CN1554338A - 亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及亚硫酸氢钠穿心莲内酯(也称莲必治)的冻干制剂及其制备方法,其特征是含亚硫酸氢钠穿心莲内酯和赋形剂。本发明的注射用莲必治质量稳定,外观饱满,溶解性好,再溶解后溶液澄明度好,pH稳定。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及亚硫酸氢钠穿心莲内酯(也称莲必治)的冻干制剂及其制备方法。
背景技术
亚硫酸氢钠穿心莲内酯,系将从穿心莲(Andrographis paniculate Nees)叶中提取分离所得的穿心莲内酯(Andrographolide),经与亚硫酸钠加硫酸或与亚硫酸氢钠发生加成反应,制得的水溶性磺酸盐,具有清热解毒,抗菌消炎之功效,本品试用于临床对菌痢、腮腺炎、喉炎、扁桃体炎及上呼吸道感染等疾患,具有良好的疗效(孟正木.穿心莲内酯亚硫酸氢钠加成物的结构研究.药学学报,1981,16(8):571~574.)。目前,由亚硫酸氢钠穿心莲内酯制成的灭菌水溶液(莲必治注射液)已收载于中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十九册P168。国外未见报导。穿心莲内酯的二萜双环与五元内酯环是抗炎解热的必要条件,若结构破坏,药物疗效就降低。由于内酯环易于水解,因此亚硫酸氢钠穿心莲内酯注射液在贮存过程中不稳定,放置一段时间后pH值会明显降低,同时含量有所下降,从而影响疗效。
发明内容
本发明公开了亚硫酸氢钠穿心莲内酯的稳定的注射用制剂,即亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂(也称注射用莲必治),具体内容如下:
本发明的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂,含下列组分及重量比:
亚硫酸氢钠穿心莲内酯 1份
赋形剂 0.1~2份
上述赋形剂优选甘露醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸或右旋糖酐。
优选的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂组成为:
亚硫酸氢钠穿心莲内酯 1份
甘露醇 0.4份
单剂量优选每一支中含主药亚硫酸氢钠穿心莲内酯0.1g~0.75g。
用本发明的组分及重量比制备的冻干制剂外观均较饱满,溶解性好,溶解后溶液澄明度好,pH稳定,符合药典上对冻干制剂的要求。
本亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂,其冻干前溶液的pH为3~9,冻干后再溶解时pH为3~9。优选冻干前溶液的pH为4~6,冻干后再溶解时pH为4~6。
上述亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂的制备方法:取处方量的亚硫酸氢钠穿心莲内酯和赋形剂,加注射用水溶解,加入针用活性炭,搅拌,脱炭,溶液用氢氧化钠溶液调节pH,加注射用水至规定量后,用微孔滤膜过滤,得滤液,分装,冻干,扎封,即得。其中加入注射用水的总量优选为亚硫酸氢钠穿心莲内酯重量的5~10倍。
一般地,临床用样品每单位剂量规格为0.25g。更优选的配方及制备方法如下:取亚硫酸氢钠穿心莲内酯250g,甘露醇100g,加注射用水1.8L溶解,按0.1%(w/v)浓度加入针用活性炭,搅拌20分钟,脱炭,溶液用2%氢氧化钠溶液调节pH值4.0~6.0,加注射用水至2L后,用0.22μm微孔滤膜过滤,得滤液,检验合格后,分装,每单位灌装2ml溶液,冻干,扎封,即得。
将上述制得的注射用莲必治样品,采用抗生素玻璃模制瓶包装,置于高温60℃、相对湿度90%、4500LX光照条件下,分别在0、5、10天取样。对注射用莲必治进行影响因素试验考察。
考核项目分别为:性状、溶液的澄清度与澄明度、水分、pH值、有关物质(%)、亚硫酸氢钠穿心莲内酯的含量(%)。
