CN1110139A - 丹酚酸a用于治疗肿瘤新用途 - Google Patents
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Abstract
丹酚酸A属酚酸类化合物是从中药丹参提取得
到并确定结构的水溶性新化合物,药理研究报道有抗
氧化作用和抗胃溃疡形成作用,丹酚酸A具有抑制
肿瘤细胞核苷转运活性,对癌细胞有杀伤作用,丹酚
酸A可明显增强各种抗癌药物包括5-氟脲嘧啶、氨
甲蝶呤和丝裂霉素C等的抗肿瘤活性,动物体内试
验,丹酚酸A可增强抗癌药物的疗效,但不相应增高
药物的毒性,本项发明为丹酚酸A开拓了新的用途,
预期丹酚酸A应用于临床肿瘤治疗将可取得更优的
疗效。
Description
本发明属于酚酸类化合物。丹酚酸A是从中药丹参提取得到并确定结构的水溶性新化合物。我们的研究发现,丹酚酸A具有抑制肿瘤细胞核苷转运活性,它对多种抗肿瘤药物有增效作用,将可应用于肿瘤治疗。
丹参是目前临床常用治疗冠心病的一种中药,其活性成分引起医药研究者的重视,中国医学科学院药物研究所黎莲娘从丹参中提取水溶性成分,得到丹酚酸A,并首先确定其化学结构,证明为新化合物。其化学结构如下:
对丹酚酸A的药理研究表明,它有抗胃酸分泌作用,在大鼠实验模型有抗胃溃疡形成作用;它有抗氧化作用,对于过氧化所致的生物膜损害有保护作用。有一篇报道丹酚酸A可降低阿霉素对大鼠的心脏线粒体毒性,并提到丹酚酸A不降低阿霉素在小鼠的抗肿瘤作用(Free Radical biology and Medicine,1992;12:347)。迄今尚未见关于丹酚酸A增强抗癌药物的疗效以及丹酚酸A具有抗肿瘤作用的研究报道。核苷酸是构成核酸大分子的基本单位物质,细胞内核苷酸的合成通过“从头合成途径”以及“补救途径”,已有研究表明,癌细胞的“补救途径”相关酶活性比正常细胞高;目前用于治疗肿瘤的抗代谢药如氨甲蝶呤、5-氟脲嘧啶等可抑制肿瘤细胞的核苷酸从头合成,但不能阻断“补救途径”;由于肿瘤细胞通过“补救途径”合成核苷酸,将可抵消抗代谢药的疗效。因此,阻断“补救途径”在肿瘤化疗中具有重要意义。核苷转运(nucleoside transport)是核苷酸合成“补救途径”的第一步,抑制核苷转运将能阻断核苷酸合成“补救途径”。潘生丁(dipyridamole)具有抑制核苷转运作用。中国医学科学院医药生物技术研究所甄永苏首次研究证明,潘生丁可阻断外源性核苷的抵消作用,增强抗代谢药的抗肿瘤活性;据此在第13届国际肿瘤会议提出了利用核苷转运抑制剂增强抗癌药疗效的设想(Proceedings of 13th International Cancer Congress,Seattle,U.S.A.,1982;p.644)。近年各国学者对于潘生丁进行研究结果,已提示核苷转运抑制物质用于肿瘤的可行性,但是由于潘生丁在体内大部分与血浆蛋白结合,往往影响治疗效果;因此研制新的抑制核苷转运药物并用于肿瘤治疗具有重要意义。恶性肿瘤严重威胁人类健康和生命,当前迫切需要有较好的治疗药物和治疗方法。
本发明的目的是利用丹酚酸A对于抗癌药物的增效作用,与各种抗癌药物联合使用,在临床肿瘤治疗中取得更优的疗效。
