) 组别   剂量(mol/L)   抑制率(％)   IC50(μmol/L)
  5-Fu   1*10-4   52.80
  Oridonin   1*10-4   98.18   28.3   If   1*10-4   95.01   7.96
  1*10-5   71.12   1*10-5   49.43
  1*10-6   15.20   1*10-6   12.07
  1*10-7   6.37   1*10-7   9.45
  Ia   1*10-4   100.00   2.78   Ig   1*10-4   99.40   6.00
  1*10-5   93.40   1*10-5   61.53
  1*10-6   26.06   1*10-6   27.61
  1*10-7   11.22   1*10-7   8.61
  Ib   1*10-4   99.02   5.52   IIa   1*10-4   100.00 5.71
  1*10-5   78.36   1*10-5   49.61
  1*10-6   26.32   1*10-6   26.11
  1*10-7   10.20   1*10-7   9.30
  Ic   1*10-4   98.85   15.1   IIb   1*10-4   93.59 /
  1*10-5   81.53   1*10-5   13.18
  1*10-6   17.61   1*10-6   14.6
  1*10-7   10.61   1*10-7
  Id   1*10-4   99.39   15.6   IIIa   1*10-4   92.16 10.3
  1*10-5   78.42   1*10-5   23.40
  1*10-6   20.04   1*10-6   18.69
  1*10-7   5.10   1*10-7   9.85
  Ie   1*10-4   99.57   6.53   IIIb   1*10-4   99.81 /
  1*10-5   56.74   1*10-5   27.66
  1*10-6   20.31   1*10-6   20.23
  1*10-7   11.35   1*10-7   21.07
  IIIc   1*10-4   89.70 13.6   IIId   1*10-4   99.92 /
  1*10-5   18.36   1*10-5   30.14
  1*10-6   11.43   1*10-6   24.84
  1*10-7   7.82   1*10-7   17.27
  IIIe   1*10-4   98.40 4.21   IIIf   1*10-4   79.31 14.6
  1*10-5   47.53   1*10-5   36.42
  1*10-6   27.61   1*10-6   10.50
  1*10-7   10.61   1*10-7   2.23
表2对人结肠癌细胞SW-480生长的影响
组别   剂量(mol/L)   抑制率(％)  IC50(μmol/L) 组别   剂量(mol/L)   抑制率(％) IC50(μmol/L)
  5-Fu   1*10-4   79.05
  Oridonin   1*10-4   91.27  31.4   Ie   1*10-4   87.40 /
  1*10-5   55.34   1*10-5   58.80
  1*10-6   12.04   1*10-6   9.24
  1*10-7   8.55   1*10-7   8.10
  Ia   1*10-4   97.52  2.60   If   1*10-4   95.75 4.94
  1*10-5   88.42   1*10-5   77.35
  1*10-6   25.07   1*10-6   24.83
  1*10-7   13.52   1*10-7   12.54
  Ib   1*10-4   91.63  14.6   Ig   1*10-4   98.63 2.04
  1*10-5   80.43   1*10-5   92.78
  1*10-6   10.30   1*10-6   38.96
  1*10-7   7.02   1*10-7   17.39
  1*10-7   8.55   IIId   1*10-4   89.42 11.5
  IIa   1*10-4   89.32  /   1*10-5   36.76
  1*10-5   8.16   1*10-6   14.41
  1*10-6   1.74   1*10-7   10.02
  1*10-7   2.62   IIIe   1*10-4   93.13 6.91
  IIIa   1*10-4   90.01  16.7   1*10-5   56.12
  1*10-5   30.24   1*10-6   23.14
  1*10-6   10.07   1*10-7   5.76
  1*10-7   7.54   IIIf   1*10-4   88.46 /
  IIIb   1*10-4   94.78  24.6   1*10-5   40.15
  1*10-5   24.72   1*10-6   12.23
  1*10-6   13.05   1*10-7   6.79
  1*10-7   14.67
表3对人早幼粒白血病细胞HL-60生长的影响
组别   剂量(mol/L)   抑制率(％)   IC50(μmo1/L) 组别   剂量(mol/L)   抑制率(％)   IC50(μmol/L)
  5-Fu   1*10-4   79.05
  Oridonin   1*10-4   69.52   32.7   Id   1*10-4   88.46   7.76
  1*10-5   52.56   1*10-5   80.19
  1*10-6   9.78   1*10-6   22.57
  1*10-7   7.70   1*10-7   16.81
  Ia   1*10-4   83.60   0.84   Ie   1*10-4   90.02   6.24
  1*10-5   82.92   1*10-5   74.06
  1*10-6   61.33   1*10-6   21.90
  1*10-7   31.43   1*10-7   8.06
  Ib   1*10-4   90.13   1.97   If   1*10-4   88.95   5.81
  1*10-5   80.56   1*10-5   70.04
  1*10-6   57.83   1*10-6   14.83
  1*10-7   24.80   1*10-7   9.59
  Ic   1*10-4   93.78   8.65   Ig   1*10-4   84.03   4.37
  1*10-5   86.12   1*10-5   77.65
  1*10-6   23.17   1*10-6   26.85
  1*10-7   10.06   1*10-7   17.78
  IIa   1*10-4   82.40   23.1   IIb   1*10-4   99.18   /
  1*10-5   60.80   1*10-5   98.49
  1*10-6   5.22   1*10-6   45.96
  1*10-7   1.12   1*10-7
  IIIa   1*10-4   80.62   15.4   IIId   1*10-4   89.92   /
  1*10-5   34.06   1*10-5   42.46
  1*10-6   10.95   1*10-6   18.86
  1*10-7   7.66   1*10-7   6.23
  IIIb   1*10-4   85.95   10.9   IIIe   1*10-4   87.68   8.8
  1*10-5   70.35   1*10-5   66.09
  1*10-6   14.83   1*10-6   20.05
  1*10-7   1.59   1*10-7   11.77
  IIIc   1*10-4   84.06   13.6   IIIf   1*10-4   78.14   14.0
  1*10-5   45.63   1*10-5   56.23
  1*10-6   11.43   1*10-6   11.09
  1*10-7   7.82   1*10-7   8.54
表4对人肝癌细胞BEL-7402生长的影响
组别   剂量(mol/L) 抑制率(％) IC50(μmol/L) 组别 剂量(mol/L) 抑制率(％) IC50(μmol/L)
  5-Fu   1*10-4   79.05
  Oridonin   1*10-4   90.95   29.8   Ic   1*10-4   92.30   20.1
  1*10-5   47.46   1*10-5   76.02
  1*10-6   15.32   1*10-6   24.45
  1*10-7   9.03   1*10-7   15.21
  Ia   1*10-4   96.41   /   Id   1*10-4   90.61   79.1
  1*10-5   81.42   1*10-5   70.45
  1*10-6   35.07   1*10-6   22.76
  1*10-7   13.52   1*10-7   13.41