检测方法参照《中成药 部颁标准 第十九册》“莲必治注射液”的检测方法。试验结果见表1、2、3。
表1 注射用莲必治60℃影响因素试验结果
考核项目 0天 5天 10天
白色或类白色冻 白色或类白色冻 白色或类白色冻
性状
干块状物或粉末 干块状物或粉末 干块状物或粉末
溶液的澄清度 溶液澄清 溶液澄清 溶液澄清
澄明,微量白点、 澄明,微量白点、 澄明,微量白点、
澄明度
无异物,合格 无异物,合格 无异物,合格
pH值 4.98 4.99 4.97
水分(%) 2.7 2.6 2.6
有关物质(%) 1.81 1.86 1.24
亚硫酸氢钠穿心
100.67 100.27 100.95
莲内酯(%)
表2 注射用莲必治相对湿度90%影响因素试验结果
考核项目 0天 5天 10天
白色或类白色冻干 白色或类白色冻 白色或类白色冻干
性状
块状物或粉末 干块状物或粉末 块状物或粉末
溶液的澄清度 溶液澄清 溶液澄清 溶液澄清
澄明,微量白点、 澄明,微量白点、 澄明,微量白点、
澄明度
无异物,合格 无异物,合格 无异物,合格
pH值 4.98 4.98 4.99
水分(%) 2.7 2.9 2.7
有关物质(%) 1.81 2.07 1.71
亚硫酸氢钠穿心莲
100.67 100.73 100.00
内酯(%)
表3 注射用莲必治4500LX光照影响因素试验结果
考核项目 0天 5天 10天
白色或类白色冻干 白色或类白色冻 白色或类白色冻干
性状
块状物或粉末 干块状物或粉末 块状物或粉末
溶液的澄清度 溶液澄清 溶液澄清 溶液澄清
澄明,微量白点、 澄明,微量白点、 澄明,微量白点、
澄明度
无异物,合格 无异物,合格 无异物,合格
pH值 4.98 4.99 5.00
水分(%) 2.7 2.5 2.6
有关物质(%) 1.81 1.24 1.89
亚硫酸氢钠穿心莲
100.67 100.77 100.22
内酯(%)
结论:注射用莲必治在高温60℃、相对湿度90%、4500LX光照条件下放置10天,性状、溶液的澄清度与澄明度、pH值、水分、有关物质(%)、亚硫酸氢钠穿心莲内酯含量(%)均无明显变化。
将本发明注射用莲必治与莲必治注射液(水针)在同样室温条件下留样观察,结果见表4、表5:
表4 注射用莲必治室温留样考察结果
考核项目 0月 12月 24月
白色或类白色冻 白色或类白色冻 白色或类白色冻
性状
干块状物或粉末 干块状物或粉末 干块状物或粉末
澄明度 符合规定 符合规定 符合规定
pH值 5.02 4.99 4.96
有关物质(%) 1.82 2.19 2.16
亚硫酸氢钠穿心莲内
101.25 101.00 100.8
酯(%)
表5 莲必治注射液(小针)室温留样考察结果
考核项目 0月 12月 24月
性状 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液
澄明,微量白点、 澄明,微量白点、 澄明,微量白点、
澄明度
无异物,合格 无异物,合格 无异物,合格
pH值 4.58 3.96 3.62
亚硫酸氢钠
95.3 93.6 91.8
穿心莲内酯(%)
结论:经过24个月的考察,莲必治注射液(小针)中亚硫酸氢钠穿心莲内酯含量有所降低,pH值有明显降低,已超出范围(《中成药 部颁标准 第十九册》中,注射液的pH值应为4.0~6.0)。而莲必治冻干制剂的含量及pH值几乎无变化,质量稳定。
本发明注射用莲必治溶血性试验表明:注射用莲必治在试管里终浓度为0.25mg/ml时对家兔红细胞无溶血和凝聚作用;注射用莲必治刺激性试验表明:家兔耳缘静脉滴注注射用莲必治37.5mg/kg,每日静脉注射一次,连续滴注3天,无明显的刺激作用;注射用莲必治过敏性试验合格,豚鼠隔日每只腹腔注射浓度为2.5mg/ml的注射用莲必治0.5ml,共3次,分别与首次注射后的第14天和第21天进行攻击,结果均未出现过敏性反应症状。
具体实施方式
实施例1
配方:
亚硫酸氢钠穿心莲内酯 250g
甘露醇 100g
加水至 2L
