CN102397548B - 含有牛蒡苷元的药物组合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有牛蒡苷元的药物组合物及其在制备治疗骨髓异常综合征的药物中的用途。该药物组合物包括活性成分牛蒡苷元和DNA甲基化转移酶抑制剂，所述DNA甲基化转移酶抑制剂包括地西他滨和5-阿扎胞苷。本发明的药物组合物具有抑制MDS-RAEB细胞株SKM-1生长的协同作用，可以被用来更好地治疗骨髓异常综合征。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有牛蒡苷元的药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的用途，尤其在制备治疗骨髓异常综合征的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是对人类威胁最大的疾病之一，对其治疗的研究也最为广泛深入。科学家们正从不同途径进行攻关。近几年，科学家们又发现表遗传(epigenetics)原因，特别是发现DNA甲基化异常在肿瘤的发生和转化中起着重要作用。
骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)是一组以血细胞的质、量异常和高风险成为急性白血病为特征的异质性的造血干细胞疾病。美国每年新诊断MDS患者7000-12000例。虽然，MDS可发生在任何年龄段，但60岁以上发病率最高。临床表现多变，很多病人死于骨髓衰竭并发症。典型症状是乏力、感染、易碰伤、出血和发热。临床的处理取决于病人的年龄、MDS的亚型、国际预后积分系统(IPSS)积分以及病人的情况(Ps)。标准的支持疗法似无助于疾病的改观和生命的延长，唯一能治愈MDS的措施是异基因造血干细胞移植(ALLOHSCT)，但对于大多数诊断MDS的老年患者不适用，而小剂量化疗对中中高危患者则疗效低、复发率高。由于MDS细胞的基因组DNA存在异常甲基化，许多重要功能基因的启动子CpG岛由于高度甲基化，转录水平被抑制导致功能失活。如果肿瘤抑制基因启动子区和与维持基因组稳定性有关的基因出现新的甲基化，这些基因将沉默，使细胞可能获得生长优势而异常增生，成为促进肿瘤形成的主要因素。现认为，可采用DNA甲基化转移酶抑制剂治疗。
地西他滨是一种去甲基化药物，具有独特的甲基化转移酶抑制剂的治疗机制。地西他滨(decitabine，5-氮杂-2-脱氧胞苷酸)是一种天然的脱氧胞苷酸的腺苷类似物，低浓度的地西他滨掺合可替代肿瘤内的胞嘧啶与DNA甲基化转移酶共价结合，使DNA甲基化转移酶失活，达到去甲基化的作用。2006年，美国食品及药物管理局批准了地西他滨用于治疗骨髓异常综合征(myelodysplasia syndrome，MDS)，对其他恶性血液病如急性髓系白血病(acutemyeloid leukemia，AML)和慢性粒细胞白血病(chronic myelocyticleukemia，CML)，地西他滨均有明显疗效。同理，5-阿扎胞苷(5-azacitidine)能使骨髓中异常造血细胞的DNA发生低甲基化并产生直接的细胞毒性，因而具有抗肿瘤效应。
牛蒡苷与牛蒡苷元(Arctigenin，AG)均来源于牛蒡的干燥成熟果实牛蒡子，牛蒡苷活性很小，必须经过代谢转化为牛蒡苷元才能被人体吸收，而牛蒡苷元是可以被人体直接吸收的有效成分。目前，已有文献报道牛蒡苷元具有如下药理活性：1)抗炎及免疫调节作用；2)抗病毒作用，包括HIV-1与流感病毒；3)诱导肿瘤细胞凋亡的作用；4)肾病及糖尿病、糖尿病并发症治疗作用；5)热休克反应抑制作用；6)神经保护作用；7)扩张血管作用；8)血小板活化因子拮抗作用；9)抗老年性痴呆的作用；10)抑制K+挛缩的作用等。