  Ib   1*10-4   97.38   1.0   Ie   1*10-4   87.25   4.85
  1*10-5   80.08   1*10-5   79.21
  1*10-6   32.03   1*10-6   22.34
  1*10-7   12.93   1*10-7   10.28
  If   1*10-4   85.32   6.50   Ig   1*10-4   97.51   1.0
  1*10-5   71.67   1*10-5   82.86
  1*10-6   18.89   1*10-6   30.69
  1*10-7   9.95   1*10-7   14.21
  IIa   1*10-4   89.71   23.0   IIb   1*10-4   97.15   /
  1*10-5   50.04   1*10-5   9.03
  1*10-6   10.37   1*10-6   6.90
  1*10-7   8.64   1*10-7
  IIIa   1*10-4   82.29   16.8   IIId   1*10-4   91.37   /
  1*10-5   45.68   1*10-5   48.75
  1*10-6   24.35   1*10-6   9.04
  1*10-7   5.02   1*10-7   6.89
  IIIb   1*10-4   93.56   7.71   IIIe   1*10-4   89.79   6.22
  1*10-5   69.54   1*10-5   61.45
  1*10-6   26.30   1*10-6   35.73
  1*10-7   9.02   1*10-7   12.42
  IIIc   1*10-4   89.64   /   IIIf   1*10-4   83.40   11.5
  1*10-5   55.87   1*10-5   50.66
  1*10-6   40.39   1*10-6   21.84
  1*10-7   9.04   1*10-7   5.76
表5对人肺癌细胞A549生长的影响
组别   剂量(mol/L) 抑制率(％) IC50(μmol/L) 组别 剂量(mol/L) 抑制率(％) IC50(μmol/L)
  5-Fu   1*10-4   79.05
  Oridonin   1*10-4   89.52   27.2   Id   1*10-4   89.67   1.33
  1*10-5   52.56   1*10-5   60.52
  1*10-6   9.78   1*10-6   22.67
  1*10-7   7.70   1*10-7   11.53
  Ia   1*10-4   98.87   /   Ie   1*10-4   90.74   9.86
  1*10-5   85.04   1*10-5   64.82
  1*10-6   25.69   1*10-6   19.67
  1*10-7   12.53   1*10-7   8.71
  Ib   1*10-4   94.68   2.60   If   1*10-4   94.03   3.37
  1*10-5   70.63   1*10-5   71.46
  1*10-6   37.21   1*10-6   24.04
  1*10-7   18.74   1*10-7   11.25
  Ic   1*10-4   90.43   16.2   Ig   1*10-4   96.97   1.37
  1*10-5   64.73   1*10-5   80.63
  1*10-6   27.30   1*10-6   36.41
  1*10-7   10.62   1*10-7   14.08
  IIa   1*10-4   87.83   /   IIb   1*10-4   97.52   /
  1*10-5   69.05   1*10-5   23.02
  1*10-6   10.84   1*10-6   24.15
  1*10-7   9.20   1*10-7   24.15
  IIIa   1*10-4   86.81   15.4   IIId   1*10-4   81.35   /
  1*10-5   56.75   1*10-5   42.68
  1*10-6   14.69   1*10-6   11.98
  1*10-7   4.79   1*10-7   9.25
  IIIb   1*10-4   94.52   9.18   IIIe   1*10-4   89.73   6.80
  1*10-5   53.61   1*10-5   65.01
  1*10-6   30.07   1*10-6   32.67
  1*10-7   9.04   1*10-7   14.08
  IIIc   1*10-4   83.63   13.6   IIIf   1*10-4   79.46   14.0
  1*10-5   47.40   1*10-5   59.56
  1*10-6   14.55   1*10-6   10.84
  1*10-7   8.90   1*10-7   6.71
表6对小鼠黑色素瘤细胞B16生长的影响
  组别   剂量   抑制率   IC50   组别   剂量   抑制   IC50
  (mol/L)   (％)   (μmol/L)   (mol/L)   (％)   (μmol/L)
  5-Fu   1*10-4   79.05
  Oridonin   1*10-4   94.64   26.1   Id   1*10-4   93.63   /
  1*10-5   49.69   1*10-5   72.69
  1*10-6   10.90   1*10-6   22.47
  1*10-7   9.03   1*10-7   16.50
  Ia   1*10-4   99.63   0.93   Ie   1*10-4   91.29   7.91
  1*10-5   82.68   1*10-5   74.78
  1*10-6   64.92   1*10-6   20.69
  1*10-7   26.73   1*10-7   14.34
  Ib   1*10-4   95.56   5.66   If   1*10-4   95.02   7.80
  1*10-5   81.35   1*10-5   75.68
  1*10-6   26.38   1*10-6   22.35
  1*10-7   15.68   1*10-7   15.90
  Ic   1*10-4   94.76   6.40   Ig   1*10-4   99.46   4.09
  1*10-5   79.35   1*10-5   87.23
  1*10-6   29.33   1*10-6   36.65
  1*10-7   17.80   1*10-7   18.91
  IIa   1*10-4   90.18   17.3   IIb   1*10-4   96.28   /
  1*10-5   57.32   1*10-5   20.30
  1*10-6   18.71   1*10-6   0.00
  1*10-7   7.43   1*10-7
  IIIa   1*10-4   92.62   16.1   IIId   1*10-4   91.66   8.76
  1*10-5   50.41   1*10-5   53.57
  1*10-6   14.54   1*10-6   27.85
  1*10-7   6.27   1*10-7   8.91
  IIIb   1*10-4   96.89   11.4   IIIe   1*10-4   91.90   5.14
  1*10-5   47.48   1*10-5   64.67
  1*10-6   25.61   1*10-6   31.38
  1*10-7   10.84   1*10-7   9.65
  IIIc   1*10-4   88.40   /   IIIf   1*10-4   93.05   /
  1*10-5   35.72   1*10-5   30.12
  1*10-6   30.90   1*10-6   11.46
  1*10-7   6.49   1*10-7   9.64
注：5-Fu为5-氟尿嘧啶；Oridonin为冬凌草甲素I、II、III系列为本发明化合物代号，其和实施例中的等同。
上述试验表明，本发明的部分化合物对于不同的肿瘤均有一定的抑制作用，并且作用强于冬凌草甲素。其中IIa抑制人胃癌细胞BGC7901生长的IC50值为5.71μmol/L；IIIb抑制人肝癌细胞BEL-7402生长的IC50值为7.71μmol/L；IIIe抑制人胃癌细胞BGC7901生长的IC50值可达4.21μmol/L；抑制人肝癌细胞BEL-7402生长的IC50值为6.22μmol/L；抑制小鼠黑色素瘤细胞B16生长的IC50值为5.14μmol/L。
具体实施方式
实施例1
7，14-缩丙酮冬凌草甲素
将冬凌草甲素(100mg，0.274mmol)溶于无水丙酮3ml中，加入2，2-二甲氧基丙烷0.4ml和催化量的对甲苯磺酸，氮气保护，回流反应1h，冷至室温，加入饱和NaHCO3溶液，用CHCl3萃取3次，再用水反洗2次，有机层用无水MgSO4干燥，蒸干，柱层析(石油醚∶丙酮＝3∶1～1∶1)，得白色固体94.1mg，收率：85％，m.p.219-221℃。
MS-ESI(m/z)：427[M+Na]+，405[M+1]+，403[M-1]-.
