RU2526571C1 - Инъекционный препарат для повышения спермопродукции человека и способ его применения - Google Patents
Инъекционный препарат для повышения спермопродукции человека и способ его применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2526571C1 RU2526571C1 RU2013115643/10A RU2013115643A RU2526571C1 RU 2526571 C1 RU2526571 C1 RU 2526571C1 RU 2013115643/10 A RU2013115643/10 A RU 2013115643/10A RU 2013115643 A RU2013115643 A RU 2013115643A RU 2526571 C1 RU2526571 C1 RU 2526571C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- injection
- water
- amino acid
- somatostatin
- chimeric protein
- Prior art date
Links
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 4
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 10
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 12
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 8
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 3
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 description 3
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 3
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 3
- XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(O)=O XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000819 Adrenocortical Hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000632994 Homo sapiens Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 102000045305 human SST Human genes 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004822 varicocele Diseases 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биохимии и представляет собой инъекционный препарат в виде водно-масляной суспензии химерного белка с водонерастворимой ферментативно неактивной хлорамфениколацетилтрансферазой без 10 C-терминальных аминокислот, аминокислотным спейсером (Sp)n, где n=1, 2, 4, 8, и соматостатином-14 с последовательностью аминокислот AGCFWKTFTSC в рафинированном растительном масле с добавлением апирогенной воды для инъекций. Изобретение относится также к способу повышения спермопродукции человека, который предусматривает двукратную подкожную инъекцию с интервалом в 14-18 суток указанного препарата из расчета 50-100 мкг белка на 1 кг живой массы тела. Изобретение позволяет повысить репродуктивную способность мужчин за счет увеличения объема эякулята, количества сперматозоидов, доли живых, активно подвижных сперматозоидов при использовании препарата для инъекций с низкой реактогенностью адъюванта, позволяющего осуществлять инъекции без болезненных ощущений. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Область применения
Изобретение относится к андрологии, а конкретно к инъекционному препарату для повышения спермопродукции человека и способу его применения. Изобретение предназначено для повышения репродуктивной способности человека, позволяя увеличить объем эякулята и повысить некоторые качественные характеристики спермы человека.
Известный уровень
Современная медицинская наука несколькими путями решает проблему повышения объема эякулята, увеличения количества сперматозоидов в эякуляте и улучшения их качественных характеристик - это применение гормональных, адаптогенных, растительных препаратов. В качестве гормональных средств терапии, направленных на увеличение количества сперматозоидов в эякуляте, используют препараты из группы антиэстрогена - кломифен цитрат и препараты на основе хорионического гонадотропина (Р.В. Роживанов, Н.С. Парфенова, Д.Г. Курбатов. Лечение олигоспермии у мужчин с бесплодием. Проблемы эндокринологии, 2010, №1, стр.31-34).
По литературным данным, медикаментозная терапия олигоспермии не всегда оказывается успешной. В этом случае рекомендуют альтернативные методы лечения - назначают препараты-антиоксиданты, вещества, содержащие повышенные количества витамина C, селена, фолиевой кислоты, L-карнитина. По данным клинических исследований эти вещества нейтрализуют свободные радикалы и усиливают активность метаболических процессов в сперматозоидах, благотворно влияют на фертильность мужчины. ("Андрология и генитальная хирургия" - научно-практический медицинский рецензируемый междисциплинарный журнал, Гамидов С.И., Тажетдинов О.Х. Результаты открытого сравнительного исследования препаратов "Спеман" и "Спермактин" в качестве средств лечения идиопатической патозооспермии. №2, 2011, стр.61-66.)
Иной метод увеличения объема эякулята и повышения качественных характеристик спермы человека основан на повышении в организме концентрации эндогенного соматотропина за счет индукции синтеза аутосоматостатиновых антител. Это приводит к снижению концентрации эндогенного соматостатина и повышению содержания соматотропина, что, в свою очередь, оказывает стимулирующее влияние на рост и пролиферацию клеток половых желез человека.
Соматостатин - биологически активный тетрадекапептид, вырабатывающийся в гипоталамусе и желудочно-кишечном тракте млекопитающих. Впервые биологическая активность вещества, впоследствии определенная как соматостатиновая, была обнаружена в 1968 году Крюликом. В последующем из гипоталамуса животных было выделено вещество, представляющее собой низкомолекулярный пептид, обладающий способностью регулировать концентрацию гормона роста в организме животных.
