CN101318980B

CN101318980B - 含有双核铂配合物、制备方法及应用

Info

Publication number: CN101318980B
Application number: CN2008100554454A
Authority: CN
Inventors: 张金超; 姬晓玉; 申世刚
Original assignee: Hebei University
Current assignee: Hebei University
Priority date: 2008-07-22
Filing date: 2008-07-22
Publication date: 2011-04-27
Anticipated expiration: 2028-07-22
Also published as: CN101318980A

Abstract

本发明提供一种含有双核铂配合物、制备方法及给出制备抗肿瘤药物方面的应用方向，双核铂配合物结构如下通式所示：

Description

含有双核铂配合物、制备方法及应用

技术领域

本发明涉及一种含有双核铂配合物、制备方法及应用，属于无机药物合成技术领域。

背景技术

癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势，癌症在美国已经成为最主要的死亡因素，在我国癌症死亡率在城市中占各种死因的首位。因而我国已把抗癌药物的研究列为新药开发的最重要的战略性课题之一，研究新型的具有高效、低毒、高选择性的抗癌药物成为药物研究工作者长期的目标和任务。

铂族金属配合物顺式-二氯二氨合铂(II)，即顺铂已成为世界上用于治疗癌症最为广泛的3种药物之一。尽管顺铂的应用是成功的，但同时也存在许多缺点，使用它会产生严重的肾、神经损伤和恶心呕吐等毒副反应；有的癌种天生对顺铂就耐受，而有的癌种首次使用顺铂后即对顺铂产生耐药性，这些缺点限制了顺铂更为广泛的应用。近几年来，为了寻找抗肿瘤谱广，克服耐药性的铂配合物，人们大胆创新，摆脱了原有构效关系的束缚，开拓新的思路，设计合成了许多非经典铂类配合物，其中双核铂类配合物就是其中典型的一类，抗肿瘤活性研究结果表明它们具有良好的发展前景。Farrell的实验室在这方面做了大量工作，他们发现双核铂配合物1、2和3对一些已对顺铂产生抗药性的鼠与人类的肿瘤都表现出特别有效的活性。其中1998年6月进入I期临床实验的三核铂配合物BBR3464特别引人注目，它的抗肿瘤活性比顺铂更为显著，剂量只需顺铂的1/10，对耐受顺铂的肿瘤也有活性，现已经进入临床II期。现有的双核铂类配合物大多都是以二胺作为桥基形成的单桥配合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一类新的具有药用价值双核铂类配合物、它的合成方法及探讨这类化合物在制备治疗癌症的药物方面的应用方向。

本发明的技术方案是这样实现的：这种含有双核铂配合物，其特征包括：所述的双核铂配合物结构是如下通式所示：式中取代基A是含氮配体。

所述的含有双核铂配合物，所述的取代基A是脂肪族胺、芳香族胺或氮杂环配体。

所述的含有双核铂配合物的制备方法，其特征在于：按照氯亚铂酸钾∶碘化钾∶取代基＝1mmol∶8～12mmol∶2～4mmol的比例，经如下步骤制备：

A、将氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以10～40毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在20～40℃下反应20～50分钟后，过滤；

B、在搅拌条件下，以20～40毫升/分钟的注入量加入取代基A到滤液中，在20～50℃下反应20～50分钟，过滤得到的沉淀物，依次用水、乙醇和乙醚洗涤，然后直空条件下烘干；

C、按照沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.5～3.5ml∶20～45ml；的比例，在所得沉淀物中分别加入高氯酸和乙醇溶液，在45～130℃下，搅拌40～140小时，过滤，过滤得到的沉淀物用乙醇-水混合溶剂洗涤，然后真空烘干，即为含有双核铂配合物。

所述的含有双核铂配合物的制备方法，按照氯亚铂酸钾∶碘化钾∶环己胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol的比例，经如下步骤制备：

将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以15毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤；

在搅拌条件下，以25毫升/分钟的注入量加入环己胺，到滤液中，在25℃下反应40分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