实施例2
1-O-乙酰基-7，14-缩丙酮冬凌草甲素
将实施例1所制备的化合物(80mg，0.20mmol)溶于吡啶2ml中，加入乙酸酐0.3ml，室温搅拌反应14h，加入饱和NaHCO3溶液搅拌，直到无气泡产生为止，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层用水洗涤4次，无水MgSO4干燥过夜，减压蒸干。直接用于下步反应。
MS-ESI(m/z)：469[M+Na]+，447[M+1]+.
实施例3
1-O-乙酰基冬凌草甲素
将实施例2所制备的化合物(80mg，0.2mmol)溶于80％醋酸溶液2ml中，室温搅拌反应10h，减压蒸干(加入甲苯带出醋酸和水)，反应定量进行，得到的粗品经柱层析纯化(石油醚∶丙酮＝2∶1)，得白色固体63.7mg，收率：78.5％。m.p.196-198℃。
实施例4
N-叔丁氧基甲酰基-氨基乙酸-(1-O-乙酰基-14-冬凌草甲素)酯
将将实施例3所制备的化合物(50mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷3ml中，依次加入催化量的DMAP，N-Boc甘氨酸55mg，DCC42mg，  室温搅拌反应1.5-2h。抽滤，滤饼用二氯甲烷洗三次，与滤液合并，蒸干，柱层析(石油醚∶丙酮＝3∶1)，得白色固体71.36mg，收率：97.5％。1H-MNR(CDCl3，500Hz)，(δ，ppm)：6.51(1H，d)，6.17(1H，s，H-17)，5.98(1H，s，C-6-OH)，5.55(1H，s，H-17)，4.28，4.19(each1H，d，J＝10.6Hz，H2-20)，3.94(2H，m)，3.78(1H，dd，J＝6.8Hz，10.4Hz，H-6)，3.40(1H，m，H-1)，3.15(1H，d，H-13)，2.54(1H，m，H-12)，2.00(3H，s)，1.48，1.45(each 3H，s，CH3×2)，1.15，1.10(each 3H，s，CH3×2).
MS-ESI(m/z)：586[M+Na]+.
实施例5
氨基乙酸-(1-O-乙酰基-14-冬凌草甲素)酯
将实施例4所制备的化合物(50mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷3ml中，加入三氟醋酸0.1ml，室温搅拌反应1h，蒸干(加入甲苯带出三氟醋酸)，反应定量进行。
IR(KBr/cm-1)：3328，3092，2985，2927，2850，2764，1759，1743，1660，831。
实施例6
O-[(1-O-乙酰基)-14-冬凌草甲素]-N-顺丁烯二酸单酰基-氨基乙酸(Ia)
将实施例5所制备的化合物(100mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷4ml中，冰浴中，0℃下，加入马来酸酐32mg，α-甲基吡啶0.05ml，冰浴中搅拌反应3-4h，蒸干，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得到白色固体63.97mg，收率：54.3％，m.p.132-134℃。
IR(KBr/cm-1)：3370，3093，2958，2877，1714，1634，1573，1242。
1H-MNR(CDCl3，500Hz)，(δ，ppm)：8.58(1H，t)，6.50(1H，d，J＝12.8Hz)，6.35(1H，d，J＝12.8Hz)，6.17(1H，s，H-17)，6.01(1H，s，C-6-OH)，5.60(1H，s，H-17)，4.62(1H，d，J＝5.28Hz，H-14)，4.26，3.97(each1H，d，J＝10.3Hz，H2-20)，4.17(2H，m)，3.75(1H.m，H-1)，3.15(1H，d，J＝9.8Hz，H-13)，2.53(1H，m，H-12)，2.00(3H，s)，1.75(1H，m，H-9)，1.14，1.12(each 3H，s，CH3×2).MS-ESI(m/z)：584[M+Na]+，560([M-1]-
实施例7
1-O-正丙磺酰基-7，14-缩丙酮冬凌草甲素
将实施例1所制备的化合物(100mg，0.25m mol)溶于无水二氯甲烷4ml中，加入催化量DMAP，待搅拌澄清，冰浴中，滴加三乙胺0.35ml，正丙磺酰氯0.14ml，保持0℃下，搅拌反应3h，5％盐酸溶液萃取三次，水洗三次。无水MgSO4干燥过夜，蒸干。直接用于下步反应。
MS-ESI(m/z)：533[M+Na]+，509[M-1]-，569[M+CH3COO]-
实施例8
1-O-正丙磺酰基冬凌草甲素
参照1-O-乙酰基冬凌草甲素的合成方法，得到白色固体76.1mg，收率：81％。
实施例9
N-叔丁氧基甲酰基-氨基乙酸-(1-O-正丙磺酰基-14-冬凌草甲素)酯
参照N-叔丁氧基甲酰基-氨基乙酸-(1-O-乙酰基-14-冬凌草甲素)酯的合成方法，得到白色固体62.2mg，收率：85％。
实施例10
氨基乙酸-(1-O-正丙磺酰基-14-冬凌草甲素)酯
参照氨基乙酸-(1-O-乙酰基-14-冬凌草甲素)酯的合成方法，m.p.127-128℃。
IR(KBr/cm-1)：3328，3098，2929，2851，1758，1743，1670，1628，832
1H-MNR(CDCl3，500Hz)，(δ，ppm)：6.19(1H，s，H-17)，6.09(1H，s，C-6-OH)，5.62(1H，s，H-17)，4.58(1H，d，J＝5.93Hz，H-14)，4.21，4.13(each1H，d，，J＝10.6Hz，H2-20)，4.07-3.88(2H，m)，3.43(1H，dd，H-6)，2.55(2H，t)2.62(1H，m，H-12)，2.49(2H，t)，2.15(2H，t)，2.04-2.00(4H，m，H-2，H-11，12)，1.72(2H，m)，1.52(2H，s)，1.22(3H，s)1.12，1.08(each 3H，s，CH3×2)
实施例11
O-[(1-O-正丙磺酰基)-14-冬凌草甲素]-N-戊二酸单酰基-氨基乙酸(Ib)
将实施例10所制备的化合物(100mg，0.20mmol)溶于二氯甲烷4ml中，冰浴中，加入戊二酸酐32mg，α-甲基吡啶0.05ml；冰浴中搅拌反应3-4h.，蒸干，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得到白色固体69.6mg，收率：54.3％。
 IR(KBr/cm-1)：3380，2960，1717，1550，1297，1201，1165
1H-MNR(CDCl3，500Hz)，(δ，ppm)：6.92(1H，t)，6.30(1H，s，H-17)，6.07(1H，s，C-6-OH)，5.71(1H，s，H-17)，4.71(1H，d，J＝5.93Hz，H-14)，4.33，4.22(each1H，d，J＝10.6Hz，H2-20)，4.07-4.15(2H，m)，3.93(1H，d，J＝7.21Hz，H-6)，3.26(1H，d，J＝9.9Hz，H-13)，2.55(2H，t)2.52(1H，m，H-12)，2.49(2H，t)，2.38(2H，t)，2.04-2.00(4H，m，H-2，H-11，12)，1.51(2H，m)，1.22(3H，s)1.18(6H，s，CH3×2)
MS-ESI(m/z)：640[M-1]-
实施例12
1-酮基冬凌草甲素
