CN1110139A - 丹酚酸a用于治疗肿瘤新用途 - Google Patents

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甄永苏
黎莲娘
粟俭
薛玉川
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Abstract

丹酚酸A属酚酸类化合物是从中药丹参提取得 到并确定结构的水溶性新化合物，药理研究报道有抗 氧化作用和抗胃溃疡形成作用，丹酚酸A具有抑制 肿瘤细胞核苷转运活性，对癌细胞有杀伤作用，丹酚 酸A可明显增强各种抗癌药物包括5-氟脲嘧啶、氨 甲蝶呤和丝裂霉素C等的抗肿瘤活性，动物体内试 验，丹酚酸A可增强抗癌药物的疗效，但不相应增高 药物的毒性，本项发明为丹酚酸A开拓了新的用途， 预期丹酚酸A应用于临床肿瘤治疗将可取得更优的 疗效。

Description

本发明属于酚酸类化合物。丹酚酸A是从中药丹参提取得到并确定结构的水溶性新化合物。我们的研究发现，丹酚酸A具有抑制肿瘤细胞核苷转运活性，它对多种抗肿瘤药物有增效作用，将可应用于肿瘤治疗。
丹参是目前临床常用治疗冠心病的一种中药，其活性成分引起医药研究者的重视，中国医学科学院药物研究所黎莲娘从丹参中提取水溶性成分，得到丹酚酸A，并首先确定其化学结构，证明为新化合物。其化学结构如下：
Figure 941039331_IMG1
对丹酚酸A的药理研究表明，它有抗胃酸分泌作用，在大鼠实验模型有抗胃溃疡形成作用;它有抗氧化作用，对于过氧化所致的生物膜损害有保护作用。有一篇报道丹酚酸A可降低阿霉素对大鼠的心脏线粒体毒性，并提到丹酚酸A不降低阿霉素在小鼠的抗肿瘤作用（Free    Radical    biology    and    Medicine，1992;12：347）。迄今尚未见关于丹酚酸A增强抗癌药物的疗效以及丹酚酸A具有抗肿瘤作用的研究报道。核苷酸是构成核酸大分子的基本单位物质，细胞内核苷酸的合成通过“从头合成途径”以及“补救途径”，已有研究表明，癌细胞的“补救途径”相关酶活性比正常细胞高;目前用于治疗肿瘤的抗代谢药如氨甲蝶呤、5-氟脲嘧啶等可抑制肿瘤细胞的核苷酸从头合成，但不能阻断“补救途径”;由于肿瘤细胞通过“补救途径”合成核苷酸，将可抵消抗代谢药的疗效。因此，阻断“补救途径”在肿瘤化疗中具有重要意义。核苷转运（nucleoside    transport）是核苷酸合成“补救途径”的第一步，抑制核苷转运将能阻断核苷酸合成“补救途径”。潘生丁（dipyridamole）具有抑制核苷转运作用。中国医学科学院医药生物技术研究所甄永苏首次研究证明，潘生丁可阻断外源性核苷的抵消作用，增强抗代谢药的抗肿瘤活性;据此在第13届国际肿瘤会议提出了利用核苷转运抑制剂增强抗癌药疗效的设想（Proceedings    of    13th    International    Cancer    Congress，Seattle，U.S.A.，1982;p.644）。近年各国学者对于潘生丁进行研究结果，已提示核苷转运抑制物质用于肿瘤的可行性，但是由于潘生丁在体内大部分与血浆蛋白结合，往往影响治疗效果;因此研制新的抑制核苷转运药物并用于肿瘤治疗具有重要意义。恶性肿瘤严重威胁人类健康和生命，当前迫切需要有较好的治疗药物和治疗方法。
本发明的目的是利用丹酚酸A对于抗癌药物的增效作用，与各种抗癌药物联合使用，在临床肿瘤治疗中取得更优的疗效。
本项发明的内容与要点是：（1）用放射性同位素标记的核苷进行检测，药物与肿瘤细胞预先接触5分钟，加入标记的核苷后保温30秒，确定丹酚酸A对肿瘤细胞的核苷转运有显著抑制作用。在艾氏腹水癌细胞检测，丹酚酸A对胸苷转运的IC50（50%抑制转运的浓度）为18.1μM，对尿苷的IC50为17.1μM（附图1）。本研究首次证明，丹酚酸A对核苷转运的抑制作用，是具有新特点的、可用于肿瘤治疗的活性物质。（2）体外培养人体癌细胞，用克隆形成测定法检测，药物与癌细胞接触6天，研究证明丹酚酸A对肿瘤细胞有杀伤作用，对口腔鳞癌KB细胞的IC50（50%抑制克隆形成的浓度）为44.7μM（附图2）。（3）体外培养人体癌细胞，用克隆形成测定法检查，按药物相互作用系数（Coefficient    of    drug    interaction，简称CDI）判断结果，CDI＜1表示两药协同作用，CDI＜0.7表示显著协同作用。研究证明，丹酚酸A与抗肿瘤抗代谢药5-氟脲嘧啶、氨甲蝶呤等有协同作用，联合使用可明显增强这些抗代谢药对肿瘤细胞的杀伤活性，CDI＜0.7，P＜0.01（附图3，图4）。（4）研究还证明，丹酚酸A对于非抗代谢药丝裂霉素C有协同作用，联合使用可明显增强丝裂霉素C对肿瘤细胞的杀伤活性（附图5）。（5）体外培养人胚肺细胞，观察药物的细胞毒性，研究证明，丹酚酸A不增强5-氟脲嘧啶对人胚肺2BS细胞的细胞毒性，表明在非肿瘤细胞丹酚酸A与抗癌药物的协同作用不明显（附表1）。
