CN110218230A - 维生素c偶联铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途 - Google Patents
维生素c偶联铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途 Download PDFInfo
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Abstract
一种式(I)所示的维生素C偶联铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途。所述维生素C偶联铂配合物具有良好的抗肿瘤活性。本发明所提供的配合物在水溶性方面与现有铂类抗肿瘤药品相比，都具有几十倍以上的提高，这种高水溶性特点能够增加和提高药物在肾脏的排泄，减轻铂类药物一般存在的高肾毒副作用，同时使这些化合物容易制剂化，在临床上的应用更方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种水溶性铂配合物，特别涉及一种用于肿瘤治疗的维生素C偶联铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途。
背景技术
铂类抗癌药是肿瘤治疗领域具有代表性的一类药物。其属于细胞周期非特异性药物，对肉瘤，恶性上皮肿瘤，淋巴瘤以及生殖细胞肿瘤都具有治疗功效。目前世界上广泛应用于临床治疗的具有代表性的铂类抗癌药主要有：顺铂，卡铂和奥沙利铂。铂类抗癌药物的致命缺点是具有极强的毒副作用以及固有的和后续形成的耐药性问题。另外由于此类药物是金属有机化合物，所有铂类上市药物普遍存在水溶性极低的特性顺铂、卡铂和奥沙利铂的水溶性分别为1.0、17.0、6.0mg/ml。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种维生素C偶联铂配合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其具有良好的水溶性以及更好的抗肿瘤活性。
本发明提供一种式(I)所示的维生素C偶联铂配合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
其中：X和Y是配位体，所述X和Y各自独立地选自NH3、C1-C8直链或支链烷基伯胺(可选为C1-C6的直链或支链烷基伯胺，可选为C1-C3的直链或支链烷基伯胺)、C3-C8环状烷基伯胺(可选为C3-C6环状烷基伯胺)、芳香族伯胺、一个或多个C1-C4烷基取代的芳香族伯胺、分子式为R1-NH-R2的仲胺，其中R1和R2各自独立地表示C1-C8直链或支链烷基(可选为C1-C6的直链或支链烷基，可选为C1-C3的直链或支链烷基)；或R1-NH-R2共同组成C4-C8的脂环仲胺(可选为C5-C6的脂环仲胺)、含氮芳香族杂环化合物、一个或多个C1-C4直链或支链烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物；其中，所述“芳香族伯胺”中的芳基为5～10元单环或稠合双环芳香基团，所述“芳香族杂环”为5～10元单环或稠合双环杂芳香环，所述“非芳香族杂环”为4～10元单环或多环脂杂环；
或X和Y一起构成式(Ⅳ)结构：
式(Ⅳ)中，D为C0或C1的亚烷基；B为C2-C8的亚烷基(可选为C2-C6的亚烷基、可选为C3-C5的亚烷基)；
n＝0、1、2、3、4、5或6(可选地，n＝0、1、2或3)；
m是0或1；
R选自：
可选地，所述X和Y分别为NH3，或X,Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺，反式-(1S，2S)-环己二胺，顺式-(1R，2S)-环己二胺，顺式-(1S，2R)-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺。
可选地，所述X和Y分别为NH3；或X,Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺。
可选地，所述式(I)选自下述配合物，
另一方面，本发明提供一种式(I)所示的维生素C偶联铂配合物的中间体，其特征是具有式(III)所示的结构：
其中：
各个M各自独立地代表氢原子，或者元素周期表第IA族的金属原子，或者两个M共同代表元素周期表中第IIA族的金属原子；可选的M各自独立地代表H、Na、K、Li、Cs或两个M共同代表Ba；
n＝0、1、2、3、4、5或6(可选地，n＝0、1、2或3)；
m是0或1；
R是：
另一方面，本发明提供一种维生素C偶联铂配合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物的制备方法，其包括：将式(II)化合物与式(III)化合物加水调节为水溶液进行反应的步骤；可选地，反应水溶液加碱调节pH为7-9，
可选地，所述碱为无机碱，可选地，所述无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化锂，氢氧化铯或氢氧化钡中的一种或多种；
所述(II)的结构式为：
式(II)中：
X和Y是配位体，所述X和Y各自独立地选自NH3、C1-C8直链或支链烷基伯胺(可选为C1-C6的直链或支链烷基伯胺，可选为C1-C3的直链或支链烷基伯胺)、C3-C8环状烷基伯胺(可选为C3-C6环状烷基伯胺)、芳香族伯胺、一个或多个C1-C4烷基取代的芳香族伯胺、分子式为R1-NH-R2的仲胺，其中R1和R2各自独立地表示C1-C8直链或支链烷基(可选为C1-C6的直链或支链烷基，可选为C1-C3的直链或支链烷基)；或R1-NH-R2共同组成C4-C8的脂环仲胺(可选为C5-C6的脂环仲胺)、含氮芳香族杂环化合物、一个或多个C1-C4直链或支链烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物；其中，所述“芳香族伯胺”中的芳基为5～10元单环或稠合双环芳香基团，所述“芳香族杂环”为5～10元单环或稠合双环杂芳香环，所述“非芳香族杂环”为4～10元单环或多环脂杂环；
或X和Y一起构成式(Ⅳ)结构
式(Ⅳ)中，D为C0或C1的亚烷基；B为C2-C8的亚烷基(可选为C2-C6的亚烷基、可选为C3-C5的亚烷基)；
A1和A2相同或者不同，各自独立地代表羟基，硝酸根或高氯酸根，或者A1和A2共同代表硫酸根或碳酸根；
所述(III)的结构式为：
式(III)中：
各个M各自独立地代表氢原子，或者元素周期表第IA族的金属原子，或者两个M共同代表元素周期表中第IIA族的金属原子；可选的M各自独立地代表H、Na、K、Li、Cs或两个M共同代表Ba；
n＝0、1、2、3、4、5或6(可选地，n＝0、1、2或3)；
m是0或1；
R是：
可选地，上述反应中每当量的化合物(III)选用0.5-4当量的化合物(II)，优选是1至2当量。
可选地，所述无机碱浓度为0.1N-5N，优选1N。
可选地，上述反应可以在一个比较宽的温度范围内来进行，
可选地，上述反应可以在一个比较宽的温度范围内来进行，例如选择在0-100℃的温度范围来进行上述反应。最好是从室温到，优选为25-90℃，更优选为60-90℃，并同时伴随搅拌为好。根据不同的目标产物反应需要的时间可以不同变化范围也很宽。根据不同反应物的性质，一般需要1小时到30天来完成。更多的情况下需要3小时至2天的时间。
可选地，上述反应将反应化合物调节为水溶液所用的水优选使用去离子水。
具体的制备可以利用下述的方法和反应式来完成：
方法A：
方法B：
在方法A中，当式(III)中M是氢原子时，反应可以通过使用适当的无机碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化锂以及氢氧化铯等来调节反应水溶液的pH在7-9之间来完成式(I)所示配合物的制备；当M为金属原子时，例如：钠原子、钾原子、锂原子、钡原子或铯原子，反应可在水溶液中顺利进行，必要时使用少量的上述无机碱的水溶液维持反应溶液的pH在7-9之间即可完成式(I)所示配合物的合成。
在方法B中，当M是氢原子时，反应可以通过使用等当量的氢氧化钡作为无机碱，在水溶液中完成与式(II)所示的金属铂硫酸盐化合物的缩合反应来制备式(I)所示配合物。由方法B制备本发明配合物时，亦可以使用事先制得的钡盐，即两个M共同代表一个钡原子，与式(II)所示的金属铂硫酸盐配合物在水溶液中进行反应来完成配合物的制备过程。
方法A和B中式(II)所表示的化合物可以通过相应的顺-二氯化铂与X和Y的配合物，例如：顺-二氯-(1，2-二氨基环己烷)合铂与2当量的硝酸银或1当量的硫酸银反应而制备。该反应最好在水溶液中进行，使用的水最好是去离子水。反应温度在室温比较合适。
本发明对采用上述方法制备所得的生成物(I)进行提纯的方法并没有特别的限制，可以采用现有技术常规的方法进行提纯，例如反应完成后的混合物可以先通过过滤除去可能生成的沉淀物，然后通过减压蒸馏浓缩，然后加入有机溶剂(可选地，所述有机溶剂优选采用能够与水互溶的有机溶剂，例如醇类(例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇等)，或者与水有一定互溶性的醚类(例如二乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，乙二醇二乙醚，乙二醇二甲醚等))，使目标化合物(I)沉淀析出，最后将得到的沉淀收集起来，例如通过过滤，就可以得到所需要的式(I)所表示的化合物。提纯和精制上述反应中得到的生成物(I)也可以用色谱等的方法，例如用离子交换树脂，或者用制备液相色谱。液相色谱分离精制一般使用甲醇和水作为流动相来进行。
本发明化合物(III)，可以由下述的反应式所给出以维生素C3-O烷基化为例的方法C，D或者方法E,F中的任意一种来进行制备：
方法C
方法D
方法E
方法F
以维生素C3-O烷基化为例，在方法C中，苄氧烷基二溴物可以通过脱苄，溴化得到三溴化物。得到的溴化物在碱的存在下与维生素C反应，反应的条件是针对维生素C化合物使用0.1-50当量的溴化物，或者相反针对溴化物使用0.1-50当量的维生素C化合物。使用的碱可以是碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钙，氢化钠，三乙胺，碳酸铯等，碱的量相当于维生素C可以是0.1-10当量。得到的维生素C衍生物在与丙二酸二酯在碱的条件下发生双取代，从而得到维生素C3-O烷基化偶联的环丁烷丙二酸酯化合物。反应的条件是针对维生素C衍生物使用0.1-50当量的丙二酸二酯，或者相反针对丙二酸二酯使用0.1-50当量的维生素C衍生物。丙二酸二酯可以是丙二酸二甲酯，丙二酸二乙酯，丙二酸二苯甲酯，丙二酸环异内酯，丙二酸二叔丁酯等。使用的碱可以是碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钙，氢化钠，三乙胺，碳酸铯等。所使用的溶剂可以是四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等也可以使用两种反应物中的任意一种当作溶剂来进行该反应。反应的温度可以从0℃到100℃，一般可以在60-80℃加热完成该反应。反应所需要的时间根据反应物的不同而不同，一般1小时至7天可以完成。得到的反应产物可以通过一系列的提纯条件来进行精制，一般可以使用硅胶层析分离法，或者液相色谱柱分离法。得到的该产物，经过除去丙二酸的保护基就可以最后得到所需要的式(III)所表示的化合物。脱保护的方法根据使用的保护基的不同而不同，如果使用丙二酸二苯甲基酯，可以使用加氢还原的方法进行脱保护，如果使用丙二酸二乙酯或者丙二酸环异内酯进行反应时，脱保护反应可以使用无机碱在甲醇-水，或者THF-水溶剂中来进行，有机溶剂与水的比例一般为1:1-4:1。所使用的无机碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂等。如果使用丙二酸二叔丁酯，脱保护反应可以在酸性条件下进行。反应温度一般为室温，反应时间一般为1-24小时。脱保护生成的化合物的提纯可以使用硅胶层析法或者离子交换树脂过滤法，或者使用液相色谱法来完成，如果用蒸馏法直接除去反应溶剂，所得到的生成物将会是相应的金属羧酸盐。
如方法D所示，维生素C亦可以先转化成相应的5,6-O异亚丙基保护的维生素C，然后再实施与溴化物的反应，维生素C的保护可以按照文献报道的方法实施，例如在丙酮中室温或者在60℃加热1-24小时即可完成。方法D中除维生素C保护以外的各个步骤的反应条件与方法C中所描述的相同。
