CN101053557A - 重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物及其制剂领域，具体而言，本发明涉及抗休克的血管活性药物组合物重酒石酸去甲肾上腺素冻干粉针注射剂及其制备方法。本发明的重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂由活性成分重酒石酸去甲肾上腺素和药物可接受的载体成分组成，其中所述药物可接受的载体可以选自甘露醇、L－精氨酸、低分子右糖旋酐、环糊精、可溶性淀粉、糖类物质、氯化钠、苯甲酸、氨基酸类物质或纤维类物质中的一种或多种，优选甘露醇和或L－精氨酸的组合；含量规格是1－50mg，优选的含量规格是1mg、2mg、5mg或10mg。

Description

重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂

                        技术领域

本发明涉及药物及其制剂领域，具体而言，本发明涉及抗休克的血管活性药物组合物重酒石酸去甲肾上腺素冻干粉针注射剂及其制备方法。

                        背景技术

重酒石酸去甲肾上腺素(英文名称：Noradrenaline Bitartrate)为抗休克的血管活性药物，其分子式C₈H₁₁NO₃·C₄H₆O₆·H₂O分子量337.28，结构式如下：

其主要用于临床各种休克(出血性休克除外)的急救治疗。该产品的水针注射剂已经上市。因药物活性成份分子结构上有活泼的两个酚羟基，光照、空气、高温、潮湿下极易氧化降解，增加临床毒副作用，降低临床疗效和临床用药的安全性。故直接配制的水针注射剂就明显地存在两个缺点：1)药物活性成份长期在水溶液中共存，增加氧化降解的可能性。2)水针注射剂制备过程需要高温灭菌的工艺过程，增加了破坏药物活性成份的可能性，因此，一般情况下该药物水针注射剂均加入抗氧化剂以增强注射剂的稳定性。

本发明经过研究，发现采用适当的药物处方组合，用冷冻干燥的方法将重酒石酸去甲肾上腺素制备成注射用无菌冻干粉针制剂，意外地解决了上述缺陷。本发明方法制备的冻干粉针注射剂具有较好的稳定性。

                           发明目的

因此，本发明目的是提供了一种重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂。

本发明的另一个目的是提供了一种制备重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂的方法。

本发明的另一个目的是提供了一种用重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂制备治疗抗休克药物的临床用途。

                          发明内容

本发明的重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂由活性成份重酒石酸去甲肾上腺素和药物可接受的载体成份组成，其中所述药物可接受的载体可以选自甘露醇、L-精氨酸、低分子右糖旋酐、环糊精、可溶性淀粉、糖类物质、氯化钠、苯甲酸、氨基酸类物质或纤维类物质中的一种或多种，优选甘露醇和L-精氨酸的组合，其中，硫普罗宁与药物可接受的载体之间的重量比可以是1∶0.1-200，优选1∶10-20。

本发明注射剂优选组成为活性成份重酒石酸去甲肾上腺素和甘露醇和或L-精氨酸的组合物，其中重酒石酸去甲肾上腺素和甘露醇和或L-精氨酸的重量比为1∶5-100∶0.5-1，优选1∶15∶0.5。本发明注射剂的规格为含活性化合物重酒石酸去甲肾上腺素化合物的含量规格是1-50mg，优选含活性化合物重酒石酸去甲肾上腺素化合物的含量规格是1mg、2mg、5mg或10mg。

本发明的冻干粉针注射剂用以下方法制备：

本发明的重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂制备方法包括下列步骤：

a、配制药液：即将活性成份重酒石酸去甲肾上腺素加注射用水溶解，加入药物可接受的载体混匀，加注射用水到规定量；

b、除热源：在步骤a的药液中加入注射用活性炭于50-60℃加热30分钟滤过；

c、除菌：将步骤b的滤液用除菌滤器进行正压除菌滤过；

d、罐装：用管制西林瓶进行无菌灌装；

e、冻干：在低温真空下进行冷冻干燥。

以使用1000ml注射用水配制1000支重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂为例，制备重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂使用的物料重量范围是：

重酒石酸去甲肾上腺素         1-50g

甘露醇(或其他可药用载体)     10-200g

L-精氨酸                     0.5-50g

注射用水                     1000ml

其制成冻干品                 1000支

具体步骤如下：

配制药液：

称取注射用重酒石酸去甲肾上腺素原料(重酒石酸去甲肾上腺素含量不得少于99.0％，)，加注射用水，使其溶解。然后加入规定量的预先经除菌除热源处理的20％甘露醇和或L-精氨酸混匀，再加注射用水至规定体积如1000ml，使含量为重酒石酸去甲肾上腺素0.002g/ml，甘露醇0.030g/ml，L-精氨酸0.001g/ml。