附表1        丹酚酸A对5-氟脲嘧啶的人胚肺2BS细胞毒性的影响
吸光度A405(x±SD) 抑制率(%)
对照        0.695±0.023        -
丹酚酸A        0.557±0.013        19.7
5-氟脲嘧啶        0.327±0.010        52.9
丹酚酸A+5-氟脲嘧啶        0.335±0.014        51.8
丹酚酸A为40μM，5-氟脲嘧啶为400μM。
NAG酶反应测定。
（6）动物体内试验，在BALB/c小鼠皮下接种结肠癌26，腹腔内注射5-氟脲嘧啶和丹酚酸A，每天1次，共10次，按肿瘤重量计算抑制率，按目前国内采用标准，肿瘤抑制率超过30%，P＜0.05为有效。本研究证明丹酚酸A能明显增强5-氟脲嘧啶对小鼠结肠癌26的疗效;5-氟脲嘧啶治疗组的肿瘤抑制率为28.1%，而丹酚酸A与5-氟脲嘧啶联合组的肿瘤抑制率为61.3%，P＜0.01（附表2）。
附表2        丹酚酸A与5-氟脲嘧啶联合对小鼠结肠癌26的抑制作用
剂量        体重变化        瘤重(g)        抑制率
(mg/kg)        (g)        x±SD        (%)
对照        -        +0.20        1.64±0.41        -
丹酚酸A        90        -1.58        1.34±0.28        17.9
5-氟脲嘧啶        10        -0.73        1.18±0.25        28.1
丹酚酸A+5-氟脲嘧啶        90+10        -1.59        0.63±0.22        61.3*
＊CDI＝0.66，P＜0.01;n＝6
骨髓造血抑制是5-氟脲嘧啶的主要毒性，检查骨髓有核细胞数，联合给药组与5-氟脲嘧啶组无差别（附表3）;对心、肺、肝、脾、肾、小肠等脏器进行病理组织学检查，治疗组动物均未见毒性病变。这说明丹酚酸A明显增强5-氟脲嘧啶疗效时，不增高5-氟脲嘧啶的毒性。
附表3        丹酚酸A与5-氟脲嘧啶联合对结肠癌26荷瘤小鼠骨髓的影响
剂量 有核细胞数(106)/股骨 相当于对照
(mg/kg)        x±SD        %
对照        -        8.03±2.59        100
丹酚酸A        90        6.65±2.31        82.8
5-氟脲嘧啶        10        3.88±1.12        48.3
丹酚酸A+5-氟脲嘧啶        90+10        4.24±1.01        52.8#
n＝6
＃P＞0.4，与5-氟脲嘧啶比较。
本项发明为丹酚酸A开拓了新的用途。丹酚酸A可增强抗癌药物的疗效，但不相应增高抗癌药物的毒性。预期丹酚酸A应用于临床肿瘤治疗，将可取得更好的效果。
附图1.为丹酚酸A对艾氏腹水癌细胞核苷转运的抑制作用图。
丹酚酸A与癌细胞作用5min，
加入放射性同位素标记的苷后保温30sec.
胸苷，尿苷
附图2.为丹酚酸A对KB癌细胞克隆形成的作用图。
作用时间6天
附图3.为丹酚酸A增强氨甲蝶呤对肝癌BEL-7402细胞的杀伤作用图。
克隆形成测定，药物作用时间6天，丹酚酸A为20μM。
氨甲蝶呤，丹酚酸A+氨甲蝶呤;
＊CDI＜0.7，P＜0.01
注：CDI＜1表示两药协同作用;CDI＜0.7表示显著协同作用
附图4.为丹酚酸A增强5-氟脲嘧啶对KB癌细胞的杀伤作用图。
克隆形成测定，药物作用时间6天;丹酚酸A为20μM。
5-氟脲嘧啶，丹酚酸A+5-氟脲嘧啶。
＊CDI＜0.7，P＜0.01
附图5.为丹酚酸A增强丝裂霉素C对KB癌细胞的杀伤作用图。
克隆形成测定，药物作用时间6天;丹酚酸A为20μM。
丝裂霉素C，丹酚酸A+丝裂霉素C。
＊CDI＜0.7，P＜0.01

