CN103860482A

CN103860482A - 一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法、其产品及用途

Info

Publication number: CN103860482A
Application number: CN201210533504.0A
Authority: CN
Inventors: 张志兰; 苏健强; 王俊红; 赵振锷
Original assignee: Haikou Pharmaceutical Factory Co Ltd
Current assignee: Haikou Pharmaceutical Factory Co Ltd
Priority date: 2012-12-12
Filing date: 2012-12-12
Publication date: 2014-06-18
Anticipated expiration: 2032-12-12
Also published as: CN103860482B

Abstract

本发明提供了一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：1）溶解：称取盐酸苯达莫司汀和赋形剂，加入注射用水，搅拌溶解，将所得溶液在冰浴中保存；2）除热原：向步骤1）所得溶液中加入活性炭，在冰浴下搅拌，过滤脱碳，精滤，得到药液；3）预冻：将药液降温至-53~-50℃，得到预冻后的药液；4）一次干燥：将所得预冻后的药液抽真空至12~20Pa，均匀升温至8~10℃，然后均匀升温至18~22℃，得到一次干燥后的药液；5）二次干燥：将一次干燥后的药液均匀升温至35℃，然后均匀升温至45℃，在保持真空的条件下将所得粉末冷却至室温，即得所述盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂。

Description

一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法、其产品及用途

技术领域

本发明涉及一种盐酸苯达莫司汀制剂的制备方法，具体涉及一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，按照该制备方法而制得的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂产品，以及该产品在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

苯达莫司汀是具有氮芥和嘌呤类似物的双重作用机制的抗肿瘤药物。氮芥及其衍生物裂解生成亲电子烷基。这些基团与富电子的亲核组分形成共价键。双功能共价键连接可通过诱导细胞凋亡和有丝分裂危象等多种途径导致细胞死亡。

盐酸苯达莫司汀最初于19世纪60年代由Ozegowski和Krebs（1963）在德国Jena微生物和实验治疗研究所开发。Anger等人于1968年首次报道了苯达莫司汀在临床上成功应用于浆细胞瘤患者。虽然在其他地区尚未批准上市，但在德国，本品已经有30余年的上市应用历史。1971~1992年，盐酸苯达莫司汀由Jenapharm公司以商品名Cytostasan销售；自1993年起，该细胞生长抑制剂由Ribosepharm GmbH公司以商品名Ribomustin销售，为注射用冻干粉针，规格25mg、100mg。至今德国已批准盐酸苯达莫司汀单药治疗或联合其他抗肿瘤药物治疗惰性非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病等恶性肿瘤。

盐酸苯达莫司汀的结构式如下：

分子式：C₁₆H₂₁Cl₂N₃O₂·HCl。

相对分子量：394.72

化学名称：4-[5-[双-（2-氯乙基）氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基]丁酸盐酸盐

盐酸苯达莫司汀在水溶液中不稳定，易水解，在光照条件下，也易降解变色，并且对高温不稳定。

注射用盐酸苯达莫司汀作为一种新型的抗癌药物，临床表明该药物可用于治疗多种肿瘤疾病，且毒副作用小，治疗效果较好，具有良好的市场前景和社会效益。

中国专利CN101836962A公开了一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，其采用水为溶剂，具有毒性小、生产安全性高、成本低廉的优点。但是，由于盐酸苯达莫司汀在水中易发生水解，使得其冻干粉针剂的稳定性仍具有较大的改进空间。

因此，如何保证盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的稳定性，是该品种实现工业化生产所需要解决的重要问题。另外，作为一种冻干粉针制剂，还需要具备良好的成形性和复溶性。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种具有良好稳定性、复溶性和成形性的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，按照该制备方法而制得的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂产品，以及该产品在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明提供了一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