除热源：

上述药液中加入注射用活性炭(活性炭用量是重酒石酸去甲肾上腺素原料重量的0.3-0.5％)，在50-60℃加热30分钟，过滤，收集滤液。

除菌：

将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行正压除菌滤过，压力在0.1Mpa以下，用0.22u微孔膜，滤过前应先进行起泡点试验，滤液送样进行热源检查和半成品含量检查然后分装。

罐装：

(1)管制西林瓶的处理：管制西林瓶规格为3ml，预处理时用0.5-1.0HCl液将管制西林瓶灌满，100下30分钟进行热处理，生产工艺用水洗管制西林瓶(粗洗)----纯水洗管制西林瓶(精洗)--注射用水管制西林瓶(终洗)，洗净的管制西林瓶经220℃2小时烘烤，彻底除去热源，降至60℃后移无菌室备用。

(2)灌装：在100级洁净度超净工作时间进行灌装，半加塞。

冻干：

在专用冻干箱内，在-40℃以下预冻1.5-2小时，然后在-25℃1.33Pa(0.01托)真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加热干燥(最高温度不得超过35℃)，待温度曲线和真空曲线分别重合，即可视为冻干结束，冻干箱内自动全加塞。

封口：管制西林瓶分批从冻干箱取出，加铝盖即可。

本发明的注射剂，使用时用0.9％NaCl或5％葡萄糖注射液(专用溶媒)溶解做成等渗溶液，加入到输液器中静脉滴注，用于临床休克病人的抢救。

本发明的注射剂具有稳定性好，疗效优良，使用方便的特点，比较水针具有更好的稳定性，以下通过实验说明本发明的有益效果。

一、重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂及重酒石酸去甲肾上腺素水针剂初步稳定性试验研究。

1、试验目的。

重酒石酸去甲肾上腺素主要用于临床各种休克(出血性休克除外)的急救治疗。该产品的水针注射剂已经上市。因药物活性成份分子结构上有活泼的两个酚羟基，光照、空气、高温、潮湿下极易氧化降解，增加临床毒副作用，降低临床疗效和临床用药的安全性。故直接配制的水针注射剂就明显地存在两个缺点：1)药物活性成份长期在水溶液中共存，增加氧化降解的可能性。2)水针注射剂制备过程需要高温灭菌的工艺过程，增加了破坏药物活性成份的可能性，因此，一般情况下该药物水针注射剂均加入抗氧化剂以增强注射剂的稳定性。本发明经过研究，发现采用适当的药物处方组合，用冷冻干燥的方法将重酒石酸去甲肾上腺素制备成注射用无菌冻干粉针制剂，意外地解决了上述缺陷。本发明方法制备的冻干粉针注射剂具有较好的稳定性。参照《中国药典》2005版《重酒石酸去甲肾上腺素注射液》的方法制备了规格1ml:2mg的重酒石酸去甲肾上腺素注射液。并且将这些制剂在40℃、60℃温度条件下完成了0-10天的影响因素稳定性试验，强光照射影响因素稳定性试验及室温留样稳定性试验；同时完成了本发明重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂的40℃、60℃温度条件下完成了0-10天的影响因素稳定性试验，强光照射影响因素稳定性试验及室温留样稳定性试验。然后进行比较，考察重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂及重酒石酸去甲肾上腺素水针剂的产品稳定性。

2、样品的配制：

A、1ml:2mg的重酒石酸去甲肾上腺素水针注射剂：取2g针用重酒石酸去甲肾上腺素原料药，用注射用水定量稀释至1000ml，用1ml安瓿瓶灌装成1ml针剂，封口，灭菌，灯检即得1000支产品。

B、2mg酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂

称取2g注射用重酒石酸去甲肾上腺素原料药，30g甘露醇，1gL-精氨酸用注射用水溶解并稀释至1000ml，加入注射用活性炭适量，在50℃-60℃下0.5小时除热源，过滤，滤液用0.22ul滤膜正压过滤除菌。无菌室内收集无菌滤液，取1ml灌装入西林瓶中，冻干箱真空冻干，压盖，检查即得1000支产品。

3、试验方法：

主要考察温度，强光照射等影响因素试验条件下0-10天样品的含量变化情况及样品中降解产物用HPLC法测定含量变化情况。

含量的测定方法：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.14％庚烷磺酸钠溶液-甲醇(65∶35)用磷酸调PH值3.0±0.1，作为流动相；流速：1ml/分钟；检测波长：280nm。理论板数按重酒石酸去甲肾上腺素峰计算应不低于3000

测定法：精密称取本品适量(约相当于重酒石酸去甲肾上腺素4mg)，置量瓶中加醋酸(1→25)稀释至刻度，摇匀，取2ul注入液相色谱仪，记录色谱图，归一化法计算重酒石酸去甲肾上腺素和杂质含量。

