CN103724376A - 新型潜在抗肿瘤药物铂配合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及铂类配合物技术领域，尤其涉及到一类潜在性具体抗癌活性的铂（Ⅱ）配合物及其制备方法，一种以2,2′-联吡啶，1,10′-菲啰啉为辅配体；以4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4为主配体，该系列铂（Ⅱ）配合物可作为一种新型的潜在的抗肿瘤药物。本发明具有与临床上应用的顺铂等铂类物质同等甚至更优越的抗肿瘤活性，同时保留有盐酸埃克替尼的抗癌优点，这为铂类药物的开发应用开辟了一条新途径。
Description
技术领域
本发明涉及铂类配合物技术领域，尤其涉及到一类潜在性具体抗癌活性的铂(Ⅱ)配合物及其制备方法。
背景技术
目前，肿瘤是人类生命健康的重大杀手，是人类亟待攻克的医学难题之一，世界卫生组织(WHO)发布，2000年全世界新发癌症病人1000万，现患癌症病人2240万；预测到2020年，全球人口80亿，癌症新发病人2000万，现患癌症病例将达3000万；我国的癌症发病率也在不断增加。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是许多蛋白质酪氨酸激酶的生长因子受体家族，研究表明它在人类许多癌症的发生和发展中起关键作用，许多实体肿瘤(乳腺癌、膀胱癌、肺癌、头癌、胃癌等细胞瘤)中存在EGFR的高表达或异常表达。
EGFR激酶抑制剂在分子生物学和临床上已被证明有很好的抗肿瘤效果。目前，用于临床的EGFR激酶抑制剂主要有吉非替尼、厄洛替尼、阿帕替尼、埃克替尼等。其中，盐酸埃克替尼(凯美纳，浙江贝达药业有限公司)是我国第一个具有自主知识产权的小分子靶向抗癌新药，它对晚期非小细胞肺癌效果好，克服了传统化疗特异性差、毒副作用大等缺点。
同时，铂类抗癌药物也是癌症化疗中不可缺少的药物。目前，临床药用铂类物质有顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、舒铂、洛铂等。用于临床的铂类抗癌药物虽然能对多种癌症有治疗效果，但也都存在许多药物本身固有的缺点：毒副作用大、抗肿瘤谱窄、抗药性等。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术不足，设计和合成出一种新型铂(Ⅱ)类抗癌药物，期望保留盐酸埃克替尼的抗癌优点，同时，能克服铂类抗癌药物副作用和抗肿瘤谱窄等不足。
本发明技术方案为：
一种系列铂(Ⅱ)配合物，其特征在于，以2，2′-联吡啶，1，10′-菲啰啉为辅配体；以4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4为主配体，如此构成了下式新型铂(Ⅱ)配合物：
其中L是2，2′-联吡啶，1，10′-菲啰啉。
一种新型铂(Ⅱ)配合物，其特征在于具有以下结构：
本发明的新型铂(Ⅱ)配合物A化分子式为[Pt(bpy)(C44H40N6O8)]，分子量为1132.1；铂(Ⅱ)配合物B分子式为[Pt(phen)(C44H40N6O8)]，分子量为1156.1。
本发明的铂(Ⅱ)配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)首先以K2PtCl4为原料，与2，2′-联吡啶(或者1，10′-菲啰啉)按物质的量比为1∶1，在85℃-90℃下反应4～6h；处理后得到cis-[Pt(bpy)Cl2](或者cis-[Pt(phen)Cl2])。
(2)在Ar气保护，CuI催化作用下，以30mL二氯甲烷和二异丙基胺混合液(v/v＝1∶1)为溶剂，以4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4(Icotinib)为原料，与步骤(1)得到的cis-[Pt(bpy)Cl2](或者 cis-[Pt(phen)Cl2])在40℃条件下反应24～36h。
(3)利用减压蒸馏蒸干二氯甲烷和二异丙基胺，然后将处理得到的产品置于烧杯中，加入二氯甲烷—水(25mL-25mL)，再在搅拌下滴加25％氨水，直至粉末全部溶解，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用蒸馏水洗涤后，用约5g的无水硫酸钠干燥过夜，第二天，过滤除去硫酸钠，减压旋蒸除去二氯甲烷。
