CN102475698A - 丹酚酸l在制备治疗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及丹酚酸L在制备治疗肿瘤药物中的应用，丹酚酸L属于酚酸类化合物是从中药丹参提取得到的并确认结构的水溶性新化合物，药理研究表明具有抗氧化作用和抗心肌缺血作用，本发明公开了丹酚酸L诱导肿瘤细胞凋亡，对肿瘤细胞有杀伤作用，动物实验显示，丹酚酸L具有一定抗肿瘤活性且未体现出毒性，可显著增强各种肿瘤药物5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C等抗肿瘤活性，该化合物有望应用于临床肿瘤治疗。
Description
技术领域
本发明涉及植物提取物或化学合成酚酸类成分丹酚酸L以及其药学上可接受的盐类，溶剂化物和可水解酯的制剂的抗肿瘤用途，包括单独使用抗肿瘤用途，以及联合多种肿瘤药物用于临床肿瘤治疗。
背景技术
丹参为唇形科鼠尾草属植物的根部，性味苦，微寒，归心、肝经，具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦之功效，中医传统及其配伍组方。现代药理研究证明，丹参具有扩张冠脉、改善微循环、保护心脏的作用，能抑制和解除血小板聚集，提高机体耐缺氧能力以及抗肝炎、抗肿瘤和抗病毒等活性。2001年，中国医学科学院协和医科大学药物研究所报道了丹参及其同属植物的水溶性活性成分13个酚酸类化台物，包括丹酚酸A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，紫草酸，迷迭香酸及异丹酚酸C等(黎莲娘等人《医学研究通讯》2001年第30卷第7期)，并报道了这13个酚酸类化台物的药理作用。丹酚酸L属于酚酸类化合物是从丹参提取得到的并确认结构的一种水溶性新化合物(中国专利，申请号201010135800.6)。药理研究表明其具有较强的抗氧化作用和治疗心血管疾病用途。本发明所述丹酚酸L抗肿瘤活性，以及单独使用或联合多种肿瘤药物用于临床肿瘤治疗，迄今尚未见有报道。
发明内容
本发明的一个目的是提供了丹酚酸L以及其药学上可接受的盐类，溶剂化物和可水解酯在治疗和预防肿瘤的药理作用。
本发明的另一个目的是提供了丹酚酸L以及其药学上可接受的盐类，溶剂化物和可水解酯在制备治疗和预防肿瘤药物的方法和用法。
为此，本发明提供丹酚酸L(式I)或其药学上可接受的盐，溶剂化物，可水解酯在制备治疗和预防肿瘤的药物中的应用
(式I)。
其中所述治疗和预防肿瘤是诱导肿瘤细胞凋亡和对肿瘤细胞具有杀伤作用。
所述治疗和预防肿瘤是具有抗肿瘤活性，也具有增强抗肿瘤药物的抗肿瘤活性的作用。
所述治疗和预防的肿瘤包括：宫颈癌、肠癌、脑癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌、肺癌或胃癌。
所述治疗和预防的肿瘤包括人宫颈癌Hela细胞、MS751细胞和ME180细胞、人脑胶质瘤SHG-44细胞和U251细胞、人胃癌BGC-823细胞、人结肠癌HT-29细胞和CaCo-2细胞、人黑色素瘤MeWo细胞、WM266-4细胞和C32细胞。
所述治疗和预防肿瘤包括增强抗肿瘤药物的抗肿瘤活性，所述抗肿瘤药物包括：5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C或替莫唑胺。
所述丹酚酸L药学上可接受的盐包括与下列离子形成的盐：钠、钾、锂、镁、铝、钙、锌，或与N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、黄连素形成的盐。
所述丹酚酸L的溶剂化物和可水解的酯，包括并不限于聚乙二醇(PEG)。
所述药物包括以下制剂形式：注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、粉末剂、口服液体制剂、滴丸或涂抹剂。
所述应用包括丹酚酸L或其药学上可接受的盐，溶剂化物，可水解酯和其他适合联合使用的药物联合使用或与其他适合制备成复方制剂的药物一起制备成复方药物制剂。
本发明丹酚酸L适宜以药物制剂组合物的形式给药。这类组合物可以以常规方式与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂混合使用。若有可能在治疗上将本发明的丹酚酸L作为原料药给药，优选活性成分直接作为药物制剂。在与其他成分相容和对其服药者无害的意义上，载体必须是药学上可接受的。
