JP6533866B2 - 抗腫瘍薬を製造するための、ジヒドロキシアセトンの用途 - Google Patents
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Description
優先権情報
本願は、国家知識産権局に提出した出願番号２０１５１０５２３２２２．６（出願日２０１５年８月２４日）、出願番号２０１５１０８６７１３２．９（出願日２０１５年１２月１日）、及び出願番号２０１５１０８６７０７９．２（出願日２０１５年１２月１日）の中国特許出願の優先権を主張し、その全文は参照により本明細書に組み入れられ、且つ本明細書において明瞭且つ完全に説明したすべての目的に用いられる。
本願は、国家知識産権局に提出した出願番号２０１５１０５２３２２２．６（出願日２０１５年８月２４日）、出願番号２０１５１０８６７１３２．９（出願日２０１５年１２月１日）、及び出願番号２０１５１０８６７０７９．２（出願日２０１５年１２月１日）の中国特許出願の優先権を主張し、その全文は参照により本明細書に組み入れられ、且つ本明細書において明瞭且つ完全に説明したすべての目的に用いられる。
技術分野
本発明は薬物分野に属し、具体的に、化合物の新用途、特に抗腫瘍薬を製造するための用途に関する。
本発明は薬物分野に属し、具体的に、化合物の新用途、特に抗腫瘍薬を製造するための用途に関する。
１,３−ジヒドロキシアセトンは、英語名が１,３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｏｎｅ又はｄｉｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｏｎｅ、略語がＤＨＡであり、最も簡単なＣ３ケトースであり、白色又は類白色の粉末状結晶の外観をしており、甘くて清涼感のある味があり、吸湿して分解されやすい。一般的な状態では二量体（１,４−Ｄｉｏｘａｎｅ）の結晶であり、水１部又はエタノール１５部に緩やかに溶解でき、エーテルに微溶し、溶解又は加熱されると水、エタノール、アセトンやエーテル等の有機溶剤に溶解しやすいモノマーになり、融点が７５〜８０℃、水溶性が＞２５０ｇ・Ｌ-1（２０℃）であり、ｐＨが６．０である時安定であり、重要な化学工業用原料、生化学原料、医薬、農薬合成の中間体及び多機能食品添加剤であり、用途が非常に幅広い。
ジヒドロキシアセトンは、保湿、日除け及び紫外線照射防止の作用を有するものであり、肌の水分が過度に蒸発されることを防止できるため、化粧品処方の原料、特に日焼け止めクリームとして特殊の効果を有する。ジヒドロキシアセトンは、糖代謝の中間産物であり、糖代謝過程において重要な役割を果たし、豚の体脂肪を低下させる作用を有し、赤肉割合を向上させる。ジヒドロキシアセトンを補充することで、生体の代謝率及び脂肪酸の酸化を向上させて、脂肪を効果的に燃焼して体脂肪を低下させることができるため、ダイエットに役立ち、関連疾患の発病率を低下させるとともに、インシュリン感受性を改善して、高コレステロールの食生活による高い血漿コレステロールレベルを低下させ、長期間補充することで、血糖の利用率を高めて筋グリコーゲンを節約することができ、スポーツ選手に対しては有酸素耐力の成績を向上させる。
ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）は用途が幅広いが、現在、単独又は薬物コンビネーションの抗腫瘍における効果についての報道がない。
シスプラチンは、化学名がシス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）であり、細胞周期非特異性薬剤に属し、細胞毒性を有するため、癌細胞のＤＮＡ複製過程を抑制し、細胞膜における構造を破壊することができ、強力な広域スペクトルの抗癌効果がある。しかし、その副作用が大きく、臨床症状として、骨髄移植、白血球減少、急激な胃腸の反応、吐き気、嘔吐、下痢等、不可逆的な腎毒性及び腎不全、神経毒性、アレルギー、電解質失調等を引き起こす。シスプラチンは、このように強い毒性を有するが、明確な広域スペクトルの抗腫瘍効果を有するため、現在、依然として固形腫瘍の臨床的治療のためのファーストライン薬品である。
しかしながら、臨床においてシスプラチンの使用量増加だけによって治療効果を高めることは不可能なことであるため、シスプラチンの薬物コンビネーションの技術案を開発すること、毒性を増加せずに抗腫瘍効果を著しく強化させることは、従来から腫瘍医学の重要な研究課題である。
本発明の目的は、関連技術に存在する技術的問題の１つを少なくともある程度解決することである。
本発明はジヒドロキシアセトンの新用途に関する。
本発明の前記新用途は、主に抗腫瘍薬を製造するための、ジヒドロキシアセトンの用途を含む。本発明で提供するジヒドロキシアセトンの新用途は、複数種の癌に対していずれも優れた抑制活性を示す。加えて、ジヒドロキシアセトンは人体へ幅広く適用されており、安全性に優れた化学物質であるため、本発明で提供する新用途によれば、該物質の人体への応用範囲を広げて、健康食品、医薬等の分野へのさらなる応用を期待できる。
本発明で提供するジヒドロキシアセトンが抑制可能な腫瘍の種類については、特に限定がなく、たとえば、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、輸尿管腫瘍、胆嚢癌、胆道癌、乳癌、肝癌、膵臓癌、精巣腫瘍、上顎癌、舌癌、口唇癌、口腔癌、喉癌、咽喉癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、肉腫、血管腫、白血病、真性赤血球増加症、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、骨髄腫、膀胱腫瘍、骨肉腫、筋腫瘍、皮膚癌、基底細胞癌、皮膚付属器癌、皮膚転移癌、皮膚黒色腫等が挙げられる。
本発明の具体的な実施例によれば、腫瘍は神経系腫瘍であってもよく、神経芽細胞腫、神経膠腫を含むが、これらに制限されない。
本発明の具体的な実施例によれば、腫瘍は消化器系腫瘍であってもよく、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌を含むが、これらに制限されない。
本発明の具体的な実施例によれば、腫瘍は生殖、泌尿器系腫瘍であってもよく、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌を含むが、これらに制限されない。
本発明の具体的な実施例によれば、腫瘍は皮膚及び骨、関節系腫瘍であってもよく、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫を含むが、これらに制限されない。
本発明の具体的な実施例によれば、腫瘍は呼吸器系腫瘍であってもよく、肺癌、咽喉癌、口腔癌を含むが、これらに制限されない。
本発明の具体的な実施例によれば、腫瘍は血腫及び腺腫であってもよく、白血病、リンパ腫、甲状腺癌を含むが、これらに制限されない。
本発明の一態様によれば、本発明は、腫瘍治療用薬物を製造するための、ジヒドロキシアセトンの用途を提供する。
本発明のいくつかの実施例によれば、前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の具体的な実施例によれば、前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の別の態様によれば、本発明は、腫瘍を治療するための、ジヒドロキシアセトンの用途を提供する。