(4)将步骤(3)处理得到的粗产品用氧化铝层析柱分离，然后旋干洗脱剂，得到粉末状产物即为产品。
步骤(2)的反应是在Ar气保护，CuI催化作用下，以二氯甲烷和二异丙基胺混合液为溶剂(v/v＝1∶1)，温度40℃的条件下反应24～36h。
步骤(2)中的原料Icotinib与cis-[Pt(bpy)Cl2]的摩尔比为2∶1；
步骤(2)中的原料Icotinib与cis-[Pt(phen)Cl2]的摩尔比为2∶1；
步骤(2)中所用的催化剂CuI与铂(Ⅱ)的摩尔比为1∶1；
步骤(4)中所述的洗脱剂由甲醇和二氯甲烷按一定比例混合而成。
本发明制备的新型铂(Ⅱ)配合物期望具有与临床上应用的顺铂等铂类物质同等甚至更优越的抗肿瘤活性，同时保留有盐酸埃克替尼的抗癌优点，这为铂类药物的开发应用开辟了一条新途径。
附图说明
图1是本发明[Pt(bpy)(C44H40N6O8)]之1HNMR谱图；
图2是本发明[Pt(bpy)(C44H40N6O8)]之MALDI-MS谱图；
图3是本发明[Pt(bpy)(C44H40N6O8)]之13C NMR谱图；
图4是本发明[Pt(phen)(C44H40N6O8)]之1HNMR谱图；
图5是本发明[Pt(phen)(C44H40N6O8)]之MALDI-MS谱图。
具体实施方式
如图1-图5所示，以下结合实施例对本发明进行详细的描述。
实施例一
新型铂(Ⅱ)配合物A的合成
1、于50mL三颈圆底烧瓶中加入K2PtCl4(3mmol，1245.3mg)，再加入最少量水使K2PtCl4完全溶解，之后将其加热近沸；同时，将2，2′-联吡啶 (3mmol，468.6mg)溶于最少量乙醇中，然后在磁力搅拌下将其逐滴加入到近沸的K2PtCl4水溶液中；滴毕，在85℃～90℃下加热回流反应4～6h，待沉淀全部析出后，自然冷却至室温，抽滤，用冰水、乙醇、乙醚洗涤，干燥。得黄绿色粉末cis-[Pt(bpy)Cl2]，产率80％
2、在Ar气保护作用下，将cis-[Pt(bpy)Cl2](0.4mmol，168.9mg)，4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4(0.8mmol，313.1mg)，CuI(0.4mmol，76.2mg)置于100mL三颈圆底烧瓶中，再加入30mL二氯甲烷和二异丙基胺(v/v＝1∶1)的混合溶剂，磁力搅拌加热到40℃，反应24～36h，得褐色溶液。
3、利用减压蒸馏蒸干二氯甲烷和二异丙基胺，然后将处理得到的产品置于烧杯中，加入二氯甲烷—水(25mL-25mL)，再在搅拌下滴加25％氨水，直至粉末全部溶解，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用蒸馏水洗涤后，用约5g的无水硫酸钠干燥过夜，第二天，过滤除去硫酸钠，减压旋蒸除去二氯甲烷。
4、将步骤(3)处理得到的粗产品用氧化铝层析柱分离，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷(v∶v＝1∶50)，然后旋干洗脱剂，得到黄绿色粉末铂(Ⅱ)配合物A，产率32％。
数据表征结果如下：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.62(d，J＝5.1Hz，2H)，9.40(s，2H)，8.72(d，J＝7.9Hz，2H)，8.52(s，2H)，8.45(t，J＝8.0Hz，2H)，8.15(s，2H)，7.93(dd，J＝13.9，7.3Hz，4H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35-7.26(m，4H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，4.29(s，8H)，3.80(s，4H)，3.74(s，4H)，3.64(s，8H).
13C NMR(101MHz，DMSO)δ 157.01，156.49，156.37，153.89，150.51，150.16，148.00，140.58，139.78，128.70，128.56，126.80，125.04，124.50，119.82，112.15，110.70，110.22，101.47，89.85，73.38，70.93，70.82，70.45，69.26，68.88.MALDI-MS for A:calcd.1132.1[M]+，found1132.3[M]+.
