CN101891769A - 抗肿瘤药物铂配合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤药物铂配合物，本发明的铂配合物结构通式如下，式中配体L为脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及取代的芳香族二胺；其中R₁或R₂独立选自：取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃，芳基，非芳族或芳族的杂环基团；发明公开了该类配合物在制备治疗癌症的药物中的应用以及含有它们的药物组合物。

Description

抗肿瘤药物铂配合物

技术领域：

本发明涉及铂配合物的药物组合物和在制备治疗癌症的药物中的应用。

背景技术：

癌症是严重威胁人类生命和健康的恶性疾病，据世界卫生组织报告，2008年全球估计有1240万人罹患癌症，760万人死于癌症，到2010年，癌症将超越心脏病成为人类的头号杀手。迄今为止，治疗癌症的药物已达几十种，但是由于癌症发病机理复杂，能治愈癌症的药物还很罕见。因此，继续研究抗癌药物及其作用机制具有重大的现实意义和理论价值。

铂类抗癌剂是一类使用最广的抗癌药物，尤其是第一代铂类抗癌药顺铂，它对生殖系统癌症和头颈癌等非常有效，自从1978年被美国FDA批准治疗癌症以来，已使睾丸癌患者的死亡率从几乎100％降到10％以下，对早期发现的患者，治愈率可达100％，因而成为抗癌药物的杰出代表。第二代铂类抗癌药卡铂，其抗瘤谱与顺铂相似，但毒副反应较轻。第三代铂类抗癌药奥沙利铂在临床用于治疗结肠癌，其抗瘤谱有别于顺铂且与之无交叉抗药性，且毒副反应较顺铂轻。目前在临床中使用的铂类抗癌药物还有奈达铂和乐铂，另有约10种铂类化合物正处于不同阶段的临床试验中。

过去40多年铂类药物的发展成就充分证明金属化合物具有巨大的药用价值和抗癌潜力，从中可以产生用单纯有机合成手段难以得到的抗癌剂。但是，金属抗癌药物在发展过程中也遇到了一些困难和问题。以铂类抗癌药物为例，它们在临床使用中容易产生毒副作用，如神经毒性、肝毒性、肾毒性、耳毒性、骨髓毒性等，这严重制约了铂类药物的疗效和长期使用。另一方面，铂类药物容易诱发获得性抗药性。这些问题促使人们继续寻求新的铂类抗癌药物以弥补铂类药物的不足。

由于某些配体基团本身就具有一定的生物活性，许多工作者将这些基团引入铂类配合物中，期望能够得到具有更好生物活性的配合物。氨基酸是人体必需的营养物质，是构成体内蛋白、肽和某些酶的基本单元，将其引入铂抗癌配合物物中，能增强药物相容性，降低药物离去基团造成的毒副作用。Sohn等将天冬氨酸和谷氨酸的氨基用多种羰基修饰后作为螯合的离去基团，得到了系列1，2-环己二胺二价铂(II)配合物，发现这些化合物对L1210、AGS、YCC-3、MDA-MB-231、HT-29和A549有一定的细胞外毒性。Martinez等用2，3-二氨基丙酸和2，4-二氨基丁酸及其乙酯作为螯合配体，合成了顺式二氯铂(II)配合物，发现它们对HL-60和Hela具有一定的体外细胞毒活性。Galanski等以氨基酸类化合物的氨基和羧基同时螯合配位，辅以氨、乙二胺、cis-或trans-1，2-环己二胺，合成的铂(Ⅱ)配合物中仍以trans-1，2-环己二胺为配体的活性最好。

有文献指出铂类抗肿瘤药物的毒副作用和疗效降低，正是因为其与某些蛋白、肽链或酶发生了反应。选用具有类肽结构的N-羧酰化-α-氨基酸作为配体，并且将其去质子化，获得酰胺氮负离子与金属配位，表面上看构成了顺铂的类似物，但由于氮和氧的性质差异，此类配合物可能具有与顺铂不同的方面，期望在体内能够阻断金属与蛋白等的键合，在改善耐药性、水溶性、降低毒副作用方面发挥优势。另外，选用平面芳环的二胺作为配体，可通过芳环堆积插入到DNA中，使中心金属更容易接近DNA并与其碱基键合。但迄今为止有关氮羧酰化去质子氨基酸双阴离子/二胺合铂配合物的抗癌活性研究国内外尚未见报道。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一类新的具有药用价值的铂配合物；