方法E和F所示的制备方法是将苄氧烷基二溴物先与丙二酸酯进行取代反应得到四元环衍生物，然后进行脱苄，溴化与维生素C反应，脱保护得到最后化合物(III)。上述制备路线中涉及维生素C的保护，碱性条件下的取代反应，脱保护反应，其反应条件和实施方法与方法C和方法D中所叙述的相同。
另一方面，本发明提供一种药用组合物，其包括上述的维生素C偶联铂配合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物中的一种或多种以及任选存在的药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供上述维生素C偶联铂配合物、或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或者上述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
可选地，所述的肿瘤为人肺癌，人肝癌，人大肠癌，人头颈癌，人前列腺癌，人乳腺癌，人卵巢癌，人子宫颈癌，人白血病，人淋巴癌，人皮肤癌，人胰腺癌，人膀胱癌，人食道癌，人胃癌，人男性生殖器癌，人甲状腺癌，人骨癌，或人黑色素癌，人口腔癌。
可选地，所述肿瘤细胞为人结肠癌细胞HT29，人非小细胞肺癌细胞A549，人肝癌细胞SMMC7721，人乳腺癌细胞MCF-7，人卵巢癌细胞SKOV3，人食管癌细胞ECA109，人前列腺癌细胞DU145，人宫颈癌细胞Hela，人黑色素瘤细胞A375，人口腔表皮样癌细胞KB，人胃癌细胞HGC27，人甲状腺癌细胞SW579，人膀胱癌细胞5637，人胰腺癌细胞Panc-1，人大细胞肺癌细胞H460，人浆细胞白血病细胞H929，人肝癌细胞HepG2，人单核细胞白血病THP-1。
本发明的抗肿瘤药物，其给药途径没有特别的限制，其剂量不仅取决于病人的年龄，体重以及病情，还取决于肿瘤的种类，性质和严重程度。但一般来说，对于成年病人，最好每天使用的该化合物的量为10毫克至1克之间。一般为每一至三周一次或几次用药。
本发明提供的化合物具有良好的抗肿瘤活性。本发明所提供的配合物在水溶性方面与现有铂类抗肿瘤药品相比，都具有几十倍至上千倍的提高，这种高水溶性特点能够增加药物在肾脏的排泄，减少药物在身体内的积蓄，减轻铂类药物一般存在的高肾毒副作用，使这些化合物容易制剂化，提高制剂的稳定性，在临床上的应用更方便。
具体实施方式
以下用具体的实施例来进一步说明本发明。作为本发明所提供的由式(I)所表示的用于肿瘤治疗的铂配合物，其优选化合物的代表性举例亦可以由下述表1列出，但本发明所涵盖的铂配合物不限于以下的举例。
表1实施例化合物列表
实施例1
二氨基铂(II)【3-亚甲基-(2-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
(1)3-苄氧甲基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯的制备
将氢化钠(286mg)混悬于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气置换烧瓶内空气，并将烧瓶置于冰浴中。在氮气保护下缓慢滴加丙二酸二叔丁酯(1.6mL)，待反应0.5小时后，缓慢滴加2-苄氧甲基-1,3-二溴丙烷(1.15g)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，反应液升温至70℃，搅拌7小时。用TLC监测反应终点，待反应完成后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，然后用饱和氯化铵水溶液(1×50mL)洗涤，将水相用乙酸乙酯萃取(2×25mL)，合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(1×100mL)，蒸馏水(1×100mL)，饱和氯化钠溶液(1×100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得到的淡黄色油状物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到无色透明油状目的产物1.1g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,5H),4.50(s,2H),3.43(d,J＝6.5Hz,2H),2.63-2.58(m,1H),2.53(t,J＝10.2Hz,2H),2.24(t,J＝9.9Hz,2H),1.46(s,9H),1.43(s,9H).MS(m/z)：399.1[M+Na]+
(2)3-羟甲基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁基酯的制备
将3-苄氧甲基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯(1.1g)溶解在10mL甲醇中，加入10％钯碳(0.1g)，用氮气置换烧瓶内空气3次，再用氢气置换烧瓶内氮气3次，反应液在氢气加压下室温搅拌过夜。反应完成后，用氮气置换烧瓶内氢气，抽滤，滤饼用甲醇淋洗3次，滤液减压浓缩至干，得到无色透明油状的产物0.8g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.60(brs,2H),2.52(brs,3H),2.26-2.25(m,2H),1.47(s,9H),1.45(s,9H).MS(m/z)：309.1[M+Na]+
(3)3-溴甲基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯的制备
将3-羟甲基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁基酯(0.8g)溶解于5mL干燥的二氯甲烷中，在冰浴下缓慢加入三苯基膦(1.1g)的二氯甲烷溶液(5mL)，待反应10分钟后，缓慢滴加四溴化碳(1.4g)的二氯甲烷溶液(5mL)，反应液缓慢升温至室温，搅拌1小时。用TLC监测反应终点，待反应完成后，减压浓缩溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到无色透明油状目的产物0.9g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.41(d,J＝7.4Hz,2H),2.73-2.68(m,1H),2.58(t,J＝10.2Hz,2H),2.21(t,J＝9.9Hz,2H),1.46(s,9H),1.45(s,9H).MS(m/z)：371.1[M+Na]+
(4)5,6-O-亚异丙基-2-O-(3-亚甲基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)-3-O-苄基-L-抗坏血酸的制备
室温条件下将5,6-O-亚异丙基-3-苄基L-抗坏血酸(1.4g)和3-溴甲基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯(0.8g)溶解于10mL二甲基亚砜中，向反应液中加入碳酸钾(0.6g)，反应液升温至50℃，搅拌3小时。用TLC监测反应终点，待反应完成后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入50mL水稀释，用1M稀盐酸中和，然后用100mL乙酸乙酯萃取，将有机相依次用蒸馏水(1×100mL)，饱和氯化钠溶液(1×100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到的油状物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到无色透明油状的产物0.9g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43–7.34(m,5H),5.47(s,2H),4.54(d,J＝2.3Hz,1H),4.30-4.28(m,1H),4.12-4.07(m,2H),4.04-4.01(m,2H),2.71-2.69(m,1H),2.56-2.51(m,2H),2.36–2.29(m,2H),1.46(s,9H),1.43(s,9H),1.39(s,3H),1.36(s,3H).MS(m/z)：597.2[M+Na]+
(5)5,6-O-亚异丙基-2-O-(3-亚甲基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸的制备
将5,6-O-亚异丙基-2-O-(3-亚甲基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)-3-O-苄基-L-抗坏血酸(0.9g)溶解在10mL乙醇中，加入5％钯碳(0.1g)，用氮气置换烧瓶内空气3次，再用氢气置换烧瓶内氮气3次，反应液在氢气加压下室温搅拌过夜。反应完成后，用氮气置换烧瓶内氢气，抽滤，滤饼用乙醇淋洗3次，滤液减压浓缩，得到无色透明油状的产物0.7g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.65(d,J＝2.9Hz,1H),4.35-4.33(m,1H),4.19-3.99(m,4H),2.72–2.61(m,2H),2.54-2.52(m,3H),1.46(s,9H),1.46(s,9H),1.41(s,3H),1.37(s,3H).MS(m/z)：507.2[M+Na]+
(6)2-O-(3-亚甲基-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸的制备
将5,6-O-亚异丙基-2-O-(3-亚甲基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸(0.7g)溶解于10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，在氮气保护下缓慢滴加三氟乙酸(5mL)。反应液缓慢升温至室温，搅拌过夜。待反应完成后，减压浓缩除去溶剂，用冷冻干燥机干燥后得到无色粘稠状液体0.4g，粗产品直接用于下步反应。
MS(m/z)：355.1[M+Na]+
(7)二氨基铂(II)【3-亚甲基-(2-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将2-O-(3-亚甲基-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸粗产品(0.4g)溶解于10mL水中，加入氢氧化钡饱和溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将二胺硫酸铂(0.4g)溶解于2ml水中，将该溶液加入到上述反应液，用氢氧化钡饱和溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.3g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.98(d,J＝1.3Hz,1H),4.20(brs,4H),4.09(td,J＝6.9,1.7Hz,1H),3.99(d,J＝4.6Hz,2H),3.75(d,J＝6.8Hz,2H),3.13-3.06(m,2H),2.68-2.62(m,3H).
MS(m/z)：582.0[M+Na]+
实施例2
二氨基铂(II)【3-亚甲基-(3-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
(1)5,6-O-亚异丙基-3-O-(3-亚甲基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸的制备