将冬凌草甲素(100mg，0.27mmol)溶于丙酮4ml中，冰浴中，滴加Jones试剂，加毕，加水稀释到100ml，反应1.5h；加入异丙醇0.1ml，乙酸乙酯萃取，NaHCO3溶液洗三次，水洗三次。无水MgSO4干燥过夜，蒸干。得到固体96.3mg，收率：98.5％。
实施例13
N-叔丁氧基甲酰基-氨基乙酸-(1-酮-14-冬凌草甲素)酯
参照N-叔丁氧基甲酰基-氨基乙酸-(1-O-乙酰基-14-冬凌草甲素)酯的合成方法，得到白色固体71.6mg，收率：98.5％。
实施例14
氨基乙酸-(1-酮-14-冬凌草甲素)酯
参照氨基乙酸-(1-O-乙酰基-14-冬凌草甲素)酯的合成方法，得到白色固体80.3mg，m.p.122-124℃。
IR(KBr/cm-1)：3418，3058，2969，2930，1757，1670，833
1H-MNR(CDCl3，500Hz)，(δ，ppm)：6.26(1H，s，H-17)，6.11(1H，d，J＝10.2Hz，C-6-OH)，5.68(1H，s，H-17)，4.27，3.99(each1H，d，J＝10.0Hz，H2-20)，3.80(2H，m)，3.40(1H，d，H-6)，3.10(1H，d，J＝9.8Hz，H-13)，2.43(1H，m，H-12)，2.14(1H，dd，J＝5.6Hz，12.8Hz，H-9)，1.95(2H，m)，1.72(4H，m，H-2，H-11，12)，1.26(2H，s)，1.19，0.97(each 3H，s，CH3×2)
实施例15
O-(1-酮-14-冬凌草甲素)-N-戊二酸单酰基-氨基乙酸(Ic)
参照O-[(1-O-正丙磺酰基)-14-冬凌草甲素]-N-戊二酸单酰基-氨基乙酸的合成方法，得到白色固体68.2mg，收率：64％，m.p.110-112℃。
IR(KBr/cm-1)：3386，3097，2961，2879，1708，1646，1356，1265，1190。
1H-MNR(CDCl3，500Hz)，(δ，ppm)：6.91(1H，t)，6.25(1H，s，H-17)，5.98(1H，s，C-6-OH)，5.65(1H，s，H-17)，4.26，3.99(each1H，d，J＝10.6Hz，H2-20)，3.88(2H，m)，3.79(1H，d，H-6)，3.10(1H，d，J＝9.8Hz，H-13)，2.52(1H，m，H-12)，2.40(2H，t)，2.31(2H，t)，2.18(1H，dd，J＝5.6Hz，12.8Hz，H-9)1.95(2H，m)，1.92(4H，m，H-2，H-11，12)，1.73，1.61(2H，m，H-3)，1.15，0.98(each3H，s，CH3×2)
MS-ESI(m/z)：532[M-H]-
实施例16
O-(1-酮-14-冬凌草甲素)-N-丁二酸单酰基-氨基乙酸(Id)
参照O-[1-酮-14-冬凌草甲素]-N-戊二酸单酰基-氨基乙酸的合成方法，得到白色固体56.88mg，收率：54.8％。m.p.110-114℃。
IR(KBr/cm-1)：3399，2962，2878，1700，1675，1202，1136，1202。
1H-MNR(CDCl3，500Hz)，(δ，ppm)：6.95(1H，t)，6.27(1H，s，H-17)，5.99(1H，s，C-6-OH)，5.66(1H，s，H-17)，5.30(1H，s，H-14)，4.27，3.99(each1H，d，J＝10.6Hz)，3.95(2H，m)，3.80(1H，d，H-6)，3.12(1H，d，J＝9.3Hz，H-13)，2.66(2H，t)2.50(2H，t)，2.19(1H，dd，J＝5.6Hz，12.8Hz，H-9)，1.99，1.74(4H，m，H-2，H-11，12)，1.73，1.62(2H，m，H-3)，1.16，0.99(each3H，s，CH3×2)
MS-ESI(m/z)：542[M+Na]+，518[M-H]+
实施例17
N-叔丁氧基甲酰基-2-氨基苯丙酸-(1-酮-14-冬凌草甲素)酯
将实施例12所制备的化合物(100mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷3ml中，依次加入催化量的DMAP，N-Boc苯丙氨酸100mg，DCC80mg，室温搅拌反应1.5-2h.抽滤，滤饼用二氯甲烷洗三次，与滤液合并，蒸干，柱层析(石油醚∶丙酮＝3∶1)，得到白色固体95.0mg，收率：97.5％。
实施例18
2-氨基苯丙酸-(1-酮-14-冬凌草甲素)酯
参照氨基乙酸-(1-O-乙酰基-14-冬凌草甲素)酯的合成方法，得到白色固体77.2mg，m.p.106-108℃。
IR(KBr/cm-1)：3328，3033，2929，2851，1734，1671，1627，800
1H-MNR(CDCl3，500Hz)，(δ，ppm)：7.28(3H，m)，7.20(2H，m)，6.18(1H，s，H-17)，5.98(1H，s，C-6-OH)，5.54(1H，s，H-17)，4.21(1H，s)，4.13，3.87(each1H，d，J＝10.3Hz，H2-20)，3.72(1H，d，H-6)，3.20(2H，d)，2.81(1H，d，J＝9.3Hz，H-13)，2.07(1H，dd，J＝5.6Hz，12.8Hz，H-9)，1.83-1.95(4H，m，  H-2，H-11，12)，1.58(2H，m，H-3)，1.26(2H，s)，1.10，0.93(each3H，s，CH3×2)
MS-ESI(m/z)：510[M+H]+
实施例19
O-(1-酮-14-冬凌草甲素)-N-戊二酸单酰基-2-氨基苯丙酸(Ie)
参照戊二酸O-[(1-O-正丙磺酰基)-14-冬凌草甲素]-N-戊二酸单酰基-氨基乙酸的合成方法，得到白色固体66.29mg，收率：53.2％，m.p.118-120℃。
IR(KBr/cm-1)：3381，3063，2958，2874，1707，1645，1339，1243，1209，1209
1H-MNR(CDCl3，500Hz)，(δ，ppm)：7.23(3H，m)，7.14(2H，m)，6.58(1H，d，J＝7.3Hz)，6.16(1H，s，H-17)，5.89(1H，s，C-6-OH)，5.50(1H，s，H-17)，4.69(1H，dd)，4.26，3.99(each1H，d，J＝10.7Hz，H2-20)，3.82(1H，d，H-6)，3.08(1H，dd)，2.99(1H，dd)，2.82(1H，d，J＝9.3Hz，H-13)，2.45(2H，m)，2.19(2H，t)，2.15(1H，dd，J＝5.6Hz，12.8Hz，H-9)，1.87-1.72(4H，m，H-2，H-11，12)，1.58(2H，m，H-3)，1.15，0.98(each 3H，s，CH3×2)
MS-ESI(m/z)：646[M+Na]+
实施例20
O-(1-酮-14-冬凌草甲素)-N-丁二酸单酰基-2-氨基苯丙酸(If)
参照O-(1-酮-14-冬凌草甲素)-N-戊二酸单酰基-2-氨基苯丙酸的合成方法，得到白色固体83.9mg，收率：68.9％，m.p.118-120℃。
IR(KBr/cm-1)：3385，2958，2876，1707，1645，1207，1167，1207
