CN114073695A - 一种类过敏反应低的穿心莲内酯磺化物或其盐的冻干粉针 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种类过敏反应低的穿心莲内酯磺化物或其盐的冻干粉针，该制剂特征在于通过穿心莲内酯经磺化得到穿心莲内酯磺化物，穿心莲内酯磺化物使用溶剂溶解后，加入赋形剂，经冷冻干燥后制成。冻干粉针型与目前已有的溶液型注射剂相比，类过敏少、稳定性好，该方法简单易行、科学、合理，成品安全性、稳定性得到提升。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种类过敏反应低的穿心莲内酯磺化物或其盐的冻干粉针。
背景技术
中药注射剂制备所用的中药提取物中残留的一定比例的大分子物质、鞣质、树脂，是造成中药注射剂不良反应的主要成分，传统的纯化工艺有如水提醇沉、醇提水沉难以去除彻底，目前行业盛行的通过超滤的方法控制大分子物质，但因鞣质、树脂类成分的分子量范围宽，均无法通过超滤工艺去除彻底，残留的小分子量鞣质、树脂对中药注射剂产品的类过敏反应存在一定的风险，如CN1349986A，存在类过敏反应且稳定性差的问题。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种低类过敏反应的冻干粉针，其通过以下方式实现的：
一种类过敏反应低的穿心莲内酯磺化物或其盐的冻干粉针，含有穿心莲内酯磺化物和赋形剂，赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、氯化钠、甘氨酸中的一种或几种，该冻干粉针通过如下方法制备：
(1)纳滤富集：取含穿心莲内酯磺化物的滤液或混合液，采用纳滤富集浓缩，得浓缩液；
(2)水沉：将步骤(1)浓缩液中加入注射用水进行水沉，得上清液；
(3)浓缩：将步骤(2)的上清液进行真空浓缩，得穿心莲内酯磺化物浓缩液；
(4)干燥：将步骤(3)穿心莲内酯磺化物浓缩液装入不锈钢托盘内放入真空干燥机中，干燥即得穿心莲内酯磺化物；
(5)制剂配液：用溶剂将穿心莲内酯磺化物溶解，加入溶剂及冻干赋形剂，调节溶液pH值，再添加溶剂定容，充分搅拌，经微孔滤膜过滤除菌，灌装于西林瓶中，放入冻干机中冷冻干燥，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得；
其中，穿心莲内酯磺化物或其盐为下式ASA、ASB、ASC、DHA的一种或几种的组合物：
其中，步骤(1)中所述穿心莲内酯滤液通过磺化、中和、过滤等步骤获得，进一步可与洗液形成混合液。
优选的，步骤(1)中，混合液电导率为1.04～3.00ms/cm，优选为1.04ms/cm。
优选的，步骤(1)中，透析液电导率为2.92～3.25us/cm，优选为2.92us/cm。
优选的，步骤(1)中，浓缩液含醇量为0～20％，优选为0％～5％。
优选的，步骤(1)中，纳滤膜截留分子量在200～1000Da，优选为250Da。
优选的，步骤(1)中，含穿心莲内酯磺化物的混合液通过以下步骤制得：
a磺化：取无水乙醇置于反应容器内，在冷水浴上加入化学纯比重为1.84的浓硫酸，加入穿心莲内酯粉，充分搅匀，在室温下放置；
b中和：放置24小时后，加入乙醇搅匀，在冷水浴上控温25℃～70℃，用氢氧化钠溶液中和至pH值为6.5～8.5；
c过滤：再加入乙醇，搅匀，静置2小时后过滤，滤渣用乙醇洗涤到洗液几乎无色，合并滤液与洗液，得混合液。
优选的，步骤(2)中，注射用水的量为穿心莲内酯量的10-30倍，优选20倍。
优选的，步骤(4)中，真空干燥的压力为-0.06～-0.1mPa，优选-0.1mPa。
优选的，步骤(4)中，真空干燥的温度为40℃～70℃，优选55℃。
优选的，步骤(5)中，所述的溶剂是水、乙醇、丙二醇中的一种或几种混合物，优选溶剂为水。
优选的，步骤(5)中，述的赋形剂是甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、氯化钠、甘氨酸中的一种或几种混合物，优选为甘露醇；
优选的，步骤(5)中，穿心莲内酯磺化物与赋形剂重量比为1:0～50，优选为1:1～5。
优选的，步骤(5)中，所述的pH值至4.5～6.5，优选pH值为6.0。
优选的，步骤(5)中，所述的定容范围为1mg/ml～100mg/ml，优选定容为25mg/ml。
优选的，步骤(5)中，所述微孔滤膜孔径为0.22μm。
发明有益效果：
本发明要解决的技术问题是在不明显改变由穿心莲内酯磺化物制成的中药冻干粉针疗效的前提下，通过纳滤等工艺步骤控制由穿心莲内酯磺化物制成的中药冻干粉针的类过敏反应、经冷冻干燥得到穿心莲内酯磺化物冻干粉针，该方法简单易行、科学、合理，成品安全性、稳定性得到提升。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细阐述，但本发明不限于这些实施例。
实施例1混合液及穿心莲内酯磺化物1制备
a磺化：取无水乙醇置于反应容器内，在冷水浴上加入化学纯比重为1.84的浓硫酸，加入穿心莲内酯粉，充分搅匀，在室温下放置。
b中和：放置24小时后，加入乙醇搅匀，在冷水浴上控温25℃，用氢氧化钠溶液中和至pH值为6.5。
c过滤：再加入乙醇，搅匀，静置2小时后过滤，滤渣用乙醇洗涤到洗液几乎无色，合并滤液与洗液，即得混合液。
d回收乙醇：回收乙醇并浓缩，加热挥发乙醇至尽，然后冷却，得冷却液。
e抽滤浓缩干燥：将冷却液加入活性炭，在水浴上煮沸，趁热抽滤，滤液冷藏12小时，过滤浓缩干燥即得穿心莲内酯磺化物1。
该实施例穿心莲内酯磺化物1的制备参考CN1349986A。
