CN110123825B - 一种包含去甲氧柔红霉素的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗急性髓系白血病的药物组合物，该药物组合物中活性成分为去甲氧柔红霉素、克拉屈滨和雷公藤乙素，其中去甲氧柔红霉素、克拉屈滨和雷公藤乙素的重量比为(1‑10):(1‑10):(1‑10)。本发明的药物组合物对于治疗白血病，特别是对于慢性髓系白血病或急性髓系白血病的疗效显著。本发明为开发治疗白血病的联合给药方案提供了一种全新的思路。

Description

一种包含去甲氧柔红霉素的药物组合物
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗白血病的药物组合物。
背景技术
急性髓系白血病(AML)是具有高度异质性的造血系统恶性克隆性疾病，是最常见的成人血液恶性肿瘤。近年来，由于大气污染等原因，AML的发病有逐年增高的趋势。尽管随着现代血液学基础和临床的不断发展，化疗方案不断优化、骨髓移植不断开展及靶向治疗药物的研发和应用，成人AML的治疗疗效有了明显改善，但仍有30-40％左右的患者难以获得完全缓解(CR)，中位生存时间仅3-6个月；另外化疗完全缓解后的AML患者有50-80％最终复发，复发后再次缓解率低生存时间极短；此外伴有核型或分子生物学高危特征的患者预后更差。因此，高危复发难治严重威胁着AML患者的生命，如何提高这部分AML患者的疗效从而延长生存是目前临床最为棘手的问题，寻求更有效的治疗方案也是迫切需要关注和解决的问题。
目前，常用的治疗复发难治AML的诱导化疗方案包括FLAG(氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子)、CAG(阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子)等。有研究报道，FLAG方案的CR率高达47.5％左右，但治疗相关死亡(TRM)率也高达11.4％，因此，FLAG方案治疗后出现的重度感染、骨髓抑制等不良反应以及较高的治疗费用限制了该方案的临床应用。此外，国内另有研究报道，采用改良的FLAG方案可获得高达43％的CR率及61％的有效率，但仍有7％的治疗TRM率。CAG方案是有效的挽救方案，有报道其CR率达50.9％，但由于其适用于骨髓增生低下，第1次诱导缓解失败的低白细胞的标/中危及非AML-M4/AML-M5患者，限制了它的广泛使用。因此，如何在这两种方案基础上选择一种更为有效及安全的治疗方案使更多的高危复发难治AML获得缓解是当前临床研究的主要目标。
去甲氧柔红霉素主要是1种新型蒽环类药物，同时其也是柔红霉素的C4位上甲氧基被H原子所取代而生成的1种新衍生物。然这一结构却提高去甲氧柔红霉素的亲脂性，从而使得药物更容易通过细胞膜，增加细胞及骨髓细胞中药物浓度，最终达到抗肿瘤效果。此外，其代谢产物甲氧柔红霉素醇也具有一定抗肿瘤效果。与柔红霉素相比，去甲氧柔红霉具有较好亲脂性，从而使得其更易进入细胞且容易通过血脑屏障。具有较长半衰期，大约为41-69h；其具有较好破坏肿瘤细胞DNA单链效果，抗肿瘤活性大约为柔红霉素的5倍。
克拉屈滨(CdA)是一种嘌呤核苷类似物，结构上类似于福达拉滨(Flu)与喷妥司汀，可广泛破坏淋巴细胞、单核细胞等细胞的DNA，对增殖期与非增殖期细胞均有明显作用，同时可诱导细胞凋亡，不被腺苷脱氨酶所灭活。CdA联合阿糖胞苷(Ara-C)不仅能够提高三磷酸阿糖胞苷在白血病细胞中的积聚，同时能够产生协同作用，抑制髓系白血病细胞增殖，诱导凋亡。
雷公藤是卫矛科雷公藤属木质藤本植物，是雷公藤属植物中的一种，主要分布在我国长江流域以南山区和东北长白山区。雷公藤作为一种传统中药，在中国有几千年的应用历史，最早记录于《神农本草经》，在《纲目拾遗》也中有详细记载，民间常用于杀虫、毒鼠等。作为药物，雷公藤主要用于治疗类风湿性关节炎和某些皮肤病。上世纪年代开始雷公藤制剂用于治疗炎症、癌症、慢性肾炎、麻风病、系统性红斑狼疮等疾病，以及用于其他一些皮肤病的治疗。
雷公藤化学成分复杂，自从1936年首次报道从雷公藤根部提取分离得到萜类色素雷公藤红素至今，已从雷公藤属植物中分离出约380种物质，主要是生物碱类、二萜类、三萜类、倍半萜以及糖，例如雷公藤甲素、雷公藤红素、雷公藤乙素、雷公藤生物碱类等，其中95％左右是萜类物质。雷公藤中的生理活性成分主要是生物碱类和二菇类物质。
目前将克拉屈滨、去甲氧柔红霉素与天然产物联用治疗白血病的文献未见报道。
发明内容
本发明旨在解决前述技术问题，提供一种新型治疗白血病的药物组合物，为临床上开发治疗白血病的联合给药方案提供了一种全新的思路。
本发明的上述目的是通过如下的技术手段来实现的。