1）溶解：称取盐酸苯达莫司汀和赋形剂，加入注射用水，搅拌溶解，将所得溶液在冰浴中保存，其中，所述盐酸苯达莫司汀和赋形剂的重量比为1:1.2~2.0，可以优选为1:1.2，所述盐酸达莫司汀与注射用水的重量体积比为1:120~300，可以优选为1:200。所述重量体积比为盐酸苯达莫司汀的重量（g）与注射用水的体积（ml）的比值。例如，当盐酸苯达莫司汀为2.5g，注射用水的体积为500ml时，它们的重量体积比为1:200。

2）除热原：向步骤1）所得溶液中加入0.04~0.06w/v%的活性炭，在冰浴下搅拌5~50分钟，过滤脱碳，使用除菌微孔滤膜对滤液进行精滤，得到药液。所述w/v%是指重量体积百分比，例如，当活性炭的用量为0.05g，溶液体积为100ml，则其重量体积百分比为0.05w/v%。

3）预冻：将药液以每分钟1.1~1.3℃的速度降温至-45~-53℃得到预冻后的药液。

4）一次干燥：将所得预冻后的药液抽真空至12~20Pa，在7~9小时内均匀升温至8~10℃，保温1~2小时，然后在3~5小时内均匀升温至18~22℃，得到一次干燥后的药液。

5）二次干燥：将一次干燥后的药液在1~2小时内均匀升温至35℃，保温1~3小时，然后在1~2小时内均匀升温至45℃，保温6~8小时，在保持真空的条件下将所得粉末冷却至室温，即得所述盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂。

发明人发现，采用本发明所提供的适宜的赋形剂及其含量比例，能够有效地提高盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的成形性、复溶性以及稳定性。同时，发明人通过控制盐酸苯达莫司汀的溶解时间、温度和溶解方式，可降低盐酸苯达莫司汀在制备过程中的水解作用，继而提升冻干粉针剂中有效成分的含量。

此外，发明人还意外地发现了上述特定的冻干程序。通过采用该程序，可有效降低冻干制剂中的水含量，提高盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的稳定性，促进冻干药物赋型的作用，使所得产品在长期存放的过程中表现出较为稳定的优良特性。

根据本发明提供的制备方法，其中，在所述步骤1）中，称取处方量的盐酸苯达莫司汀和赋形剂后，可以先加入处方量体积90%的注射用水，快速搅拌至全部溶解，然后加入余量的注射用水定容，再将所得溶液置于冰浴中保存。作为优选，所述注射用水的温度可以为0~8℃；作为更优选，所述冰浴的温度为0~8℃。所述注射用水的温度可以优选为0~4℃或4~8℃。所述冰浴的温度可以优选为0~4℃或4~8℃。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述赋形剂可以为甘露醇。作为优选，所述盐酸苯达莫司汀可以过100~150目筛。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤2）中，加入活性炭的量可以为0.05w/v%。作为优选，在冰浴下搅拌的时间可以为10~20分钟，可优选为15~20分钟，可以更优选为15分钟。作为更优选，所述除菌微孔滤膜的平均孔径可以为0.22μm。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤3）中，可以将药液以每分钟1.2℃的速度降温。作为优选，可以将药液降温至-50~-52℃。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤4）中，可以将所得预冻后的药液抽真空至13Pa。作为优选，可以将抽真空后的药液在8小时内均匀升温至9℃，保温2小时后，在4小时内均匀升温至20℃。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤5）中，将一次干燥后的药液升温至35℃的时间可以为1.5小时，然后保温的时间可以为2小时。作为优选，均匀升温至45℃的时间可以为1.5小时，然后保温的时间可以为7小时。

根据本发明提供的制备方法，其中，可以将步骤2）所得的药液分装在注射剂瓶中后，再进行步骤3）。作为优选，所述注射剂瓶可以为棕色中性硼硅玻璃管制注射剂瓶。作为更优选，可以将所述注射剂瓶在冷肼中预冷后，再将药液分装在所述注射剂瓶中。

本发明还提供了一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂，其中，该盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂按照本发明提供的制备方法而制得。