制备方法:取亚硫酸氢钠穿心莲内酯250g,甘露醇100g,加注射用水1.8L溶解,加入1.8g针用活性炭,搅拌20分钟,脱炭,溶液用2%氢氧化钠溶液调节pH值4.0~6.0,加注射用水至2L后,用0.22μm微孔滤膜过滤,得滤液,分装,每单位灌装2ml溶液,冻干,扎封,即得。
实施例2
亚硫酸氢钠穿心莲内酯 100g
乳糖 120g
加水至 1L
制备方法:取亚硫酸氢钠穿心莲内酯100g,乳糖120g,加注射用水0.9L溶解,加入0.9g针用活性炭,搅拌20分钟,脱炭,溶液用氢氧化钠溶液调节pH值4.0~6.0,加注射用水至1L后,用0.22μm微孔滤膜过滤,得滤液,分装,每单位灌装1ml溶液,冻干,扎封,即得。
实施例3
亚硫酸氢钠穿心莲内酯 750g
甘氨酸 200g
加水至 6L
制备方法:取亚硫酸氢钠穿心莲内酯750g,甘氨酸200g,加注射用水5.4L溶解,加入5.4g针用活性炭,搅拌20分钟,脱炭,溶液用氢氧化钠溶液调节pH值4.0~6.0,加注射用水至6L后,用0.22μm微孔滤膜过滤,得滤液,分装,每单位灌装6ml溶液,冻干,扎封,即得。
实施例4
亚硫酸氢钠穿心莲内酯 500g
右旋糖酐 150g
加水至 4L
制备方法:取亚硫酸氢钠穿心莲内酯500g,右旋糖酐150g,加注射用水3.6L溶解,加入3.6g针用活性炭,搅拌20分钟,脱炭,溶液用氢氧化钠溶液调节pH值4.0~6.0,加注射用水4L后,用0.22μm微孔滤膜过滤,得滤液,分装,每单位灌装4ml溶液,冻干,扎封,即得。
Claims (9)
1、亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂,其特征是含下列组分及重量比:
亚硫酸氢钠穿心莲内酯 1份
赋形剂 0.1~2份。
2、权利要求1的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂,其中赋形剂选自甘露醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸或右旋糖酐。
3、权利要求1的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂,其特征是含下列组分及重量比:
亚硫酸氢钠穿心莲内酯 1份
甘露醇 0.4份。
4、权利要求1的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂,其特征是单剂量为每一支中含主药亚硫酸氢钠穿心莲内酯0.1g~0.75g。
5、权利要求1、2、3或4的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂,其特征是冻干前溶液的pH为3~9,冻干后再溶解时pH为3~9。
6、权利要求5的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂,其特征是冻干前溶液的pH为4~6,冻干后再溶解时pH为4~6。
7、权利要求1至6中任一项亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂的制备方法:取处方量的亚硫酸氢钠穿心莲内酯和赋形剂,加注射用水溶解,加入针用活性炭,搅拌,脱炭,溶液用NaOH溶液调节pH,加注射用水至规定量后,用微孔滤膜过滤,得滤液,分装,冻干,扎封,即得。
8、权利要求7的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂的制备方法,其中加入注射用水的总量为亚硫酸氢钠穿心莲内酯重量的5~10倍。
9、权利要求7的亚硫酸氢钠穿心莲内酯冻干制剂的制备方法,按每单位剂量含0.25g亚硫酸氢钠穿心莲内酯计,用如下方法制备:取亚硫酸氢钠穿心莲内酯250g,甘露醇100g,加注射用水1.8L溶解,按0.1%w/v浓度加入针用活性炭,搅拌20分钟,脱炭,溶液用2%NaOH溶液调节pH值4.0~6.0,加注射用水至2L后,用0.22μm微孔滤膜过滤,得滤液,分装,每单位灌装2ml溶液,冻干,扎封,即得。
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