本发明提供一种治疗急性髓性白血病的药物组合物，该药物组合物中活性成分为去甲氧柔红霉素、克拉屈滨和雷公藤乙素。
优选的，上述药物组合物中去甲氧柔红霉素、克拉屈滨和雷公藤乙素的重量比为(1-10):(1-10):(1-10)。
更优选的，上述药物组合物中去甲氧柔红霉素、克拉屈滨和雷公藤乙素的重量比为(1-5):(5-10):(1-5)。
进一步优选的，上述药物组合物中去甲氧柔红霉素、克拉屈滨和雷公藤乙素的重量比为5:(5-10):(1-5)。
最优选的，上述药物组合物中去甲氧柔红霉素、克拉屈滨和雷公藤乙素的重量比为5:8:2，或者5:5:5，或者5:9:1。
优选的，上述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料。
优选的，上述药物组合物为液体制剂。
更优选的，上述液体制剂为注射液。
本发明还提供上述药物组合物在制备治疗白血病的药物中的应用。
优选的，所述白血病为急性髓系白血病。
本发明还提供上述药物组合物在制备抑制MV4-11细胞增殖的药物中的应用。
本发明产生的有益效果：
发明人在研究中发现，去甲氧柔红霉素、克拉屈滨和雷公藤乙素的联用对于治疗白血病具有显著的效果。更令人意外的是，三种活性成分在适当重量范围内配比，对于治疗白血病产生了难以预期的优异效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1
取1g去甲氧柔红霉素、1.6g克拉屈滨和0.4g雷公藤乙素，分别溶解于适量热注射用水中，混合三种药液后，调节pH至4，补加注射用水至1000ml，无菌过滤，滤液按1ml/支分装于经过灭菌的安瓿中，检查，包装即得。
实施例2
取1g去甲氧柔红霉素、1g克拉屈滨和1g雷公藤乙素，分别溶解于适量热注射用水中，混合三种药液后，调节pH至4，补加注射用水至1000ml，无菌过滤，滤液按1ml/支分装于经过灭菌的安瓿中，检查，包装即得。
实施例3
取1g去甲氧柔红霉素、1.8g克拉屈滨和0.2g雷公藤乙素，分别溶解于适量热注射用水中，混合三种药液后，调节pH至4，补加注射用水至1000ml，无菌过滤，滤液按1ml/支分装于经过灭菌的安瓿中，检查，包装即得。
试验例1：本发明药物组合物对MV4-11细胞增殖的抑制作用
1、试验方法
人MV4-11细胞为伴B系表达的急性粒单核细胞白血病细胞株，FLT3-ITD突变基因表达阳性。细胞采用含10％FBS、1％双抗生素(青霉素，链霉素)的IMDM培养液培养，取对数生长期细胞进行后续的药物干预实验。
取对数生长期细胞按照1×104个/孔接种于96孔板，试验时各试验组加入药物浓度分别为：去甲氧柔红霉素组、克拉屈滨组和雷公藤乙素组的药物浓度设定均为3μmol/L，联合组1为1μmol/L去甲氧柔红霉素+1.6μmol/L克拉屈滨+0.4μmol/L雷公藤乙素，联合组2为1μmol/L去甲氧柔红霉素+1μmol/L克拉屈滨+1μmol/L雷公藤乙素，联合组3为1μmol/L去甲氧柔红霉素+1.8μmol/L克拉屈滨+0.2μmol/L雷公藤乙素。另设阴性对照组(不加药)和空白对照组(不加药和细胞)。每一浓度设5个复孔，每孔总体积100ml。分别培养48h和72h后每孔加入10μl的CCK-8，2h后酶标仪检测各孔450nm波长吸光度(A)值，实验重复3次。抑制率＝[(对照孔A值-加药孔A值)/(对照孔A值-空白孔A值)]×100％。
2、试验结果
各试验组抑制MV4-11细胞增殖的试验结果见表1。
表1本发明药物组合物对抑制MV4-11细胞增殖的影响
Figure BDA0002075610930000061
表1试验结果显示，去甲氧柔红霉素、克拉屈滨和雷公藤乙素均可对MV4-11细胞的增殖产生抑制作用，且随着时间的延长而越来越明显。值得注意的是，当去甲氧柔红霉素、克拉屈滨和雷公藤乙素三者联用时，其对MV4-11细胞的增殖抑制作用显著增强，其中联合组1的抑制效果最佳。

Claims (5)

1.一种治疗急性髓系白血病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分为去甲氧柔红霉素、克拉屈滨和雷公藤乙素，其中去甲氧柔红霉素、克拉屈滨和雷公藤乙素的重量比为5:8:2。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为液体制剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述液体制剂为注射液。
5.权利要求1-4任一项所述的药物组合物在制备治疗白血病的药物中的应用，所述白血病为急性髓系白血病。
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