1H-MNR(CDCl3，500Hz)，(δ，ppm)：7.23(3H，m)，7.14(2H，m)，6.76(1H，d，J＝7.3Hz)，6.18(1H，s，H-17)，5.90(1H，s，C-6-OH)，5.52(1H，s，H-17)，4.71(1H，dd)，4.26，3.99(each1H，d，J＝10.7Hz，H2-20)，3.82(1H，d，H-6)，3.08(1H，dd)，2.99(1H，dd)，2.82(1H，d，J＝9.3Hz，H-13)，2.57(2H，t)，2.39(2H，t)，2.38(1H，m，H-12)，2.15(1H，dd，J＝5.6Hz，12.8Hz，H-9)，1.95-1.72(4H，m，H-2，H-11，12)，1.70，1.55(2H，m，H-3)，1.15，0.98(each 3H，s，CH3×2)
MS-ESI(m/z)：608[M-H]-
实施例21
O-(1-酮-14-冬凌草甲素)-N-顺丁烯二酸单酰基-2-氨基苯丙酸(Ig)
参照顺丁烯二酸[N-(冬凌草甲素1-O-乙酰基-14-O-甘氨酰基)]单酰胺合成方法，得到白色固体66.16mg，收率：54.5％，m.p.148-150℃。
IR(KBr/cm-1)：3387，2961，2878，1712，1637，1560，1213
1H-MNR(CDCl3，500Hz)，(δ，ppm)：7.73(1H，d，J＝7.3Hz)，7.26(3H，m)，7.14(2H，m)，6.33-6.25(2H，m)，6.20(1H，s，H-17)，5.97(1H，s，C-6-OH)，5.59(1H，s，H-17)，4.76(1H，dd)，4.28，4.00(each 1H，d，J＝10.6Hz，H2-20)，3.76(1H，d，H-6)，3.20，3.08(each 1H，dd)，2.94(1H，d，J＝9.3Hz，H-13)，2.35(1H，m，H-12)，2.18(1H，dd，J＝5.6Hz，12.8Hz，H-9)，1.94-1.71(4H，m，H-2，H-11，12)1.72，1.61(2H，m，H-3)，1.17，0.98(each 3H，s，CH3×2)
MS-ESI(m/z)：606[M-H]-
实施例22
顺丁烯二酸[N-(冬凌草甲素1-酮基-14-O-苯丙氨酰基)]单酰胺钠盐
将实施例21所制备的化合物(20mg，3.29mmol)溶于50ml蒸馏水中，用5％氢氧化钠溶液调节pH＝8-9，至化合物完全溶解，TLC追踪，反应完全。浓缩，得到淡黄色固体。
MS-ESI(m/z)：662[M+Na]+
实施例23
14-O-丁二酸单酰基冬凌草甲素(IIa)
将冬凌草甲素(36.4mg，0.1m mol)，溶解于吡啶4ml中，加入丁二酸酐(50mg，0.5m mol)，于35℃控温反应，搅拌反应5小时；蒸除吡啶，得到淡黄色油状物约0.09g，经柱层析分离纯化，以石油醚∶丙酮＝4.5∶1洗脱，得无色透明油状物38mg，收率81.9％。
IR(KBr/cm-1)：3387，2958，1712，1643，1061，946
1H-NMR(C5D5N，500Hz)，(δ，ppm)：6.75(1H，brs)，6.55(1H，s，H-14α)，6.20，5.45(each 1H，s，2H-17)，4.78，4.34(each 1H，AB，d，J＝10.16Hz，2H-20)，4.15(1H，d，J＝6.58，H-6α)，3.61(1H，q，H-1β)，3.19(1H，d，J＝9.705，H-13α)，2.88(4H，m)，1.29，1.08(each 3H，s)ESI-MS：487[M+Na]+
实施例24
14-O-戊二酸单酰基冬凌草甲素(IIb)
将冬凌草甲素(36.4mg，0.1m mol)，溶解于吡啶4ml中，加入戊二酸酐(57mg，0.5m mol)，于35℃控温反应，搅拌反应5h；后处理方法同实施例23，得无色透明油状物38.2mg，收率79.9％。
IR(KBr/cm-1)：3418，2933，1710，1642，1061，943
1H-NMR(C5D5N，500Hz)，(δ，ppm)：6.74(1H，brs)，6.55(1H，s，H-14α)，6.22，5.48(each 1H，s，2H-17)，4.78，4.34(each 1H，AB，d，J＝10.16Hz，2H-20)，4.15(1H，d，J＝5.62，H-6α)，3.61(1H，q，H-1β)，3.19(1H，d，J＝9.69，H-13α)，2.52(6H，m)，1.29，1.08(each 3H，s)
ESI-MS：501[M+Na]+，477(M-H)-
实施例25
14-O-邻苯二甲酸单酰基冬凌草甲素(IIc)
将冬凌草甲素(36.4mg，0.1m mol)，溶解于吡啶4ml中，加入邻苯二甲酸酐(74mg，0.5mmol)，于50℃控温反应，搅拌反应5h；后处理方法同实施例23，以石油醚∶丙酮＝6∶1进行柱分离，得无色透明油状物12.8mg，收率25％。
ESI-MS：535[M+Na]+，511(M-H)-
1H-NMR(C5D5N，500Hz)，(δ，ppm)：7.26(4H，m)，6.75(1H，brs)，6.55(1H，s，H-14α)，6.23，5.50(each 1H，s，2H-17)，4.78，4.34(each 1H，AB，d，J＝10.17Hz，2H-20)，4.15(1H，d，J＝5.80，H-6α)，3.60(1H，q，H-1β)，3.19(1H，d，J＝9.70，H-13α)，1.29，1.08(each 3H，s)
实施例26
14-O-十二烷基丁二酸单酰基冬凌草甲素(IId)
将冬凌草甲素(36.4mg，0.1m mol)，溶解于吡啶4ml中，加入十二烷基丁二酸酐(133mg，0.5m mol)，于50℃控温反应，搅拌反应5h；后处理方法同实施例23，，以石油醚∶丙酮＝8∶1进行柱分离，得无色透明油状物18.9mg，收率30％。
1H-NMR(C5D5N，500Hz)，(δ，ppm)：6.75(1H，brs)，6.55(1H，s，H-14α)，6.21，5.47(each 1H，s，2H-17)，4.78，4.34(each 1H，AB，d，J＝10.16Hz，2H-20)，4.15(1H，d，J＝5.78，H-6α)，3.61(1H，q，H-1β)，3.19(1H，d，J＝9.70，H-13α)，1.29，1.08(each 3H，s)
ESI-MS：653[M+Na]+，629(M-H)-
实施例27
N-(14-O-丁二酸双酰基冬凌草甲素)-甘氨酸甲酯(IIIa)
将实施例23所制备的化合物(46.4mg，0.1mmol)溶解于吡啶5ml中，加入L-甘氨酸甲酯盐酸盐(18.9mg，0.15mmol)，催化剂DCC(41.3mg，0.2mmol)，于35℃控温反应，搅拌反应12h，以石油醚∶丙酮＝2.5∶1进行柱分离，得无色透明油状物41mg，收率76.6％。
IR(KBr/cm-1)：3382，2955，1733，1656，1539，1165，1060
1H-NMR(C5D5N，500Hz)，(δ，ppm)：9.48(1H，brs)，9.22(1H，t)，6.75(1H，brs)，6.49(1H，s，H-14α)，6.20，5.45(each 1H，s，2H-17)，4.78，4.34(each 1H，AB，d，J＝10.245Hz，2H-20)，4.24(2H，d，J＝5.82)，4.15(1H，m，H-6α)，3.61(1H，q，H-1β)，3.51(3H，s)，3.24(1H，d，J＝9.865，H-13α)，2.98(2H，s)，2.88(2H，m)，1.29，1.08(each 3H，s)
ESI-MS：558[M+Na]+
实施例28
N-(14-O-丁二酸双酰基冬凌草甲素)-L-缬氨酸甲酯(IIIb)