4、测定结果：

A、重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂稳定性试验

a、室温留样稳定性试验：(见表1)

表1

批号	检测时间	贮存时间(月)	含量测定％
				20050201	2005.2.8	0	99.50
2005.5.8	3	99.45
			2005.8.10		6	99.48
2005.11.9	9	99.45
			2006.2.12		12	99.38

说明室温留样一年重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂产品含量稳定。

b、40℃、60℃条件下重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂(2mg)10天，现将含量测定结果汇总如下：(见表2)

表2

时间(天)		0	1	3	5	10
							含量％	40℃	99.52	99.50	99.50	99.60	99.50
60℃	99.50	99.55	99.50	99.43	99.55
						杂质％		40℃	0.5％	0.5％	0.5％	0.4％	0.5％
60℃	0.5％	0.5％	0.5％	0.5％	0.4％

小结：40℃、60℃本品10天，含量指标稳定，产品质量在此考察条件下稳定。

c、强光照射影响因素稳定性试验

取重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂适量，置注射剂澄明度测定仪下，以3000LX光照度照射10天，于0、1、3、5、10天分别取样测定含量，同0天测定结果相比较，测定结果见下表3：

时间(天)	0	1	3	5	10
						含量％	99.50	99.10	99.00	98.60	98.40
杂质％	0.5	0.8	0.9	1.4	1.5

本品经10天强光照射，含量测定无太大变化，符合质量标准规定，但从实测值看有逐步下降趋势，贮存时本品应避光保存。

d、高湿影响因素稳定性试验

本品为冻干制剂，严封于管制西林瓶中，温度对其影响不大，故未做此项试验。

B、重酒石酸去甲肾上腺素水针剂稳定性考察试验

a、室温留样长期稳定性考察试验

1ml:2mg重酒石酸去甲肾上腺素水针剂室温留样一年，现将0、3、6、9、12月样品含量测定结果如下表4：

  表4

批号	检测时间	贮存时间(月)	含量测定％
				20050201	2005.2.8	0	99.6
2005.5.8	3	98.5
			2005.8.10		6	96.3
2005.11.9	9	93.5
			2006.2.12		12	90.6

说明重酒石酸去甲肾上腺素水针剂室温留样长期稳定性极差，留置一年，含量由初配时99.60％下降到90.6％，失去药用价值，不加抗氧化剂，重酒石酸去甲肾上腺素水针剂不能长期室温贮存。

b、40℃、60℃条件下重酒石酸去甲肾上腺素水针剂(1ml:2mg)考察试验

40℃、60℃条件下重酒石酸去甲肾上腺素水针剂(1ml:2mg)考察10天，现将含量测定结果汇总如下：(见表5)

表5

时间(天)		0	1	2	3	4	5	10
									含量(％)	40℃	99.6	99.3	99.0	98.7	98.0	97.2	95.5
60℃	99.6	97.8	97.3	96.4	94.6	94.3	91.4
								杂质(％)		40℃	0.4	0.6	1.0	1.4	2.0	2.8	4.5
60℃	0.4	2.2	2.6	3.6	5.4	5.7	8.5

可以看出40℃、60℃影响因素条件下重酒石酸去甲肾上腺素水针剂很不稳定，0天和10天相比，含量由99.6％下降到95.5％、91.4％，杂质0.4％升至4.5％，8.5％，已失去药用价值。

c、强光照射影响因素稳定性试验

取重酒石酸去甲肾上腺素水针剂适量，置注射剂澄明度测定仪下，以3000LX光照度照射10天，于0、1、3、5、10天分别取样测定，同0天测定结果相比较，测定结果见下表6：表6

时间(天)	0	1	3	5	10
						含量％	99.6	98.0	95.0	92.2	85.1
杂质％	0.4	2.0	5.0	7.9	15.0

本品经10天强光照射，含量由99.6％下降到85.1％，杂质由0.4％上升到15.0％，已失去药用价值，故重酒石酸去甲肾上腺素水针剂在强光条件下不稳定。说明本品10天强光照射，含量下降明显，已失去药用价值。

d、高湿影响因素稳定性试验

本品为安瓿包装，湿度对其影响不大，故未做此项试验。

5、结论：

a、重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂室温留样一年含量测定稳定，而重酒石酸去甲肾上腺素水针剂室温留样一年含量测定不稳定。

b、40℃、60℃影响因素条件下重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂含量测定稳定，而重酒石酸去甲肾上腺素水针剂含量由初始0天的99.6％到10天后下降到95.5％、91.4％，杂质则由0.4％升高到4.5％、8.5％，产品含量严重不稳定，已失去药用价值。

c、3000LX重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂经过10天照射，含量测定无太大变化，符合质量标准规定，但从实测值看有逐步下降趋势，贮存时本品应避光保存。而重酒石酸去甲肾上腺素水针剂3000LX强光照射条件下极不稳定，已失去药用价值。