本発明のいくつかの実施例によれば、前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の具体的な実施例によれば、前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の別の態様によれば、本発明は、患者にジヒドロキシアセトンを投与することを含む腫瘍の治療方法を提供する。
本発明のいくつかの実施例によれば、前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の具体的な実施例によれば、前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分としてジヒドロキシアセトンを含む抗腫瘍の薬物組成物を提供する。
本発明のいくつかの実施例によれば、前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の具体的な実施例によれば、前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明は、抗腫瘍利用のための、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンの薬物コンビネーションを提供する。
本発明の別の態様によれば、本発明は有効成分として、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンを含む抗腫瘍の薬物組成物を提供する。ジヒドロキシアセトンとシスプラチンは、腫瘍治療において、一定の相乗作用を有し、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンの薬物コンビネーションによる腫瘍治療効果は、ジヒドロキシアセトン又はシスプラチンを単独に使用する場合より明らかに優れており、且つジヒドロキシアセトンはシスプラチンによる毒性副作用を増加させない。
本発明のいくつかの実施例によれば、前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の具体的な実施例によれば、前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の別の態様によれば、本発明は、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンからなる抗腫瘍の薬物コンビネーションを提供する。ジヒドロキシアセトンとシスプラチンは、腫瘍治療において、一定の相乗作用を有し、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンの薬物コンビネーションによる腫瘍治療効果は、ジヒドロキシアセトン又はシスプラチンを単独に使用する場合より明らかに優れており、且つジヒドロキシアセトンはシスプラチンによる毒性副作用を増加させない。
本発明の具体的な実施例によれば、薬物コンビネーションにおいて、ジヒドロキシアセトンは経口製剤の形態であってもよい、シスプラチンは注射剤の形態であってもよい。
本発明のいくつかの実施例によれば、前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の具体的な実施例によれば、前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の別の態様によれば、本発明は、被験者にジヒドロキシアセトンとシスプラチンを同時に投与する腫瘍治療用薬物を製造するための、ジヒドロキシアセトンの用途を提供する。投与方式としては、それぞれの一般的な投与経路、使用量及び頻度を採用すればよい。
本発明のいくつかの実施例によれば、前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の具体的な実施例によれば、前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の別の態様によれば、本発明は、被験者にジヒドロキシアセトンとシスプラチンを同時に投与する腫瘍治療のためのジヒドロキシアセトンの用途を提供する。投与方式としては、それぞれの一般的な投与経路、使用量及び頻度を採用すればよい。
本発明のいくつかの実施例によれば、前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の具体的な実施例によれば、前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の別の態様によれば、本発明は、患者にジヒドロキシアセトンを投与することを含み、被験者にジヒドロキシアセトンとシスプラチンを同時に投与する腫瘍の治療方法を提供する。投与方式としては、それぞれの一般的な投与経路、使用量及び頻度を採用すればよい。
本発明のいくつかの実施例によれば、前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の具体的な実施例によれば、前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の別の態様によれば、本発明は、抗腫瘍用薬物を製造するための、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンの組み合わせの用途を提供する。ジヒドロキシアセトンとシスプラチンは、腫瘍治療において、一定の相乗作用を有し、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンの薬物コンビネーションによる腫瘍治療効果は、ジヒドロキシアセトン又はシスプラチンを単独に使用する場合より明らかに優れており、且つジヒドロキシアセトンはシスプラチンによる毒性副作用を増加させない。
本発明のいくつかの実施例によれば、前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の具体的な実施例によれば、前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の別の態様によれば、本発明は、腫瘍を治療するための、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンの組み合わせの用途を提供する。ジヒドロキシアセトンとシスプラチンは、腫瘍治療において、一定の相乗作用を有し、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンの薬物コンビネーションによる腫瘍治療効果は、ジヒドロキシアセトン又はシスプラチンを単独に使用する場合より明らかに優れており、且つジヒドロキシアセトンはシスプラチンによる毒性副作用を増加させない。
本発明のいくつかの実施例によれば、前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の具体的な実施例によれば、前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の別の態様によれば、本発明は、患者にジヒドロキシアセトンとシスプラチンの組み合わせを投与することを含む腫瘍の治療方法を提供する。ジヒドロキシアセトンとシスプラチンは、腫瘍治療において、一定の相乗作用を有し、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンの薬物コンビネーションによる腫瘍治療効果は、ジヒドロキシアセトン又はシスプラチンを単独に使用する場合より明らかに優れており、且つジヒドロキシアセトンはシスプラチンによる毒性副作用を増加させない。
