CN101584670A - 地西他滨冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的是一种地西他滨冻干粉针剂及其制备方法，通过该方法制备的地西他滨冻干粉针剂可以用于骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗。一种地西他滨冻干粉针剂，含有地西他滨，并在配制过程中使用叔丁醇和注射用水组成的混合溶剂，其中地西他滨在混合溶剂的浓度为2.5～5mg/ml，溶剂的体积配比为：叔丁醇5～50％，注射用水余量，总量100％。还可以加入磷酸二氢钾和氢氧化钠作为pH调节剂。其制备过程为：量取叔丁醇，加入注射用水、磷酸二氢钾和氢氧化钠，搅拌并混匀，冷却至2～15℃并保温，再加入地西他滨，搅拌使溶解，过滤，灌装，加塞，装盘，冻干，压塞，出箱，扎口，经质检合格后包装，即得。

Description

地西他滨冻干粉针剂

技术领域

本发明涉及的是一种地西他滨冻干粉针剂及其制备方法，通过该方法制备的地西他滨冻干粉针剂可以用于骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗。

背景技术

地西他滨属于DNA甲基转移酶抑制剂，磷酸化后直接与DNA结合抑制DNA甲基转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化凋亡。体外地西他滨抑制DNA甲基化浓度下不引起DNA合成抑制，地西他滨在肿瘤细胞诱导的低甲基化，在严格控制细胞分化和增殖后可能会恢复正常功能。在迅速分化细胞中，地西他滨的细胞毒性可能归因于DNA甲基转移酶与地西他滨的共价结合于DNA中。

静脉注射给药后，迅速从血中消除，半衰期为10～35分钟。可透过血-脑屏障，在脑脊液中可达细胞毒浓度。在肝脏中被腺苷脱氨酶代谢为无细胞毒性的5-氮杂脱氧尿苷，未代谢物从尿中排出。

地西他滨对急性非淋巴细胞白血病及慢性粒细胞白血病急变有一定疗效；诱导分化治疗可用于急性粒细胞白血病及骨髓增生不良综合征。

由于地西他滨稳定性极差，高温和溶液条件下极易降解，使得药物疗效降低并产生引发毒副作用的杂质。现有公知技术也没有改善以上缺陷的建议。

发明内容

本发明的目的是针对以上不足之处提供一种地西他滨冻干粉针剂及其制备方法，通过该方法可以大大提高地西他滨冻干粉针剂的稳定性，使其在制备、运输和贮存过程中具有更好的稳定性，避免了因药物降解带来的疗效降低和降解产生杂质给患者用药安全带来的隐患。

地西他滨的化学名称为：5-氮杂胞嘧啶脱氧胞苷，结构式为：

分子式为：C₈H₁₂N₄O₄

分子量为：228.21。

一种地西他滨冻干粉针剂，含有地西他滨，并在配制过程中使用叔丁醇和注射用水组成的混合溶剂，其中地西他滨在混合溶剂的浓度为2.5～5mg/ml，溶剂的体积配比为：

叔丁醇            5～50％

注射用水          余量

总量              100％。

一种地西他滨冻干粉针剂，所述的溶剂的体积配比为：

叔丁醇            10～30％

注射用水          余量

总量              100％。

一种地西他滨冻干粉针剂，还含有磷酸二氢钾和氢氧化钠作为pH调节剂。

一种地西他滨冻干粉针剂，还含有赋形剂。

一种地西他滨冻干粉针剂，所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖中的一种。

一种地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其制备过程为：

量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氢钾和氢氧化钠，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至2～15℃并保温，再加入地西他滨，搅拌使其溶解并混合均匀，中间体检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-40℃时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度2～4小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为28℃，保持该温度2～4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

本发明一种地西他滨冻干粉针剂及其制备方法，通过该方法可以大大提高地西他滨冻干粉针剂在制备过程的稳定性，制备的地西他滨冻干粉针剂有关物质含量更低，质量均一稳定，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好，同时也避免了因药物降解带来的疗效降低和降解产生杂质给患者用药安全带来的隐患。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本较低，很容易实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1：

处方

地西他滨          50g

甘露醇            200g

磷酸二氢钾        68g

氢氧化钠          11.6g

叔丁醇            3000ml

注射用水  加至    10000ml

                         

共制成            1000瓶

量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氢钾、氢氧化钠和甘露醇，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至6℃并保温，再加入地西他滨，搅拌使其溶解并混合均匀，中间体检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-40℃时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度3小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为28℃，保持该温度3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例2：