因此，重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂显然比重酒石酸去甲肾上腺素水针剂质量稳定，具有明显的稳定性优势。

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。

实施例1：制备重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂

重酒石酸去甲肾上腺素             2g

甘露醇                           30g

L-精氨酸                         1g

注射用水                         1000ml

共制成冻干品                   1000支

具体步骤如下：

配制药液：

称取注射用重酒石酸去甲肾上腺素原料(重酒石酸去甲肾上腺素含量不得少于99.0％，)，加注射用水，使其溶解。然后加入规定量的预先经除菌除热源处理的20％甘露醇和或L-精氨酸混匀，再加注射用水至规定体积如1000ml，使含量为重酒石酸去甲肾上腺素0.002g/ml，甘露醇0.030g/ml，L-精氨酸0.001g/ml。

除热源：

上述药液中加入注射用活性炭(活性炭用量是重酒石酸去甲肾上腺素原料重量的0.3-0.5％)，在50-60℃加热30分钟，过滤，收集滤液。

除菌：

将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行正压除菌滤过，压力在0.1Mpa以下，用0.22u微孔膜，滤过前应先进行起泡点试验，滤液送样进行热源检查和半成品含量检查然后分装。

罐装：

(1)管制西林瓶的处理：管制西林瓶规格为3ml，预处理时用0.5-1.0HCl液将管制西林瓶灌满，100℃下30分钟进行热处理，生产工艺用水洗管制西林瓶(粗洗)----纯水洗管制西林瓶(精洗)--注射用水管制西林瓶(终洗)，洗净的管制西林瓶经220℃下2小时烘烤，彻底除去热源，降至60℃后移无菌室备用。

(2)灌装：在100级洁净度超净工作时间进行灌装，半加塞。

冻干：

在专用冻干箱内，在-40℃以下预冻1.5-2小时，然后在-25℃1.33Pa(0.01托)真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加热干燥(最高温度不得超过35℃)待温度曲线和真空曲线分别重合，即可视为冻干结束，冻干箱内自动全加塞。

封口：管制西林瓶分批从冻干箱取出，加铝盖即可。

实施例2：制备重酒石酸去甲肾上腺素药物组合物冻干粉针注射剂

重酒石酸去甲肾上腺素        2g

乳糖                        50g

L-精氨酸                    1g

注射用水                    1000ml

共制成冻干品                1000支

制备方法除加入的辅料不同外其它同实施例1。

Claims (10)

1.一种抗休克的血管活性药物组合物重酒石酸去甲肾上腺素冻干粉针注射剂，其含有作为活性成份的重酒石酸去甲肾上腺素化合物和药物可接受的载体。

2.根据权利要求1的注射剂，其中药物可接受的载体选自甘露醇、L-精氨酸、低分子右旋糖酐、环糊精、可溶性淀粉、糖类物质、氯化钠、苯甲酸、氨基酸类物质、纤维类物质中的一种或多种。

3.根据权利要求2的注射剂，其中药物可接受的载体为甘露醇和或L-精氨酸的组合。

4.根据权利要求3的注射剂，其中重酒石酸去甲肾上腺素与甘露醇和或L-精氨酸的重量比是1∶5-100∶0.5-1。

5.根据权利要求4的注射剂，其中重酒石酸去甲肾上腺素与甘露醇和或L-精氨酸的重量比是1∶15∶0.5。

6.根据权利要求5的注射剂，其中重酒石酸去甲肾上腺素化合物的含量规格是1-50mg。

7.根据权利要求6注射剂，其中重酒石酸去甲肾上腺素化合物的含量规格是1mg、2mg、5mg或10mg。

8.根据权利要求7的注射剂，其中每支注射剂含有2mg和或10mg重酒石酸去甲肾上腺素，30mg甘露醇，1mg和或5mg L-精氨酸。

9.根据权利要求1--8的注射剂制备方法，包括下列其步骤：

a.配制药液：即将活性成份重酒石酸去甲肾上腺素加注射用水溶解，加入药物可接受的载体混匀，加注射用水到规定量；

b.除热源：在步骤a的药液中加入注射用活性炭于50-60℃加热30分钟滤过；

c.除菌：将步骤b的滤液用除菌滤器进行正压除菌滤过；

d.罐装：用管制西林瓶进行无菌灌装；

e.冻干：在低温真空下进行冷冻干燥。

10.根据权利要求1--8的重酒石酸去甲肾上腺素冻干粉针注射剂用于制备治疗抗休克症状的血管活性药物的用途。