按照沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.5ml∶20ml的比例，将所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇，在70℃下，搅拌100小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤5次，然后真空烘干，得到所述的双核铂配合物

所述的含有双核铂配合物的制备方法，按照氯亚铂酸钾∶碘化钾∶环丙胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol的比例，经如下步骤制备：

在搅拌条件下，以35毫升/分钟的注入量加入环丙胺，到滤液中，在25℃下反应30分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

按照沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶3.5ml∶35ml的比例，将所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇，在120℃下，搅拌109小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤5次，然后真空烘干，得到所述的双核铂配合物

所述的含有双核铂配合物的制备方法，按照氯亚铂酸钾∶碘化钾∶甲胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol的比例，经如下步骤制备：

在搅拌条件下，以27毫升/分钟的注入量加入甲胺，到滤液中，在25℃下反应35分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

按照沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶3.0ml∶40ml的比例，将所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇，在80℃下，搅拌75小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤5次，然后真空烘干，得到所述的双核铂配合物

所述的含有双核铂配合物的制备方法，按照氯亚铂酸钾∶碘化钾∶二甲胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol的比例，经如下步骤制备：

将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以10毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤；

在搅拌条件下，以25毫升/分钟的注入量加入二甲胺，到滤液中，在25℃下反应50分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

按照沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶2.0ml∶35ml的比例，将所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇，在75℃下，搅拌150小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤5次，然后真空烘干，得到所述的双核铂配合物

所述的含有双核铂配合物的制备方法，按照氯亚铂酸钾∶碘化钾∶吡啶＝1mmol∶11mmol∶3.5mmol的比例，经如下步骤制备：

将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以25毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤；

在搅拌条件下，以35毫升/分钟的注入量加入吡啶到滤液中，在25℃下反应50分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

按照沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶2.5ml∶35ml的比例，将所得的沉淀物分别加入高氯酸和乙醇，，在85℃下，搅拌160小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤10次，得到所述的

配合物，然后真空烘干；

含有双核铂配合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于：临床上用于制备以含有双核铂配合物为有效成分的抗肿瘤药物。

所述的含有双核铂配合物作为制备抗肿瘤药物应用，其特征在于：临床上用于制备以含有双核铂配合物药学上可接受的盐、溶剂化物、或相应的结晶形态的物质为有效成分，并且加入药物可接受的载体或辅助成分的抗肿瘤药物。

本发明含有双核铂配合物经体外试验表明具有一定的脂溶性和水溶性，易为人体吸收，在体内外实验中对癌细胞有强烈的抑制作用，比类似产品疗效更强，毒性更小，而且与顺铂有较小的交叉抗药性，显示出良好的应用价值，特别适合制备以双核铂配合物为主要成分的抗肿瘤药物。见附件。

具体实施方式

实施例(a)

的制备：

①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以15毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤，在搅拌条件下，以25毫升/分钟的注入量加入环己胺，到滤液中(氯亚铂酸钾∶碘化钾∶环己胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol)，在25℃下反应40分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液(步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.5ml∶20ml)，在70℃下，搅拌100小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤5次，得到所述的铂配合物，然后真空烘干。

实施例(b)

的制备：

①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以25毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤，在搅拌条件下，以30毫升/分钟的注入量加入环戊胺到滤液中(氯亚铂酸钾∶碘化钾∶环己胺＝1mmol∶8.5mmol∶2.5mmol)，在25℃下反应30分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液(步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶2.5ml∶40ml)，在80℃下，搅拌65小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤5次，得到所述的铂配合物，然后真空烘干。

实施例(c)

的制备：

①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以15毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤，在搅拌条件下，以20毫升/分钟的注入量加入环丁胺到滤液中(氯亚铂酸钾∶碘化钾∶环丁胺＝1mmol∶11mmol∶2.2mmol)，在25℃下反应25分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液(步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶3.0ml∶40ml)，在90℃下，搅拌120小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤5次，得到所述的铂配合物，然后真空烘干。