处方

地西他滨          50g

甘露醇            100g

磷酸二氢钾        68g

氢氧化钠          11.6g

叔丁醇            4000ml

注射用水  加至    20000ml

                         

共制成            1000瓶

量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氢钾、氢氧化钠和甘露醇，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至8℃并保温，再加入地西他滨，搅拌使其溶解并混合均匀，中间体检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-40℃时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度3小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为28℃，保持该温度4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例3：

处方

地西他滨          50g

磷酸二氢钾        68g

氢氧化钠          11.6g

叔丁醇            5000ml

注射用水  加至    10000ml

                         

共制成            1000瓶

量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氢钾和氢氧化钠，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至6℃并保温，再加入地西他滨，搅拌使其溶解并混合均匀，中间体检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-40℃时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度4小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为28℃，保持该温度4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例4：

处方

地西他滨          50g

右旋糖酐          100g

磷酸二氢钾        68g

氢氧化钠          11.6g

叔丁醇            1500ml

注射用水  加至    15000ml

                           

共制成            1000瓶

量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氢钾、氢氧化钠和右旋糖酐，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至2℃并保温，再加入地西他滨，搅拌使其溶解并混合均匀，中间体检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-40℃时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度2小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为28℃，保持该温度2小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例5：

处方

地西他滨          50g

右旋糖酐          200g

磷酸二氢钾        68g

氢氧化钠          11.6g

叔丁醇            2000ml

注射用水  加至    10000ml

                          

共制成            1000瓶

量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氢钾、氢氧化钠和右旋糖酐，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至15℃并保温，再加入地西他滨，搅拌使其溶解并混合均匀，中间体检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-40℃时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度4小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为28℃，保持该温度3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例6：

处方

地西他滨          50g

乳糖              100g

磷酸二氢钾        68g

氢氧化钠          11.6g

叔丁醇            1000ml

注射用水  加至    20000ml

                               

共制成            1000瓶

量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氢钾、氢氧化钠和乳糖，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至2℃并保温，再加入地西他滨，搅拌使其溶解并混合均匀，中间体检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-40℃时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度3小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为28℃，保持该温度2小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例7：

处方

地西他滨          50g

乳糖              400g

磷酸二氢钾        68g

氢氧化钠          11.6g

叔丁醇            3000ml

注射用水  加至    10000ml

                          

共制成            1000瓶

量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氢钾、氢氧化钠和乳糖，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至2℃并保温，再加入地西他滨，搅拌使其溶解并混合均匀，中间体检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-40℃时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度4小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为28℃，保持该温度4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例8：

处方

地西他滨          50g

葡萄糖            300g

磷酸二氢钾        68g

氢氧化钠          11.6g

叔丁醇            3000ml

注射用水  加至    10000ml

                          

共制成            1000瓶

量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氢钾、氢氧化钠和葡萄糖，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至8℃并保温，再加入地西他滨，搅拌使其溶解并混合均匀，中间体检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-40℃时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度2小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为28℃，保持该温度3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例9：

处方

地西他滨          50g

葡萄糖            500g

磷酸二氢钾        68g

氢氧化钠          11.6g

叔丁醇            1500ml

注射用水  加至    15000ml

                            

共制成            1000瓶

量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氢钾、氢氧化钠和葡萄糖，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至8℃并保温，再加入地西他滨，搅拌使其溶解并混合均匀，中间体检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-40℃时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度2小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为28℃，保持该温度2小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例10：

按实施例1～5各分别制备地西他滨冻干粉针剂，再分别检查其外观、可见异物、不溶性微粒、含量、有关物质和水分，其结果见表1。

表1地西他滨冻干粉针剂检查结果

Claims (6)

1、一种地西他滨冻干粉针剂，其特征在于含有地西他滨，并在配制过程中使用叔丁醇和注射用水组成的混合溶剂，其中地西他滨在混合溶剂的浓度为2.5～5mg/ml，溶剂的体积配比为：

叔丁醇    5～50％

注射用水  余量

总量      100％。

2、根据权利要求1所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于所述的溶剂的体积配比为：

叔丁醇    10～30％

注射用水  余量

总量      100％。

3、根据权利要求1所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于还含有磷酸二氢钾和氢氧化钠作为pH调节剂。

4、根据权利要求1所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于还含有赋形剂。

5、根据权利要求4所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖中的一种。

6、权利要求1所述的地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其特征在于制备方法为：

量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸二氢钾和氢氧化钠，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至2～15℃并保温，再加入地西他滨，搅拌使其溶解并混合均匀，中间体检查合格后，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-40℃时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度2～4小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为28℃，保持该温度2～4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。