CN1231216C - 门冬氨酸洛美沙星粉剂及其制备方法 - Google Patents
门冬氨酸洛美沙星粉剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1231216C CN1231216C CN 03140207 CN03140207A CN1231216C CN 1231216 C CN1231216 C CN 1231216C CN 03140207 CN03140207 CN 03140207 CN 03140207 A CN03140207 A CN 03140207A CN 1231216 C CN1231216 C CN 1231216C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aspartic acid
- powder
- test
- preparation
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 78
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 60
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 20
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 title abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 52
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 38
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 38
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 22
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 4
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 abstract description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 abstract description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 75
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 70
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 62
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 14
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 11
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 11
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 9
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 8
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 8
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 7
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 7
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 7
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 6
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 5
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 5
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 5
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 5
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 5
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)azepane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1NCCCCC1 WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 3
- 229960003814 lomefloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 3
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 3
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 description 3
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 241000239222 Tachypleus Species 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000003118 histopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000005491 wire drawing Methods 0.000 description 2
- YCOJCBAVYZZKRS-WNQIDUERSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;1-ethyl-6,8-difluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 YCOJCBAVYZZKRS-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000239218 Limulus Species 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000009392 Vitis Nutrition 0.000 description 1
- 241000219095 Vitis Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- -1 amino acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004500 asepsis Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002771 monosaccharide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical class [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical class [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005092 sublimation method Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及一种门冬氨酸洛美沙星粉剂及其制备工艺方法，其特征在于：所述的粉剂包括门冬氨酸洛美沙星与赋形剂，该赋形剂是水溶性的碳水化合物，具有n个羟基的醛、酮、醇；所述的醛、酮、醇的碳数m＝3～8，而n＝(m-2)、(m-1)或m。本发明提供一种剂型理化性质稳定、能减少临床应用中的配制环节、便于储存/运输的门冬氨酸洛美沙星粉剂以及一种制备所述的门冬氨酸洛美沙星粉剂的相应的工艺方法。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种西药抗生素，具体地说，本发明涉及一种吡酮酸类抗菌药的剂型以及制备方法。
【背景技术】
洛美沙星是近年来上市的第三代吡酮酸类抗菌药，它除了具有吡酮酸类品种所共有的抗菌谱广、抗菌作用强、毒副作用小等特点外，还具有半衰期长、与茶碱无相互作用等优点。门冬氨酸洛美沙星是门冬氨酸与洛美沙星形成的水溶性盐，具有机体适应性好、水溶性好、毒副作用小、抗菌作用强而广等特点，1998年6月18日经卫生部批准为国家四类新药，根据中国药典2000版门冬氨酸的通用名，将天门冬氨酸洛美沙星修订为门冬氨酸洛沙星。其化学名为：1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸门冬氨酸盐；分子式：(C17H19F2N3O3)(C4H7NO4)；英文名：Lomefloxacin Aspartate。该药于1998年6月获准上市后，其制剂包括注射液及氯化钠输液。
据报道盐酸洛美沙星对小鼠感染肺炎杆菌的沙雷氏菌的治疗效果，比氧氟沙星、诺氟沙星强2～3倍，比依诺沙星强14倍；对小鼠或大鼠的尿路感染变形杆菌和绿浓杆菌以及呼吸道感染肺炎杆菌，疗效比诺氟沙星强2～8倍。门冬氨酸洛美沙星对临床分离的菌株与标准菌株一样具有广谱活性。门冬氨酸洛美沙星MIC实验结果表明：门冬氨酸洛美沙星对格兰氏阳性菌的MIC为0.5～16ug/ml；对格兰氏阴性菌的MIC为0.063～8.0ug/ml，与盐酸洛美沙星相近。门冬氨酸洛美沙星体内有优异的保护效果，对小鼠感染金葡菌的保护疗效，本发明药物粉剂成品与氧氟沙星相似；对小鼠感染大肠杆菌，本发明药物粉剂成品疗效稍强于氧氟沙星；门冬氨酸洛美沙星虽然体外抗菌活性与诺氟沙星等相当，但由于药物动力学性质优越，半衰期长，所以在体内的疗效与氧氟沙星、环丙沙星相当或更优，而远优于诺氟沙星。
国内有医院采用门冬氨酸洛美沙星用于临床治疗105例细菌性感染患者，其中呼吸系统疾病51例，病种15种，泌尿系统疾病35例，病种10种，消化系统疾病9例，病种8种，淋病5例，其它感染5例，均取得满意临床效果，总有效率达90.5％，细菌转阴率92.3％，细菌消除率95.6％，不良反应轻微，发生率为6.7％。该药对心、肝、肾及造成血系统无影响，与诺氟沙星葡萄糖注射液的对照组50例总有效率76％、细菌转阴率65.1％、细菌消除率65.1％相比明显优于对照组药品，其不良反应发生率10％，二者相比无显著性差异，门冬氨酸洛美沙星对重度感染、败血症、肝硬化腹水感染、绿脓杆菌感染，治疗效果较好，临床上值得推广应用。此外，洛美沙星和氧氟沙星治疗细菌感染性疾病各100例，洛美沙星治疗组有效率为92％，清除率为93.3％，其细菌清除率与对照药氧氟沙星无显著性差别，洛美沙星开放组治疗细菌性疾病20例，有效率为93.5％，细菌清除率为90.1％。体外药敏试验结果显示洛美沙星对G-菌有较强的体外抗菌活性。而门冬氨酸洛美沙星与盐酸洛美沙星相比，由于是氨基酸盐，氨基酸酸性较弱，刺激性小，所以具有毒副作用小，机体适应性好等特点，因此临床应用更安全，疗效更可靠。一日一～二次给药，即达满意疗效，尤其是对治疗呼吸道感染，门冬氨酸洛美沙星是一个十分有价值的品种。
门冬氨酸洛美沙星注射液上市后，较好地满足了急、危重病人、不宜口服病人的需求，然而在原有注射液制备过程中，需要采用流通蒸汽灭菌，结果灭菌用高温对产品质量产生了副作用：注射液成品澄明度超标、贮藏中注射液易析晶等质量问题；冬季贮藏时，注射液颜色超标、析晶等现象更为严重。而且在门冬氨酸洛美沙星注射液销售、使用中，由于液体制剂本身的缺陷，不便运输，小针在工业化生产中，由于安瓿易破损、拉丝封口不严，成品收得率平均只有80～90％。
【发明内容】
针对现有技术的上述缺点，本发明所要解决的技术问题是要提供一种剂型理化性质稳定、便于储存/运输的门冬氨酸洛美沙星粉剂，本发明所要解决的另一技术问题是要提供一种更高效率地制备所述的门冬氨酸洛美沙星粉剂的工艺方法。
为此，本发明的技术解决方案是一种门冬氨酸洛美沙星粉剂，其特征在于：所述的粉剂包括门冬氨酸洛美沙星与赋形剂，所述的赋形剂是选自于具有n个羟基的醛、酮、醇中的一种或多种，其中所述的醛、酮、醇的碳原子数为m，m＝3～8，羟基数目n为(m-2)、(m-1)或m。本发明的赋形剂单体状态下多为一种水溶性的碳水化合物结晶，这种赋形剂一般对人体有益无害、不会与门冬氨酸洛美沙星药物本身及其活性成分发生有害的化学副反应、但能与门冬氨酸洛美沙星之间发生某种表面化学作用，和/或形成溶剂化物，利用这些水溶性的碳水化合物的相变、结晶和表面能等特点，通过适当工艺处理后，可以提高原药成品收得率、并与原药共同形成固体粉剂。由于固体粉剂便于严密包装，在贮藏过程中，相对液体制剂不宜受到环境的温度、湿度等外界因子的干扰，从而提高了原料药活性成分的理化稳定性，也方便商业应用中的储藏、运输。
本发明的药物粉剂中，所述的醛、酮、醇的碳原子数为m优选为5或6。一般人们已比较熟悉、可作药用的多元羟基的醛、酮、醇，多为单糖类或单糖的某些衍生物如多元醇、糖苷等，这些单糖类或单糖衍生物的碳数m在5～6之间，具有优良的医用价值和低廉的成本，因而是本发明的赋形剂的优选品种。其中最为优选的赋形剂是葡萄糖、甘露醇、右旋糖苷中的一种或几种的组合物，而根据目前实验证实，葡萄糖在技术、经济指标上更优于甘露醇、右旋糖苷，因而成为首选赋形剂；当然上述的粉剂中，还可以包括其它的可与门冬氨酸洛美沙星一起使用的药剂或辅料。