实施例2穿心莲内酯磺化物制备
取实施例1的混合液，检测其电导率为1.04ms/cm，倒入纳滤膜分离设备中，加入纯化水稀释至乙醇浓度至50％，备用。开机开启输液泵，调节压力为膜进口压力为1.0-1.5MPa，采用截留分子量为250Da进行纳滤富集浓缩。纳滤过程中监测透析液电导率为2.92us/cm，收集纳滤透过液检测树脂、鞣质及类过敏反应，监测浓缩液含醇量至5％，得浓缩液。浓缩液中加入穿心莲内酯量20倍量的注射用水进行水沉，得上清，备用。上清液采用真空-0.08mPa、温度60℃浓缩，得穿心莲内酯磺化物浓缩液。将穿心莲内酯磺化物浓缩液装入不锈钢托盘内放入真空干燥机中，在真空-0.1mPa，温度55℃下干燥即得穿心莲内酯磺化物。
实施例3穿心莲内酯磺化物制备
取实施例1的混合液，检测其电导率为3.00ms/cm，倒入纳滤膜分离设备中，加入纯化水稀释至乙醇浓度至50％，备用。开机开启输液泵，调节压力为膜进口压力为1.0-1.5MPa，采用截留分子量为300Da进行纳滤富集浓缩。纳滤过程中监测透析液电导率为3.25us/cm，收集纳滤透过液检测树脂、鞣质及类过敏反应，监测浓缩液含醇量至5％，得浓缩液。浓缩液中加入穿心莲内酯量20倍量的注射用水进行水沉，得上清，备用。上清液采用真空-0.08mPa、温度60℃浓缩，得穿心莲内酯磺化物浓缩液。将穿心莲内酯磺化物浓缩液装入不锈钢托盘内放入真空干燥机中，在真空压力-0.1mPa，温度55℃下干燥即得穿心莲内酯磺化物。
实施例4
配制方法：称取处方量的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至4.5，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-30℃，预冻时间4小时，冻干全程时间25小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例5
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至6.0，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-20℃，预冻时间4.5小时，冻干全程时间30小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例6
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至5.5，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-30℃，预冻时间6小时，冻干全程时间35小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例7
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，加入处方下量的赋形剂，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至6.5，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-35℃，预冻时间4小时，冻干全程时间30小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例8
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，加入处方下量的赋形剂，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至4.5，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-20℃，预冻时间3小时，冻干全程时间28小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例9
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，加入处方下量的赋形剂，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至5.2，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-30℃，预冻时间3小时，冻干全程时间25小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例10
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，加入处方下量的赋形剂，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至6.0，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-40℃，预冻时间5小时，冻干全程时间25小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例11
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，加入处方下量的赋形剂，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至6.3，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-40℃，预冻时间5小时，冻干全程时间27小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例12