本発明のいくつかの実施例によれば、前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の具体的な実施例によれば、前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の別の態様によれば、本発明は、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンを含む抗腫瘍用キットを提供する。ジヒドロキシアセトンとシスプラチンは、腫瘍治療において、一定の相乗作用を有し、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンの薬物コンビネーションによる腫瘍治療効果は、ジヒドロキシアセトン又はシスプラチンを単独に使用する場合より明らかに優れており、且つジヒドロキシアセトンはシスプラチンによる毒性副作用を増加させない。
本発明の具体的な実施例によれば、キットにおいて、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンは異なる容器に収納される。
本発明の具体的な実施例によれば、ジヒドロキシアセトンは経口製剤の形態であり、シスプラチンは注射剤の形態である。
本発明の具体的な実施例によれば、キットにおいて、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンの重量比率は（３３７５〜４１２５）：１である。好ましくは、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンの重量比率は３７５０：１である。
本発明のいくつかの実施例によれば、前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の具体的な実施例によれば、前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の別の態様によれば、本発明は、抗腫瘍用キットを製造するための、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンの組み合わせの用途を提供する。
本発明のいくつかの実施例によれば、前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明の具体的な実施例によれば、前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含む。
本発明に提供された応用は、悪性腫瘍における応用も、良性腫瘍における応用も含む。
本発明の具体的な実施例によれば、ジヒドロキシアセトンは癌転移抑制に用いられ、術後の癌症転移抑製剤として特に有用である。
なお、本明細書に使用される用語「ジヒドロキシアセトン」は広義として理解すべきであり、すなわち、モノマー形式のジヒドロキシアセトンを含むとともに、ジヒドロキシアセトンの一般的に存在する形式、たとえば各種の結晶形、二量体又はポリマー、水和物等形式をも含む。
本発明のいくつかの実施例によれば、ジヒドロキシアセトンはモノマー、二量体又はポリマーであってもよい。
本発明に係る応用では、ジヒドロキシアセトンを各種形態としてヒト又は動物に投与することができ、経口投与であってもよく、静脈内注射、筋肉内注射、皮下又は皮内注射、直腸内投与、経粘膜投与等の方式であってもよい。経口剤の形態として、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、経口液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等が挙げられる。非経口製剤として、注射剤、滴剤、点鼻剤、吸入剤、座薬、軟膏、クリーム、粉末塗布剤、パッチ剤等の経皮吸収剤等が挙げられる。本発明の応用はさらに、ジヒドロキシアセトンを丸薬に埋入して得た、及び公知技術で製造された徐放性製剤を含む。
本発明の前記薬物は、好適には、薬物組成物として使用される。このような組成物は、通常の方式として薬学的に許容可能な１種又は複数の担体又は賦形剤と混合して使用できる。治療時にジヒドロキシアセトンを薬有効成分として投与することができる。
本発明の薬物組成物は、薬物製剤に製造されるときに、必要に応じて薬学的に許容可能な担体が添加されてもよい。ジヒドロキシアセトンを主薬又は主薬の１種とする。
本発明の薬物組成物は、必要に応じて薬学的に許容可能な担体を含んでもよく、この場合、薬物活性成分としてのジヒドロキシアセトンが製剤に占める重量比率は０．０１−９９．９９％であり、残りは薬学的に許容可能な担体である。本発明の薬物製剤は、単位用量の形式で存在し、前記単位用量形式とは、製剤の単位、たとえば錠剤の１錠、カプセルの１粒、経口液の１瓶、顆粒剤の１袋、注射剤の１本等を意味する。
本発明の薬物組成物において、経口投与の製剤は、一般的な賦形剤、たとえば接着剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、調味剤及び湿潤剤を含んでもよく、必要に応じて、錠剤をコートすることができる。
適切な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトース及びその他の類似する充填剤を含む。適切な崩壊剤は澱粉、ポリビニルピロリドン及び澱粉誘導体、たとえばデンプングリコール酸ナトリウムを含む。適切な潤滑剤は、たとえばステアリン酸マグネシウムを含む。適切な薬学的に許容可能な湿潤剤はドデシル硫酸ナトリウムを含む。
経口固体組成物は混合、充填、打錠等の一般的な方法により製造される。繰り返して混合することで、活性物質を大量の充填剤を用いた組成物全体に分布させることができる。
経口液体製剤の形式は、たとえば水性又は油性懸濁液、溶液、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤であってもよく、または使用前に水又はその他の適切な担体と配合できる乾燥製品であってもよい。このような液体製剤は、一般的な添加剤、必要に応じて通常の香味剤又は着色剤を含んでもよく、一般的な添加剤としては、たとえば懸濁剤、たとえばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪；乳化剤、たとえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアラビアガム；非水性担体（これらは食用油を含んでもよい）、たとえばアーモンド油、分留ヤシ油、たとえばグリセリンのエステルの油性エステル、プロピレングリコール又はエタノール；防腐剤、たとえばメチルパラベン又はプロピルパラベン又はソルビン酸が挙げられる。
注射剤の場合は、製造された液体単位剤型に本発明の活性物質及び無菌担体が含まれている。担体及び濃度に応じて、この化合物を懸濁又は溶解することができる。溶液は、通常、活性物質を担体に溶解して、適切なバイアル又はアンプルに充填する前に濾過して消毒し、次にシールすることによって製造される。補助材料としての、例えば局所麻酔薬、防腐剤や緩衝剤もこのような担体に溶解できる。安定性を向上させるために、バイアルに充填した後にこの組成物を凍結させて、真空下で水を除去することができる。