在室温条件下将5,6-O-亚异丙基L-抗坏血酸(0.8g)溶解于5mL二甲基亚砜中，加入碳酸氢钠(0.3g)，待反应液搅拌20分钟后，加入3-溴甲基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯(0.9g)的二甲基亚砜溶液(5mL)，反应液升温至60℃，搅拌过夜。用TLC监测反应终点，待反应完成后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入50mL水稀释，用1M稀盐酸中和，然后用乙酸乙酯100mL萃取，将有机相依次用蒸馏水(1×100mL)，饱和氯化钠溶液(1×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的黄色油状物。硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到无色透明油状目的产物0.87g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.56(d,J＝2.8Hz,1H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),4.27-4.24(m,1H),4.14(t,J＝7.5Hz,1H),4.03(t,J＝7.8Hz,1H),2.76-2.71(m,1H),2.59-2.49(m,2H),2.33-2.30(m,2H),1.47(s,9H),1.45(s,9H),1.39(s,3H),1.37(s,3H).MS(m/z)：507.2[M+Na]+
(2)3-O-(3-亚甲基-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸的制备
将5,6-O-亚异丙基-3-O-(3-亚甲基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸(0.87g)溶解于10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，在氮气保护下缓慢滴加三氟乙酸(5mL)。反应液缓慢升温至室温，搅拌过夜。待反应完成后，减压除去溶剂，用冷冻干燥机干燥后得到无色粘稠状液体0.5g，粗产品直接用于下步反应。
MS(m/z)：355.1[M+Na]+
(3)二氨基铂(II)【3-亚甲基-(3-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将3-O-(3-亚甲基-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸粗产品(0.5g)溶解于10mL水中，加入氢氧化钡饱和溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将二胺硫酸铂(0.5g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡饱和溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.4g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.95(d,J＝1.7Hz,1H),4.56-4.48(m,2H),4.19(brs,6H),4.07–4.01(m,1H),3.75-3.73(m,2H),3.14–3.03(m,2H),2.81-2.66(m,3H).MS(m/z)：582.0[M+Na]+
实施例3
二氨基铂(II)【3-甲酸-(6-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
(1)3-甲酸-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯的制备
将3-羟甲基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁基酯(0.8g)溶解于10mL丙酮中，冰浴条件下缓慢滴加琼斯试剂(三氧化铬420mg，浓硫酸371μL，加水稀释至1.6mL)，反应液缓慢升温至室温，搅拌2小时，用TLC监测反应，待反应结束后，滴加几滴异丙醇除去过量的氧化剂。反应液抽滤，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，得到的绿色油状物用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得到类白色固体0.76g，粗产品直接用于下步反应。
MS(m/z)：323.0[M+Na]+
(2)2-O-苄基-3-O-苄基-6-O-(3-甲酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸的制备
将3-甲酸-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯(0.76g)溶解于10mL二氯甲烷中，加入二环己基碳二亚胺(0.622g)，催化量4-二甲氨基吡啶，待反应液搅拌0.5小时后，缓慢滴加2-O-苄基-3-O-苄基-L-抗坏血酸(1.1g)的二氯甲烷溶液(5mL)，反应液室温下搅拌过夜。TLC监测反应，待反应结束后，抽滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩，得到的黄色油状物直接用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7/1)，得到类白色固体产物1.0g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.20(m,10H),5.22–5.08(m,4H),4.67(d,J＝2.0Hz,1H),4.28(ddd,J＝16.3,11.5,5.9Hz,2H),4.09-4.05(m,1H),3.20–3.08(m,1H),2.77–2.61(m,4H),1.46(s,9H),1.43(s,9H).MS(m/z)：661.2[M+Na]+
(3)6-O-(3-甲酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸的制备
将2-O-苄基-3-O-苄基-6-O-(3-甲酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸(1.0g)溶解在10mL乙醇中，加入(0.1g)5％钯碳，用氮气置换烧瓶内空气3次，再用氢气置换烧瓶内氮气3次，反应液在氢气加压下室温搅拌过夜。反应完成后，用氮气置换烧瓶内氢气，抽滤，滤饼用乙醇淋洗3次，减压浓缩溶剂，得到无色透明油状的产物0.68g，粗产品直接用于下步反应。
MS(m/z)：481.2[M+Na]+
(4)6-O-(3-甲酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸的制备
将6-O-(3-甲酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸(0.68g)溶解于10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，在氮气保护下缓慢滴加三氟乙酸(5mL)。反应液缓慢升温至室温，搅拌过夜。待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，用冷冻干燥机干燥后得到无色粘稠状液体0.5g，粗产品直接用于下步反应。
MS(m/z)：369.2[M+Na]+
(5)二氨基铂(II)【3-甲酸酯-(6-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将6-O-(3-甲酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸粗产品(0.5g)溶解于10mL水中，加入饱和氢氧化钡溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(0.45g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.4g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.95(brs,1H),4.35-4.24(m,3H),4.20(brs,5H),3.28–3.16(m,3H),3.10-3.08(m,2H).MS(m/z)：596.0[M+Na]+
实施例4
二氨基铂(II)【3-亚乙基-(2-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
(1)3-苄氧乙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯的制备
将氢化钠(452mg)混悬于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气置换烧瓶内空气，并将烧瓶置于冰浴中。在氮气保护下缓慢滴加丙二酸二叔丁酯(2.5mL)，待反应0.5小时后，缓慢滴加2-苄氧乙基-1,3-二溴丙烷(1.9g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)，反应液升温至70℃，搅拌7小时。用TLC监测反应终点，待反应完成后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，然后用饱和氯化铵水溶液(1×50mL)洗涤，将水相用乙酸乙酯萃取(2×25mL)，合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(1×100mL)，蒸馏水(1×100mL)，饱和氯化钠溶液(1×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的淡黄色油状物，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到无色透明油状的产物1.7g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,5H),4.47(s,2H),3.40(t,J＝6.3Hz,2H),2.53(t,J＝10.2Hz,2H),2.46-2.40(m,1H),2.11(t,J＝9.9Hz,2H),1.72(q,J＝6.6Hz,2H),1.46(s,9H),1.44(s,9H).MS(m/z)：413.2[M+Na]+
(2)3-羟乙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯的制备
将3-苄氧乙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯(1.7g)溶解在10mL甲醇中，加入10％钯碳(0.1g)，用氮气置换烧瓶内空气3次，再用氢气置换烧瓶内氮气3次，反应液在氢气加压下室温搅拌过夜。反应完成后，用氮气置换烧瓶内氢气，抽滤，滤饼用甲醇淋洗3次，滤液经减压浓缩，得到无色透明油状的产物1.3g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.59(t,J＝6.4Hz,2H),2.56(t,J＝9.9Hz,2H),2.45-2.39(m,1H),2.13(t,J＝10.8Hz,2H),1.68(q,J＝6.6Hz,2H),1.46(s,9H),1.44(s,9H).MS(m/z)：323.2[M+Na]+
(3)3-溴乙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯的制备
将3-羟乙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁基酯(1.3g)溶解于10mL干燥的二氯甲烷中，在冰浴下缓慢加入三苯基膦(1.7g)的二氯甲烷溶液(5mL)，待反应10分钟后，缓慢滴加四溴化碳(2.1g)的二氯甲烷溶液(5mL)，反应液缓慢升温至室温，搅拌1小时。用TLC监测反应终点，待反应完成后，反应液经减压浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到无色透明油状的产物1.4g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.30(t,J＝6.8Hz,2H),2.58(t,J＝9.9Hz,2H),2.50-2.44(m,1H),2.11(t,J＝10.2Hz,2H),1.98(q,J＝6.9Hz,2H),1.47(s,9H),1.45(s,9H).MS(m/z)：385.1[M+Na]+
(4)5,6-O-亚异丙基-2-O-(3-亚乙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)-3-O-苄基-L-抗坏血酸的制备