因此，本发明进一步提供本发明丹酚酸L的药物制剂，包括本发明丹酚酸L，和一种或多种药学上可接受的载体，以及含有或不含其他治疗和/或预防性成分。这些制剂适用于口服、胃肠外(包括皮下例如注射或药库片；真皮内；鞘内；肌内例如药库；静脉内等)、直肠和局部(如舌下)给药，但最适合的给药途径应取决于患者的病症。该制剂可已是单位制剂，并且可以通过与药学领域熟知的任一种方法制备。所有方法包括使本发明丹酚酸L与载体结合的步骤，该载体均构成一种或多种辅助成分。一般来说，该制剂的制备过程如下：使本发明丹酚酸L与液体载体或微细粉碎的固体载体或二者的结合均匀而紧密的结合，然后如果必要的话使产物成型为所必须的制剂。
通常可使用标准的制药技术，即可将本发明的丹酚酸L和药用载体制得本发明药物组合物，这些方法包括混合、制粒和压制。本领域技术人员熟知，可药用载体或稀释剂的形式和特性取决于与其混合的活性成分的量、给药途径和其他已知因素。在此所用的药用载体是可与组合物联用给药的各种有机或无机载体，例如：用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂和包衣剂；也可使用药用添加剂如着色剂和甜味剂。所述药用载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
其药物制剂形式可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等；和注射剂，如：粉针剂、注射液、输液等。本发明的制剂，最优选粉针剂。
本发明丹酚酸L还可以配制成药库制剂。这类长效制剂可以通过植入(如皮下或肌内)或肌内注射给药。所以，本发明丹酚酸L可以与适合的聚合物或疏水性材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂进行配制，或者配制成微溶性衍生物，例如微溶性盐。
根据本领域的普通技术知识和现有技术，本发明所涉及的治疗包括预防和既定疾病或症状的治疗。而且，用于治疗所需的本发明丹酚酸L的量应根据所治疗病症的性质和患者条件而异，或遵医嘱。一般来说，用于承认治疗的剂量通常将在0.02-5000mg每天的范围，优选1-1000mg每天。所需剂量可以是单一的剂量或多次的计量，按适当的间隔给药，例如每天两次、三次、四次或更多。根据本发明的制剂可以含有0.1-99％的活性成分，对粉针剂优选30-95％，液体制剂优选3-50％。
下面通过具体的实验数据进一步说明本发明丹酚酸L的抗肿瘤活性。
试验1丹酚酸L抑制肿瘤细胞增殖的实验
(1)实验材料
受试样品：丹酚酸L，95％纯度，从丹参中提取。
实验细胞：人神经胶质瘤细胞SHG44、U251购于中科院上海细胞所，人宫颈癌细胞Hela、人结肠癌细胞Caco-2、人肝癌细胞HepG2、人胃癌细胞BGC-823均购于中国医学科学院基础医学细胞中心。人黑色素瘤细胞WM-266-4、人黑色素瘤细胞MeWo、人宫颈癌细胞MS751、人宫颈癌细胞ME180均购于美国ATCC。
试剂耗材：DMEM、RPMI1640、Hank’s液、胎牛血清(FBS)、100×抗生素购于Gibco公司，MTT四甲基噻唑蓝购于Sigma公司。分析纯DMSO购于天津分析试剂一厂。RPMI1640完全培养基：RPMI1640+10％FBS+1％的100×抗生素；DMEM完全培养基：DMEM+10％FBS+1％的100×抗生素。
(2)实验方法
Caco-2细胞采用DMEM完全培养基进行培养；SHG44、U251、WM-266-4、MeWo、MS751、HepG2、BGC-823、Hela和ME180细胞采用RPMI1640完全培养基进行培养。所有细胞培养均在37℃5％CO2条件下培养，当细胞贴壁达80％融合后，倾去培养基，Hank’s液清洗两次，用0.25％胰蛋白酶消化，配制成一定浓度的细胞悬液，接种于96孔酶标板，每孔加100μL，细胞种植密度为1～6×103cells/孔，于37℃5％CO2培养24小时。
24h后更换含有不同浓度受试样品(DMSO终浓度≤0.1％)及DMSO对照的新鲜培养液200μL，受试药设4个剂量组，受试物浓度范围0.1～1000mg/ml，每个浓度设3个平行孔，并设空白孔调零。于37℃5％CO2培养48hr后，每孔加无血清培养液新鲜配制的5mg/mL MTT 10μL，继续培养4h，每孔加100μLDMSO溶解MTT甲臜颗粒，用微型振荡器振荡混匀后，用酶标仪在检测波长578nm下测定OD值，计算受试样品对细胞增殖的半数抑制浓度(IC50)。
(3)实验结果