根据人类的生理特征以及长期的医疗临床实践，所述的门冬氨酸洛美沙星与葡萄糖类赋形剂的重量配比为0.5∶1～7.2∶1，重量配比优选为1.0∶1～5.4∶1。
本发明的技术解决方案包括所述的门冬氨酸洛美沙星粉剂的制备方法，该制备方法是采用门冬氨酸洛美沙星与所述的水溶性碳水化合物结晶作为原料，经过溶解、除菌过滤、真空冷冻干燥诸基本工序而制得；而原料中，门冬氨酸洛美沙星的重量是水溶性碳水化合物结晶的0.5～7.2倍，根据实验筛选，组成配比(W/W)优选为1.0∶1～5.4∶1。
为了使药用活性成份与赋形剂充分混匀，所述的溶解工序是在纯净可医用的极性溶剂中进行，所述的极性溶剂重量为所述门冬氨酸洛美沙星的0.5～6.0倍。极性溶剂可采用低级直链醇或医用纯净水如注射用水等，而医用纯净水如注射用水当然是为首选的极性溶剂，其中，最优配比也可参照输液规范。
根据实践经验，所述的除菌过滤工序包括吸附步骤，该吸附步骤包括采用注射用活性炭加入溶解工序所得的溶液中进行搅拌吸附，从而将一些有机或无机的热源体从溶液中去除，然后再将溶液经过除菌过滤工序处理：所述的除菌过滤工序包括一或多次的过滤步骤，该过滤步骤是采用相同或不同直径的微孔滤膜过滤前述吸附步骤所得的溶液以滤除自由的或被吸附在注射用活性炭上的有机或无机的热源体。实际中采用灭菌滤器粗滤脱炭，先用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜过滤。
所述的真空冷冻干燥工序依序包括常压深冷、低温抽真空、加温升华脱水诸步骤，制得所述的门冬氨酸洛美沙星粉剂。由于前述工序所得的药液的共晶点约为-18℃，故将常压深冷温度降至药液共晶点以下，直至-35℃左右才开始抽真空，预冻温度低于共晶点可防止药品在升华过程中飞溅，利于得到外观较好、溶解速度较快的产品；达到预期低温后，干燥箱内的真空度又成为保证升华效果的关键，应在干燥箱内的真空度达到约13.33Pa以下时才开始升温升华。升温、再干燥过程应能确保有较好的升华效果和较低的冻干品含水量，故升温、保温过程应有足够长的时间。基于以上考虑，还需专门设计本发明药品的真空冷冻干燥工序的冻干曲线。
本发明的制备方法是在无菌的条件下，采用上述微孔滤膜二次过滤除去溶液中细菌，在13.33Pa真空度下，经冷冻干燥而制成本发明药品的无菌粉体制剂，从而避免了原有注射液制备技术中采用流通蒸汽灭菌，以致高温对产品质量造成的影响如：注射液澄明度超标、贮藏中注射液易析晶等质量问题；同时解决了安瓿易破损、拉丝封口不严导致的平均收得率徘徊在80～90％的现象，成品收得率提高并稳定在95％以上；而且，本发明的门冬氨酸洛美沙星粉剂为小水针剂与粉针剂之间相互改变剂型的四类新药，给药方法、剂量均一致，按新药审批办法的规定，可免临床研究，故可直接报生产，减少了新药投产的周折；当然，本发明的药物粉剂也可配伍其它辅料制成其它剂型如：葡萄糖片剂、甘露醇水剂等。
以下结合具体实施例和附图对本发明的技术方案作进一步说明。
【具体实施方式】
实施例1，
按照0.1g/支产品规格1000支用量，以洛美沙星计为50mg/ml设定表1处方。现选取葡萄糖作赋形剂，制备门冬氨酸洛美沙星粉剂即：在无菌条件下，称取表1处方量的门冬氨酸洛美沙星以及葡萄糖，置于灭菌容器中，加注射用水适量，搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅匀；加0.02％注射用活性炭搅拌5～10分钟，灭菌滤器粗滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，最后0.22μm微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，分装于模制瓶中，规格为0.1g的每瓶灌装2ml，真空冷冻干燥：-30℃条件以下预冻，约经2～3hr，冷凝器温度下降-45℃以下→启动真空泵，待真空度达到13.33Pa以下后，缓缓打开蝶阀，当干燥箱内真空度达到0.1mmHg以下关闭冷冻机；缓慢加温使冻结产品的温度逐渐升高至约-20℃(比最低共熔点低几度)，药液中的水分便可升华除去→品温达35℃～40℃后保温再干燥3～4hr，然后出箱、加塞、轧盖，成品检验合格后包装即得。0.1g规格产品整个冻干过程约耗时26小时左右。
参照中华人民共和国卫生部药品标准(试行)[WS-046(X-042)-98]天门冬氨酸洛美沙星注射液质量标准和中国药典2000版的有关规定，以冻干制品的外观性状、酸度值、澄清度与颜色、制品溶解速度为指标考察本发明药物粉剂成品处方的可行性。
表1 门冬氨酸洛美沙星与葡萄糖赋形剂制得粉剂的性状实验。
| 处方序号 | A | B | C | D |
| 门冬氨酸洛美沙星 | 138.4g | 138.4g | 138.4g | 138.4g |
| 葡萄糖 | 0 | 50g | 100g | 150g |
| 加注射用水后体积 | 2000ml | 2000ml | 2000ml | 2000ml |
| 外观性状 | 淡黄色粉末、萎缩。 | 类白色块状物，稍萎缩。 | 类白色疏松块状物，体积基本无变化。 | 类白色疏松块状物，体积基本无变化。 |
| 酸度值 | 5.00 | 4.99 | 4.98 | 4.92 |
| 澄清度与颜色 | 澄明＜YG1 | 澄明＜YG1 | 澄明＜YG1 | 澄明＜YG1 |
| 溶解速度 | 溶解较慢 | 溶解较快 | 溶解快速 | 溶解快速 |
结果显示：处方A不加葡萄糖，冻干制品萎缩，溶解速度较慢；处方B、C、D加入赋形剂葡萄糖后，性状有所改善；而且葡萄糖用量增加，样品越饱满，外观越理想，且溶解速度加快。
实验证明：葡萄糖作为赋形剂，可保证冻干制品疏松，加速制品的溶解。
实施例2，
按照0.1/g支产品规格1000支用量，以洛美沙星计为50mg/ml设定表2处方。现选取甘露醇作赋形剂，制备门冬氨酸洛美沙星粉剂即：在无菌条件下，称取表2处方量的门冬氨酸洛美沙星以及甘露醇，置于灭菌容器中，加注射用水适量，搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅匀；加0.02％注射用活性炭搅拌5～10分钟，灭菌滤器粗滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，最后0.22μm微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，分装于模制瓶中，规格为0.1g的每瓶灌装2ml，真空冷冻干燥：-30℃条件以下预冻，约经2～3hr，冷凝器温度下降-45℃以下→启动真空泵，待真空度达到13.33Pa以下后，缓缓打开蝶阀，当干燥箱内真空度达到0.1mmHg以下关闭冷冻机；缓慢加温使冻结产品的温度逐渐升高至约-20℃(比最低共熔点低几度)，药液中的水分便可升华除去→品温达35℃～40℃后保温再干燥3～4hr，然后出箱、加塞、轧盖，成品检验合格后包装即得。0.1g规格产品整个冻干过程约耗时26小时左右。