本发明还提供了一种按照本发明的制备方法而制得的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂或本发明的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明还详细地提供了一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，该方法包括：将棕色注射剂瓶，置于冷肼中预冷，盐酸苯达莫司汀原料过100~150目筛备用，将盐酸苯达莫司汀25g，甘露醇30g精密称定加入配液缸中，在冰浴下加入经遇冷至4~8℃的注射用水4500ml，迅速搅拌溶解，定容至全量5000ml，然后在冰浴下（4~8℃）保存，向盐酸苯达莫司汀-甘露醇溶液中加入2.5g活性炭（0.05%），在冰浴（4~8℃）下放置，用自动搅拌器搅拌15分钟，过滤脱碳，然后滤液再用0.22um的除菌微孔滤膜精滤，滤液测定含量，分装成1000瓶，半加塞，以每分钟1.2℃的速度降温至-52℃，打开真空阀门抽真空至13Pa，然后在8小时内匀速升温至9℃，保温干燥2小时，然后再在4小时内匀速升温至20℃，接着将药液在1.5小时内匀速升温至35℃，保温2小时，再在1.5小时内匀速升温至45℃，保温7小时，然后关闭加热，保持真空13Pa下，使冻干粉冷却，检验合格后包装入库。

本发明所提供的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂和其制备方法具有但不限于以下有益效果：

1.本发明的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的产品外观疏松饱满，成形性较好，同时还具有良好的复溶性，有关物质含量较低。

2.由于盐酸苯达莫司汀的水溶性不佳且容易发生水解，本发明的制备方法可以缩短盐酸苯达莫司汀在水中的溶解时间，减少水解的发生，继而也降低了有关物质的含量。

3.本发明的制备方法能够迅速地将药液温度降低至冻结温度，结晶大小适中，有助于提高冻干效率。通过分阶段的升温程序，可以使产品的水分含量更低，提高了干燥效率，降低了生产能耗，同时还能获得高质量的产品。

4.本发明的制备方法制得的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂具有良好的稳定性，便于运输和储存。本发明的制备工艺简单，无污染，易于应用和推广，有利于该制剂的工业化大生产。

具体实施方式

下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

实施例1

本实施例用于说明本发明的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备。

将棕色中性硼硅玻璃管制注射剂瓶置于冷肼中预冷。将盐酸苯达莫司汀原料过150目筛备用。精密称定盐酸苯达莫司汀25g，甘露醇30g，加入配液缸中，加入冷却至4~8℃的注射用水4500ml，快速搅拌溶解，然后加入余量的注射用水定容至5000ml，在冰浴下（4~8℃）保存。

向所得混合溶液中加入2.5g活性炭，在冰浴下（4~8℃）用自动搅拌器搅拌15分钟，过滤脱碳，使用0.22μm的除菌微孔滤膜对滤液进行精滤，得到药液，然后对药液测定含量，分装在预冷后的1000个注射剂瓶中，每瓶装药液量为5.0~5.2ml，半压塞。

将分装后的药液以每分钟1.1℃的速度降温至-50℃，得到预冻后的药液。打开真空阀门将预冻后的药液抽真空至13~20Pa，然后在7小时内均匀升温至8℃，保温1小时，然后在3小时内均匀升温至18℃，得到一次干燥后的药液。将一次干燥后的药液在1.5小时内均匀升温至35℃，保温2小时，然后在1.5小时内均匀升温至45℃，保温7小时，然后关闭加热，保持真空的条件下（13Pa）将所得粉末冷却至室温，检验合格后包装入库。

实施例2

将棕色中性硼硅玻璃管制注射剂瓶置于冷肼中预冷。将盐酸苯达莫司汀原料过120目筛备用。精密称定盐酸苯达莫司汀25g，甘露醇35g，加入配液缸中，加入冷却至4~8℃的注射用水4500ml，快速搅拌溶解，然后加入余量的注射用水定容至5000ml，在冰浴下（0~4℃）保存。