室温条件下将5,6-O-亚异丙基-3-O-苄基-L-抗坏血酸(2.4g)和3-溴乙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯(1.4g)溶解于10mL二甲基亚砜中，向反应液中加入碳酸钾(1.1g)，反应液升温至50℃，搅拌3小时。用TLC监测反应终点，待反应完成后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入50mL水稀释，用1M稀盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取，将有机相依次用蒸馏水(1×100mL)，饱和氯化钠溶液(1×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的淡黄色油状物，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到无色透明油状的产物1.7g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46–7.34(m,5H),5.46(s,2H),4.54(brs,1H),4.30(brs,1H),4.11(t,J＝7.5Hz,1H),4.04(t,J＝7.5Hz,1H)4.01–3.90(m,2H),2.55(t,J＝9.9Hz,2H),2.45-2.39(m,1H),2.12(t,J＝9.0Hz,2H),1.81–1.74(m,2H),1.44(s,18H),1.39(s,3H),1.36(s,3H).MS(m/z)：611.3[M+Na]+
(5)5,6-O-亚异丙基-2-O-(3-亚乙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸的制备
将5,6-O-亚异丙基-2-O-(3-亚乙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)-3-O-苄基-L-抗坏血酸(1.7g)溶解在15mL乙醇中，加入5％钯碳(0.1g)，用氮气置换烧瓶内空气3次，再用氢气置换烧瓶内氮气3次，反应液在氢气加压下室温搅拌过夜。反应完成后，用氮气置换烧瓶内氢气，抽滤，滤饼用乙醇淋洗3次，滤液经减压浓缩，得到无色透明油状的产物1.3g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.68(d,J＝3.7Hz,1H),4.42-4.39(m,1H),4.19–4.02(m,4H),2.58–2.46(m,3H),2.34–2.23(m,2H),1.77(q,J＝5.6Hz,2H),1.47(s,9H),1.45(s,9H),1.42(s,3H),1.37(s,3H).MS(m/z)：521.2[M+Na]+
(6)2-O-(3-亚乙基-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸的制备
将5,6-O-亚异丙基-2-O-(3-亚乙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸(1.3g)溶解于10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，在氮气保护下缓慢滴加三氟乙酸(5mL)。反应液缓慢升温至室温，搅拌过夜。待反应完成后，反应液经减压浓缩，冷冻干燥机干燥后得到无色粘稠状液体0.8g，粗产品直接用于下步反应。
MS(m/z)：369.1[M+Na]+
(7)二氨基铂(II)【3-亚乙基-(2-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将2-O-(3-亚乙基-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸粗产品(0.8g)溶解于10mL水中，加入氢氧化钡饱和溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将二胺硫酸铂(0.7g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡饱和溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.6g最终产品，白色固体。
1H NMR(600MHz,D2O)δ4.82(d,J＝1.3Hz,1H),4.15(brs,5H),4.01(td,J＝6.9,1.7Hz,1H),3.89(d,J＝4.6Hz,2H),3.70(d,J＝6.8Hz,2H),3.08(brs,2H),2.42(t,J＝8.7Hz,2H),2.32-2.27(m,1H),1.75-1.73(m,2H).MS(m/z)：572.0[M-H]-
实施例5
二氨基铂(II)【3-亚乙基-(3-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
(1)5,6-O-亚异丙基-3-O-(3-亚乙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸的制备
在室温条件下将5,6-O-亚异丙基L-抗坏血酸(1.2g)溶解于10mL二甲基亚砜中，加入碳酸氢钠(0.5g)，待反应液搅拌20分钟后，加入3-溴乙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯(1.4g)的二甲基亚砜溶液(5mL)，反应液升温至60℃，搅拌过夜。用TLC监测反应终点，待反应完成后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入50mL水稀释，用1M稀盐酸中和，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取，将有机相依次用蒸馏水(1×100mL)，饱和氯化钠溶液(1×100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的黄色油状物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到无色透明油状的产物1.6g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.52(brs,1H),4.41(t,J＝6.2Hz,2H),4.26(brs,1H),4.14(t,J＝7.6Hz,1H),4.02(t,J＝7.5Hz,1H),2.56(t,J＝10.2Hz,2H),2.45-2.40(dt,1H),2.15(t,J＝10.2Hz,2H),1.85(q,J＝8.6Hz,2H),1.46(s,9H),1.45(s,9H),1.39(s,3H),1.36(s,3H).MS(m/z)：521.2[M+Na]+
(2)3-O-(3-亚乙基-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸的制备
将5,6-O-亚异丙基-3-O-(3-亚乙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸(1.6g)溶解于10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，在氮气保护下缓慢滴加三氟乙酸(5mL)。反应液缓慢升温至室温，搅拌过夜。待反应完成后，减压除去溶剂，冷冻干燥机干燥后得到无色粘稠状液体1.0g，粗产品直接用于下步反应。MS(m/z)：369.1[M+Na]+
(3)二氨基铂(II)【3-亚乙基-(3-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将3-O-(3-亚乙基-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸粗产品(1.0g)溶解于10mL水中，加入氢氧化钡饱和溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将二胺硫酸铂(0.9g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡饱和溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.8g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.82(brs,1H),4.49–4.34(m,2H),4.08(brs,6H),3.94(t,J＝6.3Hz,1H),3.64-3.62(m,2H),3.07-3.00(m,2H),2.46–2.35(m,2H),2.32-2.22(m,1H),1.77(q,J＝6.4Hz,2H).MS(m/z)：596.1[M+Na]+
实施例6
二氨基铂(II)【3-乙酸酯-(6-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
(1)3-乙酸-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯的制备
将3-羟乙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁基酯(1.3g)溶解于10mL丙酮中，冰浴条件下缓慢滴加琼斯试剂(三氧化铬650mg，浓硫酸559μL，加水稀释至2.4mL)，反应液缓慢升温至室温，搅拌2小时，用TLC监测反应，待反应结束后，滴加异丙醇除去过量的氧化剂。反应液抽滤，滤液减压浓缩，得到的绿色油状物。油状物用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到类白色固体1.2g，粗产品直接用于下步反应。MS(m/z)：337.2[M+Na]+
(2)2-O-苄基-3-O-苄基-6-O-(3-乙酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸的制备
将3-乙酸-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯(1.2g)溶解于二氯甲烷中，加入二环己基碳二亚胺(1.2g)，催化量4-二甲氨基吡啶，待反应液搅拌0.5小时后，缓慢滴加2-O-苄基-3-O-苄基-L-抗坏血酸(2.1g)的二氯甲烷溶液(5mL)，反应液室温下搅拌过夜。TLC监测反应，待反应结束后，抽滤，滤液经减压浓缩，得到的黄色油状物。硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7/1)，得到类白色固体产物1.7g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.21(m,10H),5.23–5.08(m,4H),4.64(d,J＝2.1Hz,1H),4.24(ddd,J＝16.5,11.6,6.0Hz,2H),4.08–4.00(m,1H),2.73–2.57(m,3H),2.47(d,J＝7.1Hz,2H),2.23–2.11(m,2H),1.46(s,9H),1.44(s,9H).MS(m/z)：675.3[M+Na]+
(3)6-O-(3-乙酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸的制备
将2-O-苄基-3-O-苄基-6-O-(3-乙酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸(1.7g)溶解在10mL乙醇中，加入5％钯碳(0.1g)，用氮气置换烧瓶内空气3次，再用氢气置换烧瓶内氮气3次，反应液在氢气加压下室温搅拌过夜。反应完成后，用氮气置换烧瓶内氢气，抽滤，滤饼用乙醇淋洗3次，滤液经减压浓缩，得到无色透明油状的产物1.1g，粗产品直接用于下步反应。MS(m/z)：495.2[M+Na]+
(4)6-O-(3-乙酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸的制备
将6-O-(3-乙酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸(1.1g)溶解于10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，在氮气保护下缓慢滴加三氟乙酸(5mL)。反应液缓慢升温至室温，搅拌过夜。待反应完成后，减压除去溶剂，冷冻干燥后得到无色粘稠状液体0.8g，粗产品直接用于下步反应。MS(m/z)：383.1[M+Na]+