比如，Cho J Y，et al.Immunomodulatory effect of arctigenin，a lignan compound ontumor necrosis factor-α and nitric oxide production，and lymphocyteproliferation[J].J Pharm Pharmcol.1999；51(11)：1267-1273.公开了牛蒡苷元具有抗炎及免疫调节作用；Gao Y，et al.Activity of in vitro anti-influenza virus ofarctigenin[J].Chinese Traditional and Herbal Drugs(中草药).2002；33(8)：724-726.公开了牛蒡苷元具有抗病毒的作用；Kim S H，et al.Hepatoprotectivedibenzylbutyrolactone lignans of Torreya nucifera against CCl4-induced toxicityin primary cultured rat hepatocytes[J].Biol Pharm Bull.2003；26(8)：1202-1205.公开了牛蒡苷元具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种药物组合物，所述药物组合物可以抑制肿瘤细胞生长，从而达到更好地治疗癌症的作用。更具体地说，本发明的药物组合物可以显著抑制MDS-RAEB细胞株SKM-1的生长，从而用来治疗骨髓异常综合征。
本发明的药物组合物包含活性成分牛蒡苷元和DNA甲基化转移酶抑制剂，所述DNA甲基化转移酶抑制剂包括地西他滨和5-阿扎胞苷。
优选地，按物质的量计，本发明的药物组合物中，牛蒡苷元和地西他滨的摩尔比为1∶0.5～16。
优选地，按物质的量计，本发明的药物组合物中，牛蒡苷元和5-阿扎胞苷的摩尔比为1∶0.04-40。
本发明的药物组合物，其中活性成分牛蒡苷元与DNA甲基化转移酶抑制剂联合后具有抑制MDS-RAEB细胞株SKM-1生长的协同作用。当选择0.1mmol/L的牛蒡苷元和1.6mmol/L的地西他滨联用的组合物A组，与空白组对比，从第2天开始对MDS-RAEB细胞株SKM-1的生长具有显著的抑制作用(P＜0.05)；与两药单用对比，组合物A组中的牛蒡苷元与地西他滨在第3天表现出显著地抑制SKM-1细胞的协同作用(P＜0.01)(见图1)。当选择10.0mmol/L的牛蒡苷元和6.4mmol/L的地西他滨联用的组合物B组，与空白组对比，从第2天开始对MDS-RAEB细胞株SKM-1的生长具有极显著的抑制作用(P＜0.01)；与两药单用对比，组合物B组中的牛蒡苷元与地西他滨在第3天表现出显著地抑制SKM-1细胞的协同作用(P＜0.01)(见图2)。当选择0.1mmol/L的牛蒡苷元和4.0mmol/L的5-阿扎胞苷联用的组合物C组，与空白组对比，从第2天开始对MDS-RAEB细胞株SKM-1的生长具有显著的抑制作用(P＜0.05)；与两药单用对比，组合物C组中的牛蒡苷元与地西他滨在第3天表现出显著地抑制SKM-1细胞的协同作用(P＜0.01)(见图3)。当选择10mmol/L的牛蒡苷元和0.4mmol/L的5-阿扎胞苷联用的组合物D组，与空白组对比，从第2天开始对MDS-RAEB细胞株SKM-1的生长具有显著的抑制作用(P＜0.05)；与两药单用对比，组合物D组中的牛蒡苷元与地西他滨在第3天表现出显著地抑制SKM-1细胞的协同作用(P＜0.05)(见图4)。