向所得混合溶液中加入2.5g活性炭，在冰浴下（0~4℃）用自动搅拌器搅拌15分钟，过滤脱碳，使用0.22μm的除菌微孔滤膜对滤液进行精滤，得到药液，然后对药液测定含量，分装在预冷后的1000个注射剂瓶中，每瓶装药液量为5.0~5.2ml，半压塞。

将分装后的药液以每分钟1.2℃的速度降温至-45℃，得到预冻后的药液。打开真空阀门将预冻后的药液抽真空至12~20Pa，然后在8小时内均匀升温至9℃，保温2小时，然后在3小时内均匀升温至19℃，得到一次干燥后的药液。将一次干燥后的药液在1.5小时内均匀升温至35℃，保温2小时，然后在1.5小时内均匀升温至45℃，保温7小时，然后关闭加热，保持真空的条件下（13Pa）将所得粉末冷却至室温，检验合格后包装入库。

实施例3

将棕色中性硼硅玻璃管制注射剂瓶置于冷肼中预冷。将盐酸苯达莫司汀原料过100目筛备用。精密称定盐酸苯达莫司汀25g，甘露醇40g，加入配液缸中，加入冷却至4~8℃的注射用水2700ml，快速搅拌溶解，然后加入余量的注射用水定容至3000ml，在冰浴下（4~8℃）保存。

向所得混合溶液中加入1.2g活性炭，在冰浴下（4~8℃）用自动搅拌器搅拌10分钟过滤脱碳，使用0.22μm的除菌微孔滤膜对滤液进行精滤，得到药液，然后对药液测定含量，分装在预冷后的1000个注射剂瓶中，每瓶装药液量为5.0~5.2ml，半压塞。

将分装后的药液以每分钟1.2℃的速度降温至-51℃，得到预冻后的药液。打开真空阀门将预冻后的药液抽真空至12Pa然后在9小时内均匀升温至10℃，保温2小时，然后在4小时内均匀升温至20℃，得到一次干燥后的药液。将一次干燥后的药液在1小时内均匀升温至35℃，保温3小时，然后在2小时内均匀升温至45℃，保温6小时然后关闭加热，保持真空的条件下（13Pa）将所得粉末冷却至室温，检验合格后包装入库。

实施例4

将棕色中性硼硅玻璃管制注射剂瓶置于冷肼中预冷。将盐酸苯达莫司汀原料过100目筛备用。精密称定盐酸苯达莫司汀25g，甘露醇45g，加入配液缸中，加入冷却至4~8℃的注射用水5400ml，快速搅拌溶解，然后加入余量的注射用水定容至6000ml，在冰浴下（4~8℃）保存。

向所得混合溶液中加入3.0g活性炭，在冰浴下（4~8℃）用自动搅拌器搅拌15分钟，过滤脱碳，使用0.22μm的除菌微孔滤膜对滤液进行精滤，得到药液，然后对药液测定含量，分装在预冷后的1000个注射剂瓶中，每瓶装药液量为5.0~5.2ml，半压塞。

将分装后的药液以每分钟1.3℃的速度降温至-52℃，得到预冻后的药液。打开真空阀门将预冻后的药液抽真空至15Pa，然后在9小时内均匀升温至10℃，保温2小时，然后在5小时内均匀升温至21℃，得到一次干燥后的药液。将一次干燥后的药液在1.5小时内均匀升温至35℃，保温2小时，然后在1.5小时内均匀升温至45℃，保温7小时，然后关闭加热，保持真空的条件下（13Pa）将所得粉末冷却至室温，检验合格后包装入库。

实施例5

将棕色中性硼硅玻璃管制注射剂瓶置于冷肼中预冷。将盐酸苯达莫司汀原料过150目筛备用。精密称定盐酸苯达莫司汀25g，甘露醇50g，加入配液缸中，加入冷却至4~8℃的注射用水6300ml，快速搅拌溶解，然后加入余量的注射用水定容至7000ml，在冰浴下（4~8℃）保存。