本発明の薬物組成物は、薬剤に製造されるときに、適切な薬学的に許容可能な担体を選択的に添加してもよく、前記薬学的に許容可能な担体は、マンニトール、ソルビトール、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、システイン塩酸塩、メルカプト酢酸、メチオニン、ビタミンＣ、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウムナトリウム、一価アルカリ金属の炭酸塩、酢酸塩、リン酸塩又はこれらの水溶液、塩酸、酢酸、硫酸、リン酸、アミノ酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、乳酸ナトリウム、キシリトール、マルトース、グルコース、フルクトース、デキストラン、グリシン、澱粉、スクロース、ラクトース、マンニトール、シリコン誘導体、セルロース及びその誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、グリセリン、ツイーン８０、寒天、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、界面活性剤、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、リン脂質系材料、カオリン、タルカ粉末、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等から選択される。
以下、図面を参照しながら実施例を説明することによって、本発明の上記及び／又は付加した態様及び利点は明らかになり且つ理解しやすくなる。
本発明の実施例１におけるジヒドロキシアセトンによるＨ４６０、ＨＴ２９、ＳＧＣ７９０１細胞株に対するＩＣ50の統計結果図である。
本発明の実施例１におけるジヒドロキシアセトンによるＨｅｐＧ２、ＨＣＴ１１６、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ、Ｃ−３３Ａ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株に対するＩＣ50統計結果である。
本発明の実施例１３における各群の相対腫瘍体積の統計結果図である。
本発明の実施例１３における各群の実験動物の体重の統計結果図である。
本発明の実施例１３における各群の腫瘍重量の統計結果図である。
本発明の実施例１６におけるキットの模式図である。
以下、本発明の実施例を詳細に説明する。前記実施例の例示は図面に示されており、これらの図面では、同一又は類似する符号は同一又は類似する素子、又は同一又は類似する機能を有する素子を示す。以下で図面を参照しながら説明する実施例は例示的なものであり、本発明を解釈するために過ぎず、本発明を制限するものではない。
実施例
実施例１
本発明に係るジヒドロキシアセトン薬物の用途は以下の実験により証明される。
本発明に係るジヒドロキシアセトン薬物の用途は以下の実験により証明される。
１、実験方法
１．１ 材料及び装置
１．１．１ 試薬
１．１．２ 消耗品
１．１．３ 装置
１．１．４ 実験薬品
市販１，３−ジヒドロキシアセトン固体粉末
１００ｍＬの５％グルコース（輸液剤瓶詰め）に該粉末１５ｇを加えて、１００瓶に詰める。
対照化合物
シスプラチン（ＤＤＰ）：斉魯製薬有限公司製、ロット番号：２ＷＡ２Ａ１４０４０１６Ａ、２０ｍｇ／瓶；５％グルコース溶液を用いて１ｍｇ／ｍｌのストック溶液を調製して−２０℃で貯蔵する。
１．１ 材料及び装置
１．１．１ 試薬
市販１，３−ジヒドロキシアセトン固体粉末
１００ｍＬの５％グルコース（輸液剤瓶詰め）に該粉末１５ｇを加えて、１００瓶に詰める。
対照化合物
シスプラチン（ＤＤＰ）：斉魯製薬有限公司製、ロット番号：２ＷＡ２Ａ１４０４０１６Ａ、２０ｍｇ／瓶；５％グルコース溶液を用いて１ｍｇ／ｍｌのストック溶液を調製して−２０℃で貯蔵する。
１．２ 実験方法
１．２．１ 浸透圧測定
サンプルをＲＰＭＩ−１６４０培地で異なる濃度に希釈し、次にドイツＬＯＳＥＲ社製の凝固点浸透圧計でサンプルの浸透圧を測定する。
１．２．２ 細胞培養条件
１．２．３ 細胞接種
細胞を消化してカウント（懸濁細胞のままでカウント）した後、細胞を１．２５×１０5個／ｍｌに希釈し、１ウェルに４０μｌを接種するように３８４ウェル板（５０００細胞／ウェル）に接種し、次に１５００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離して、インキュベータに入れて一晩インキュベートする。
１．２．４ 細胞への投与
薬物をそれぞれ５％グルコース溶液で５×に勾配希釈して、１ウェルに１０μｌを投与し、各濃度の薬物を４個のウェル（ｎ＝４）に投与し、インキュベータにおいて７２ｈ続けて培養した後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏR発光細胞生存率アッセイキット（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ）を用いて細胞生存率を検出する。
分子量換算で、細胞投与濃度は下表に示されるとおりである。
１．２．５ 検出方法
１ウェルに培地と等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えて、振とう器上に乗せて５ｍｉｎ振とうさせて均一にし、次に、１５００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離して、室温で遮光条件において１５ｍｉｎインキュベートし、ＢＭＧ ＰＨＥＲＡｓｔａｒにおいて化学発光検出を行う。
細胞生存率の計算式：
細胞生存率（Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ％）＝１００％×（ＬＵＭsample to be measured−ＬＵＭblank）／（ＬＵＭsolvent control−ＬＵＭblank）
１．２．６ サンプルＩＣ50の計算
Ｐｒｉｓｍ ６を利用してＬｏｇ［濃度］−細胞生存率曲線をフィッティングし、サンプルによる各細胞系に対するＩＣ50を計算する。
１．２．１ 浸透圧測定
サンプルをＲＰＭＩ−１６４０培地で異なる濃度に希釈し、次にドイツＬＯＳＥＲ社製の凝固点浸透圧計でサンプルの浸透圧を測定する。
１．２．２ 細胞培養条件
細胞を消化してカウント（懸濁細胞のままでカウント）した後、細胞を１．２５×１０5個／ｍｌに希釈し、１ウェルに４０μｌを接種するように３８４ウェル板（５０００細胞／ウェル）に接種し、次に１５００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離して、インキュベータに入れて一晩インキュベートする。
１．２．４ 細胞への投与
薬物をそれぞれ５％グルコース溶液で５×に勾配希釈して、１ウェルに１０μｌを投与し、各濃度の薬物を４個のウェル（ｎ＝４）に投与し、インキュベータにおいて７２ｈ続けて培養した後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏR発光細胞生存率アッセイキット（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ）を用いて細胞生存率を検出する。
分子量換算で、細胞投与濃度は下表に示されるとおりである。
１ウェルに培地と等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えて、振とう器上に乗せて５ｍｉｎ振とうさせて均一にし、次に、１５００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離して、室温で遮光条件において１５ｍｉｎインキュベートし、ＢＭＧ ＰＨＥＲＡｓｔａｒにおいて化学発光検出を行う。
細胞生存率の計算式：
細胞生存率（Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ％）＝１００％×（ＬＵＭsample to be measured−ＬＵＭblank）／（ＬＵＭsolvent control−ＬＵＭblank）