参照中华人民共和国卫生部药品标准(试行)[WS-046(X-042)-98]天门冬氨酸洛美沙星注射液质量标准和中国药典2000版的有关规定，以冻干制品的外观性状、酸度值、澄清度与颜色、制品溶解速度为指标考察本发明药物粉剂成品处方的可行性。
表2 门冬氨酸洛美沙星与甘露醇赋形剂制得粉剂的性状实验。
| 处方序号 | E | F | G |
| 门冬氨酸洛美沙星 | 138.4g | 138.4g | 138.4g |
| 甘露醇 | 50g | 100g | 150g |
| 加注射用水后体积 | 2000ml | 2000ml | 2000ml |
| 外观性状 | 类白色块状物，稍萎缩。 | 类白色块状物，体积基本无变化。 | 类白色疏松块状物，体积基本无变化。 |
| 酸度值 | 5.00 | 4.97 | 4.96 |
| 澄清度与颜色 | 澄明＜YG1 | 澄明＜YG1 | 澄明＜YG1 |
| 溶解速度 | 溶解较快 | 溶解较快 | 溶解较快 |
结果显示：加入甘露醇的处方E、F、G溶解速度较加入葡萄糖的处方C、D溶解速度要慢。
实验证明：由于加入葡萄糖的处方C、D的冻干品的疏松性明显增加，且溶解速度快，已符合设计要求。考虑到生产成本的问题，故生产实际中选择处方C为0.1g及0.2g产品的最终处方。
实施例3，
一、细菌内毒素检查
1)供试品
本发明药物粉剂，样号20000401，20000402，20000403，规格0.2g/瓶。
2)试剂
鲎试剂0.1ml/支，样号：0012132，灵敏度0.125EU/ml，湛江安度斯生物有限公司生产；0.1ml/支，样号：010701，灵敏度0.125EU/ml，福州新北生化工业有限公司生产，灵敏度复核均符合规定。细菌内毒素检查用水2ml/支，样号0103060，湛江安度斯生物有限公司生产。
3)标准物质：
细菌内毒素工作标准品，每支含70单位，样号2001-3，中国药品生物制品检定所。
4)漩涡混合器XW-80A，上海医科大学仪器厂；细菌内毒素检查仪，天津药典标准仪器厂。
5)测试：
经过鲎试剂灵敏度复核试验、确定本发明药物粉剂细菌内毒素限值(L)及最大有效稀释倍数(MVD)：根据公式L＝K/M计算，其中注射剂K＝5.0EU/(kg·h)，M为人用每公斤体重每小时最大剂量，本品M＝200mg/(60kg.h)＝3.33mg/(kg.h)，计算得L＝1.5EU/mg；最大有效稀释倍数(MVD＝CL/λ)，当λ＝0.125EU/ml，C＝50mg/ml时，则MVD＝50mg/ml*1.5EU/mg/0.125EU/ml＝600倍。按最大有效稀释倍数稀释的供试品溶液浓度为C有效＝λ/L＝0.125EU/ml/1.5EU/mg＝0.083mg/ml。
随后测定干扰试验ES、Et值、进行干扰试验，最后确认可采用细菌内毒素检查法测定本发明药物粉剂，然后进行测试：
取0.1ml/支规格的鲎试剂安瓿5支(灵敏度为0.125EU/ml)复溶后，其中2支加入0.1ml按最大有效稀释倍数稀释的供试品溶液作为供试品管，1支加入0.1ml细菌内毒素检查用水将细菌内毒素工作标准品制成的0.25EU/ml内毒素溶液作为阳性对照管，1支加入0.1ml细菌内毒素检查用水作为阴性对照管，1支加入0.1ml用供试品溶液将同一支细菌内毒素工作标准品制成0.25EU/ml的内毒素溶液作为供试品阳性对照管。将各安瓿中溶液轻轻混匀后，封闭瓶口，垂直放入细菌内毒素检查仪中，37℃±1℃恒温保温60分钟±2分钟，结果见表3。
表3 供试品细菌内毒素检查结果
| 供试品样号 | 供试品管x2 | 阳性对照管 | 阴性对照管 | 供试品阳性对照管 |
| 20000401 | -/- | + | - | + |
| 20000402 | -/- | + | - | + |
| 20000403 | -/- | + | - | + |
三批样品含内毒素的量均符合限度值(L＝1.5EU/mg)。
二、无菌检查
依据中国药典2000年版二部附录XIH规定方法检查，取本发明药物粉剂，分别加入100ml 0.9％无菌氧化钠溶液中使溶液，用薄膜过滤法处理后，结果见表4。
表4 无菌检查结果
| 样号 | 阳性菌对照 | 阴性对照 | 需氧菌 | 厌氧菌 | 真菌 |
| 20000401 | + | - | - | - | - |
| 20000402 | + | - | - | - | - |
| 20000403 | + | - | - | - | - |
注：“-”表示无菌生长，“+”表示有菌生长，以金黄色葡萄球菌CMCC(B)26003为阳性菌对照。
结果：三批样品均无菌，符合规定。
上述实验表明本发明的制备方法合乎要求。
实施例4，
参照中华人民共和国卫生部药品标准(试行)[WS-046(X-042)-98]天门冬氨酸洛美沙星注射液质量标准和中国药典2000版以及《新药审批为法》的有关规定，以实施例1的处方C为样品，对本发明药物粉剂产品有关物质、稳定性、异常毒性、等作如下系列检验如下。
一、物质鉴别：
根据《新药审批办法》及有关附件要求，对本发明药物粉剂的性状、鉴别、检查和含量等指标进行了如下测定：
1)取本发明药物粉剂样品三批适量(样号：20000401，20000402，20000403)，三批样品性状均为微黄色的疏松块状物，加入0.4％氢氧化钠溶液制成每1ml中含洛美沙星6ug的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)测定，在282nm的波长处有最大吸收，而不含主药的空白辅料溶液无吸收。
2)取含量测定项下的溶液，按照高效液相色谱法(中国药典2000版二部附录VD)进行鉴别测定，供试品峰的保留时间与对照品峰的保留时间一致，本发明药物粉剂含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰保留时间与对照品一致。
上述测试表明：本发明药物粉剂符合天门冬氨酸洛美沙星注射液质量标准。
二、配伍稳定性试验
性状：肉眼观察溶液的外观。
pH值：取本发明药物粉剂溶液依法检查(中国药典2000年版二部附录)。
吸收度值测定：精密量取混合溶液1ml，置100ml量瓶中，用0.4％氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录)测定混合溶液的吸收度。
试液的配制：取本发明药物粉剂3瓶(样号：20000401，规格：0.2g)，将内容物分别置三个250ml量瓶中，各用5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液、碳酸氢钠注射液添加至刻度。分别考察混合前输液的性状、pH值，以及混合后0小时、2小时、4小时各混合液的性状、pH值及吸收度值的变化，结果见表5。