向所得混合溶液中加入3.5g活性炭，在冰浴下（4~8℃）用自动搅拌器搅拌15分钟，过滤脱碳，使用0.22μm的除菌微孔滤膜对滤液进行精滤，得到药液，然后对药液测定含量，分装在预冷后的1000个注射剂瓶中，每瓶装药液量为5.0~5.2ml，半压塞。

将分装后的药液以每分钟1.1℃的速度降温至-52℃，得到预冻后的药液。打开真空阀门将预冻后的药液抽真空至13Pa，然后在8小时内均匀升温至10℃，保温2小时，然后在5小时内均匀升温至22℃，得到一次干燥后的药液。将一次干燥后的药液在1.5小时内均匀升温至35℃，保温2小时，然后在1.5小时内均匀升温至45℃，保温7小时，然后关闭加热，保持真空的条件下（13Pa）将所得粉末冷却至室温，检验合格后包装入库。

实施例6

将棕色中性硼硅玻璃管制注射剂瓶置于冷肼中预冷。将盐酸苯达莫司汀原料过150目筛备用。精密称定盐酸苯达莫司汀25g，甘露醇50g，加入配液缸中，加入冷却至4~8℃的注射用水6750ml，快速搅拌溶解，然后加入余量的注射用水定容至7500ml，在冰浴下（4~8℃）保存。

向所得混合溶液中加入4.5g活性炭，在冰浴下（4~8℃）用自动搅拌器搅拌20分钟过滤脱碳，使用0.22μm的除菌微孔滤膜对滤液进行精滤，得到药液，然后对药液测定含量，分装在预冷后的1000个注射剂瓶中，每瓶装药液量为5.0~5.2ml，半压塞。

将分装后的药液以每分钟1.2℃的速度降温至-53℃，得到预冻后的药液。打开真空阀门将预冻后的药液抽真空至14Pa，然后在9小时内均匀升温至9℃，保温1小时，然后在4小时内均匀升温至20℃，得到一次干燥后的药液。将一次干燥后的药液在2小时内均匀升温至35℃，保温1小时，然后在1小时内均匀升温至45℃，保温8小时然后关闭加热，保持真空的条件下（13Pa）将所得粉末冷却至室温，检验合格后包装入库。

试验例1

本试验例为盐酸苯达莫司汀与赋形剂甘露醇的处方筛选试验。

发明人选择了盐酸苯达莫司汀和甘露醇的不同重量份配比，考察制得的冻干粉针剂的外观成形性、复溶性、中间体及成品中的杂质含量，结果见下表1：

表1盐酸苯达莫司汀与赋形剂的处方筛选试验数据

原辅料	处方1	处方2	处方3
				盐酸苯达莫司汀	2.5g	2.5g	2.5g
甘露醇	1.5g	3.0g	5.0g
				注射用水	500ml	500ml	500ml
成形性	萎缩	疏松饱满	疏松饱满
				复溶性	不佳	良好	良好
中间体杂质（wt%）	0.76	0.31	0.56
				成品杂质（wt%）	0.88	0.44	0.64

上述结果表明，使用甘露醇作为赋形剂时，成形性与稳定性良好。当盐酸苯达莫司汀与赋形剂甘露醇的重量份配比为1:1.2~2.0时，所制得的冻干粉针剂的成形性、复溶性和稳定性更好。其中，发明人发现，当盐酸苯达莫司汀与甘露醇的重量份配比为1:1.2时，其成形性、复溶性和稳定性均处于最好的状态，因而该配比为最佳配比。

试验例2

本试验例为盐酸苯达莫司汀与溶剂水的配比筛选试验。

发明人选择了盐酸苯达莫司汀和溶剂水（即注射用水）的不同重量体积比，考察制得的冻干粉针剂的外观成形性、复溶性、溶解时间、中间体及成品中的杂质含量，结果见下表2：表2盐酸苯达莫司汀与溶剂水的处方筛选试验数据