Claims (7)

1、丹酚酸A用于治疗肿瘤的作用，其特征是对肿瘤细胞的核苷转运有抑制作用，对肿瘤细胞有杀伤作用，可增强抗癌药物的疗效。
2、按照权利要求1所述的丹酚酸A的治疗肿瘤作用，其特征是用放射性同位素标记的核苷进行检测，药物与肿瘤细胞预接触5分钟，加入标记的核苷后温孵30秒，在艾氏腹水癌细胞检测，丹酚酸A对胸苷转运的IC50（50%抑制转运的浓度）为18.1μM，对尿苷的IC50为17.1μM。
3、按照权利要求1所述的丹酚酸A的治疗肿瘤作用，其特征是体外培养人体癌细胞，用克隆形成测定法检测，药物与癌细胞接触6天，对口腔鳞癌KB细胞的IC50（50%抑制克隆形成的浓度）为44.7μM。
4、按照权利要求1所述的丹酚酸A的治疗肿瘤作用，其特征是体外培养人体癌细胞，用克隆形成测定法检测，按药物相互作用系数CDI判断，丹酚酸A与抗肿瘤抗代谢药5-氟脲嘧啶、氨甲蝶呤等有显著协同作用（CDI＜0.7，P＜0.01）。
5、按照权利要求1所述的丹酚酸A的治疗肿瘤作用，其特征是丹酚酸A对非抗代谢的抗肿瘤药丝裂霉素C有明显协同作用。
6、按照权利要求1所述的丹酚酸A的治疗肿瘤作用，其特征是体外培养人胚肺细胞，观察证明丹酚酸A不增强5-氟脲嘧啶对人胚肺2BS细胞的细胞毒性。
7、按照权利要求1所述的丹酚酸A的治疗肿瘤作用，其特征是动物体内试验，在BALB/c小鼠皮下接种结肠癌26，腹腔内注射5-氟脲嘧啶和丹酚酸A，每天一次，共10次，按肿瘤重量计算抑制率（按目前国内采用标准，肿瘤抑制率超过30%，P＜0.05为有效），丹酚酸A能明显增强5-氟脲嘧啶对结肠癌26的疗效，5-氟脲嘧啶治疗组的抑制率为28.1%，5-氟脲嘧啶与丹酚酸A联合治疗组的抑制率为61.3%（CDI＜0.7，P＜0.01），对心、肺、肝、脾、肾、小肠等脏器进行病理组织学检查，治疗组动物未见毒性病变，证明丹酚酸A明显增强5-氟脲嘧啶疗效时，不增高5-氟脲嘧啶的毒性。
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