本发明目的之二是提供所述铂配合物在制备治疗癌症的药物方面的应用。

本发明的铂配合物分子结构式如下：

式中，配体L独立选自脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及各种取代的芳香族二胺；

式中，R₁或R₂独立选自取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团

优选的，配体L独立选自芳香族二胺；

优选的，R₁或R₂独立选自环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。更优选的，R₁或R₂独立选自芳基或芳族的杂环基团。

特别优选的，本发明铂配合物化学名称和化学式是：

a：苯甲酰-L-苯丙氨酸双阴离子·2，2’-联吡啶合铂(II)，[Pt(bpy)(Bzphe)]·4.5H₂O；

b：苯甲酰-L-缬氨酸双阴离子·2，2’-联吡啶合铂(II)，[Pt(bpy)(Bzval)]；

c：苯甲酰-L-色氨酸双阴离子·2，2’-联吡啶合铂(II)，[Pt(bpy)(Bztrp)]·H₂O；

d：苯甲酰-L-亮氨酸双阴离子·2，2’-联吡啶合铂(II)，[Pt(bpy)(Bzleu)]·H₂O；

e：苯甲酰-L-苯丙氨酸双阴离子·1，10-菲咯啉合铂(II)，[Pt(phen)(Bzphe)]·H₂O；

f：苯甲酰-L-色氨酸双阴离子·1，10-菲咯啉合铂(II)，[Pt(phen)(Bztrp)]·1.5H₂O；

g：苯甲酰-L-亮氨酸双阴离子·1，10-菲咯啉合铂(II)，[Pt(phen)(Bzleu)]·H₂O；

h：苯甲酰-L-缬氨酸双阴离子·1，10-菲咯啉合铂(II)，[Pt(phen)(Bzval)]·1.5H₂O；

i：苯甲酰-L-异亮氨酸双阴离子·1，10-菲咯啉合铂(II)，[Pt(phen)(Bzile)]；

j：苯甲酰-L-异亮氨酸双阴离子·2，2’-联吡啶合铂(II)，[Pt(bpy)(Bzile)]·H₂O；

k：对甲基苯甲酰-L-异亮氨酸双阴离子·2，2’-联吡啶合铂(II)，[Pt(bpy)(p-CH₃Bzile)]；

l：对甲基苯甲酰-L-缬氨酸双阴离子·2，2’-联吡啶合铂(II)，[Pt(bpy)(p-CH₃Bzval)]；

最优选的，本发明的铂配合物为：

a：[Pt(bpy)(Bzphe)]·4.5H₂O；    b：[Pt(bpy)(Bzval)]；

c：[Pt(bpy)(Bztrp)]·H₂O；       d：[Pt(bpy)(Bzleu)]·H₂O；

e：[Pt(phen)(Bzphe)]·H₂O；

本发明所述的铂配合物的制备方法可以用下列化学反应式表示：

式中，配体L独立选自脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及各种取代的芳香族二胺；

式中，R₁或R₂独立选自取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。

具体的，本发明所述铂配合物制备方法，包括以下步骤：

(1)将氯亚铂酸钾与配体L(摩尔比1∶1~3)加入反应瓶中，向其中加入15~40ml体积比为1∶1~3的乙醇水溶液，45℃~70℃下搅拌，反应3~10小时后，冷却至室温。过滤溶液得到的深绿色沉淀物用1∶1~3的乙醇水溶液洗涤，真空干燥；

(2)将羧酰化的氨基酸溶于5~20ml的体积比为1∶1~4的甲醇水溶液中，将步骤(1)所得沉淀物加入到上述溶液中，55℃~80℃下搅拌，反应8~16个小时，整个反应过程中，用NaOH调节溶液的pH值保持在9~11之间，冷却至室温，过滤，溶剂自然挥发，析出沉淀后，过滤，补加少许溶剂调pH＝9-11，如此反复2-3次，最终析出透明发亮的晶体，分别用乙醇、水各洗涤5次，真空干燥。