表5 本发明药物粉剂与常用大输液配伍稳定性考察结果
| 考察项目 | 5％葡萄糖注射 | 0.9％氯化钠注射液 | 碳酸氢钠注射液 |
| 混合前外观 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 |
| PH值 | 4.86 | 4.98 | 8.3 |
| 混合后外观 | |||
| 混合后0hr | 微黄澄明液体 | 微黄澄明液体 | 产生大量细小气泡，并产生浑浊 |
| 混合后2hr | 微黄澄明液体 | 微黄澄明液体 | 有沉淀物产生 |
| 混合后4hr | 微黄澄明液体 | 微黄澄明液体 | 有沉淀物产生 |
| 混合后pH值 | |||
| 混合后0hr | 4.9 | 4.98 | 因产生浑浊无须测定 |
| 混合后2hr | 4.92 | 4.97 | / |
| 混合后4hr | 4.91 | 4.98 | / |
| 吸收度 | |||
| 混合后0hr | 0.614 | 0.606 | / |
| 混合后2hr | 0.616 | 0.606 | / |
| 混合后4hr | 0.612 | 0.609 | / |
结论：通过上述配伍稳定性试验，表明本发明药物粉剂与常用葡萄糖注射液及氯化钠注射液无配伍禁忌，而与碱性输液有配伍禁忌。通过以上研究表明，本发明药物粉剂处方设计基本可行。
三、有关物质与分解产物
1)光分解实验：
取本发明药物粉剂(样号：20000401，规格：0.2g)，除去外包装和标签，置太阳光下强光照射2天后，用水溶解稀释制成2.0mg/ml溶液，作为含光分解物溶液(溶液为黄色)。精密量取2ml置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图。样品经光照射后，有关物质明显增加，试验结果见表6。
2)酸破坏试验：
取本发明药物粉剂1瓶，置50ml比色管中，加水适量使溶解，滴加2ml1mol/L硫酸溶液，产生白色絮状物，置水浴中加热10分钟，产生的白色絮状物逐步溶解，加4ml.1mol/L氢氧化钠溶液中和，放冷，用水稀释至50ml，量取2ml置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图。试验结果见表6。
3)碱破坏试验：
取本发明药物粉剂1瓶，置50ml比色管中，加水适量使溶解，滴加2ml1mol/L氢氧化钠溶液，置水浴中加热10分钟，加1ml.1mol/L硫酸溶液中和，放冷，用水稀释至50ml，量取2ml置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图。试验结果见表6。
表6 样品分别经强光、酸、碱破坏试验及三批样品测定结果
结果显示样品经光照射后，有关物质均值相对试验前明显增加，而经酸、碱处理后，有关物质均值相对试验前增加很少，表明本发明药物粉剂对光不稳定，对酸、碱稳定。
四、影响因素试验
1)高温试验：
将本发明药物粉剂(样号：20000401、规格：0.2g、模拟上市包装)置于60℃恒温箱中，分别于5天、10天取样分析，结果见表7。
表7 本发明药物粉剂60℃高温试验结果
| 放置时间(天) | 外观色泽 | 酸度 | 澄明度与颜色 | 标示含量(％) | 有关物质(％) |
| 0 | 微黄色疏松块状物 | 4.97 | 澄明＜YG2 | 99.4 | 0.23 |
| 5 | 微黄色疏松块状物 | 4.96 | 澄明＜YG2 | 98.4 | 0.19 |
| 10 | 微黄色疏松块状物 | 4.96 | 澄明＜YG2 | 97.4 | 0.33 |
各项指标与0天数据比较，结果表明本发明药物粉剂在60℃高温下稳定。
2)高湿度试验：
取本发明药物粉剂(样号20000401、规格：0.2g)，开启瓶盖，露置于25℃、RH92.5％(干燥器底部放置饱和硝酸钾溶液)和25℃、RH75％(干燥器底部放置饱和氯化钠溶液)的恒温箱中，并于5、10天取样，与0天数据比较，结果见表8及表9。
表8 本发明药物粉剂于25℃、RH92.5％条件下试验结果
| 放置时间(天) | 外观色泽 | 酸度 | 澄明度与颜色 | 吸湿率(％) | 标示含量(％) | 有关物质(％) |
| 0 | 微黄色疏松块状物 | 4.97 | 澄明＜YG2 | 0 | 99.4 | 0.23 |
| 5 | 微黄色疏松块状物，外沿吸湿 | 4.95 | 澄明＜YG2 | 17.0 | 100.0 | 0.30 |
| 10 | 微黄色疏松块状物，吸湿 | 4.94 | 澄明＜YG2 | 26.3 | 98.1 | 0.47 |
表9 本发明药物粉剂于25℃、RH75％条件下试验结果
| 放置时间(天) | 外观色泽 | 酸度 | 澄明度与颜色 | 吸湿率(％) | 标示含量(％) | 有关物质(％) |
| 0 | 微黄色疏松块状物 | 4.97 | 澄明＜YG2 | 0 | 99.4 | 0.23 |
| 5 | 微黄色疏松块状物，略吸湿 | 4.97 | 澄明＜YG2 | 11.3 | 97.6 | 0.34 |
| 10 | 微黄色疏松块状物，吸湿 | 4.95 | 澄明＜YG2 | 17.6 | 98.8 | 0.30 |
试验结果表明：本发明药物粉剂敞口高湿度试验中，除吸湿率增加外，其他各项检测指标均无明显变化，提示本应密封保存。
3)光照试验：
取本发明药物粉剂(样号20000401、规格：0.2g)，脱去外包装，开启瓶盖，置澄明度测定仪下，调节与灯管距离使光强达额定值(4500Lx)，连续光照十天，分别于5、10天取样测定，结果如表10所示。
表10 本发明药物粉剂光照试验结果
| 放置时间(天) | 外观色泽 | 酸度 | 澄明度与颜色 | 标示含量(％) | 有关物质(％) |
| 0 | 微黄色疏松块状物 | 4.97 | 澄明＜YG2 | 99.4 | 0.23 |
| 5 | 微黄色疏松块状物 | 4.96 | 澄明＜YG2 | 98.5 | 0.34 |
| 10 | 微黄色疏松块状物 | 4.98 | 澄明＜YG2 | 98.3 | 0.55 |
试验结果表明：本发明药物粉剂经光照射后，外观色泽变黄，有关物质略有增加，其他各项指标无明显变化，表明本发明药物粉剂对光不稳定，提示本发明药物粉剂应避光贮藏。
4)加速试验：
取本发明药物粉剂规格为0.2g样品三批(样号20000401、20000402、20000403，模拟上市包装)和规格为0.1g的样品三批(样号20000501、20000502、20000503，模拟上市包装)置于相对湿度为75％(干燥器下部放置饱和氯化钠溶液)，温度为40℃的恒温恒湿条件下六个月，分别在第1、2、3、6个月时取样分析，试验结果表明：本发明药物粉剂在加速试验中稳定性良好，各项指标无明显变化，有效期可暂定为二年。
5)长期试验：