原辅料	处方1	处方2	处方3	处方4
					盐酸苯达莫司汀	2.5g	2.5g	2.5g	2.5g
甘露醇	3.0g	3.0g	3.0g	3.0g
					注射用水	200ml	300ml	500ml	750ml
溶解时间	50min	40min	20min	15min
					成形性	疏松饱满	疏松饱满	疏松饱满	疏松饱满
复溶性	良好	良好	良好	良好
					中间体杂质（wt%）	0.93	0.72	0.28	0.26
成品水分（wt%）	0.94	0.85	0.86	1.18
					成品杂质（wt%）	1.17	0.87	0.42	0.55

以上结果表明，以水作为溶剂时，所制得的冻干粉针剂的成形性和复溶性较好。但是，由于盐酸苯达莫司汀的水溶性不佳，且在水中不稳定，易发生水解，因此应尽量缩短盐酸苯达莫司汀的溶解时间。

发明人发现，当盐酸苯达莫司汀与注射用水的重量体积比为1:120~300时，该冻干粉针剂的成形性、复溶性和稳定性更好。其中，发明人发现，当盐酸苯达莫司汀与注射用水的重量体积比为1:200时，其溶解时间、成形性、复溶性、稳定性以及杂质含量等数据总体处于最佳的状态，因而该比例为最佳比例。

试验例3

本试验例为活性炭用量的筛选试验。

发明人通过试验发现活性炭对原料的吸附性较大，因而需要对活性炭的用量及搅拌吸附时间进行筛选。初步筛选数据见下表3：表3活性炭用量及脱碳时间的初步筛选试验数据

活性炭浓度（w/v%）	搅拌吸附时间（min）	加炭前含量(wt%)	加炭后含量(wt%)
				0.05	30	101.35	99.20
0.1	20	99.72	95.2
				0.2	10	102.46	88.26

根据上述初筛数据，选择0.05w/v%至0.1w/v%的活性炭用量对原料造成的损失较小（损失量均低于5wt%）。发明人对活性炭用量及脱炭时间进一步筛选，结果见下表4：

表4活性炭用量及脱炭时间的继续筛选试验数据

由于盐酸苯达莫司汀的水溶液不稳定，需要尽量减少溶液中的时间，综合考虑活性炭对原料造成的损失量，发明人发现活性炭的浓度为0.05w/v%，搅拌吸附时间为10~20分钟时，原料的损失以及有关物质的含量均处于较低水平。其中，由于活性炭可吸附热原和可见异物等杂质，如果吸附时间太短，容易造成产品的热原和不溶性微粒不合格，因此，可以优选0.05w/v%的活性炭浓度和15~20分钟的搅拌吸附时间，其中更优选15分钟的搅拌吸附时间。

试验例4

本试验例为冷冻干燥操作条件（即冻干程序）的筛选试验。

发明人根据盐酸苯达莫司汀的药物特性设计了五种冻干程序进行筛选，具体冻干条件及试验结果见下表5和表6：

表5冻干程序的相关数据

表6不同冻干程序对盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的影响效果

序号	结果评价
		1	萎缩成形性不好，含水量高（5.23%），复溶性不好。
2	成形性不好，有塌陷，挂瓶现象，含水量（4.64%），复溶性不好
		3	萎缩成形性不好，含水量高（4.21%），复溶性不好
4	疏松饱满成形性好，水分高（2.37%），复溶性好
		5	疏松饱满成型性好，水分理想（0.87%），复溶性好

从以上结果可知，冻干程序1、2、3的成形性、水分含量及复溶性均不佳，冻干程序4的成形性和复溶性均可，但水分含量较高，而冻干程序5的成形性、水分含量、复溶性等考察条件均较为理想，故可以考虑选用冻干程序5为最佳冻干程序，而与其近似的程序也是较为理想的冻干程序。