其中，步骤(1)所得的沉淀物∶羧酰化的氨基酸＝1mmol∶1~3mmol

本发明所用原料的纯度只要达到化学纯以上即可，来源均可从市场购得。

本发明所述铂配合物还可包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质。

本发明的铂配合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质可以是它们的碱金属、碱土金属或铵类物质的盐，如果必要，也可以是酸式盐，如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丁二烯酸、乳酸、乳糖酸、富马酸等药学上常用的酸形成的盐。溶剂化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。

本发明还提供含有本发明铂配合物的药物组合物。

本发明的药物组合物必要时可含有药物可接受的载体。本发明的组合物，在制成药剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。本发明的制剂，优选的是注射剂型，如：冻干粉针剂，注射液，大输液，小水针，注射用乳剂等。

本发明的药物组合物，在制成药物制剂时，可按照制剂学常规技术制备。

本发明的药物组合物，在制成药物制剂时，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20粒或片。

本发明的药物组合物，可以是单位剂量形式，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的铂配合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质0.1-1000mg，占单位制剂总重量的0.1-99.9％，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。

本发明所合成的目标配合物体外具有明显的抑癌作用，活性与顺铂相当，而且与顺铂有较小的交叉抗药性，可以应用其治疗癌症。

以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果。

试验：本发明所述配合物与顺铂体外抗肿瘤活性的比较

下述配合物取样量均采用毫摩尔数量级。

细胞株：人急性早幼粒白血病细胞(HL-60)、人胃癌细胞(BGC-823)、人肝癌细胞(Bel-7402)、人鼻咽癌细胞(KB)；所试药品编号为：(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和顺铂。

其中，(a)、(b)、(c)、(d)、(e)为实施例1-5制备的配合物。

a：[Pt(bpy)(Bzphe)]·4.5H₂O；b：[Pt(bpy)(Bzval)]；c：[Pt(bpy)(Bztrp)]·H₂O；

d：[Pt(bpy)(Bzleu)]·H₂O；e：[Pt(phen)(Bzphe)]·H₂O；

测试方法：

①改良的MTT法

取处于对数生长期的人急性早幼粒白血病细胞HL-60，将细胞浓度调整为2×10⁴个/ml，加入96孔培养板，90μl/孔，在培养箱中放置待贴壁后再加药。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂。每个孔分别加入10μl不同浓度的样品。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂，加样组和对照组均设4个复孔，细胞在温度37℃，5％CO₂的培养箱中，分别孵育48小时之后，加入MTT(5mg/mL，Sigma)，10μl/孔.继续培养4小时后，加入三联液[10％SDS-5％异丁醇-0.012mo]/LHCl(w/v/v)]，100μl/孔，放置过夜后，分别用酶标仪(Bio-Rad 3550，美国)在570nm波长下测定各孔的OD值。

②SRB方法：

取处于对数生长期的人胃癌细胞(BGC-823)、人肝癌细胞(Bel-7402)、人鼻咽癌细胞(KB)，将细胞浓度调整为2×10⁴个/ml(BGC-823)，3×10⁴个/ml(EJ)，6×10⁴个/ml(MCF-7)和5×10⁴个/ml(HCT-8)加入96孔培养板，180μl/孔，培养过夜后再加药。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂。每个孔分别加入20μl不同浓度的样品。加样组和对照组均设4个复孔，细胞在温度37℃，5％CO₂的培养箱中，分别孵育48小时之后，弃去培养液，加入100μl/孔10％的三氯乙酸，4℃固定1小时，弃去三氯乙酸，流动水洗五遍后，加入100μl/孔0.4％的SRB溶液，室温放置10分钟，弃去SRB，用1％的乙酸溶液洗至浮色褪掉，晾干，加入100μl/孔10mM的Tris溶液，分别用酶标仪(Bio-Rad 3550，美国)在540nm波长下测定各孔的OD值。

数据处理：细胞存活率(％)＝加药孔的实际OD值/阴性对照孔的OD值；

细胞抑制率(％)＝100％-细胞存活率(％)；

在测试浓度范围内通过软件计算其IC₅₀.