将本发明药物粉剂规格为0.2g样品三批(样号20000401、20000402、20000403，模拟上市包装)和规格为0.1g样品三批(样号20000501、20000502、20000503，模拟上市包装)，置于相对湿度为60％(干燥器下部放置饱和亚硝酸钠溶液)，温度为25℃的生化培养箱中，分别于0、3、6、9、12个月取样分析，试验结果表明：本发明药物粉剂在长期试验中稳定性良好。
五、异常毒性试验
依据中国药典2000年版二部附录XIC规定方法检查，取本发明药物粉剂适量，加5％葡萄糖注射液制成每1ml中含洛美沙星1mg的溶液，按静脉注射法给药，结果三批样品(样号20000401，20000402，20000403)试验共15只小鼠分为5批，在给药后48小时内均未死亡。结果见表11。
表11 样品异常毒性试验结果
| 小白鼠批次号 | 注射小时及反应死亡数 | |||
| 12 | 24 | 36 | 48 | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 |
结果表明本发明药物粉剂异常毒性符合规定。
六、全身用药的过敏性、溶血性、血管刺激性等试验
按照《新药审批为法》的要求，进行了本发明药物粉剂豚鼠全身过敏性试验、溶血性试验、血管刺激性等试验研究，试验如下：
1)豚鼠全身过敏性试验
试验材料：
1.动物：选用健康白色豚鼠30只，雌雄各半，体重250～300g，由武汉大学医学院试验动物中心提供，动物合格证号为：鄂动字19-025号。动物自由进食与饮水，实验室温度18～25℃，相对湿度50～65％。
2.受试物：本发明药物粉剂，样号：20000401，规格：0.2g/瓶。临用前用注射用生理盐水配制成0.8mg/ml、2.4mg/ml、8.0mg/ml的溶液使用。
3.阳性对照物：10％卵蛋清溶液：由生理盐水配成1∶10的浓度。
试验方法：
取上述豚鼠，依体重将动物随机分为5组，即门冬氨酸洛美沙星高、中、低剂量组，10％蛋清溶液阳性对照组、及生理盐水阴性对照组共5组，每组6只豚鼠。①～③组每只豚鼠隔日ip0.8mg/ml、2.4mg/ml、8.0mg/ml门冬氨酸洛美沙星0.5ml，第④组ip10％蛋清溶液0.5ml，第⑤组ip相同体积的生理盐水，共3次进行腹腔致敏。在首次致敏后的第14天和21天，每组各取3只豚鼠，分别由下肢外侧静脉(表面皮肤切开)注射相应浓度的门冬氨酸洛美沙星，10％蛋清溶液及生理盐水2ml/只进行静脉攻击。
观察指标及判断标准：
观察腹腔致敏给药后1hr及静脉攻击给药后0.5hr内动物是否有抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉孪、休克、甚至死亡等过敏症状。记录结果并按豚鼠过敏反应级数表来判断受试物是否合格。反应级数达2级以上(包括2级)，则认为该受试物不合格。
表12 豚鼠过敏反应级数表
| 反应级数 | 反应症状 |
| 0 | 无明显反应 |
| 1 | 只有轻微抓鼻、颤抖或竖毛 |
| 2 | 有几次咳嗽、抓鼻、颤抖或竖毛 |
| 3 | 多次或连续咳嗽、伴有呼吸困难或痉挛、抽搐等 |
| 4 | 痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡 |
试验结果：
门冬氨酸洛美沙星高、中、低3个剂量组动物，在腹腔致敏及静脉攻击后活动自如，末见抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉孪、休克等过敏症状，按豚鼠过敏反应级数表判断，其反应级数均为0级。而阳性对照组的动物，在首次致敏后第14天、21天进行攻击注射后，所有豚鼠均出现烦躁不安、抓鼻、大小便失禁、抽搐等过敏症状，并于3min内死亡，反应级数均为4级。
小结：
本发明药物粉剂给药后未见豚鼠有过敏反应，可判断其注射给药无过敏性，而阳性对照物10％蛋清溶液对豚鼠有强过敏性。
2)溶血性试验
试验材料：
1.动物：日本大耳白兔，体重2.6Kg，由武汉大学医学院试验动物中心提供，动物合格证号为：鄂动字19-016号。
2.受试物：本发明药物粉剂，样号：20000401，规格：0.2g/瓶。临用前用注射用生理盐水配制成0.8mg/ml的溶液使用。
试验方法：
1.血球浮液的制备：取家兔一只，自心脏取血约10ml，置入含有玻璃珠的三角烧瓶中，用玻棒搅拌以去除纤维蛋白，然后将去纤维蛋白血移入刻度离心管内，加入生理盐水5～10ml，混匀后离心15min(1000r/min)，去除上清液，沉淀的红细胞再加生理盐水混匀离心，反复洗2～3次，至上清液不呈红色为止。将所得红细胞按其容积，用生理盐水稀释成2％的混悬液供试验用。
2.加样方法：取试管7支，编号排列于试管架上，按表13加入各种溶液，第6管不加供试品溶液，作为空白对照管；第7管仍不加供试品溶液，并用蒸馏水代替生理盐水，作为溶血的阳性对照，将各管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中保温，观察并按下述方法记录判断温浴0.5、1、2、3h的结果。
表13 各试管加试液纪录
| 试液(ml) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 供试品溶液 | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.5 | - | - |
| 生理盐水 | 2.4 | 2.3 | 2.2 | 2.1 | 2.0 | 2.5 | - |
| 蒸馏水 | - | - | - | - | - | - | 2.5 |
| 2％红细胞混悬液 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
注：“-”表示不加该试液
3.判断标准：
全溶血：溶液澄明红色，管底无细胞残留。
部分溶血：溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留。
无溶血：红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。
凝集：虽不溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不能分散。
实测结果：
在各观察时间点，可见1～6号管红细胞逐渐下沉，上层液体无色澄明。第七管于温浴0.5h后，溶液呈澄明红色，管底无细胞残留。按判断标准可知，本发明药物粉剂对各观察时间点红细胞均无溶血反应，而蒸馏水具有溶血性。结果如表14所示。
表14 各管溶血试验结果
| 时间(h) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 0.5 | - | - | - | - | - | - | + |
| 1 | - | - | - | - | - | - | + |
| 2 | - | - | - | - | - | - | + |
| 3 | - | - | - | - | - | - | + |
注：溶血用“+”表示，不溶血用“-”表示
小结：