需要说明的是，通过所述体外试验证实了本发明的药物组合物，牛蒡苷元和地西他滨或5-阿扎胞苷表现出了惊人的协同性抑制MDS-RAEB细胞株SKM-1生长的作用。由于本发明的药物组合物在相当宽的范围内(牛蒡苷元和地西他滨的摩尔比为1∶0.5～16，牛蒡苷元和5-阿扎胞苷的摩尔比为1∶0.04-40)具有抑制MDS-RAEB细胞株SKM-1生长的协同作用，因此，可认为本发明的改进在于组分本身。另外，本领域的技术人员也可以预期，本发明的药物组合物在牛蒡苷元和地西他滨的摩尔比为1∶0.5～16的范围内，以及牛蒡苷元和5-阿扎胞苷的摩尔比为1∶0.04-40的范围内均可以实现本发明的目的。
本发明的目的之二是提供组合物的医药用途，具体地说是，活性成分由牛蒡苷元和DNA甲基化转移酶抑制剂组成的组合物在制备治疗骨髓异常综合征的药物中的用途。
优选地，上述组合物的医药用途，所述DNA甲基化转移酶抑制剂包括地西他滨和5-阿扎胞苷。
上述优选的医药用途的技术方案中，按物质的量计，牛蒡苷元和地西他滨的摩尔比为1∶0.5～16。
上述优选的医药用途的技术方案中，按物质的量计，牛蒡苷元和5-阿扎胞苷的摩尔比为1∶0.04-40。
为了清楚地阐明本发明的技术效果，发明人通过以下试验例进一步阐述本发明的药物组合物在抑制MDS-RAEB细胞株SKM-1生长的作用。
试验例 组合物对MDS-RAEB细胞株SKM-1生长影响的试验：
1.试验分组与给药给药终浓度如下：
空白对照组：等体积的赋形剂
牛蒡苷元(AG)低量组：0.1mmol/L牛蒡苷元
牛蒡苷元(AG)高量组：10mmol/L牛蒡苷元
地西他滨(DCA)低量组：1.6mmol/L地西他滨
地西他滨(DCA)高量组：6.4mmol/L地西他滨
5-阿扎胞苷(AZA)低量组：0.4mmol/L 5-阿扎胞苷
5-阿扎胞苷(AZA)高量组：4.0mmol/L 5-阿扎胞苷
组合物A组：0.1mmol/L牛蒡苷元+1.6mmol/L地西他滨
组合物B组：10.0mmol/L牛蒡苷元+6.4mmol/L地西他滨
组合物C组：0.1mmol/L牛蒡苷元+4.0mmol/L 5-阿扎胞苷
组合物D组：10.0mmol/L牛蒡苷元+0.4mmol/L 5-阿扎胞苷
2.试验方案与结果统计如下：
将MDS-RAEB细胞株SKM-1接种于RPMI-1640培养液中，于饱和湿度、37℃、含5％C02的培养箱内悬浮培养。将对数生长期各组细胞接种于25ml培养瓶，每瓶含1.0×105个细胞(终体积5ml)，细胞密度2.0×104个/ml，按实验分组加入相应药物，每组各设5个平行瓶。在37℃，5％CO2条件下培养5天，每天取样计细胞数。细胞悬液和0.4％台盼蓝按9∶1混合，光镜下观察200个细胞，计数活细胞数，每瓶细胞均独立计数3次，取其均值。绘制细胞生长曲线。
根据细胞计数结果统计分析后，选择0.1mmol/L的牛蒡苷元和1.6mmol/L的地西他滨联用的组合物A组，与空白组对比，从第2天开始对MDS-RAEB细胞株SKM-1的生长具有显著的抑制作用(P＜0.05)；与两药单用对比，组合物A组中的牛蒡苷元与地西他滨在第3天表现出显著地抑制SKM-1细胞的协同作用(P＜0.01)(见图1)。
根据细胞计数结果统计分析后，选择10.0mmol/L的牛蒡苷元和6.4mmol/L的地西他滨联用的组合物B组，与空白组对比，从第2天开始对MDS-RAEB细胞株SKM-1的生长具有极显著的抑制作用(P＜0.01)；与两药单用对比，组合物B组中的牛蒡苷元与地西他滨在第3天表现出显著地抑制SKM-1细胞的协同作用(P＜0.01)(见图2)。
根据细胞计数结果统计分析后，选择0.1mmol/L的牛蒡苷元和4.0mmol/L的5-阿扎胞苷联用的组合物C组，与空白组对比，从第2天开始对MDS-RAEB细胞株SKM-1的生长具有显著的抑制作用(P＜0.05)；与两药单用对比，组合物C组中的牛蒡苷元与地西他滨在第3天表现出显著地抑制SKM-1细胞的协同作用(P＜0.01)(见图3)。
根据细胞计数结果统计分析后，选择10mmol/L的牛蒡苷元和0.4mmol/L的5-阿扎胞苷联用的组合物D组，与空白组对比，从第2天开始对MDS-RAEB细胞株SKM-1的生长具有显著的抑制作用(P＜0.05)；与两药单用对比，组合物D组中的牛蒡苷元与地西他滨在第3天表现出显著地抑制SKM-1细胞的协同作用(P＜0.05)(见图4)。