１．２．６ サンプルＩＣ50の計算
Ｐｒｉｓｍ ６を利用してＬｏｇ［濃度］−細胞生存率曲線をフィッティングし、サンプルによる各細胞系に対するＩＣ50を計算する。
２、実験結果
ジヒドロキシアセトンによる腫瘍細胞増殖への影響は図１、２、表６に示される。
Ｎ／ＡはＩＣ50が取得されなかったことを示す。
結果から分かるように、ジヒドロキシアセトンは、広域スペクトルの抗腫瘍細胞増殖作用を有し、実験に使用される３４種の一般的な腫瘍細胞株はいずれもＩＣ50（半阻害濃度）値を取得できる。それは、ジヒドロキシアセトンは一般的な腫瘍に対していずれも異なる程度の抑制作用を有することを示し、特に肉腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、結腸癌、肺癌、胃癌、白血病、甲状腺瘤等に対する作用がさらに顕著である。
前記のように、本発明で提供するジヒドロキシアセトンの新用途は、複数種の癌を抑制することに対していずれも優れた活性を示す。加えて、ジヒドロキシアセトンは人体へ幅広く適用されており、安全性に優れた化学物質であるため、本発明で提供する新用途によれば、該物質の人体への応用範囲を広げて、健康食品、医薬等の分野へのさらなる応用を期待できる。
実施例２
錠剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｍｇ、澱粉２００ｍｇ、粉砂糖１００ｍｇ、適量のステアリン酸マグネシウムに対して、澱粉ペーストを接着剤として、混合、造粒、風乾、整粒、打錠を行って、錠剤を得た。
錠剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｍｇ、澱粉２００ｍｇ、粉砂糖１００ｍｇ、適量のステアリン酸マグネシウムに対して、澱粉ペーストを接着剤として、混合、造粒、風乾、整粒、打錠を行って、錠剤を得た。
実施例３
ハードカプセル剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｍｇ、澱粉２００ｍｇ、粉砂糖１００ｍｇ、適量のステアリン酸マグネシウムに対して、澱粉ペーストを接着剤として、混合、造粒、風乾、整粒を行って、カプセルに充填した。
ハードカプセル剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｍｇ、澱粉２００ｍｇ、粉砂糖１００ｍｇ、適量のステアリン酸マグネシウムに対して、澱粉ペーストを接着剤として、混合、造粒、風乾、整粒を行って、カプセルに充填した。
実施例４
ソフトカプセル剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｍｇ、ダイズ油１００ｍｇ、ポリエチレングリコール１００ｍｇを用いて、ゼラチンを壁材として、ソフトカプセルを製造した。
ソフトカプセル剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｍｇ、ダイズ油１００ｍｇ、ポリエチレングリコール１００ｍｇを用いて、ゼラチンを壁材として、ソフトカプセルを製造した。
実施例５
経口液の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｍｇ、グリセリン５０ｍｇ、スクロース１００ｍｇ、適量のエッセンスを用いて、１０ｍｌになるまで水を添加した。
経口液の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｍｇ、グリセリン５０ｍｇ、スクロース１００ｍｇ、適量のエッセンスを用いて、１０ｍｌになるまで水を添加した。
実施例６
顆粒剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｍｇ、デキストリン２００ｍｇ、粉砂糖１００ｍｇを用いて、水を接着剤として、混合、造粒、風乾、整粒、包装を行った。
顆粒剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｍｇ、デキストリン２００ｍｇ、粉砂糖１００ｍｇを用いて、水を接着剤として、混合、造粒、風乾、整粒、包装を行った。
実施例７
丸剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｍｇに、カルボキシメチルセルロースナトリウム２００ｍｇを加えて、均一に混和し、製丸、乾燥して、１０００丸を得て、コートした。
丸剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｍｇに、カルボキシメチルセルロースナトリウム２００ｍｇを加えて、均一に混和し、製丸、乾燥して、１０００丸を得て、コートした。
実施例８
乾燥懸濁剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００ｇ、微結晶セルロース２００ｇ、スクロース２００ｇを混合して、５０％エタノールで軟材を製造し、造粒、風乾、整粒、包装を行った。
乾燥懸濁剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００ｇ、微結晶セルロース２００ｇ、スクロース２００ｇを混合して、５０％エタノールで軟材を製造し、造粒、風乾、整粒、包装を行った。
実施例９
座薬の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｇ、ココアバター６００ｇ、溶融マトリックスに薬物を加えて、均一に混合して、型に注入し、冷却させて離型し、取り出した。
座薬の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｇ、ココアバター６００ｇ、溶融マトリックスに薬物を加えて、均一に混合して、型に注入し、冷却させて離型し、取り出した。
実施例１０
滴丸剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン５ｇ、ポリエチレングリコール６０００ ６０ｇを準備した。ジヒドロキシアセトンに溶融したポリエチレングリコール６０００を加えて混合し、６０−９０℃の温度で溶融して均一に撹拌した後、滴丸装置の滴下タンク（７０−９０℃保温）に投入して、５−１７℃の液状パラフィン又はメチルシリコーンオイル中に滴下し、滴丸を取り出して、液状パラフィン又はメチルシリコーンオイルを除去し、洗浄、乾燥を行って、滴丸１０００丸を得た。
滴丸剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン５ｇ、ポリエチレングリコール６０００ ６０ｇを準備した。ジヒドロキシアセトンに溶融したポリエチレングリコール６０００を加えて混合し、６０−９０℃の温度で溶融して均一に撹拌した後、滴丸装置の滴下タンク（７０−９０℃保温）に投入して、５−１７℃の液状パラフィン又はメチルシリコーンオイル中に滴下し、滴丸を取り出して、液状パラフィン又はメチルシリコーンオイルを除去し、洗浄、乾燥を行って、滴丸１０００丸を得た。
実施例１１
分散錠剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン５ｇ、ラクトース１８ｇ、アルファ化デンプン２５ｇ、微結晶セルロース３５ｇ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース７ｇ、ポリビニルピロリドン６ｇ、微粉末シリカゲル１ｇを用いて、水を接着剤として、混合、造粒、風乾、整粒、打錠を行った。