各样品管温浴0.5、1、2、3h后，均末出现溶血反应；本发明药物粉剂可供临床使用。
3)血管刺激性试验
试验材料：
1.动物：日本大耳白兔，体重2.0～3.0Kg，由武汉大学医学院试验动物中心提供，动物合格证号为：鄂动字19-016号。动物单笼饲养，自由进食与饮水，实验室温度18～25℃，相对湿度50～65％。
2.受试物：本发明药物粉剂，样号：20000401，规格：0.2g/瓶。临用前用注射用生理盐水配制成0.8mg/ml、2.4mg/ml、8.0mg/ml的溶液使用。
3.试验仪器：LDB-M电子蠕动泵，浙江象山定山仪器厂。
试验方法：
取上述家兔12只，依体重将动物随机分为3组，每组4只。各组家兔右耳静脉缓慢滴注相应浓度的门冬氨酸洛美沙星溶液10ml/只，滴速为2.5ml/min，左耳静脉滴注等体积生理盐水作为对照。每天给药一次，连续给药3天，肉眼观察注射部位血管的局部反应。放血将动物处死，剪取注射部位近心端处血管组织，10％甲醛溶液固定，石腊包埋切片，HE染色，观察血管壁是否有变性坏死等病理改变。
试验结果：
各组动物在缓慢滴注过程中，均安静少动。肉眼观察所有动物注射部位末见水肿、坏死等改变。病理组织学检查各组动物耳静脉内皮完整，管壁无炎症反应，管腔内无血栓。末见血管内皮细胞变性、坏死等病理改变。
小结：
在上述试验条件下，门冬氨酸洛美沙星静脉给药，对家兔血管无明显刺激性。
总结：
(1)本发明药物粉剂豚鼠全身过敏性试验中，动物在腹腔致敏及静脉攻击后活动自如，末见抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉孪、休克等过敏症状，其反应级数均为0级；过敏试验结果均为阴性，表明该药对豚鼠无致敏作用。
(2)本发明药物粉剂溶血性试验中，各样品管温浴0.5、1、2、3h后，均末出现溶血反应；未见对红细胞有明显溶血和凝聚作用。
(3)在血管刺激性试验中，所有组别的动物在静脉滴注过程中均安静少动。肉眼观察所有动物注射部位均末见水肿、坏死等改变。血管内皮完整，耳缘血管不扩张，无血栓形成，病理组织学检查各组动物均末见血管内皮细胞变性、坏死等病理改变。故对静脉血管无明显刺激作用。
上述结果表明：本发明药物粉剂全身给药无过敏性、无溶血反应及无血管刺激性表现等。提示在本试验条件下，本发明药物粉剂是安全的。
Claims (6)
1、一种门冬氨酸洛美沙星粉剂，其特征在于：所述的粉剂包括门冬氨酸洛美沙星与赋形剂，所述的赋形剂是葡萄糖，其中门冬氨酸洛美沙星与葡萄糖的重量配比为1.384∶1-1.5。
2、权利要求1所述门冬氨酸洛美沙星粉剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法是采用门冬氨酸洛美沙星与葡萄糖作为原料，经过溶解工序、除菌过滤工序、真空冷冻干燥工序而制得；所述原料中门冬氨酸洛美沙星与葡萄糖的重量配比为1.384∶1-1.5。
3、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的溶解工序是在纯净可医用的极性溶剂中进行，所述的极性溶剂重量为所述门冬氨酸洛美沙星的0.5-6.0倍。
4、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的除菌过滤工序还包括吸附步骤，该吸附步骤包括采用注射用活性炭加入溶解工序所得的溶液中进行搅拌吸附。
5、如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的除菌过滤工序包括一或多次的过滤步骤，所述的过滤步骤是采用相同或不同直径的微孔滤膜过滤所述吸附步骤所得的溶液。
6、如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的真空冷冻干燥工序依次包括常压深冷步骤、低温抽真空步骤、加温升华脱水步骤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 03140207 CN1231216C (zh) | 2003-08-19 | 2003-08-19 | 门冬氨酸洛美沙星粉剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 03140207 CN1231216C (zh) | 2003-08-19 | 2003-08-19 | 门冬氨酸洛美沙星粉剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1488349A CN1488349A (zh) | 2004-04-14 |
| CN1231216C true CN1231216C (zh) | 2005-12-14 |
Family
ID=34155248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 03140207 Expired - Fee Related CN1231216C (zh) | 2003-08-19 | 2003-08-19 | 门冬氨酸洛美沙星粉剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1231216C (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101157684B (zh) * | 2006-12-05 | 2010-06-02 | 李青 | 门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102276582A (zh) * | 2011-08-10 | 2011-12-14 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 门冬氨酸洛美沙星化合物 |
-
2003
- 2003-08-19 CN CN 03140207 patent/CN1231216C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101157684B (zh) * | 2006-12-05 | 2010-06-02 | 李青 | 门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1488349A (zh) | 2004-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8791060B2 (en) | Composition and use of phyto-percolate for treatment of disease | |
| CN102160852A (zh) | 一种布洛芬注射液及制备方法 | |
| EP1954800A2 (en) | Composition and use of phyto-percolate for treatment of disease | |