试验例5

本试验例用于考察冻干操作对药品质量的影响。

为了解冻干操作对药品质量的影响，发明人对冻干前后的药品部分指标进行了考察，结果见下表7：

表7冻干操作对药品质量的影响数据

上述结果表明，相对于冻干前的盐酸苯达莫司汀原料，冻干粉针剂的酸度、水分含量、有关物质和有效成分含量均未发生明显变化，故冻干工艺不会影响药品质量。

试验例6本试验例用于说明本发明的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的稳定性。

1.加速试验

取实施例1和2的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂，置于温度40±2℃、相对湿度RH75±5%的条件下放置6个月进行加速试验考察。于第0、1、2、3、6个月末各取样一次，对各项考察项目进行检测，将结果与0月进行比较，考察结果见下表8：

表8加速稳定性试验结果数据

2.长期稳定性试验

取实施例1和2的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂，置于温度25±2℃、相对湿度RH60±10%的条件下进行长期稳定性考察。于第0、3、6、9、12个月末各取样一次，对各项考察项目进行检测，将结果与0月进行比较，考察结果见下表9：表9长期稳定性试验结果数据

以上数据表明，通过加速6个月及长期12个月的稳定性试验，本发明的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的性状、酸度、颜色、澄明度、水分、有关物质和有效成分的含量均未发生明显的变化，因此通过本发明的制备方法制备的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂产品质量稳定、可靠。

尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims

1.一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：

1）溶解：称取盐酸苯达莫司汀和赋形剂，加入注射用水，搅拌溶解，将所得溶液在冰浴中保存，其中，所述盐酸苯达莫司汀和赋形剂的重量比为1:1.2~2.0，优选为1:1.2，所述盐酸达莫司汀与注射用水的重量体积比为1:120~300，优选为1:200；

2）除热原：向步骤1）所得溶液中加入0.04~0.06w/v%的活性炭，在冰浴下搅拌5~50分钟，过滤脱碳，使用除菌微孔滤膜对滤液进行精滤，得到药液；

3）预冻：将药液以每分钟1.1~1.3℃的速度降温至-45~-53℃，得到预冻后的药液；

4）一次干燥：将所得预冻后的药液抽真空至12~20Pa，在7~9小时内均匀升温至8~10℃，保温1~2小时，然后在3~5小时内均匀升温至18~22℃，得到一次干燥后的药液；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤1）中，称取处方量的盐酸苯达莫司汀和赋形剂后，先加入处方量体积90%的注射用水，快速搅拌至全部溶解，然后加入余量的注射用水定容，再将所得溶液置于冰浴中保存；优选地，所述注射用水的温度为0~8℃；更优选地，所述冰浴的温度为0~8℃。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述赋形剂为甘露醇；优选地，所述盐酸苯达莫司汀过100~150目筛。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中，加入活性炭的量为0.05w/v%；优选地，在冰浴下搅拌的时间为10~20分钟，优选为15~20分钟，更优选为15分钟；更优选地，所述除菌微孔滤膜的平均孔径为0.22μm。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中，将药液以每分钟1.2℃的速度降温；优选地，降温至-50~-52℃。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中，将所得预冻后的药液抽真空至13Pa；优选地，将抽真空后的药液在8小时内均匀升温至9℃，保温2小时后，在4小时内均匀升温至20℃。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5）中，将一次干燥后的药液升温至35℃的时间为1.5小时，然后保温的时间为2小时；优选地，均匀升温至45℃的时间为1.5小时，然后保温的时间为7小时。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，将步骤2）所得的药液分装在注射剂瓶中后，再进行步骤3）；优选地，所述注射剂瓶为棕色中性硼硅玻璃管制注射剂瓶；更优选地，将所述注射剂瓶在冷肼中预冷后，再将药液分装在所述注射剂瓶中。

9.一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂，其特征在于，该盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂按照权利要求1至8中任一项所述的制备方法而制得。

10.按照权利要求1至8中任一项所述的制备方法而制得的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂或权利要求9所述的盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂在制备抗肿瘤药物中的应用。