实验结果：详见表1。

结论：配合物(a～e)对所测试的四种人的肿瘤细胞增殖表现出不同程度的抑制作用，其中配合物(e)对所测试的肿瘤细胞的的活性均好于顺铂。

表1 铂配合物的体外抗肿瘤活性(n＝5)

综上所述，本发明所述的铂配合物及其药物组合物在抗肿瘤方面具有显著治疗效果，另外还具有生物利用度高，副作用少，稳定好等特点。本发明的制备工艺简单，成本低，适合大规模生产。

具体实施方式

通过以下具体的实施例对本发明做详细的说明，但不起到限制作用。

实施例1、本发明所述配合物[Pt(bpy)(Bzphe)]·4.5H₂O(a)及其制备：

①将市售氯亚铂酸钾与2，2’-联吡啶按照摩尔比1∶2的量溶于一定量的体积比为2∶1的乙醇水溶液中，加入2滴2mol·L^-1的HCl，在搅拌条件下，60℃下反应8小时，生成深绿色沉淀。用2∶1的无水乙醇水溶液洗5次，真空干燥箱内烘干。

②称取一定量的苯丙氨酸(Phe)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅拌澄清后加入与苯丙氨酸等摩尔量的苯甲酰氯(BzCl：BenzoylChloride)的氯仿溶液，在0℃-5℃条件下搅拌直至体系pH为8~9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为1~2，析出白色晶体，过滤重结晶，真空干燥。

③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1∶2的量加入到体积比为2∶1的甲醇水溶液中，搅拌条件下升温至72℃，反应10小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值为8~9。过滤静置，数天后溶液析出黄色晶体，为产物[Pt(bpy)(Bzphe)]·4.5H₂O，过滤，乙醇水洗3-5次，真空干燥。

实施例2、本发明所述配合物[Pt(bpy)(Bzval)](b)及其制备：

①将市售氯亚铂酸钾与2，2’-联吡啶按照摩尔比1∶2的量溶于一定量的体积比为2∶1的乙醇水溶液中，加入2滴2mol·L^-1的HCl，在搅拌条件下，56℃下反应8小时，生成绿色沉淀。用2∶1的无水乙醇水溶液洗5次，真空干燥箱内烘干。

②称取一定量的缬氨酸(val)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅拌澄清后加入与缬氨酸等摩尔量的苯甲酰氯(BzCl：BenzoylChloride)，在0℃-5℃条件下搅拌直至体系pH为8~9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为1~2，析出白色晶体，过滤重结晶，真空干燥。

③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1∶2的量加入到体积比为1∶1的甲醇水溶液中，搅拌条件下升温至80℃，反应9小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值为8~9。过滤静置，数天后溶液析出黄色晶体，为产物[Pt(bpy)(Bzval)]，过滤，乙醇水洗3-5次，真空干燥。

实施例3、本发明所述配合物[Pt(bpy)(Bztrp)]·H₂O(c)及其制备：

①将市售氯亚铂酸钾与2，2’-联吡啶按照摩尔比1∶1的量溶于一定量的体积比为1∶1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol·L^-1的HCl，在搅拌条件下，56℃下反应6小时，生成绿色沉淀。2∶1无水乙醇水溶液洗4次，真空干燥。

②称取一定量的色氨酸(trp)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅拌澄清后加入与色氨酸等摩尔量的苯甲酰氯(BzCl：BenzoylChloride)，在0℃-5℃条件下搅拌直至体系pH为8~9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3~4，析出黄色固体，过滤重结晶，乙醇水洗3-5次，真空干燥。

③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1∶2的量加入到体积比为2∶1的甲醇水溶液中，搅拌条件下升温至80℃，反应10小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值为8~9。静置数周，溶液析出浅绿色固体粉末，为产物[Pt(bpy)(Bztrp)]·H₂O，过滤，真空干燥。