分散錠剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン５ｇ、ラクトース１８ｇ、アルファ化デンプン２５ｇ、微結晶セルロース３５ｇ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース７ｇ、ポリビニルピロリドン６ｇ、微粉末シリカゲル１ｇを用いて、水を接着剤として、混合、造粒、風乾、整粒、打錠を行った。
実施例１２
無糖顆粒剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｍｇ、ステビオシン４ｍｇ、デキストリン４４０ｍｇを準備した。成分１、デキストリン、ステビオシンを均一に混合し、９５％エタノールを添加して軟材を製造し、１４メッシュのスクリーンで造粒し、５０〜５５℃で乾燥させ、１２メッシュで整粒し、個包装して得た。
無糖顆粒剤の製造
ジヒドロキシアセトンを薬物活性成分とし、薬物担体を加え、製剤学の公知技術により製造された。製造方法は以下のとおりである。
ジヒドロキシアセトン１０ｍｇ、ステビオシン４ｍｇ、デキストリン４４０ｍｇを準備した。成分１、デキストリン、ステビオシンを均一に混合し、９５％エタノールを添加して軟材を製造し、１４メッシュのスクリーンで造粒し、５０〜５５℃で乾燥させ、１２メッシュで整粒し、個包装して得た。
実施例１３
１、試験材料
１．１ 試験品
名称：ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）固体粉末
提供機関：蘇州亜宝薬物研発有限公司
陽性対照：注射用シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、ロット番号：２ＷＡ２Ａ１４０８０５５Ａ、メーカー：斉魯製薬有限公司、仕様：２０ｍｇ／瓶
１、試験材料
１．１ 試験品
名称：ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）固体粉末
提供機関：蘇州亜宝薬物研発有限公司
陽性対照：注射用シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、ロット番号：２ＷＡ２Ａ１４０８０５５Ａ、メーカー：斉魯製薬有限公司、仕様：２０ｍｇ／瓶
１．２ 試験動物
属、系及び等級：Ｂａｌｂ／ｃ−ｎｕｄｅ無毛マウス、ＳＰＦ等級
由来：上海霊暢生物科技有限公司
ライセンス番号：ＳＣＸＫ（滬）２０１３−００１８５
属、系及び等級：Ｂａｌｂ／ｃ−ｎｕｄｅ無毛マウス、ＳＰＦ等級
由来：上海霊暢生物科技有限公司
ライセンス番号：ＳＣＸＫ（滬）２０１３−００１８５
動物の証明書番号：２０１３００１８１２２５３
体重：１６−１８ｇ（到着時）
性別：雄
体重：１６−１８ｇ（到着時）
性別：雄
２、試験方式
無毛マウスにＨ４６０細胞（ヒト大細胞肺癌細胞株）を皮下接種して、腫瘍が体積１００ｍｍ3程度に成長すると、７０匹の無毛マウスから腫瘍体積が類似して形状が良好な無毛マウスを３６匹選択して、６群に分けて、１群に６匹の動物を配分した。
ＤＨＡ群：ｐ．ｏ．、投与体積０．１ｍＬ／１０ｇ、ｂｉｄ、合計三週間；
ＤＨＡ＋Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ群：ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）：ｐ．ｏ．、投与体積０．１ｍＬ／１０ｇ、ｂｉｄ；Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ：４ｍｇ／ｋｇ、注射体積０．１ｍＬ／１０ｇ、ｉ．ｐ、５日間おきに１回投与、合計三週間；
Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ群：４ｍｇ／ｋｇ、注射体積０．１ｍＬ／１０ｇ、ｉ．ｐ、５日間おきに１回投与、合計三週間；
ブランク群：０．９％塩化ナトリウム注射液；投与方式はＤＨＡ群と同様である。
無毛マウスにＨ４６０細胞（ヒト大細胞肺癌細胞株）を皮下接種して、腫瘍が体積１００ｍｍ3程度に成長すると、７０匹の無毛マウスから腫瘍体積が類似して形状が良好な無毛マウスを３６匹選択して、６群に分けて、１群に６匹の動物を配分した。
ＤＨＡ群：ｐ．ｏ．、投与体積０．１ｍＬ／１０ｇ、ｂｉｄ、合計三週間；
ＤＨＡ＋Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ群：ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）：ｐ．ｏ．、投与体積０．１ｍＬ／１０ｇ、ｂｉｄ；Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ：４ｍｇ／ｋｇ、注射体積０．１ｍＬ／１０ｇ、ｉ．ｐ、５日間おきに１回投与、合計三週間；
Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ群：４ｍｇ／ｋｇ、注射体積０．１ｍＬ／１０ｇ、ｉ．ｐ、５日間おきに１回投与、合計三週間；
ブランク群：０．９％塩化ナトリウム注射液；投与方式はＤＨＡ群と同様である。
３、実験方法
３．１ 接種
３．１．１ Ｈ４６０細胞を蘇生して増幅した。
３．１．２ 十分な細胞を得るまで増幅すると、細胞を収集して、血清を含まない１６４０培地で濃度２×１０7ｃｅｌｌ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。
３．１．３ 無毛マウスの背部右側に、０．１ｍＬ／匹で皮下接種した。すなわち、１匹の無毛マウスの接種細胞数は２×１０6であった。
３．１．４ 合計７０匹の無毛マウスを接種し、接種後、腫瘍成長の状況及び腫瘍の大きさを観察した。
３．１ 接種
３．１．１ Ｈ４６０細胞を蘇生して増幅した。
３．１．２ 十分な細胞を得るまで増幅すると、細胞を収集して、血清を含まない１６４０培地で濃度２×１０7ｃｅｌｌ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。
３．１．３ 無毛マウスの背部右側に、０．１ｍＬ／匹で皮下接種した。すなわち、１匹の無毛マウスの接種細胞数は２×１０6であった。
３．１．４ 合計７０匹の無毛マウスを接種し、接種後、腫瘍成長の状況及び腫瘍の大きさを観察した。
３．２ 群別投与
３．２．１ 腫瘍が体積１００ｍｍ3程度に成長すると、７０匹の無毛マウスから腫瘍体積が類似して形状が良好な無毛マウスを３６匹選択して、６群に分けて、１群に６匹を配分した。
３．２．２ グループ分け
「２、試験方案」と同様であった。
３．２．１ 腫瘍が体積１００ｍｍ3程度に成長すると、７０匹の無毛マウスから腫瘍体積が類似して形状が良好な無毛マウスを３６匹選択して、６群に分けて、１群に６匹を配分した。
３．２．２ グループ分け
「２、試験方案」と同様であった。
３．３ 薬物の調製
ＤＨＡ：固体粉末１５．０ｇを秤量して１００ｍＬメスフラスコに投入し、５％グルコース注射液で目盛りまで定容して、完全に溶解するまで超音波処理しながら振とうさせた。使用するまでに４℃で冷蔵した。
ＤＨＡ＋Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ：ジヒドロキシアセトン固体粉末１５．０ｇを秤量して１００ｍＬメスフラスコに投入し、５％グルコース注射液で目盛りまで定容して、完全に溶解するまで超音波処理しながら振とうさせた。０．６ｍｇ／ｍＬシスプラチン溶液４．０ｍＬを秤量して生理食塩水２．０ｍＬを加え、０．４ｍｇ／ｍＬ（４ｍｇ／ｋｇ）シスプラチン溶液を調製し、使用しないときは４℃で冷蔵した。
すべてのサンプルは、３日間おきに１回調製した。
ＤＨＡ：固体粉末１５．０ｇを秤量して１００ｍＬメスフラスコに投入し、５％グルコース注射液で目盛りまで定容して、完全に溶解するまで超音波処理しながら振とうさせた。使用するまでに４℃で冷蔵した。