(5)二氨基铂(II)【3-乙酸酯-(6-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将6-O-(3-乙酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸粗产品(0.8g)溶解于10mL水中，加入饱和氢氧化钡溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(0.7g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.6g最终产品，白色固体。
1H NMR(600MHz,D2O)δ4.91(d,J＝1.9Hz,1H),4.16(brs,4H),4.33–4.23(m,3H),3.15–3.13(m,2H),2.62–2.45(m,5H).MS(m/z)：610.1[M+Na]+
实施例7
二氨基铂(II)【3-亚丙基-(2-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
(1)3-苄氧丙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯的制备
将氢化钠(549mg)混悬于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气置换烧瓶内空气，并将烧瓶置于冰浴中。在氮气保护下缓慢滴加丙二酸二叔丁酯(3.1mL)，待反应0.5小时后，缓慢滴加2-苄氧丙基-1,3-二溴丙烷(2.4g)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，反应液升温至70℃，搅拌7小时。用TLC监测反应终点，待反应完成后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，然后用饱和氯化铵水溶液(1×50mL)洗涤，将水相用乙酸乙酯萃取(2×25mL)，合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(1×100mL)，蒸馏水(1×100mL)，饱和氯化钠溶液(1×100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的淡黄色油状物，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到无色透明油状目的产物1.9g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.38–7.27(m,5H),4.48(s,2H),3.43(t,J＝6.2Hz,2H),2.51(t,J＝10.2Hz,2H),2.30-2.25(m,1H),2.06(t,J＝10.2Hz,2H),1.56-1.51(m,4H),1.46(s,9H),1.44(s,9H).MS(m/z)：427.2[M+Na]+
(2)3-羟丙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯的制备
将3-苄氧丙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯(1.9g)溶解在10mL甲醇中，加入10％钯碳(0.1g)，用氮气置换烧瓶内空气3次，再用氢气置换烧瓶内氮气3次，反应液在氢气加压下室温搅拌过夜。反应完成后，用氮气置换烧瓶内氢气，抽滤，滤饼用甲醇淋洗3次，滤液经减压浓缩，得到无色透明油状的产物1.4g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.52(t,J＝10.0Hz,2H),2.31-2.26(m,1H),2.06(t,J＝9.6Hz,2H),1.57-1.46(m,13H),1.44(s,9H).MS(m/z)：337.2[M+Na]+
(3)3-溴丙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯的制备
将3-羟丙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁基酯1.4g溶解于10mL干燥的二氯甲烷中，在冰浴下缓慢加入三苯基膦(1.7g)的二氯甲烷溶液(5mL)，待反应10分钟后，缓慢滴加四溴化碳(2.2g)的二氯甲烷溶液(5mL)，反应液缓慢升温至室温，搅拌1小时。用TLC监测反应终点，待反应完成后，反应液经减压浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到无色透明油状目的产物1.6g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.37(t,J＝6.7Hz,2H),2.53(t,J＝9.9Hz,2H),2.32-2.26(m,1H),2.08(t,J＝9.6Hz,2H),1.80–1.74(m,2H),1.54(q,J＝7.6Hz,2H),1.46(s,9H),1.45(s,9H).MS(m/z)：399.1[M+Na]+
(4)5,6-O-亚异丙基-2-O-(3-亚丙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)-3-O-苄基-L-抗坏血酸的制备
室温条件下将5,6-O-亚异丙基-3-O-苄基-L-抗坏血酸(2.6g)和3-溴丙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯(1.6g)溶解于15mL二甲基亚砜中，向反应液中加入碳酸钾(1.2g)，反应液升温至50℃，搅拌3小时。用TLC监测反应终点，待反应完成后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入50mL水稀释，用1M稀盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取，将有机相依次用蒸馏水(1×100ml)，饱和氯化钠溶液(1×100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的淡黄色油状物，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到无色透明油状的产物2.0g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44–7.33(m,5H),5.47(s,2H),4.54(d,J＝2.1Hz,1H),4.31-4.29(m,1H),4.14–3.93(m,4H),2.51(t,J＝10.2Hz,2H),2.30-2.25(m,1H),2.05(t,J＝10.2Hz,2H),1.59–1.52(m,2H),1.48-1.46(m,11H),1.44(s,9H),1.39(s,3H),1.36(s,3H).MS(m/z)：625.3[M+Na]+
(5)5,6-O-亚异丙基-2-O-(3-亚丙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸的制备
将5,6-O-亚异丙基-2-O-(3-亚丙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)-3-O-苄基-L-抗坏血酸(2.0g)溶解在10mL乙醇中，加入5％钯碳(0.2g)，用氮气置换烧瓶内空气3次，再用氢气置换烧瓶内氮气3次，反应液在氢气加压下室温搅拌过夜。反应完成后，用氮气置换烧瓶内氢气，抽滤，滤饼用乙醇淋洗3次，减压浓缩，得到无色透明油状的产物1.6g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.69(d,J＝3.7Hz,1H),4.44–4.37(m,1H),4.19–4.01(m,4H),2.58-2.49(m,2H),2.31-2.23(m,1H),2.12–1.99(m,2H),1.61–1.50(m,4H),1.46(s,9H),1.45(s,9H),1.42(s,3H),1.37(s,3H).MS(m/z)：535.3[M+Na]+
(6)2-O-(3-亚丙基-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸的制备
将5,6-O-亚异丙基-2-O-(3-亚丙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸(1.6g)溶解于10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，在氮气保护下缓慢滴加三氟乙酸(5mL)。反应液缓慢升温至室温，搅拌过夜。待反应完成后，反应液经减压浓缩，冷冻干燥后得到无色粘稠状液体1.0g，粗产品直接用于下步反应。
MS(m/z)：383.2[M+Na]+
(7)二氨基铂(II)【3-亚丙基-(2-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将2-O-(3-亚丙基-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸粗产品(1.0g)溶解于10mL水中，加入饱和氢氧化钡溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将二胺硫酸铂(1.0g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.9g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.94(d,J＝1.6Hz,1H),4.18(brs,5H),4.08(td,J＝6.8,1.6Hz,1H),3.98(t,J＝6.7Hz,2H),3.75(d,J＝6.8Hz,2H),3.10(dd,J＝12.2,8.6Hz,2H),2.41(dd,J＝12.4,8.7Hz,2H),2.27-2.19(m,1H),1.68-1.57(m,2H),1.52-1.46(m,2H).MS(m/z)：610.0[M+Na]+
实施例8
二氨基铂(II)【3-亚丙基-(3-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
(1)5,6-O-亚异丙基-3-O-(3-亚丙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸的制备
在室温条件下将5,6-O-亚异丙基L-抗坏血酸(1.4g)溶解于10mL二甲基亚砜中，加入碳酸氢钠(0.5g)，待反应液搅拌20分钟后，加入3-溴丙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯(1.6g)的二甲基亚砜溶液(5mL)，反应液升温至60℃，搅拌过夜。用TLC监测反应终点，待反应完成后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入50mL水稀释，用1M稀盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取，将有机相依次用蒸馏水(1×100ml)，饱和氯化钠溶液(1×100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到无色透明油状的产物1.7g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.55(brs,1H),4.43(d,J＝5.6Hz,2H),4.27(brs,1H),4.15(t,J＝7.6Hz,1H),4.03(t,J＝7.5Hz,1H),2.53(t,J＝9.9Hz,2H),2.33-2.27(m,1H),2.06(t,J＝9.9Hz,2H),1.68–1.61(m,2H),1.53–1.47(m,2H),1.46(s,9H),1.44(s,9H),1.39(s,3H),1.37(s,3H).MS(m/z)：535.2[M+Na]+
(2)3-O-(3-亚丙基-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸的制备