将实施例23所制备的化合物(46.4mg，0.1m mol)溶解于5ml吡啶中，加入L-缬氨酸甲酯盐酸盐(21mg，0.15mmol)，催化剂DCC(41.3mg，0.2mmol)，于35℃控温反应，搅拌反应12h，以石油醚∶丙酮＝3∶1进行柱分离，得无色透明油状物40mg，收率72.9％。
IR(KBr/cm-1)：3385，2955，2874，1742，1650，1538，1165，1060
1H-NMR(C5D5N，500Hz)，(δ，ppm)：8.89(1H，d，J＝8.56)，6.75(1H，d，J＝9.65)，6.55(1H，s，H-14α)，6.20，5.45(each 1H，s，2H-17)，6.34(1H，brs)，4.78，4.34(each 1H，AB，d，J＝10.23Hz，2H-20)，4.15(1H，t，H-6α)，3.61(1H，m，H-1β)，3.60(3H，s)，3.19(1H，d，J＝9.835，H-13α)，2.88(4H，m)，1.29，1.08(each 3H，s)
ESI-MS：600[M+Na]+，616[M+K]+
实施例29
N-(14-O-丁二酸双酰基冬凌草甲素)-L-苯丙氨酸甲酯(IIIc)
将实施例23所制备的化合物(46.4mg，0.1mmol)溶解于5ml吡啶中，加入L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(107mg，0.15mmol)，催化剂DCC(41.3mg，0.2mmol)，于35℃控温反应，搅拌反应12h，以石油醚∶丙酮＝3.5∶1进行柱分离，得无色透明油状物43.7mg，收率69.9％。
IR(KBr/cm-1)：3382，3063，3029，2952，1743，1712，1658，1534，1453，1271，1217，1168，1061
1H-NMR(C5D5N，500Hz)，(δ，ppm)：9.15(1H，d，J＝7.98)，7.28(2H，t)，7.25(2H，m)，7.21(1H，m)，6.78(1H，brs)，6.50(1H，s，H-14α)，6.20，5.67(each 1H，s，2H-17)，5.18(IH，m)，4.78，4.34(each 1H，AB，d，J＝10.285Hz，2H-20)，4.16(1H，q，H-6α)，3.61(1H，m，H-1β)，3.60(3H，s)，3.29(1H，q，H-13α)，3.16(2H，m)，2.86(3H，m)，2.68(1H，m)，1.27，1.08(each3H，s)
ESI-MS：648[M+Na]+
实施例30
N-(14-O-戊二酸双酰基冬凌草甲素)-甘氨酸甲酯(IIId)
将实施例24所制备的化合物(47.8mg，0.1mmol)溶解于5ml吡啶中，加入L-甘氨酸甲酯盐酸盐(18.9mg，0.15m mol)，催化剂DCC(41.3mg，0.2mmol)，于35℃控温反应，搅拌反应12h，以石油醚∶丙酮＝2.5∶1进行柱分离，得无色透明油状物42.8mg，收率77.96％。
IR(KBr/cm-1)：3385，2955，1743，1655，1545，1176，1061
1H-NMR(C5D5N，500Hz)，(δ，ppm)：9.12(1H，brs)，8.82(1H，t)，6.73(1H，brs)，6.50(1H，s，H-14α)，6.22，5.48(each 1H，s，2H-17)，5.80(1H，brs)，4.78，4.34(each 1H，AB，d，J＝10.19Hz，2H-20)，4.24(2H，d，J＝5.9)，4.15(1H，d，J＝5.92，H-6α)，3.61(1H，q，H-1β)，3.53(3H，s)，3.12(1H，d，J＝9.765，H-13α)，1.29，1.08(each 3H，s)
ESI-MS：572[M+Na]+
实施例31
N-(14-O-戊二酸双酰基冬凌草甲素)-L-缬氨酸甲酯(IIIe)
将实施例24所制备的化合物(47.8mg，0.1mmol)溶解于吡啶5ml中，加入L-颉氨酸甲酯盐酸盐(21mg，0.15mmol)，催化剂DCC(41.3mg，0.2mmol)，于35℃控温反应，搅拌反应12h，以石油醚∶丙酮＝3∶1进行柱分离，得无色透明油状物43.7mg，收率73.9％。
IR(KBr/cm-1)：3357，2935，2874，1741，1651，1540，1174，1063
1H-NMR(C5D5N，500Hz)，(δ，ppm)：8.71(1H，t)，6.50(1H，s，H-14α)，6.22，5.48(each 1H，s，2H-17)，4.78，4.34(each 1H，AB，d，J＝10.185Hz，2H-20)，4.15(1H，m，H-6α)，3.60(3H，s)，3.59(1H，m，H-1β)，3.19(1H，d，J＝9.685，H-13α)，2.50(6H，m)，1.29，1.08(each 3H，s)
ESI-MS：614[M+Na]+，590[M-H]-
实施例32
N-(14-O-戊二酸双酰基冬凌草甲素)-L-苯丙氨酸甲酯(IIIf)
将实施例24所制备的化合物(47.8mg，0.1mmol)溶解于5ml吡啶中，加入L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(107mg，0.15mmol)，催化剂DCC(41.3mg，0.2mmol)，于35℃控温反应，搅拌反应12h，以石油醚∶丙酮＝3.5∶1进行柱分离，得无色透明油状物45.3mg，收率70.9％。
IR(KBr/cm-1)：3384，2933，1741，1650，1540，1460，1270，1216，1167，1061
1H-NMR(C5D5N，500Hz)，(δ，ppm)：8.79(1H，t)，7.27(4H，m)，7.24(1H，m)，6.73(1H，brs)，6.49(1H，s，H-14α)，6.23，5.48(each 1H，s，2H-17)，5.79(IH，brs)，5.18(IH，m)，4.78，4.34(each 1H，AB，d，J＝10.23Hz，2H-20)，4.15(1H，m，H-6α)，3.61(1H，m，H-1β)，3.60(3H，s)，3.29(1H，q，H-13α)，3.16(2H，m)，2.48(6H，m)，1.29，1.08(each 3H，s)
ESI-MS：662[M+Na]+，674[M+Cl]+
实施例33
片剂
实施例16方法制得的化合物Id     50g
羟丙甲基纤维素E5               150g
微晶纤维素MCC102               180g
8％聚维酮K30                   适量
硬酯酸镁                       2g
                                      
                               1000片
取上述配方，用常规方法制备成片剂。

Claims (9)

1.通式(I)的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A2007101339150002C1
其中：R1代表羟基、乙酰氧基、正丙磺酰氧基、异丙磺酰氧基、氧代、NH(CH2)mCH3、NH(CH2)mPh或NH(CH2)mAr；
R2代表(CH2)m、CH＝CH、CH(CH2)mPh或CH(CH2)mAr；
Ar是指含1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子各自独立地选自O、S或N；