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，加入处方下量的赋形剂，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至5.0，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-45℃，预冻时间6小时，冻干全程时间30小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例13
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，加入处方下量的赋形剂，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至6.4，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-45℃，预冻时间6小时，冻干全程时间35小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例14
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，加入处方下量的赋形剂，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至5.5，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-40℃，预冻时间6小时，冻干全程时间32小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例15
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，加入处方下量的赋形剂，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至6.0，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-40℃，预冻时间7小时，冻干全程时间35小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例16
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，加入处方下量的赋形剂，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至6.0，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-45℃，预冻时间7小时，冻干全程时间37小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例17
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，加入处方下量的赋形剂，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至6.1，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-40℃，预冻时间7小时，冻干全程时间30小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例18
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，加入处方下量的赋形剂，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至6.2，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-45℃，预冻时间7小时，冻干全程时间35小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例19
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，加入处方下量的赋形剂，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至5.0，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-45℃，预冻时间8小时，冻干全程时间28小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例20
配制方法：称取处方量的实施例4的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，加入处方下量的赋形剂，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至5.5，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-45℃，预冻时间8小时，冻干全程时间30小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例21
配制方法：称取处方量的实施例3的穿心莲内酯磺化物原料，加入处方量90％的注射用水，加入处方下量的赋形剂，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至6.0，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-45℃，预冻时间8小时，冻干全程时间35小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例22
配制方法：称取处方量的实施例1的穿心莲内酯磺化物1原料，加入处方量90％的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至6.0，定容至处方量；经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装至西林瓶中，放入冻干机中冻干，预冻温度-45℃，预冻时间8小时，冻干全程时间35小时，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针。
实施例23类过敏反应检测
供试品制备：耳廓蓝染取本品适量，用0.8％伊文思蓝溶液(以注射用生理盐水或5％葡萄糖注射液为溶剂)溶解至12.5mg/ml，即得供试品溶液。
测定法在温度22～24℃、相对湿度在40％～70％条件下，取雄性ICR小鼠或雄性昆明小鼠，重量23～26g，SPF级，适应性饲养1～2天，随机分为供试品组、对照组，每组10只。用电热加热器距离小鼠笼约30cm加热2分钟后，将动物轻柔地固定在小鼠静脉注射固定器上，露出尾巴，用75％酒精棉球轻轻擦拭尾部，使血管扩张可见；用灭菌注射器(1ml，带有5号针头)吸取供试品溶液，注射体积为20ml/kg，针头以一定角度准确刺入尾静脉，以30～40秒的速度注入，注射完毕后，立即用棉球按住注射部位30～60秒；观察30分钟内动物的耳廓蓝染情况，记录每组出现耳廓蓝染的动物数和耳廓蓝染面积比例，按下表进行评分。对照组耳廓蓝染出现可疑阳性及以上反应程度级别的动物数不得大于2只，供试品组出现弱阳性及以上反应程度级别的动物数不得大于3只。
取上述实施例4～22所得的注射用穿心莲内酯磺化物冻干粉针，按以上方法进行检测，检测结果如下：
结果表明：本发明的用穿心莲内酯磺化物冻干粉针与由CN1349986A所得的穿心莲内酯磺化物的冻干粉针比，类过敏明显降低。
Claims (9)
1.一种类过敏反应低的穿心莲内酯磺化物或其盐的冻干粉针，含有穿心莲内酯磺化物和赋形剂，所述赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、氯化钠、甘氨酸中的一种或几种，该冻干粉针通过如下方法制备：
(1)纳滤富集：取含穿心莲内酯磺化物的滤液或混合液，采用纳滤富集浓缩，得浓缩液；
(2)水沉：将步骤(1)浓缩液中加入注射用水进行水沉，得上清液；
(3)浓缩：将步骤(2)的上清液进行真空浓缩，得穿心莲内酯磺化物浓缩液；
(4)干燥：将步骤(3)穿心莲内酯磺化物浓缩液装入不锈钢托盘内放入真空干燥机中，干燥即得穿心莲内酯磺化物；
(5)制剂配液：用溶剂将穿心莲内酯磺化物溶解，加入溶剂及冻干赋形剂，调节溶液pH值，再添加溶剂定容，充分搅拌，经微孔滤膜过滤除菌，灌装于西林瓶中，放入冻干机中冷冻干燥，压紧瓶塞取出，铝盖压口，包装即得；
其中，穿心莲内酯磺化物或其盐为下式ASA、ASB、ASC、DHA的一种或几种的组合物：
其中，步骤(1)所述穿心莲内酯滤液通过磺化、中和、过滤等步骤获得，进一步可与洗液形成混合液。
2.根据权利要求1所述的冻干粉针，步骤(1)中：
混合液电导率为1.04～3.00ms/cm，优选为1.04ms/cm；
透析液电导率为2.92～3.25us/cm，优选为2.92us/cm；
浓缩液含醇量为0～20％，优选为0％～5％；
纳滤膜截留分子量在200～1000Da，优选为250Da。
3.根据权利要求1所述的冻干粉针，步骤(1)中的穿心莲内酯粉的滤液与洗液混合液通过以下步骤制得：
a磺化：取无水乙醇置于反应容器内，在冷水浴上加入化学纯比重为1.84的浓硫酸，加入穿心莲内酯粉，充分搅匀，在室温下放置；
b中和：放置24小时后，加入乙醇搅匀，在冷水浴上控温25℃～70℃，用氢氧化钠溶液中和至pH值为6.5～8.5；
c过滤：再加入乙醇，搅匀，静置2小时后过滤，滤渣用乙醇洗涤到洗液几乎无色，合并滤液与洗液，得混合液。
4.根据权利要求1所述的冻干粉针，步骤(2)中注射用水的量为穿心莲内酯量的10～30倍，优选20倍。
5.根据权利要求1的所述的冻干粉针，步骤(4)中真空干燥的压力为-0.06～-0.1mPa，优选-0.1mPa；真空干燥的温度为40℃～70℃，优选55℃。
6.根据权利要求1所述的冻干粉针，步骤(5)中所述的溶剂是水、乙醇、丙二醇中的一种或几种混合物，优选溶剂为水。
7.根据权利要求1所述的冻干粉针，步骤(5)中所述的赋形剂是甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、氯化钠、甘氨酸中的一种或几种混合物，优选为甘露醇；和/或，穿心莲内酯磺化物与赋形剂重量比为1：0～50，优选重量比为1:1～1.5。
8.根据权利要求1所述的冻干粉针，步骤(5)中所述的pH值至4.5～6.5，优选pH值为6.0。
9.根据权利要求1所述的冻干粉针，步骤(5)中所述的定容范围为1mg/ml～100mg/ml，优选定容为25mg/ml；和/或，所述微孔滤膜孔径为0.22μm。
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