表1结果显示了丹酚酸L对多种肿瘤细胞增殖的半数抑制浓度IC50。结果表明，丹酚酸L对多种人源肿瘤细胞株增殖均有较强的抑制作用，其中对人源宫颈癌细胞Hela、人脑胶质瘤细胞U251、SHG-44具有较强的抑制作用，对肿瘤细胞增殖的半抑制浓度在4.6-13.8μg/ml之间，对其它人源肿瘤细胞增殖的半抑制浓度在23.5-65.3μg/ml之间。
表1丹酚酸LM对不同肿瘤细胞株的半数抑制浓度
试验2丹酚酸L对人宫颈癌Hela裸鼠移植瘤的抑瘤效果观察
(1)实验材料
丹酚酸L，95％纯度，从丹参中提取。环磷酰胺
SPF级5-6周龄BALB/c-nu裸小鼠购于北京军事医学科学院，实验动物合格证编号：SCXK-2005-0013。于无特定病原体(SPF)环境饲养，环境温度、湿度适宜，无菌饲料及灭菌自来水，观察裸鼠生长情况。
人宫颈癌细胞Hela购于中国医学科学院基础医学细胞中心。
试剂耗材：RPMI1640、Hank’s液、胎牛血清(FBS)、100×抗生素购于Gibco公司，MTT四甲基噻唑蓝购于Sigma公司。分析纯DMSO购于天津分析试剂一厂。RPMI1640完全培养基：RPMI1640+10％FBS+1％的100×抗生素。
(2)实验方法
人宫颈癌Hela细胞按常规方法复苏、培养、传代、接种。于裸鼠右腋下近背部皮下接种Hela细胞0.2ml(1×107/ml)，大约14天长出瘤块。45天后处死荷瘤裸鼠，消毒皮肤后剥取肿瘤组织，置于无菌生理盐水中，在超净工作台上选取生长良好的肿瘤组织，切成1mm3的小块，置于18号套管针口，于碘酒消毒裸鼠右侧腋窝背侧皮肤后行皮下接种传代，应传2～3代后再用于体内抗肿瘤试验。
处死Hela第3代荷瘤鼠，取瘤块接种于BALB/c-nu小50只，待肿瘤体积生长至100-300mm3时将动物按肿瘤大小分组，每组9只小鼠。用药前采用随机数字表法将小鼠按照肿瘤体积大小分为4组，分别为模型组、丹酚酸L高剂量(100mg/kg/d)、低剂量(50mg/kg/d)组和环磷酰胺组(83.3mg/kg/d)，其中模型组为小鼠肿瘤自然生长作对照组；其余各组分别腹腔注射各自药物。每三天测量动物肿瘤体积，动态观察、记录肿瘤生长情况并绘制肿瘤增长曲线图，并监测动物体重变化。于给药28天后处死动物，剥离肿瘤，称瘤重，计算给药组瘤重抑制率(％)，用给药组与模型组肿瘤相对体积计算相对肿瘤增殖率(T/C)。
瘤重抑制率(％)＝(阴性对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重×100％
T/C％＝TRTV/CRTV*100％。(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)
RTV＝Vt/V0(V0为分笼给药时测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时肿瘤体积)
(3)实验结果
表2显示了，丹酚酸L对人宫颈癌Hela裸鼠移植瘤的抑瘤效果。体内动物实验显示，丹酚酸L对肿瘤生长具有明显抑制作用，且具有剂量依赖性。用药期间，高、低剂量的丹酚酸L对小鼠活动和体重未见明显的影响。
表2丹酚酸L对Hela荷瘤小鼠肿瘤大小的影响
*P＜0.05；**P＜0.01
试验3丹酚酸L对小鼠皮下鼠源性肿瘤的抑制作用
(1)实验材料
丹酚酸L，95％纯度，从丹参中提取。环磷酰胺购于
SPF级C57小鼠140只，体重18～22g，购于北京维通利华公司，动物合格证号：SCXK(京)2007-0001。在有空调的动物室饲养，温度为20℃～25℃，相对湿度60％，每笼10只，照明时间12小时，定时定量添加饲料，食用鼠专用饲料(北京科澳协饲料有限公司生产)，自由饮水，每日更换垫料。小鼠肝癌H22腹水瘤小鼠购于中国协和医科大学基础医学院。
(2)实验方法和结果
小鼠肝癌H22细胞于C57腹腔接种后取腹水传代保存。接种时，取腹水传代第10日小鼠肝癌H22荷瘤小鼠，脱颈椎处死，消毒腹部皮肤，以无菌注射器吸取乳白色腹水，以注射用生理盐水调整肿瘤细胞浓度为1×107细胞/ml。以酒精棉球消毒C57小鼠右侧腋下皮肤，于皮下接种上述瘤细胞悬液0.2ml。实验分为模型组、丹酚酸LM高(100mg/kg/d)、低剂量(50mg/kg/d)组和环磷酰胺组共4组。小鼠接瘤后第二日开始腹腔注射各自药物，环磷酰胺组仅于接瘤后第二日给药一次，模型组每日腹腔注射生理盐水一次，连续10天，给药体积为0.1ml/10g体重。末次给药24小时后，脱颈椎处死小鼠，剥取瘤组织称重，计算给药组瘤重抑制率(％)。结果以
表示，组间采用t检验进行统计学比较。
如表3所示，丹酚酸L对肝癌H22荷瘤小鼠的实体瘤均有明显的抑制作用，且在用药期间，小鼠精神状态良好，体重与模型组相比没有显著性差异。
表3丹酚酸L对小鼠肝癌H22的抑瘤作用