实施例(d)

及其制备：

①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以15毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤，在搅拌条件下，以35毫升/分钟的注入量加入环丙胺到滤液中(氯亚铂酸钾∶碘化钾∶环丙胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol)，在25℃下反应30分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液(步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶3.5ml∶35ml)，在120℃下，搅拌109小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤10次，得到所述的铂配合物，然后真空烘干。

实施例(e)

的制备：

①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以15毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤，在搅拌条件下，以27毫升/分钟的注入量加入甲胺到滤液中(氯亚铂酸钾∶碘化钾∶甲胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol)，在25℃下反应35分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液(步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶3.0ml∶40ml)，在80℃下，搅拌75小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤10次，得到所述的铂配合物，然后直空烘干。

实施例(f)

的制备：

①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以25毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应30分钟后，过滤，在搅拌条件下，以30毫升/分钟的注入量加入乙胺到滤液中(氯亚铂酸钾∶碘化钾∶乙胺＝1mmol∶8mmol∶2.5mmol)，在25℃下反应40分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液(步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶3.0ml∶40ml.)，在100℃下，搅拌75小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤10次，得到所述的铂配合物，然后真空烘干。

实施例(g)

的制备：

①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以10毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤，在搅拌条件下，以25毫升/分钟的注入量加入二甲胺到滤液中(氯亚铂酸钾∶碘化钾∶二甲胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol)，在25℃下反应50分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液(步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶2.0ml∶35ml.)，在75℃下，搅拌150小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤10次，得到所述的铂配合物，然后真空烘干。

实施例(h)

的制备：

①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以25毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应30分钟后，过滤，在搅拌条件下，以30毫升/分钟的注入量加入正丙胺到滤液中(氯亚铂酸钾∶碘化钾∶正丙胺＝1mmol∶12mmol∶2.5mmol)，在25℃下反应40分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液(步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.5ml∶30ml.)，在65℃下，搅拌180小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤10次，得到所述的铂配合物，然后真空烘干。

实施例(i)

的制备：

①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以25毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤，在搅拌条件下，以35毫升/分钟的注入量加入吡啶到滤液中(氯亚铂酸钾∶碘化钾∶吡啶＝1mmol∶11mmol∶3.5mmol)，在25℃下反应50分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液(步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶2.5ml∶35ml.)，在85℃下，搅拌160小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤10次，得到所述的

配合物，然后真空烘干。

实施例(l)的制备：

①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以25毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤，在搅拌条件下，以45毫升/分钟的注入量加入吡啶到滤液中(氯亚铂酸钾∶碘化钾∶苯胺＝1mmol∶11mmol∶3.8mmol)，在35℃下反应45分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液(步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶3.0ml∶33ml.)，在100℃下，搅拌88小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤10次，得到所述的

配合物，然后真空烘干。

上述实施例1～10中取样量均采用毫摩尔数量级，所用原料的纯度只要达到化学纯以上即可，来源均可从市场购得。

上述实施例中：

双核铂配合物元素分析数据见表1；

双核铂配合物的红外光谱数据(cm¹，KBr压片)见表2；

双核铂配合物的核磁共振氢谱(以CDCl₃为溶剂)见表3；

双核铂配合物的体外抗肿瘤活性(n＝5)见表4；

双核铂配合物(a)对人卵巢癌A2780裸鼠异体移植性肿瘤生长的抑制作用见表5。

表1双核铂配合物的元素分析数据

表2双核铂配合物的红外光谱数据(Cm¹，KBr压片)

*t：terminal mode；b：bridge mode

表3双核铂配合物的核磁共振氢谱(以CDCl₃为溶剂)

表4双核铂配合物的抗肿瘤活性(n＝5)

比较细胞株：人急性早幼粒白血病细胞(HL-60)、人胃癌细胞(BGC-823)、人结肠癌细胞(HCT-8)、人乳腺癌细胞(MCF-7)和人膀胱癌细胞(EJ)；所试药品编号为：(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)和(l)顺铂(测试方法见附件)。