实施例二
新型铂(Ⅱ)配合物B的合成
1、于三颈圆底烧瓶中加入K2PtCl4(2mmol，830.2mg)，再加入最少量水使K2PtCl4完全溶解，之后将其加热近沸；同时，将1，10′-菲啰啉(2mmol，360.4mg)溶于最少量乙醇中，然后在磁力搅拌下将其逐滴加入到近沸的K2PtCl4水溶液中，滴毕，在85℃～90℃下加热回流反应4～6h，待沉淀全部析出后，自然冷却至室温，抽滤，用冰水、乙醇、乙醚洗，干燥。得黄绿色粉末cis-[Pt(phen)Cl2]，产率82％。
2、在Ar气保护作用下，将cis-[Pt(phen)Cl2](0.8mmol，357.0mg)，4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4(1.6mmol，626.2mg)，CuI(0.8mmol，152.4mg)置于100mL三颈圆底烧瓶中，再加入30mL二氯甲烷和二异丙基胺(v/v＝1∶1)的混合溶剂，磁力搅拌加热到40℃，反应24～36h，得褐色溶液。
3、利用减压蒸馏蒸干二氯甲烷和二异丙基胺，然后将处理得到的产品置于烧杯中，加入二氯甲烷—水(25mL-25mL)，再在搅拌下滴加25％氨水，直至粉末全部溶解，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用蒸馏水洗涤后，用约5g的无水硫酸钠干燥过夜，第二天，过滤除去硫酸钠，减压旋蒸除去二氯甲烷。
4、将步骤(3)处理得到的粗产品用氧化铝层析柱分离，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷(v∶v＝1∶30)，然后旋干洗脱剂，得到黄绿色粉末铂(Ⅱ)配合物B，产率38％。
数据表征结果如下：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.86(d，J＝5.0Hz，2H)，9.42(s，2H)，9.08(d，J＝8.2Hz，2H)，8.53(s，2H)，8.34(s，2H)，8.27(dd，J＝8.2，5.3Hz，2H)，8.17(s，2H)，7.95(s，2H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(t，J＝7.9Hz，2H)，7.29(s，2H)，7.21(d，J＝7.5Hz，2H)，4.30(s，8H)，3.80(s，5H)，3.74(s，4H)，3.64(s，8H).MALDI-MS for B:calcd.1156.1[M]+，found1157.3[M]+.
Claims (6)
1.一种系列铂(Ⅱ)配合物，其特征在于，以2，2′-联吡啶，1，10′-菲啰啉为辅配体；以4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4为主配体，如此构成了下式新型铂(Ⅱ)配合物：
其中L是2，2′-联吡啶，1，10′-菲啰啉。
2.根据权利要求1的所述的铂(Ⅱ)配合物，其特征在于，其中所述化合物具有下式结构：
3.根据权利要求1的铂(Ⅱ)配合物，其特征在于，其中所述化合物具有下式结构：
4.一种获得权利要求1所述的铂(Ⅱ)配合物的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
(1)首先以K2PtCl4为原料，与2，2′-联吡啶按物质的量比为1∶1，在85℃～90℃下反应4～6h；处理后得到cis-[Pt(bpy)Cl2]；
(2)在惰性气体保护，CuI催化作用下，以二氯甲烷和二异丙基胺混合液(v/v＝1∶1)为溶剂，以4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4(Icotinib)为原料，与步骤(1)得到的cis-[Pt(bpy)Cl2]在40℃条件下反应24～36h；
(3)利用减压蒸馏蒸干二氯甲烷和二异丙基胺，然后将处理得到的产品置于烧杯中，加入二氯甲烷—水(25mL-25mL)，再在搅拌下滴加25％氨水，直至粉末全部溶解，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用蒸馏水洗涤后，用无水硫酸钠干燥过夜，第二天，过滤除去硫酸钠，减压旋蒸除去二氯甲烷；
(4)将步骤(3)处理得到的粗产品用氧化铝层析柱分离，然后旋干洗脱剂，得到粉末状产物即为产品。
5.一种获得权利要求1所述的铂(Ⅱ)配合物的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
(1)首先以K2PtCl4为原料，与1，10′-菲啰啉按物质的量比为1∶1，在85℃～90℃下反应4～6h；处理后得到cis-[Pt(phen)Cl2]；
(2)在惰性气体保护，CuI催化作用下，以二氯甲烷和二异丙基胺混合液(v/v＝1∶1)为溶剂，以4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4(Icotinib)为原料，与步骤(1)得到的cis-[Pt(phen)Cl2]在40℃条件下反应24～36h；
(3)利用减压蒸馏蒸干二氯甲烷和二异丙基胺，然后将处理得到的产品置于烧杯中，加入二氯甲烷—水(25mL-25mL)，再在搅拌下滴加25％氨水，直至粉末全部溶解，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用蒸馏水洗涤后，用无水硫酸钠干燥过夜，第二天，过滤除去硫酸钠，减压旋蒸除去二氯甲烷；
(4)将步骤(3)处理得到的粗产品用氧化铝层析柱分离，然后旋干洗脱剂，得到粉末状产物即为产品。
6.权利要求1所述的铂(Ⅱ)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| WO2013064128A1 (zh) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | 浙江贝达药业有限公司 | 埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体 |
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