将5,6-O-亚异丙基-3-O-(3-亚丙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸(1.7g)溶解于15mL二氯甲烷中，冷却至0℃，在氮气保护下缓慢滴加三氟乙酸(5mL)。反应液缓慢升温至室温，搅拌过夜。待反应完成后，反应液经减压浓缩，冷冻干燥后得到无色粘稠状液体1.1g，粗产品直接用于下步反应。
MS(m/z)：383.2[M+Na]+
(3)二氨基铂(II)【3-亚丙基-(3-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将3-O-(3-亚丙基-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸粗产品(1.1g)溶解于10mL水中，加入饱和氢氧化钡溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将二胺硫酸铂(1.0g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.9g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.93(d,J＝1.8Hz,1H),4.60–4.45(m,2H),4.18(brs,5H),4.03(td,J＝7.0,1.7Hz,1H),3.81–3.69(m,2H),3.14-3.09(m,2H),2.48–2.38(m,2H),2.30-2.22(m,1H),1.79–1.66(m,2H),1.53(q,J＝7.3Hz,1H).MS(m/z)：610.0[M+Na]+
实施例9
二氨基铂(II)【3-丙酸酯-(6-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
(1)3-丙酸-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯的制备
将3-羟丙基-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁基酯(1.4g)溶解于10mL丙酮中，冰浴条件下缓慢滴加琼斯试剂(三氧化铬669mg，浓硫酸576μL，加水稀释至2.5mL)，反应液缓慢升温至室温，搅拌2小时，用TLC监测反应，待反应结束后，滴加异丙醇除去过量的氧化剂。反应液抽滤，减压浓缩滤液，得到的绿色油状物。油状物用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到类白色固体1.3g，粗产品直接用于下步反应。MS(m/z)：351.2[M+Na]+
(2)2-O-苄基-3-O-苄基-6-O-(3-丙酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸的制备
将3-丙酸-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯(1.3g)溶解于10mL二氯甲烷中，加入二环己基碳二亚胺(1.2g)，催化量4-二甲氨基吡啶，待反应液搅拌0.5小时后，缓慢滴加2-O-苄基-3-O-苄基-L-抗坏血酸(2.1g)的二氯甲烷溶液(5mL)，反应液室温下搅拌过夜。TLC监测反应，待反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩，得到的黄色油状物，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7/1)，得到类白色固体产物2.0g。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.45–7.33(m,8H),7.25–7.19(m,2H),5.24–5.07(m,4H),4.66(brs,1H),4.25(ddd,J＝16.4,11.6,5.9Hz,2H),4.05(brs,1H),2.51(t,J＝9.0Hz,2H),2.31–2.22(m,3H),2.06(t,J＝9.9Hz,2H),1.72(q,J＝7.5Hz,2H),1.45(s,9H),1.44(s,9H).MS(m/z)：689.3[M+Na]+
(3)6-O-(3-丙酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸的制备
将2-O-苄基-3-O-苄基-6-O-(3-丙酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸(2.0g)溶解在10mL乙醇中，加入5％钯碳(0.2g)，用氮气置换烧瓶内空气3次，再用氢气置换烧瓶内氮气3次，反应液在氢气加压下室温搅拌过夜。反应完成后，用氮气置换烧瓶内氢气，抽滤，滤饼用乙醇淋洗3次，滤液减压浓缩，得到无色透明油状的产物1.4g，粗产品直接用于下步反应。
MS(m/z)：509.1[M+Na]+
(4)6-O-(3-丙酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸的制备
将6-O-(3-丙酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸二叔丁酯)L-抗坏血酸(1.4g)溶解于10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，在氮气保护下缓慢滴加三氟乙酸(5mL)。反应液缓慢升温至室温，搅拌过夜。待反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，用冷冻干燥机干燥后得到无色粘稠状液体1.0g，粗产品直接用于下步反应。
MS(m/z)：397.1[M+Na]+
(5)二氨基铂(II)【3-丙酸酯-(6-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将6-O-(3-丙酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸)-L-抗坏血酸粗产品(1.0g)溶解于10mL水中，加入饱和氢氧化钡溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(0.8g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.7g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.83(d,J＝1.6Hz,1H),4.35–4.24(m,3H),4.18(brs,5H),3.10(dd,J＝12.2,8.6Hz,2H),2.49–2.36(m,4H),2.27-2.19(m,1H),1.75(q,J＝7.4Hz,2H).MS(m/z)：624.1[M+Na]+
实施例10
顺-【反式-(1R，2R)-二氨基环己烷】铂(II)【3-亚甲基-(2-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将2-O-(3-亚甲基-环丁烷-1,1-二甲酸)-L-抗坏血酸粗产品(0.4g)溶解于10mL水中，加入氢氧化钡饱和溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(0.5g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡饱和溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.4g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.75(brs,2H),5.03(brs,1H),4.94(d,J＝1.7Hz,1H),4.07(td,J＝6.7,1.6Hz,1H),3.97(d,J＝6.1Hz,2H),3.74(d,J＝6.7Hz,2H),3.11-3.07(m,2H),2.70–2.58(m,3H),2.43-2.33(m,2H),1.99(d,J＝12.0Hz,2H),1.53(d,J＝8.4Hz,2H),1.30–1.17(m,2H),1.16–1.03(m,2H).MS(m/z)：638.0[M-H]-
实施例11
顺-【反式-(1R，2R)-二氨基环己烷】铂(II)【3-亚甲基-(3-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将3-O-(3-亚甲基-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸粗产品(0.5g)溶解于10mL水中，加入氢氧化钡饱和溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(0.6g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡饱和溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.5g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.75(brs,1H),5.07(brs,1H),4.95(brs,1H),4.57-4.49(m,2H),4.04(t,J＝5.7Hz,1H),3.80–3.68(m,2H),3.21–3.01(m,2H),2.79-2.71(m,3H),2.38(d,J＝8.7Hz,2H),2.03(d,J＝11.1Hz,2H),1.57(d,J＝6.6Hz,2H),1.36–1.21(m,2H),1.13(brs,2H).MS(m/z)：662.0[M+Na]+
实施例12
顺-【反式-(1R，2R)-二氨基环己烷】铂(II)【3-甲酸酯-(6-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将6-O-(3-甲酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸)-L-抗坏血酸粗产品(0.5g)溶解于10mL水中，加入饱和氢氧化钡溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(0.54g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.5g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.74(brs,2H),5.08(brs,2H),4.86(d,J＝1.9Hz,1H),4.38–4.21(m,3H),3.28–3.14(m,3H),3.11–3.03(m,2H),2.38(brs,2H),2.01(d,J＝12.0Hz,2H),1.54(d,J＝8.4Hz,2H),1.31–1.21(m,2H),1.16-1.08(m,2H).MS(m/z)：676.0[M+Na]+
实施例13
顺-【反式-(1R，2R)-二氨基环己烷】铂(II)【3-亚乙基-(2-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将2-O-(3-亚乙基-环丁烷-1,1-二甲酸)-L-抗坏血酸粗产品(0.8g)溶解于10mL水中，加入氢氧化钡饱和溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(0.9g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡饱和溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.8g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.76(brs,2H),5.04(brs,2H),4.93(d,J＝1.2Hz,1H),4.08(td,J＝6.7,1.5Hz,1H),3.98(t,J＝6.6Hz,2H),3.75(d,J＝6.7Hz,2H),3.19-3.10(m,2H),2.53–2.33(m,5H),2.01(d,J＝11.7Hz,2H),1.81(d,J＝6.7Hz,2H),1.55(d,J＝7.9Hz,2H),1.31–1.06(m,4H).