| 组别 | 剂量(mg/kg) | n | 体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) |
| 模型组 | 0.4ml | 10 | 30.61±4.98 | 2.16±0.80 | - |
| 环磷酰胺组 | 83.3 | 10 | 22.57±3.52 | 0.33±0.52 | 89.6 |
| LM低剂量组 | 50 | 10 | 28.92±4.02 | 1.45±0.69 | 32.9 |
| LM高剂量组 | 100 | 10 | 26.44±3.62 | 1.09±0.64 | 49.5 |
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1丹酚酸L的制备
取丹参饮片，置提取器中，加入4倍药材量体积的水(含0.45％的碳酸氢钠)，煎煮2小时，滤过；药渣继续用3倍量水煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.2(80℃)的浸膏；浸膏中加入95％乙醇醇沉至70％(25℃)，静置12小时以上，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.37(60℃)的浸膏。
将得到的浸膏用水溶解，过AB-8大孔吸附树脂，用12倍量柱床体积的水冲洗，水洗液用盐酸调节至pH值3.0。将上述酸性的水洗液再次过AB-8大孔吸附树脂，用pH值3.0的酸水冲洗至近无色后，用4倍量的95％乙醇洗脱，洗脱液浓缩至浓浸膏，洗脱液浓缩至无醇味，得浸膏。
将得到的浸膏用甲醇溶解，加入相当重量的200-300目的层析硅胶拌样，将拌好的样品铺在装好的硅胶柱上，用氯仿-甲醇-甲酸(85∶15∶3)洗脱，用薄层层析法检测，将同类的馏分合并，即得丹酚酸L。
实施例2丹酚酸L冻干粉针的制备，处方：
丹酚酸L 100g
甘露醇 100g
注射用水 2000ml
制成 1000支
工艺：
称取丹酚酸L及处方中辅料甘露醇，加注射用水1500ml，搅拌溶解，0.5克活性碳搅拌脱色20分钟，0.45微米微孔滤膜脱碳，补水到2000毫升，除菌过滤、分装、冷冻干燥，即得。
实施例3丹酚酸L注射液的制备
处方：
丹酚酸L 100g
甘露醇 100g
注射用水 加至2500ml
制成1000支
取丹酚酸L，加注射用水1000ml适量使溶解，搅匀；另取甘露醇，加注射用水500ml使溶解，加入上述溶液中，搅匀，0.5克活性炭保温搅拌20分钟，过滤，滤液调节pH值为4.5～5.0，加注射用水至2500ml，除菌过滤，分装，即得。
实施例4丹酚酸L片剂制备
丹酚酸L片剂的制备处方：
丹酚酸L 100g
微晶纤维素 50g
乳糖 50g
淀粉 51g
羧甲基淀粉钠 12g
5％PVP无水乙醇 适量
硬脂酸镁 3g
制成 1000片
工艺：
1制粒
丹酚酸L及处方中其它辅料分别过100目筛，称取处方量丹参总酚酸提取物与微晶纤维素、淀粉及羧甲基淀粉钠采用等量递加法混合均匀，用适量PVP无水乙醇溶液制软材，14目筛制粒，50～60℃干燥1小时，加入处方量的硬脂酸镁用14目筛整粒。
2压片
取上述颗粒用特制菱形异型冲模压片。
实施例4丹酚酸L胶囊剂的制备处方：
丹酚酸L 100g
淀粉 200g
羧甲基淀粉钠 12g
5％PVP无水乙醇 适量
硬脂酸镁 3g
制成 1000粒
工艺：
1制粒
丹酚酸L及处方中其它辅料分别过100目筛，称取处方量丹参总酚酸提取物与淀粉及羧甲基淀粉钠采用等量递加法混合均匀，用适量PVP无水乙醇溶液制软材，14目筛制粒，50～60℃干燥1小时，加入处方量的硬脂酸镁用14目筛整粒。
2灌装
取上述颗粒装入胶囊。
Claims (13)
1.丹酚酸L(式I)或其药学上可接受的盐，溶剂化物，可水解酯在制备治疗和预防肿瘤的药物中的应用
(式I)。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗和预防肿瘤是诱导肿瘤细胞凋亡和对肿瘤细胞具有杀伤作用。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗和预防肿瘤是具有抗肿瘤活性，也具有增强抗肿瘤药物的抗肿瘤活性的作用。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗和预防的肿瘤包括：宫颈癌、肠癌、脑癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌、肺癌或胃癌。