实施例4、发明所述配合物[Pt(bpy)(Bzleu)]·H₂O(d)及其制备：

①将市售氯亚铂酸钾与2，2’-联吡啶按照摩尔比1∶1的量溶于一定量的体积比为1∶1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol·L^-1的HCl，在搅拌条件下，60℃下反应6小时，生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，真空烘干。

②称取一定量的亮氨酸(leu)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅拌澄清后加入与亮氨酸等摩尔量的苯甲酰氯(BzCl：BenzoylChloride)，0℃-5℃条件下搅拌直至体系pH为8~9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为1~2，析出白色晶体，过滤重结晶，真空干燥。

③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1∶2的量加入到体积比为1∶1的甲醇水溶液中，搅拌条件下升温至80℃，反应10小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值为8~9。静置数天后，溶液析出黄色晶体，为产物[Pt(bpy)(Bzleu)]·H₂O，过滤，乙醇水洗3-5次，真空干燥。

实施例5、发明所述配合物[Pt(phen)(Bzphe)]·H₂O(e)及其制备：

①将市售氯亚铂酸钾与1，10’-菲咯啉按照摩尔比1∶1的量溶于一定量的体积比为2∶1的乙醇水溶液中，加入1滴2mol·L^-1的HCl，在搅拌条件下，60℃下反应6小时，生成黄色沉淀。然后分别用水和无水乙醇洗4次，真空烘干。

②称取一定量的苯丙氨酸(phe)溶于水溶液中，加入2倍摩尔量的NaOH溶液；搅拌澄清后加入与苯丙氨酸等摩尔量的苯甲酰氯(BzCl：BenzoylChloride)，0℃-5℃条件下搅拌直至体系pH为8~9，停止搅拌，过滤，滤液用盐酸调节pH值为1~2，析出白色晶体，过滤重结晶，真空干燥。

③将步骤①和②得到的产物按照摩尔比为1∶2的量加入到体积比为2∶1的甲醇水溶液中，搅拌条件下升温至80℃，反应10小时，整个过程中用NaOH溶液保持体系pH值为8~9。静置数天后，溶液析出黄色晶体，为产物[Pt(phen)(Bzphe)]·H₂O，过滤，乙醇水洗3-5次，真空干燥。

实施例6、代表性化合物[Pt(bpy)(Bzleu)]·H₂O(d)的单晶制备：

将实施例4中得到的产物溶于物质量比3∶2∶0.5的CH₃OH∶CHCl₂∶H₂O的溶液，常温静置数周时间，得小颗粒晶体，加热将其溶解，补加上述比例的溶剂，反复2-3次，可得到适合X-单晶衍射的浅黄色长方形晶体。此晶体在空气中易风化，所以装入毛细玻璃管，通过X-单晶衍射及相关软件测得其结构。

表2配合物的元素分析数据

表3配合物的红外光谱数据(cm^-1，KBr压片)

实施例7、实施例1-5所述的配合物的核磁共振氢谱(以CDCl₃或d6-DMSO为溶剂)及质谱数据

a.[Pt(bpy)(Bzphe)]·4.5H₂O

¹HNMR(400MHz，d6-DMSO)δppm3.19(d，J＝5.88Hz，1H，CH₂)，3.22(d，J＝4.49Hz，1H，CH₂)，5.32-5.28(m，1H，CH)，7.18-8.74(18H，Ar-H)ESI-Mass：(m/z)722.00[M+Na]⁺；

b.[Pt(bpy)(Bzval)]