MS(m/z)：676.1[M+Na]+
实施例14
顺-【反式-(1R，2R)-二氨基环己烷】铂(II)【3-亚乙基-(3-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将3-O-(3-亚乙基-环丁烷-1,1-二甲酸)-L-抗坏血酸粗产品(1.0g)溶解于10mL水中，加入氢氧化钡饱和调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(1.2g)溶解溶液于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡饱和溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.9g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.75(brs,1H),5.04(brs,1H),4.94(d,J＝1.6Hz,1H),4.59-4.47(m,2H),4.07–4.02(m,1H),3.77–3.71(m,2H),3.21–3.09(m,2H),2.57–2.47(m,2H),2.44-2.38(m,3H),2.02(d,J＝11.7Hz,2H),1.90(q,J＝6.3Hz,2H)1.56(d,J＝6.0Hz,2H),1.28-1.23(m,2H),1.12(brs,2H).
MS(m/z)：676.1[M+Na]+
实施例15
顺-【反式-(1R，2R)-二氨基环己烷】铂(II)【3-乙酸酯-(6-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将6-O-(3-乙酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸)-L-抗坏血酸粗产品(0.8g)溶解于10mL水中，加入饱和氢氧化钡溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(0.9g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.7g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.74(brs,2H),5.03(brs,2H),4.91(d,J＝1.9Hz,1H),4.41–4.21(m,3H),3.23-3.12(m,2H),2.59-2.52(m,5H),2.36(brs,2H),2.00(d,J＝9.7Hz,2H),1.54(brs,2H),1.27-1.19(m,2H),1.14-1.10(m,2H).MS(m/z)：690.1[M+Na]+
实施例16
顺-【反式-(1R，2R)-二氨基环己烷】铂(II)【3-亚丙基-(2-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将2-O-(3-亚丙基-环丁烷-1,1-二甲酸)-L-抗坏血酸粗产品(1.0g)溶解于10mL水中，加入饱和氢氧化钡溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(1.2g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到1.0g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.73(brs,1H),5.05(brs,1H),4.93(brs,1H),4.08(td,J＝6.7,1.5Hz,1H),3.98(t,J＝6.7Hz,2H),3.75(d,J＝6.8Hz,2H),),3.12-3.07(m,2H),2.44-2.39(m,4H),2.27-2.19(m,1H),2.03(d,J＝11.3Hz,2H),1.69–1.42(m,6H),1.26(brs,2H),1.20–1.06(m,2H).MS(m/z)：690.0[M+Na]+
实施例17
顺-【反式-(1R，2R)-二氨基环己烷】铂(II)【3-亚丙基-(3-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将3-O-(3-亚甲基-环丁烷-1,1-二甲酸)-L-抗坏血酸粗产品(1.1g)溶解于10mL水中，加入饱和氢氧化钡溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(1.2g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到1.0g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.79(brs,1H),5.03(brs,2H),4.95(d,J＝1.7Hz,1H),4.60–4.47(m,2H),4.09–4.00(m,1H),3.75(d,J＝6.8Hz,2H),3.17-3.08(m,2H),2.51–2.35(m,4H),2.31-2.22(m,1H),2.02(d,J＝11.5Hz,2H),1.79–1.66(m,2H),1.55(d,J＝6.1Hz,4H),1.24(brs,2H),1.14-1.09(m,2H).MS(m/z)：690.0[M+Na]+
实施例18
顺-【反式-(1R，2R)-二氨基环己烷】铂(II)【3-丙酸酯-(6-O-L-抗坏血酸)环丁烷-1,1-二甲酸】的制备
将6-O-(3-丙酸酯-环丁烷-1,1-二甲酸)L-抗坏血酸粗产品(1.0g)溶解于10mL水中，加入饱和氢氧化钡溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟。在氮气保护下将环己二胺硫酸铂(1.1g)溶解于2ml水中，加入到上述反应液中，用氢氧化钡溶液调节pH到7，室温避光搅拌3小时。用HPLC检测反应，待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到0.9g最终产品，白色固体。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.74(brs,2H),5.03(brs,2H),4.91(d,J＝1.9Hz,1H),4.41–4.21(m,3H),3.23-3.12(m,2H),2.59-2.52(m,5H),2.36(brs,2H),2.00(d,J＝9.7Hz,2H),1.75(q,J＝7.4Hz,2H),1.54(brs,2H),1.27-1.19(m,2H),1.14-1.10(m,2H).MS(m/z)：704.1[M+Na]+
试验例1溶解度试验
实验方法：用5mL的EP管取大约0.5mL蒸馏水，慢慢加入干燥的化合物至不能溶解(25℃超声震荡，仍出现浑浊)。将溶液过滤至另一个5mL干净且已称重的EP管中，再称重，计算出溶液的重量。将滤液冻干，称重并计算出所剩固体的溶质质量，这样就可以知道溶剂的重量和溶质的质量，从而计算出化合物在水中的溶解度。
表2实施例样品在水中的溶解度数据
| 化合物 | 溶解度(mg/mL) | 化合物 | 溶解度(mg/mL) |
| 1 | 1332.9 | 10 | 395.4 |
| 2 | 1292.5 | 11 | 298.1 |
| 3 | 1500.0 | 12 | 580.6 |
| 4 | 978.0 | 13 | 544.8 |
| 5 | 1005.2 | 14 | 240.9 |
| 6 | 1395.1 | 15 | 517.4 |
| 7 | 1100.0 | 16 | 228.3 |
| 8 | 1155.8 | 17 | 205.6 |
| 9 | 1320.5 | 18 | 540.3 |
| 顺铂 | 1.0 | 卡铂 | 17.0 |
| 奥沙利铂 | 6.0 |
本发明铂类配合物在水中的溶解度远远大于已经上市的顺铂、卡铂和奥沙利铂，水溶性能够提高几十至上千倍。
试验例2
以下实验针对本发明的用于肿瘤治疗的维生素C偶联铂配合物对不同种类的人肿瘤细胞的增殖抑制效果进行了实验验证。
(1)试验方法：
细胞培养液：
使用含有10％胎牛血清(fetal bovine serum)的细胞培养液。
主要实验仪器：
HERAcell150i型二氧化碳培养箱(Thermo)、研究级倒置荧光显微镜(Nikon,日本)、多功能酶标仪(Thermo)、超低温冰箱(Thermo)、生物安全柜(1300Series A2,Thermo)、微量移液器(德国eppendorf)、超纯水系统(美国Milli-Q)。
实验试剂：
MTT:Sigma-Aldrich公司
DMSO:天津市江天化工技术有限公司
肿瘤细胞：
表3MTT试验细胞列表
细胞毒性测试：
细胞毒性实验采用MTT法测试。收集对数期肿瘤细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100μl，铺板调整待测细胞密度至1000-10000个/孔，(边缘孔用无菌PBS填充)。在5％CO2，37℃孵育，至细胞贴壁(96孔平底板)，加入不同浓度梯度的药物，每孔100μl，设4个复孔。在5％CO2，37℃条件下孵育72小时，倒置显微镜下观察。向96孔板中加入配制好的MTT溶液(5mg/ml),每孔20μl，混匀，在37℃，5％CO2条件下孵育4h后，弃掉板内液体，每孔加入150μlDMSO，酶标仪振荡3分钟，在490nm处检测OD值(光密度值)。
对照组：
在上述同样条件下不添加被测活性成分，最后取得肿瘤细胞在490nm处检测OD值。药物对肿瘤细胞的抑制活性IC50：
细胞抑制率计算：按下列公式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：
1)细胞存活率(％)＝(治疗组OD值/对照组OD值)×100