本项发明的内容与要点是:(1)用放射性同位素标记的核苷进行检测,药物与肿瘤细胞预先接触5分钟,加入标记的核苷后保温30秒,确定丹酚酸A对肿瘤细胞的核苷转运有显著抑制作用。在艾氏腹水癌细胞检测,丹酚酸A对胸苷转运的IC50(50%抑制转运的浓度)为18.1μM,对尿苷的IC50为17.1μM(附图1)。本研究首次证明,丹酚酸A对核苷转运的抑制作用,是具有新特点的、可用于肿瘤治疗的活性物质。(2)体外培养人体癌细胞,用克隆形成测定法检测,药物与癌细胞接触6天,研究证明丹酚酸A对肿瘤细胞有杀伤作用,对口腔鳞癌KB细胞的IC50(50%抑制克隆形成的浓度)为44.7μM(附图2)。(3)体外培养人体癌细胞,用克隆形成测定法检查,按药物相互作用系数(Coefficient of drug interaction,简称CDI)判断结果,CDI<1表示两药协同作用,CDI<0.7表示显著协同作用。研究证明,丹酚酸A与抗肿瘤抗代谢药5-氟脲嘧啶、氨甲蝶呤等有协同作用,联合使用可明显增强这些抗代谢药对肿瘤细胞的杀伤活性,CDI<0.7,P<0.01(附图3,图4)。(4)研究还证明,丹酚酸A对于非抗代谢药丝裂霉素C有协同作用,联合使用可明显增强丝裂霉素C对肿瘤细胞的杀伤活性(附图5)。(5)体外培养人胚肺细胞,观察药物的细胞毒性,研究证明,丹酚酸A不增强5-氟脲嘧啶对人胚肺2BS细胞的细胞毒性,表明在非肿瘤细胞丹酚酸A与抗癌药物的协同作用不明显(附表1)。
附表1 丹酚酸A对5-氟脲嘧啶的人胚肺2BS细胞毒性的影响
吸光度A405(x±SD) 抑制率(%)
对照 0.695±0.023 -
丹酚酸A 0.557±0.013 19.7
5-氟脲嘧啶 0.327±0.010 52.9
丹酚酸A+5-氟脲嘧啶 0.335±0.014 51.8
丹酚酸A为40μM,5-氟脲嘧啶为400μM。
NAG酶反应测定。
(6)动物体内试验,在BALB/c小鼠皮下接种结肠癌26,腹腔内注射5-氟脲嘧啶和丹酚酸A,每天1次,共10次,按肿瘤重量计算抑制率,按目前国内采用标准,肿瘤抑制率超过30%,P<0.05为有效。本研究证明丹酚酸A能明显增强5-氟脲嘧啶对小鼠结肠癌26的疗效;5-氟脲嘧啶治疗组的肿瘤抑制率为28.1%,而丹酚酸A与5-氟脲嘧啶联合组的肿瘤抑制率为61.3%,P<0.01(附表2)。
附表2 丹酚酸A与5-氟脲嘧啶联合对小鼠结肠癌26的抑制作用
剂量 体重变化 瘤重(g) 抑制率
(mg/kg) (g) x±SD (%)
对照 - +0.20 1.64±0.41 -
丹酚酸A 90 -1.58 1.34±0.28 17.9
5-氟脲嘧啶 10 -0.73 1.18±0.25 28.1
丹酚酸A+5-氟脲嘧啶 90+10 -1.59 0.63±0.22 61.3*
*CDI=0.66,P<0.01;n=6
骨髓造血抑制是5-氟脲嘧啶的主要毒性,检查骨髓有核细胞数,联合给药组与5-氟脲嘧啶组无差别(附表3);对心、肺、肝、脾、肾、小肠等脏器进行病理组织学检查,治疗组动物均未见毒性病变。这说明丹酚酸A明显增强5-氟脲嘧啶疗效时,不增高5-氟脲嘧啶的毒性。
附表3 丹酚酸A与5-氟脲嘧啶联合对结肠癌26荷瘤小鼠骨髓的影响
剂量 有核细胞数(106)/股骨 相当于对照
(mg/kg) x±SD %
对照 - 8.03±2.59 100
丹酚酸A 90 6.65±2.31 82.8
5-氟脲嘧啶 10 3.88±1.12 48.3
丹酚酸A+5-氟脲嘧啶 90+10 4.24±1.01 52.8#
n=6
#P>0.4,与5-氟脲嘧啶比较。
本项发明为丹酚酸A开拓了新的用途。丹酚酸A可增强抗癌药物的疗效,但不相应增高抗癌药物的毒性。预期丹酚酸A应用于临床肿瘤治疗,将可取得更好的效果。
附图1.为丹酚酸A对艾氏腹水癌细胞核苷转运的抑制作用图。
丹酚酸A与癌细胞作用5min,
加入放射性同位素标记的苷后保温30sec.