¹HNMR(600MHz，CDCl₃)δppm1.10(d，J＝6.97Hz，3H，CH₃)，1.20(d，J＝6.68Hz，3H，CH₃)，3.99(d，J＝6.56Hz，1H，CH)，5.26(d，J＝6.53Hz，1H，CH)，6.99-8.20(13H，Ar-H)ESI-Mass：(m/z)593.50[M+Na]⁺，

c.[Pt(bpy)(BzLeu)]·H₂O

¹HNMR(600MHz，CDCl₃)δppm0.80(d，J＝6.59Hz，3H，CH₃)，0.83(d，J＝6.48Hz，3H，CH₃)，1.87-1.81(m，1H，CH)，2.06(d，J＝7.50Hz，2H，CH₂)，4.25(dd，J＝8.97，5.79Hz，1H，CH)，7.00-9.33(13H，Ar-H)ESI-Mass：(m/z)602.53[M+Na]⁺

d.[Pt(bpy)(Bztrp)]·H₂O

¹HNMR(400MHz，d6-DMSO)δppm3.16-3.14(m，1H，CH₂)，3.18-3.16(m，1H，CH₂)，5.77-5.75(m，1H，CH)，7.04-8.64(18H，Ar-H)，10.45-10.41(m，1H，indole-NH)ESI-Mass：(m/z)714.56[M+K]⁺；698.56[M+Na]⁺

e.[Pt(phen)(Bzphe)]·H₂O

¹HNMR(400MHz，d6-DMSO)δppm3.14(dd，J＝12.91，5.89Hz，1H，CH₂)，3.31(d，J＝3.32Hz，1H，CH₂)，5.13-5.08(m，1H，CH)，6.26-8.91(18H，Ar-H)

ESI-Mass：(m/z)657..58[M+H]⁺

实施例8、本发明代表性配合物[Pt(bpy)(BzLeu)]·H₂O(d)的分子结构和晶体学数据(CCDC 780368)

[Pt(bpy)(BzLeu)](d)的分子结构(Omit Water)

表4[Pt(bpy)(BzLeu)](d)晶体学数据

表5[Pt(bpy)(BzLeu)]·H₂O(d)主要键长、键角数据

实施例9、胶囊剂的制备

处方

化合物a            240g

微晶纤维素素       40g

滑石粉             1.4％

3％聚维酮乙醇溶液  适量

共制成  1000粒

将化合物a粉碎，过80目筛，取处方量化合物a与处方量微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入滑石粉，混匀，充于1号胶囊中，即得每粒含240mg化合物a胶囊。

实施例10、片剂

处方

化合物b            480g

微晶纤维素         40g

滑石粉             1.4％

3％聚维酮乙醇溶液  适量

共制成  1000片

将化合物b粉碎，过80目筛，取处方量化合物b与处方量微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入滑石粉，混匀，压片。

实施例11、颗粒剂

处方

化合物c            120g

微晶纤维素         40g

滑石粉             1.4％

3％聚维酮乙醇溶液  适量

共制成    250袋

将化合物c粉碎，过80目筛，取处方量化合物c与处方量微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，装袋。

实施例12、注射用冻干粉针的制备

化合物a          20g

甘露醇           100g

工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的化合物a，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中；④冷冻干燥(预冻，使温度下降至-40℃，两小时后以每分钟0.15℃的升温速率将温度升至-5℃，在此温度下升华干燥10小时，再以每分钟0.4℃的升温速率将温度升至40℃，在此温度下干燥7～10小时)；⑤压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。

实施例13、注射液的制备

化合物b        20g

甘露醇         100g

工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的化合物b，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中，压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。

实施例14、注射液的制备

化合物c    8g

甘露醇     100g

工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的化合物c，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中，压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。

实施例15、注射用冻干粉针的制备

化合物d     40g

甘露醇      120g

工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的化合物a，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中；④冷冻干燥(预冻，使温度下降至-40℃，两小时后以每分钟0.15℃的升温速率将温度升至-5℃，在此温度下升华干燥10小时，再以每分钟0.4℃的升温速率将温度升至40℃，在此温度下干燥7～10小时)；⑤压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。

实施例16、注射液的制备

化合物e   10g

甘露醇    100g

工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的化合物c，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中，压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。