ＤＨＡ＋Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ：ジヒドロキシアセトン固体粉末１５．０ｇを秤量して１００ｍＬメスフラスコに投入し、５％グルコース注射液で目盛りまで定容して、完全に溶解するまで超音波処理しながら振とうさせた。０．６ｍｇ／ｍＬシスプラチン溶液４．０ｍＬを秤量して生理食塩水２．０ｍＬを加え、０．４ｍｇ／ｍＬ（４ｍｇ／ｋｇ）シスプラチン溶液を調製し、使用しないときは４℃で冷蔵した。
すべてのサンプルは、３日間おきに１回調製した。
３．４ 測定
投与の初日から、１週間に腫瘍の体積と体重を３回測定した。２２日目に無毛マウスを殺し、腫瘍を摘出して重量を秤り、写真を撮って、最後に腫瘍抑制率を計算した。
投与の初日から、１週間に腫瘍の体積と体重を３回測定した。２２日目に無毛マウスを殺し、腫瘍を摘出して重量を秤り、写真を撮って、最後に腫瘍抑制率を計算した。
３．５ 評価指標
腫瘍体積の変化；動物体重の変化；最終腫瘍重量。
腫瘍体積の変化；動物体重の変化；最終腫瘍重量。
４、検出指標及び計算方法
４．１ 腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ）
計算式：ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ2、式中ａ、ｂはそれぞれ長さ、幅を示す。
４．１ 腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ）
計算式：ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ2、式中ａ、ｂはそれぞれ長さ、幅を示す。
４．２ 相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）
計算式：ＲＴＶ＝ＴＶt／ＴＶ1、式中、ＴＶ1は分別投与時（すなわちｄ1）の腫瘍体積、ＴＶtは毎回測定時の腫瘍体積を示す。
計算式：ＲＴＶ＝ＴＶt／ＴＶ1、式中、ＴＶ1は分別投与時（すなわちｄ1）の腫瘍体積、ＴＶtは毎回測定時の腫瘍体積を示す。
４．３ 相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）
計算式：
Ｔ／Ｃ（％）＝ＴRTV／ＣRTV×１００
ＴRTV：治療群ＲＴＶ；ＣRTV：ブランク対照群ＲＴＶ。
計算式：
Ｔ／Ｃ（％）＝ＴRTV／ＣRTV×１００
ＴRTV：治療群ＲＴＶ；ＣRTV：ブランク対照群ＲＴＶ。
４．４ 腫瘍重量抑制率ＩＲ（％）
計算式：
ＩＲ（％）＝（ＣTW−ＴTW）／ＣTW×１００
ＴTW：治療群の腫瘍重量；ＣTW：ブランク対照群の腫瘍重量；ＴＷ（ｔｕｍｏｒ ｗｅｉｇｈｔ）：腫瘍重量。
計算式：
ＩＲ（％）＝（ＣTW−ＴTW）／ＣTW×１００
ＴTW：治療群の腫瘍重量；ＣTW：ブランク対照群の腫瘍重量；ＴＷ（ｔｕｍｏｒ ｗｅｉｇｈｔ）：腫瘍重量。
５、試験結果
具体的な結果は表７、表８並びに図３、図４及び図５に示される。
具体的な結果は表７、表８並びに図３、図４及び図５に示される。
６、結果検討
６．１ 腫瘍成長の状況
結果から明らかなように、各群の腫瘍体積は、良好な分散度を有し、標準偏差は平均値の１／４より小さく、ブランク群は腫瘍成長が良好であり、試験終点時はＲＴＶ＝（１７９７．４±６５７．６）であった。
結果から明らかなように、各群の腫瘍体積は、良好な分散度を有し、標準偏差は平均値の１／４より小さく、ブランク群は腫瘍成長が良好であり、試験終点時はＲＴＶ＝（１７９７．４±６５７．６）であった。
６．２ 体重
試験過程にわたり、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ群、ＤＨＡ＋Ｃｉｓｐｌａｔｉｎでは、体重は大幅に低下し、残りの各群は正常に成長する。
試験過程にわたり、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ群、ＤＨＡ＋Ｃｉｓｐｌａｔｉｎでは、体重は大幅に低下し、残りの各群は正常に成長する。
６．３ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ群
毒性反応が非常に顕著であり、体重は大幅に低下し、体温も下がり、試験終点時体重は約１６．７％低下し、動物の状態も悪かった。投与計画として、５日間おきに１回投与し、合計４回投与した。Ｃｉｓｐｌａｔｉｎは、腫瘍抑制効果が有意であり（Ｐ＝０．０４）、最後にＴ／Ｃ＝６０．３％、腫瘍重量抑制率が４４．６％であった。それも該試験系が信頼でき、薬効評価に用いられることを示す。
毒性反応が非常に顕著であり、体重は大幅に低下し、体温も下がり、試験終点時体重は約１６．７％低下し、動物の状態も悪かった。投与計画として、５日間おきに１回投与し、合計４回投与した。Ｃｉｓｐｌａｔｉｎは、腫瘍抑制効果が有意であり（Ｐ＝０．０４）、最後にＴ／Ｃ＝６０．３％、腫瘍重量抑制率が４４．６％であった。それも該試験系が信頼でき、薬効評価に用いられることを示す。
６．４ ＤＨＡ群
毒性反応がなく、今回の試験モデルに対しては顕著な腫瘍抑制作用がなかった。
毒性反応がなく、今回の試験モデルに対しては顕著な腫瘍抑制作用がなかった。
６．５ ＤＨＡ＋Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ群
毒性反応があり、体重は低下し、体温は下がり、試験終点時体重は約１５．７％低下し、数値がＣｉｓｐｌａｔｉｎ単独で使用する場合より減少した。ＤＨＡは１日に２回投与し、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎは５日間おきに１回投与して、合計で４回投与するようにした。該群は腫瘍抑制効果が高度に有意であり（Ｐ＝０．００５９）、最後にＴ／Ｃ＝４４．９％、腫瘍重量抑制率が５３．３％であった。
毒性反応があり、体重は低下し、体温は下がり、試験終点時体重は約１５．７％低下し、数値がＣｉｓｐｌａｔｉｎ単独で使用する場合より減少した。ＤＨＡは１日に２回投与し、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎは５日間おきに１回投与して、合計で４回投与するようにした。該群は腫瘍抑制効果が高度に有意であり（Ｐ＝０．００５９）、最後にＴ／Ｃ＝４４．９％、腫瘍重量抑制率が５３．３％であった。
６．６ 結論
本試験において、ＤＨＡ＋Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ群は、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ群より、ヒト大細胞肺癌Ｈ４６０細胞移植腫瘍モデルに対する腫瘍抑制効果が遥かに高く、且つ、化学薬であるシスプラチンの毒性を増加させない。これから、ＤＨＡと化学薬であるシスプラチンのコンビネーションにより優れた腫瘍抑制作用を果たすことが考えられる。
本試験において、ＤＨＡ＋Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ群は、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ群より、ヒト大細胞肺癌Ｈ４６０細胞移植腫瘍モデルに対する腫瘍抑制効果が遥かに高く、且つ、化学薬であるシスプラチンの毒性を増加させない。これから、ＤＨＡと化学薬であるシスプラチンのコンビネーションにより優れた腫瘍抑制作用を果たすことが考えられる。
実施例１４