R3代表(CH2)m或CH＝CH；
R4代表氢或C1-C4的烷基；
R5代表氢、C1-C10的烷基、苯基或杂芳基，所述杂芳基是指含1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子各自独立地选自O、S或N；
n＝0-1，m＝1-10。
2.权利要求1的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1代表：OH、AcO、CH3CH2CH2SO2O、(CH3)2CHSO2O、＝O、NH(CH2)mCH3或NH(CH2)mPh，m＝1-3。
3.权利要求1的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2代表：(CH2)m、CH＝CH或CH(CH2)mPh，m＝1-3。
4.权利要求1的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3代表(CH2)m或CH＝CH，m＝1-3。
5.权利要求1的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐，其中R4代表H、CH3或C2H5。
6.权利要求1的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5代表H、CH3、C2H5、C3H7、CH(CH3)2、C4H9或C6H5。
7.一种抗肿瘤的药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
8.权利要求1的通式(I)的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。
9.权利要求8的用途，其中肿瘤疾病是结肠癌、胃癌、早幼粒白血病、肝癌、肺癌或黑色素瘤。
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Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102002051A (zh) * 2010-10-18 2011-04-06 中国药科大学 具有抗肿瘤活性的ent-6,7-开环贝壳杉烯型冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途
CN101525338B (zh) * 2008-03-07 2011-07-20 深圳市健元医药科技有限公司 水溶性冬凌草甲素衍生物及其制备方法
WO2012046062A1 (en) * 2010-10-05 2012-04-12 Shire, Llc Use of prodrugs to avoid gi mediated adverse events
WO2013107429A1 (zh) 2012-01-21 2013-07-25 杭州本生药业有限公司 1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用
CN103467474A (zh) * 2013-09-17 2013-12-25 中国药科大学 1,6,7,14-位取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途
CN103463117A (zh) * 2013-07-02 2013-12-25 中山大学 冬凌草甲素联合依托泊苷在制备抗肿瘤药物中的应用
CN103919764A (zh) * 2014-04-22 2014-07-16 中国药科大学 冬凌草甲素衍生物在制备抗结核药物方面的新用途
CN104003998A (zh) * 2014-05-12 2014-08-27 中国药科大学 冬凌草甲素14-o-取代氮芥衍生物、制备方法及用途
CN104017000A (zh) * 2013-03-01 2014-09-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐及其制备方法和用途
WO2015180549A1 (zh) * 2014-05-30 2015-12-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 L-丙氨酸-（14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸盐的i型结晶及制备方法
US20160096844A1 (en) * 2013-04-05 2016-04-07 The Board Regents Of The University Of Texas System Oridonin analogs, compositions, and methods related thereto
CN106749305A (zh) * 2016-11-16 2017-05-31 中国药科大学 A－环改造的冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途
CN106866694A (zh) * 2017-02-22 2017-06-20 石家庄学院 冬凌草甲素席夫碱衍生物及其制备方法和用途
CN106866695A (zh) * 2017-02-22 2017-06-20 石家庄学院 冬凌草甲素衍生物及其制备和应用
CN106883267A (zh) * 2017-02-22 2017-06-23 石家庄学院 Vbe冬凌草甲素衍生物及其制备和应用
WO2021237609A1 (en) * 2020-05-28 2021-12-02 Tsinghua University Novel use of oridonin or oridonin derivative

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102295649A (zh) * 2011-08-31 2011-12-28 中国药科大学 具有抗肿瘤活性的冬凌草甲素及6，7-开环冬凌草甲素含氟衍生物、制备方法及用途

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101525338B (zh) * 2008-03-07 2011-07-20 深圳市健元医药科技有限公司 水溶性冬凌草甲素衍生物及其制备方法
WO2012046062A1 (en) * 2010-10-05 2012-04-12 Shire, Llc Use of prodrugs to avoid gi mediated adverse events
CN102002051A (zh) * 2010-10-18 2011-04-06 中国药科大学 具有抗肿瘤活性的ent-6,7-开环贝壳杉烯型冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途
CN102002051B (zh) * 2010-10-18 2013-06-19 中国药科大学 具有抗肿瘤活性的ent-6,7-开环贝壳杉烯型冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途
CN105601622A (zh) * 2012-01-21 2016-05-25 杭州本生药业有限公司 1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用