实施例17、

本发明所述的其他配合物经过药剂学常规的方法可制备成药用制剂。

f：苯甲酰-L-色氨酸双阴离子·1，10-菲咯啉合铂(II)，[Pt(phen)(Bztrp)]·1.5H₂O；

g：苯甲酰-L-亮氨酸双阴离子·1，10-菲咯啉合铂(II)，[Pt(phen)(Bzleu)]·H₂O；

h：苯甲酰-L-缬氨酸双阴离子·1，10-菲咯啉合铂(II)，[Pt(phen)(Bzval)]·1.5H₂O；

i：苯甲酰-L-异亮氨酸双阴离子·1，10-菲咯啉合铂(II)，[Pt(phen)(Bzile)]；

j：苯甲酰-L-异亮氨酸双阴离子·2，2’-联吡啶合铂(II)，[Pt(bpy)(Bzile)]·H₂O；

k：对甲基苯甲酰-L-异亮氨酸双阴离子·2，2’-联吡啶合铂(II)，[Pt(bpy)(p-CH₃Bzile)]；

l：对甲基苯甲酰-L-缬氨酸双阴离子·2，2’-联吡啶合铂(II)，[Pt(bpy)(p-CH₃Bzval)]。

Claims (10)

1.一种铂配合物，其结构式如下：

式中，配体L为脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及取代的芳香族二胺；

R₁或R₂独立选自：取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃，芳基，非芳族或芳族的杂环基团。

2.根据权利要求1所述的铂配合物，其特征在于，所述配体L独立选自芳香族二胺，所述R₁或R₂独立选自环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。

3.根据权利要求1所述的铂配合物，其特征在于，所述R₁或R₂独立选自芳基或芳族的杂环基团。

4.根据权利要求1所述的铂配合物，其特征在于，具体为以下铂配合物：

[Pt(bpy)(Bzphe)]·4.5H₂O；

[Pt(bpy)(Bzval)]；

[Pt(bpy)(Bztrp)]·H₂O；

[Pt(bpy)(Bzleu)]·H₂O；

[Pt(phen)(Bzphe)]·H₂O；

[Pt(phen)(Bztrp)]·1.5H₂O；

[Pt(phen)(Bzleu)]·H₂O；

[Pt(phen)(Bzval)]·1.5H₂O；

[Pt(phen)(Bzile)]；

[Pt(bpy)(Bzile)]·H₂O；

[Pt(bpy)(p-CH₃Bzile)]；

[Pt(bpy)(p-CH₃Bzval)]。

5.根据权利要求1所述的铂配合物，其特征在于，具体为以下铂配合物：

[Pt(bpy)(Bzphe)]·4.5H₂O；

[Pt(bpy)(Bzval)]；

[Pt(bpy)(Bztrp)]·H₂O；

[Pt(bpy)(Bzleu)]·H₂O；

[Pt(phen)(Bzphe)]·H₂O  。

6.根据权利要求1所述的铂配合物，其特征在于，所述铂配合物包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质。

7.一种药物组合物，含有权利要求1-6所述的任意一种铂配合物。

8.权利要求1-6所述的任意一种铂配合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

9.权利要求1-5所述的任意一种铂配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

式中，配体L独立选自脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及各种取代的芳香族二胺；

式中，R₁或R₂独立选自取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。

10.权利要求1-5所述的任意一种铂配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将摩尔比1∶1～3氯亚铂酸钾与配体L加入反应瓶中，向其中加入15～40ml体积比为1∶1～3的乙醇水溶液，45℃～70℃下搅拌，反应3～10小时后，冷却至室

温。过滤溶液得到的深绿色沉淀物用1∶1～3的乙醇水溶液洗涤，真空干燥；

(2)将羧酰化的氨基酸溶于5~20ml的体积比为1∶1～4的甲醇水溶液中，将步骤(1)所得沉淀物加入到上述溶液中，55℃～80℃下搅拌，反应8～16个小时，整个反应过程中，用NaOH调节溶液的pH值保持在9～11之间，冷却至室温，过滤，溶剂自然挥发，析出沉淀后，过滤，补加少许溶剂调pH＝9-11，如此反复2-3次，最终析出透明发亮的晶体，分别用乙醇、水各洗涤5次，真空干燥；

其中，步骤(1)所得的沉淀物∶羧酰化的氨基酸＝1mmol∶1～3mmol。