市販ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）は甘味をしている白色粉末結晶である。ＤＨＡ ３００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２００ｇを加え、通常の方法により錠剤４０錠を製造して、密封包装した。シスプラチン０．０７９２ｇと塩化ナトリウム０．７ｇに、蒸留水８０ｍｌを加えて、無菌包装して注射剤４本を得た。ＤＨＡ錠剤とシスプラチン注射剤を同一パッキン箱に入れて、通常の方法で包装してキットを得た。
市販ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）は甘味をしている白色粉末結晶である。ＤＨＡ ３００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２００ｇを加え、通常の方法により錠剤４０錠を製造して、密封包装した。シスプラチン０．０７９２ｇと塩化ナトリウム０．７ｇに、蒸留水８０ｍｌを加えて、無菌包装して注射剤４本を得た。ＤＨＡ錠剤とシスプラチン注射剤を同一パッキン箱に入れて、通常の方法で包装してキットを得た。
実施例１５
市販ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）３１２ｇを均等に４０個の部分に分けて、室温の乾燥環境で小袋として密封包装した。シスプラチン０．０７６ｇを均等に４個の部分に分けて、小瓶として密封包装した。使用時にそれぞれ注射用グルコースで溶解した。ＤＨＡは、０．１３ｇ／ｋｇ（人体重６０ｋｇ換算、以下同じ）で、１日に２回、連続して２０日間経口投与した。シスプラチンは、０．３１７ｍｇ／ｋｇで、５日間おきに１回静脈内注入又は筋肉注射した。
市販ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）３１２ｇを均等に４０個の部分に分けて、室温の乾燥環境で小袋として密封包装した。シスプラチン０．０７６ｇを均等に４個の部分に分けて、小瓶として密封包装した。使用時にそれぞれ注射用グルコースで溶解した。ＤＨＡは、０．１３ｇ／ｋｇ（人体重６０ｋｇ換算、以下同じ）で、１日に２回、連続して２０日間経口投与した。シスプラチンは、０．３１７ｍｇ／ｋｇで、５日間おきに１回静脈内注入又は筋肉注射した。
実施例１６
抗腫瘍キットは図６に示される。
抗腫瘍キットは図６に示される。
キット（１０１）にはそれぞれシスプラチン注射液５ｍｌ（濃度３．９８ｍｇ／ｍｌ）を密封包装した４個の小瓶（１０２）が内蔵されている。また、それぞれジヒドロキシアセトン粒子６．７５ｇを収納した４０個の密封包装袋（１０３）が設置されている。キット内にはさらに滅菌注射器（１０４）と服薬用カップ（１０５）が設置されている。使用時に、ジヒドロキシアセトン粒子を服薬用カップ（１０５）内に入れて、適量の水に溶解し、食事後に、１１２．５ｍｇ／ｋｇで、1日に２回経口投与する。シスプラチンは注射器（１０４）により、０．３３９ｍｇ／ｋｇで、５日間おきに１回筋肉注射する。
なお、用語「第一」、「第ニ」は目的を説明するためにだけ用いられ、相対的な重要性を指示又は示唆するものとして、又は指示された技術的特徴の数を暗示するものとして理解すべきではない。そのため、「第一」、「第ニ」として制限された特徴は１つ又は複数の該特徴を含むことを明示又は暗示することができる。さらに、本発明の説明において、特に断らない限り、「複数」は２つ以上を意味する。
本明細書の説明において、参照用語「一実施例」、「いくつかの実施例」、「示意的な実施例」、「例示」、「具体的な例示」、又は「いくつかの例示」等の説明は、該実施例又は例示的に説明される具体的な特徴、構造、材料又は特性は、本発明の少なくとも一実施例又は例示に含まれることを意味する。本明細書において、上記用語についての示意的な叙述は必ず同一実施例又は例示を指すとは限らない。そして、説明される具体的な特徴、構造、材料又は特性はいかなる１つ又は複数の実施例又は例示において適切に組み合わせてもよい。
本発明の具体的な実施形態を詳細に説明したが、当業者であれば、開示されているすべての指導に基づいて、それらの詳細に対して各種の修正や置換を行うことができ、これら変化はすべて本発明の保護範囲に含まれる。本発明の全部の範囲は添付した特許請求の範囲及びその同等物を基準にする。
Claims (19)
- 腫瘍治療用薬物を製造するための、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンの組み合わせの使用。
- 前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項１に記載の使用。
- 前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項１に記載の使用。
- 有効成分としてジヒドロキシアセトンとシスプラチンを含むことを特徴とする抗腫瘍用の薬物組成物。
- 前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項４に記載の薬物組成物。
- 前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項４に記載の薬物組成物。
- ジヒドロキシアセトンとシスプラチンからなることを特徴とする抗腫瘍用のコンビネーション薬物。
- ジヒドロキシアセトンは経口製剤の形態であり、シスプラチンは注射剤の形態であることを特徴とする請求項７に記載のコンビネーション薬物。
- 前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項７に記載のコンビネーション薬物。
- 前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項７に記載のコンビネーション薬物。
- ジヒドロキシアセトンとシスプラチンを含む抗腫瘍用キット。
- ジヒドロキシアセトンとシスプラチンは異なる容器に収容されることを特徴とする請求項１１に記載のキット。
- ジヒドロキシアセトンは経口製剤の形態であり、シスプラチンは注射剤の形態であることを特徴とする請求項１１に記載のキット。
- ジヒドロキシアセトンとシスプラチンの重量比率は（３３７５〜４１２５）：１であることを特徴とする請求項１１に記載のキット。
- 前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項１１に記載のキット。
- 前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項１１に記載のキット。
- 腫瘍治療用キットを製造するための、ジヒドロキシアセトンとシスプラチンの組み合わせの使用。
- 前記腫瘍は、神経系腫瘍、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、骨腫瘍、関節系腫瘍、呼吸器系腫瘍、血腫及び腺腫から選ばれる少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項１７に記載の使用。
- 前記腫瘍は、神経芽細胞腫、神経膠腫、結腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、扁平上皮癌、横紋筋腫、多発性骨髄腫、肉腫、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、リンパ腫、甲状腺癌から選ばれる少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項１７に記載の使用。
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