2)求出各药物浓度下的细胞存活率，用此对药物浓度作图。以此判断不同药物浓度对肿瘤细胞增殖抑制的药效。
3)细胞存活率为对照组的50％时所对应的药物浓度，为药物对肿瘤细胞的半数抑制浓度，即药物的IC50值。
上述每个药物浓度的实验重复4组，取平均OD值计算细胞存活率。
(2)实验结果：
表4MTT试验结果(一)
表5MTT试验结果(二)
| IC<sub>50</sub>(μM) | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 卡铂 |
| HT29 | 30.61 | 37.09 | 9.15 | 12.72 | 36.16 | 19.9 | 8.26 | 12.44 | 8.65 | 53.20 |
| SMMC7721 | 5.41 | 1.73 | 4.33 | 5.25 | 2.6 | 7.45 | 4.438 | 4.32 | 4.09 | 12.03 |
| MCF-7 | 48.28 | 28.47 | 28.73 | 65.63 | 32.62 | 22.45 | 21.36 | 32.32 | 17.46 | 282.81 |
| A549 | 24.45 | 19.57 | 20.68 | 18.95 | 30.17 | 18.88 | 16.92 | 34.77 | 15.25 | 95.26 |
| SKOV3 | 104.75 | 92.62 | 102.71 | 103.56 | 102.36 | 108.64 | 109.32 | 97.29 | 92.71 | 318.37 |
| ECA109 | 11.05 | 12.01 | 15.27 | 15.32 | 16.98 | 16.85 | 13.25 | 15.07 | 17.45 | 26.88 |
| DU145 | 59.70 | 54.16 | 10.22 | 23.44 | 33.15 | 36.17 | 51.02 | 69.42 | 28.59 | 135.10 |
| Hela | 24.15 | 16.03 | 11.11 | 13.45 | 20.11 | 22.06 | 11.63 | 12.71 | 11.79 | 34.13 |
| A375 | 22.22 | 20.77 | 15.90 | 20.22 | 20.25 | 17.73 | 17.32 | 17.23 | 17.24 | 31.24 |
| KB | 12.58 | 11.34 | 12.93 | 20.99 | 16.78 | 14.09 | 10.58 | 21.04 | 24.62 | 33.51 |
| HGC27 | 40.39 | 32.14 | 30.00 | 44.33 | 40.84 | 35.26 | 39.21 | 34.48 | 33.98 | 68.31 |
| SW579 | 103.22 | 100.40 | 103.21 | 94.00 | 101.11 | 94.24 | 105.23 | 110.53 | 100.88 | 170.46 |
| 5637 | 11.45 | 13.02 | 12.11 | 15.22 | 11.41 | 16.87 | 16.54 | 12.01 | 15.16 | 27.90 |
| Panc-1 | 77.16 | 58.35 | 54.99 | 67.34 | 111.22 | 134.84 | 96.14 | 41.25 | 101.87 | 213.94 |
| H929 | 3.33 | 5.63 | 3.56 | 7.88 | 12.11 | 13.13 | 14.22 | 6.89 | 14.23 | 23.14 |
| HepG2 | 12.21 | 10.21 | 18.43 | 17.52 | 12.56 | 11.87 | 20.19 | 15.33 | 14.47 | 29.70 |
| THP-1 | 3.99 | 7.56 | 4.33 | 5.87 | 8.11 | 4.64 | 9.10 | 9.52 | 6.52 | 15.01 |
| H460 | 8.70 | 6.33 | 9.21 | 8.43 | 7.22 | 8.01 | 7.47 | 8.46 | 7.56 | 24.09 |
本发明的维生素C偶联铂配合物具有良好的抗肿瘤活性。
Claims (10)
1.一种式(I)所示的维生素C偶联铂配合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
其中：X和Y是配位体，所述X和Y各自独立地选自NH3、C1-C8直链或支链烷基伯胺(可选为C1-C6的直链或支链烷基伯胺，可选为C1-C3的直链或支链烷基伯胺)、C3-C8环状烷基伯胺(可选为C3-C6环状烷基伯胺)、芳香族伯胺、一个或多个C1-C4烷基取代的芳香族伯胺、分子式为R1-NH-R2的仲胺，其中R1和R2各自独立地表示C1-C8直链或支链烷基(可选为C1-C6的直链或支链烷基，可选为C1-C3的直链或支链烷基)；或R1-NH-R2共同组成C4-C8的脂环仲胺(可选为C5-C6的脂环仲胺)、含氮芳香族杂环化合物、一个或多个C1-C4直链或支链烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物；其中，所述“芳香族伯胺”中的芳基为5～10元单环或稠合双环芳香基团，所述“芳香族杂环”为5～10元单环或稠合双环杂芳香环，所述“非芳香族杂环”为4～10元单环或多环脂杂环；
或X和Y一起构成式(Ⅳ)结构：
式(Ⅳ)中，D为C0或C1的亚烷基；B为C2-C8的亚烷基(可选为C2-C6的亚烷基、可选为C3-C5的亚烷基)；
n＝0、1、2、3、4、5或6(可选地，n＝0、1、2或3)；
m是0或1；
R选自：
2.根据权利要求1所述的维生素C偶联铂配合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：其特征是所述X和Y分别为NH3，或X,Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺，反式-(1S，2S)-环己二胺，顺式-(1R，2S)-环己二胺，顺式-(1S，2R)-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺。
3.根据权利要求1或2所述的维生素C偶联铂配合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：其特征是所述X和Y分别为NH3；或X,Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺。
4.根据权利要求1-3任一项所述的环丁烷二羧酸铂配合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，所述式(I)选自下述配合物，
5.一种式(I)所示的化合物：
其中：
各个M各自独立地代表氢原子，或者元素周期表第IA族的金属原子，或者两个M共同代表元素周期表中第IIA族的金属原子；可选的M各自独立地代表H、Na、K、Li、Cs或两个M共同代表Ba；
n是0、1、2、3、4、5或6；
m是0或1；
R是：
6.权利要求1-4任一项所述的维生素C偶联铂配合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物的制备方法，其特征是包括：将式(II)化合物与式(III)化合物加水调节为水溶液进行反应的步骤；可选地，反应水溶液加碱调节pH为7-9，
可选地，所述碱为无机碱，可选地，所述无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化锂，氢氧化铯或氢氧化钡中的一种或多种；
所述(II)的结构式为：
式(II)中：
X和Y的定义与式(I)中的相同；
A1和A2相同或者不同，各自独立地代表羟基，硝酸根或高氯酸根，或者A1和A2共同代表硫酸根或碳酸根；
所述(III)的结构式为：
式(III)中：
各个M各自独立地代表氢原子，或者元素周期表第IA族的金属原子，或者两个M共同代表元素周期表中第IIA族的金属原子；可选的M各自独立地代表H、Na、K、Li、Cs或两个M共同代表Ba；
n＝0、1、2、3、4、5或6(可选地，n＝0、1、2或3)；
m是0或1；
R是：
7.一种药用组合物，其包括权利要求1-4任一项所述的维生素C偶联铂配合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物中的一种或多种以及任选存在的药学上可接受的载体。
8.权利要求1-4任一项所述的维生素C偶联铂配合物、或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，或者权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的肿瘤为人肺癌，人肝癌，人大肠癌，人头颈癌，人前列腺癌，人乳腺癌，人卵巢癌，人子宫颈癌，人白血病，人淋巴癌，人皮肤癌，人胰腺癌，人膀胱癌，人食道癌，人胃癌，人男性生殖器癌，人甲状腺癌，人骨癌，或人黑色素癌，人口腔癌。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述肿瘤细胞为人结肠癌细胞HT29，人非小细胞肺癌细胞A549，人肝癌细胞SMMC7721，人乳腺癌细胞MCF-7，人卵巢癌细胞SKOV3，人食管癌细胞ECA109，人前列腺癌细胞DU145，人宫颈癌细胞Hela，人黑色素瘤细胞A375，人口腔表皮样癌细胞KB，人胃癌细胞HGC27，人甲状腺癌细胞SW579，人膀胱癌细胞5637，人胰腺癌细胞Panc-1，人大细胞肺癌细胞H460，人浆细胞白血病细胞H929，人肝癌细胞HepG2，人单核细胞白血病THP-1。
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