CN105601622B (zh) * 2012-01-21 2019-03-05 本生药业(上海)有限公司 1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用
US9902736B2 (en) 2012-01-21 2018-02-27 Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co., Ltd. 1-oxo/acylation-14-acylated oridonin derivative, preparation method therefor and application thereof
CN104039796B (zh) * 2012-01-21 2016-10-19 杭州本生药业有限公司 1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用
WO2013107429A1 (zh) 2012-01-21 2013-07-25 杭州本生药业有限公司 1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用
CN105418627A (zh) * 2012-01-21 2016-03-23 杭州本生药业有限公司 1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用
CN104039796A (zh) * 2012-01-21 2014-09-10 杭州本生药业有限公司 1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用
JP2015504076A (ja) * 2012-01-21 2015-02-05 ハンジョウ ベンシェン ファーマシューティカル シーオー．， エルティーディー．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｂｅｎｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． １−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、その調製方法及び適用
CN104017000A (zh) * 2013-03-01 2014-09-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐及其制备方法和用途
CN104017000B (zh) * 2013-03-01 2017-01-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐及其制备方法和用途
US20160096844A1 (en) * 2013-04-05 2016-04-07 The Board Regents Of The University Of Texas System Oridonin analogs, compositions, and methods related thereto
US9725460B2 (en) * 2013-04-05 2017-08-08 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oridonin analogs, compositions, and methods related thereto
CN103463117B (zh) * 2013-07-02 2016-08-10 中山大学 冬凌草甲素联合依托泊苷在制备抗肿瘤药物中的应用
CN103463117A (zh) * 2013-07-02 2013-12-25 中山大学 冬凌草甲素联合依托泊苷在制备抗肿瘤药物中的应用
CN103467474A (zh) * 2013-09-17 2013-12-25 中国药科大学 1,6,7,14-位取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途
CN103919764A (zh) * 2014-04-22 2014-07-16 中国药科大学 冬凌草甲素衍生物在制备抗结核药物方面的新用途
CN103919764B (zh) * 2014-04-22 2017-12-22 中国药科大学 冬凌草甲素衍生物在制备抗结核药物方面的新用途
CN104003998A (zh) * 2014-05-12 2014-08-27 中国药科大学 冬凌草甲素14-o-取代氮芥衍生物、制备方法及用途
CN104003998B (zh) * 2014-05-12 2017-01-11 中国药科大学 冬凌草甲素14-o-取代氮芥衍生物、制备方法及用途
CN105636964A (zh) * 2014-05-30 2016-06-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的i型结晶及制备方法
CN105636964B (zh) * 2014-05-30 2017-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 L‑丙氨酸‑(14‑冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的i型结晶及制备方法
WO2015180549A1 (zh) * 2014-05-30 2015-12-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 L-丙氨酸-（14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸盐的i型结晶及制备方法
CN106749305A (zh) * 2016-11-16 2017-05-31 中国药科大学 A－环改造的冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途
CN106749305B (zh) * 2016-11-16 2019-02-22 中国药科大学 A-环改造的冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途
CN106866695A (zh) * 2017-02-22 2017-06-20 石家庄学院 冬凌草甲素衍生物及其制备和应用
CN106883267A (zh) * 2017-02-22 2017-06-23 石家庄学院 Vbe冬凌草甲素衍生物及其制备和应用
CN106866694A (zh) * 2017-02-22 2017-06-20 石家庄学院 冬凌草甲素席夫碱衍生物及其制备方法和用途
CN106866695B (zh) * 2017-02-22 2018-12-21 石家庄学院 冬凌草甲素衍生物及其制备和应用
CN106866694B (zh) * 2017-02-22 2019-01-08 石家庄学院 冬凌草甲素席夫碱衍生物及其制备方法和用途
WO2021237609A1 (en) * 2020-05-28 2021-12-02 Tsinghua University Novel use of oridonin or oridonin derivative

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