| CN1915986A (zh) | 一种高纯度的丹参酮iia磺酸钠、制备方法及其制剂 | |
| CN1231216C (zh) | 门冬氨酸洛美沙星粉剂及其制备方法 | |
| CN1215836C (zh) | 注射用盐酸索他洛尔及其制备方法 | |
| CN1686460A (zh) | 一种清开灵输液及其制备方法 | |
| CN1868460A (zh) | 注射用盐酸多西环素冻干制剂及其制备工艺 | |
| CN1771992A (zh) | 一种脑提取物及其制备方法和用途 | |
| CN1732934A (zh) | 注射用盐酸倍他司汀冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN1397567A (zh) | 螺旋藻多糖及其提取方法和在制备升白和抗癌药物中的用途 | |
| RU2526571C1 (ru) | Инъекционный препарат для повышения спермопродукции человека и способ его применения | |
| CN1048879C (zh) | 一种治疗原发性肾小球疾病及乳糜尿的药物及其制备方法 | |
| CN1218704C (zh) | 注射用藻酸双酯钠及其制备方法 | |
| CN1751691A (zh) | 天麻素静脉小容量注射剂及其制备方法 | |
| CN1836651A (zh) | 左旋舒必利注射剂的制备方法 | |
| CN101837061B (zh) | 山楂叶及其提取物的制药用途 | |
| CN1634413A (zh) | 一种勒马回注射制剂及其制备方法 | |
| CN1586620A (zh) | 聚明胶肽注射液及其制备方法 | |
| CN1939328A (zh) | 葛根素注射用制剂 | |
| CN1257713C (zh) | 盐酸氟桂利嗪注射液及其制备方法 | |
| CN1613453A (zh) | 一种阿奇霉素注射液及制备方法 | |
| CN1403084A (zh) | 更昔洛韦注射液及其生产方法 | |
| CN107793495A (zh) | 皱皮木瓜多糖及其制备方法和应用 | |
| CN102772373B (zh) | 一种注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: YANGPU WITHUB MEDICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: YANGPU HUAHAI MEDICAL MATERIAL CO., LTD. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Yangpu Economic Development Zone of Hainan Province, Hong Kong Road Jinlan mall A204 room Patentee after: Yangpu Huigu Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: No. 5, industrial zone, Yangpu Economic Development Zone, Hainan, Danzhou Patentee before: Huahai Medicine Material Co., Ltd., Yangpu |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Fuhua Pharmaleutical Industry Co., Ltd., Shanghai Assignor: Yangpu Huigu Pharmaceutical Co., Ltd. Contract fulfillment period: 2009.10.27 to 2015.10.27 Contract record no.: 2009310000297 Denomination of invention: Aspartic acid lomefloxacin powder and preparing method thereof Granted publication date: 20051214 License type: Exclusive license Record date: 20091116 |
|
| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: EXCLUSIVE LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2009.10.27 TO 2015.10.27; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: SHANGHAI FUDAN FUHUA PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20091116 |
|
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract | ||
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Fuhua Pharmaleutical Industry Co., Ltd., Shanghai Assignor: Yangpu Huigu Pharmaceutical Co., Ltd. Contract record no.: 2009310000297 Date of cancellation: 20170815 |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20040414 Assignee: Fuhua Pharmaleutical Industry Co., Ltd., Shanghai Assignor: Yangpu Huigu Pharmaceutical Co., Ltd. Contract record no.: 2017310000045 Denomination of invention: Aspartic acid lomefloxacin powder and preparing method thereof Granted publication date: 20051214 License type: Exclusive License Record date: 20170816 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20051214 Termination date: 20190819 |