胸苷,尿苷
附图2.为丹酚酸A对KB癌细胞克隆形成的作用图。
作用时间6天
附图3.为丹酚酸A增强氨甲蝶呤对肝癌BEL-7402细胞的杀伤作用图。
克隆形成测定,药物作用时间6天,丹酚酸A为20μM。
氨甲蝶呤,丹酚酸A+氨甲蝶呤;
*CDI<0.7,P<0.01
注:CDI<1表示两药协同作用;CDI<0.7表示显著协同作用
附图4.为丹酚酸A增强5-氟脲嘧啶对KB癌细胞的杀伤作用图。
克隆形成测定,药物作用时间6天;丹酚酸A为20μM。
5-氟脲嘧啶,丹酚酸A+5-氟脲嘧啶。
*CDI<0.7,P<0.01
附图5.为丹酚酸A增强丝裂霉素C对KB癌细胞的杀伤作用图。
克隆形成测定,药物作用时间6天;丹酚酸A为20μM。
丝裂霉素C,丹酚酸A+丝裂霉素C。
*CDI<0.7,P<0.01
Claims (7)
1、丹酚酸A用于治疗肿瘤的作用,其特征是对肿瘤细胞的核苷转运有抑制作用,对肿瘤细胞有杀伤作用,可增强抗癌药物的疗效。
2、按照权利要求1所述的丹酚酸A的治疗肿瘤作用,其特征是用放射性同位素标记的核苷进行检测,药物与肿瘤细胞预接触5分钟,加入标记的核苷后温孵30秒,在艾氏腹水癌细胞检测,丹酚酸A对胸苷转运的IC50(50%抑制转运的浓度)为18.1μM,对尿苷的IC50为17.1μM。
3、按照权利要求1所述的丹酚酸A的治疗肿瘤作用,其特征是体外培养人体癌细胞,用克隆形成测定法检测,药物与癌细胞接触6天,对口腔鳞癌KB细胞的IC50(50%抑制克隆形成的浓度)为44.7μM。
4、按照权利要求1所述的丹酚酸A的治疗肿瘤作用,其特征是体外培养人体癌细胞,用克隆形成测定法检测,按药物相互作用系数CDI判断,丹酚酸A与抗肿瘤抗代谢药5-氟脲嘧啶、氨甲蝶呤等有显著协同作用(CDI<0.7,P<0.01)。
5、按照权利要求1所述的丹酚酸A的治疗肿瘤作用,其特征是丹酚酸A对非抗代谢的抗肿瘤药丝裂霉素C有明显协同作用。
6、按照权利要求1所述的丹酚酸A的治疗肿瘤作用,其特征是体外培养人胚肺细胞,观察证明丹酚酸A不增强5-氟脲嘧啶对人胚肺2BS细胞的细胞毒性。
7、按照权利要求1所述的丹酚酸A的治疗肿瘤作用,其特征是动物体内试验,在BALB/c小鼠皮下接种结肠癌26,腹腔内注射5-氟脲嘧啶和丹酚酸A,每天一次,共10次,按肿瘤重量计算抑制率(按目前国内采用标准,肿瘤抑制率超过30%,P<0.05为有效),丹酚酸A能明显增强5-氟脲嘧啶对结肠癌26的疗效,5-氟脲嘧啶治疗组的抑制率为28.1%,5-氟脲嘧啶与丹酚酸A联合治疗组的抑制率为61.3%(CDI<0.7,P<0.01),对心、肺、肝、脾、肾、小肠等脏器进行病理组织学检查,治疗组动物未见毒性病变,证明丹酚酸A明显增强5-氟脲嘧啶疗效时,不增高5-氟脲嘧啶的毒性。
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-
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- 1994-04-15 CN CN 94103933 patent/CN1110139A/zh active Pending
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C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
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