附图说明
图1 0.1mmol/L的牛蒡苷元和1.6mmol/L的地西他滨联用的组合物对MDS-RAEB细胞株SKM-1生长的影响
图2 10.0mmol/L的牛蒡苷元和6.4mmol/L的地西他滨联用的组合物对MDS-RAEB细胞株SKM-1生长的影响
图3 0.1mmol/L的牛蒡苷元和4.0mmol/L的5-阿扎胞苷联用的组合物对MDS-RAEB细胞株SKM-1生长的影响
图4 10mmol/L的牛蒡苷元和0.4mmol/L的5-阿扎胞苷联用的组合物对MDS-RAEB细胞株SKM-1生长的影响
具体实时方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1注射剂
牛蒡苷元 20g
地西他滨 10g
注射用大豆油 380g
甘油 120g
大豆卵磷脂 13g
注射用水 加至2000ml
制备工艺：将大豆卵磷脂和甘油，分散于300ml注射用水中，再将牛蒡苷元、地西他滨和注射用大豆油混合均匀，配制成油相，然后将油相加入到水相中，边加边搅拌，均匀后超声1h，之后用注射用水定容至2000ml，后转入高压乳匀机，乳化30min，灌装，灭菌，即得。
实施例2注射剂
牛蒡苷元 30g
地西他滨 10g
注射用大豆油 360g
甘油 82g
大豆卵磷脂 120g
注射用水 加至2000ml
制备工艺：将大豆卵磷脂和甘油，分散于300ml注射用水中，再将牛蒡苷元、地西他滨和注射用大豆油混合均匀，配制成油相，然后将油相加入到水相中，边加边搅拌，均匀后超声1h，之后用注射用水定容至2000ml，后转入高压乳匀机，乳化30min，灌装，灭菌，即得。
实施例3注射剂
牛蒡苷元 10g
地西他滨 50g
注射用大豆油 120g
甘油 42g
丙二醇 16g
大豆卵磷脂 5g
注射用水 加至800ml
制备工艺：将大豆卵磷脂、甘油及丙二醇分散于120ml注射用水中，再将牛蒡苷元、地西他滨和注射用大豆油混合均匀，配制成油相，然后将油相加入到水相中，边加边搅拌，均匀后超声1h，之后用注射用水定容至800ml，后转入高压乳匀机，乳化30min，灌装，灭菌，即得。
实施例4注射剂
牛蒡苷元 0.5g
5-阿扎胞苷 1g
丙二醇 300g
葡萄糖 50g
注射用水 加至1000ml
制备工艺：将丙二醇、葡萄糖和约600ml注射用水混合均匀，加入牛蒡苷元、5-阿扎胞苷搅拌溶解，加水至1000ml，灌装，灭菌，即得。
实施例5注射剂
牛蒡苷元 3g
5-阿扎胞苷 6g
丙二醇 300g
氯化钠 9g
注射用水 加至1000ml
制备工艺：将丙二醇、氯化钠和约600ml注射用水混合均匀，加入牛蒡苷元、5-阿扎胞苷搅拌溶解，加水至1000ml，灌装，灭菌，即得。
实施例6注射剂
牛蒡苷元 0.5g
5-阿扎胞苷 20g
丙二醇 150g
氯化钠 5g
注射用水 加至1000ml
制备工艺：将丙二醇、氯化钠和约600ml注射用水混合均匀，加入牛蒡苷元、5-阿扎胞苷搅拌溶解，加水至1000ml，灌装，灭菌，即得。
Claims (1)
1.一种治疗骨髓异常综合征的药物组合物，其特征在于：它含有活性成分牛蒡苷元和DNA甲基化转移酶抑制剂，所述的DNA甲基化转移酶抑制剂选自地西他滨或5-阿扎胞苷，按物质的量计，牛蒡苷元和地西他滨的摩尔比为1∶0.5～16，牛蒡苷元和5-阿扎胞苷的摩尔比为1∶0.04-40。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它是注射剂。
3. 如权利要求1所述的药物组合物在制备治疗骨髓异常综合征药物中的用途。
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