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗和预防的肿瘤包括人宫颈癌Hela细胞、MS751细胞和ME180细胞、人脑胶质瘤SHG-44细胞和U251细胞、人胃癌BGC-823细胞、人结肠癌HT-29细胞和CaCo-2细胞、人黑色素瘤MeWo细胞、WM266-4细胞和C32细胞。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗和预防肿瘤包括增强抗肿瘤药物的抗肿瘤活性，所述抗肿瘤药物包括：5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C或替莫唑胺。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丹酚酸L药学上可接受的盐包括与下列离子形成的盐：钠、钾、锂、镁、铝、钙、锌，或与N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、黄连素形成的盐。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丹酚酸L的溶剂化物和可水解的酯，包括聚乙二醇。
9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括以下制剂形式：注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、粉末剂、口服液体制剂、滴丸或涂抹剂。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述制剂含有0.1-99％的活性成分。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述制剂为粉针剂时，活性成分含量为30-95％，所述制剂为液体制剂时，活性成分含量为3-50％。
12.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用包括丹酚酸L或其药学上可接受的盐，溶剂化物，可水解酯和其他适合联合使用的药物联合使用或与其他适合制备成复方制剂的药物一起制备成复方药物制剂。
13.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗和预防肿瘤的剂量为每天0.02-5000mg，可以一次给药或多次给药。
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Address after: 300410 Tianjin City Hedong District of Beichen Puji Road No. 2 city of the modern Chinese Medicine Applicant after: Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: 300410 Tianjin City Hedong District of Beichen Puji Road No. 2 city of the modern Chinese Medicine Applicant before: Tianjin Tianshili Pharmaceutical Co., Ltd. |
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Address after: 300410 Tianjin city Beichen District Huaihe road and road intersection Dingjiang tianzhijiao Park forensic Center for Intellectual Property Department Patentee after: Tasly Pharmaceutical Group Limited by Share Ltd Address before: 300410 Tianjin City Hedong District of Beichen Puji Road No. 2 city of the modern Chinese Medicine Patentee before: Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. |
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