结论：上述10个配合物对HL-60，BGC-823，HCT-8，MCF-7和EJ五种人的肿瘤细胞株的增殖都有明显的抑制作用，而且配合物(a-d)对上述五种人的肿瘤细胞株的增殖抑制作用明显好于顺铂或与顺铂相当。

表5腹腔注射双核铂配合物(a)对人卵巢癌A2780裸鼠异体移植肿瘤的生长抑制作用(测试方法见附件)

结论：在本实验条件下，双核铂配合物(a)对人卵巢癌A2780有明显的抑制作用，表明双核铂配合物(a)具有明显的抗肿瘤作用。

针对上述试验结论本发明提供含有双核铂配合物作为临床上用于制备以含有双核铂配合物为有效成分的抗肿瘤药物应用方向，即：

本发明所述含有双核铂配合物作为有效成分可包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质。如它们的碱金属、碱土金属或铵类物质的盐，如果必要，也可以是酸式盐，如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丁二烯酸、乳酸、乳糖酸、富马酸等药学上常用的酸形成的盐。溶剂化物可以是水合物，包括-水合物、二水合物、三水合物等。

以本发明含有双核铂配合物为主要有效成分的药物制剂还可包括添加药物可接受的载体制成药物组合物制剂形式，包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。本发明的制剂，优选的是注射剂型，如：冻干粉针剂，注射液，大输液，小水针，注射用乳剂等。

以本发明含有双核铂配合物为主要有效成分的药物制剂，可按照制剂学常规技术制备。

以本发明含有双核铂配合物为主要有效成分的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

以本发明含有双核铂配合物为主要有效成分的药物制剂，可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇-油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

以本发明含有双核铂配合物为主要有效成分的注射剂，可以将此配合物悬浮或者溶解，溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

以本发明含有双核铂配合物为主要有效成分的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

以本发明含有双核铂配合物为主要有效成分的药物制剂，在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20粒或片。

以本发明为主要有效成分的药物制剂，可以是单位剂量形式，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的铂配合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质0.1-1000mg，占单位制剂总重量的0.1-99.9％，其余为药学上可接受的载体，药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。

药物制剂实施例1：胶囊剂的制备

处方

配合物a 240g

微晶纤维素素 40g

滑石粉 1.4％

3％聚维酮乙醇溶液适量

共制成 1000粒

将配合物a粉碎，过80目筛，取处方量化合物a与处方量微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入滑石粉，混匀，充于1号胶囊中，即得每粒含240mg化合物a胶囊。

药物制剂实施例2：片剂制备

处方

配合物b 480g

微晶纤维素 40g

滑石粉 1.4％

3％聚维酮乙醇溶液适量

共制成 1000片

将配合物b粉碎，过80目筛，取处方量化合物b与处方量微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入滑石粉，混匀，压片。

药物制剂实施例3：颗粒剂制备

处方

配合物c 120g

微晶纤维素 40g

滑石粉 1.4％

3％聚维酮乙醇溶液适量

共制成 250袋

将配合物c粉碎，过80目筛，取处方量化合物c与处方量微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，装袋。

药物制剂实施例4：注射用冻干粉针的制备

配合物a 20g

甘露醇 100g

工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的配合物a，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中；④冷冻干燥(预冻，使温度下降至-40℃，两小时后以每分钟0.15℃的升温速率将温度升至-5℃，在此温度下升华干燥10小时，再以每分钟0.4℃的升温速率将温度升至40℃，在此温度下干燥7～10小时)；⑤压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。

药物制剂实施例5：注射液的制备

配合物b 20g

甘露醇 100g

工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的配合物b，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中，压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。

药物制剂实施例16：注射液的制备

配合物c 8g

甘露醇 100g

工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的配合物c，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中，压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。

本发明列举的实施例旨在更进一步地阐明含有双核铂配合物的结构、制备方法、制剂方法和应用方向，而不对本发明的保护范围构成任何限制。