Соматостатин-14 оказывает сильное ингибирующее действие на ряд гормонов (соматотропин, тиреотропный гормон, инсулин, глюкагон, гастрин, пепсин), инициирует угнетение секреции желудочных ферментов, поджелудочной железы, тонкого отдела кишечника, замедление моторики желудочно-кишечного тракта и эвакуации его содержимого.
Изучение аминокислотного состава соматостатина у различных представителей животного царства показало достаточную степень гомологии пептидов, синтезируемых живыми организмами, находящимися на различных ступенях эволюционного развития. Аминокислотная последовательность соматостатина-14 идентична у живых организмов - от рыб до млекопитающих и человека.
Широкий спектр физиологического действия соматостатина-14 и отсутствие, в отличие от гормона роста, видовой специфичности для млекопитающих явились основанием для изучения возможности его использования с целью оптимизации выращивания и откорма, повышения молочной продуктивности животных, а также повышения спермопродукции производителей сельскохозяйственных животных и петухов.
Метод соматостатиновой иммунокоррекции лишен многих недостатков, возникающих при использовании анаболических гормонов или рекомбинантного соматотропина. Механизм действия основан на временном связывании эндогенного соматостатина-14 специфическими антисоматостатиновыми антителами и возрастании концентрации эндогенного соматотропного гормона в физиологических пределах. Однако широкое применение метода активной иммунизации животных против эндогенного соматостатина-14 длительное время было невозможно вследствие его высокой стоимости, поскольку основным путем получения пептида являлся химический синтез, что экономически не позволяло реализовать данный подход на практике. Поскольку небольшие размеры соматостатина-14 не позволяют его прямой микробный синтез с помощью технологии рекомбинантной ДНК, описано несколько способов его синтеза в форме химерных белков с последующим выделением целевого продукта, не давших удовлетворительных результатов. Основным недостатком упомянутых методов является крайне низкая иммуногенность полученных препаратов в отношении соматостатина, обусловленная его маскированием в молекуле химерного белка, вследствие чего данные методы получения химерных белков не нашли широкого практического использования (Itakura R. еt al., 1977. Expression in E. Coli of a chemically synthesized gene of hormone somatostatin. Science, 1986, 1056-1063; Шишкина А.А. и др. Синтез фрагмента генов соматостатина. Химия природных соединений, 1988, №6, с.614-615).
Известен способ конструирования химерных соматостатинсодержащих белков с применением аминокислотного спейсера, содержащего аргинин и пролин, обусловливающего локализацию соматостатина на поверхности белка-носителя и тем самым высокую иммуногенность препарата (RU 2031121 C1, МПК C12N 15/12, 1995). Конструкция состоит из водонерастворимого белка - носителя (фрагмента бактериальной хлорамфениколацетилтрансферазы без 10 C-концевых аминокислот), тетрамерного спейсера и C-концевого соматостатина-14. Молекулярный вес химерного белка составляет 28 кДа. Данный химерный белок экспрессируется штаммом кишечной палочки B-6519, трансформированным плазмидой pC(Sp)4 S. Штамм депонирован во Всероссийской коллекции промышленных микроорганизмов под номером B-6519. Химерный белок с экспонированным соматостатином представляет собой водонерастворимую ферментативно неактивную хлорамфениколацетилтрансферазу без 10 C-концевых аминокислотных остатков, к которой через спейсерную последовательность присоединена аминокислотная последовательность соматостатина-14. Метод антисоматостатиновой иммунизации животных с использованием указанного химерного соматостатинсодержащего белка используется в промышленном животноводстве (RU 2034457 C1, МПК A01K 67/02, 1995).
Сущность изобретения
Задача изобретения заключается в повышении репродуктивной способности мужчин за счет увеличения объема эякулята, количества сперматозоидов, доли живых, активно - подвижных сперматозоидов при использовании препарата для инъекций с низкой реактогенностью адъюванта, позволяющего осуществлять инъекции без болезненных ощущений.
Решение этой задачи обеспечивает инъекционный препарат для повышения спермопродукции человека в виде водно-масляной суспензии химерного белка с водонерастворимой ферментативно неактивной хлорамфениколацетилтрансферазой без 10 C-терминальных аминокислот, аминокислотным спейсером (Sp)n, где n=1, 2, 4, 8, и соматостатином-14 с последовательностью аминокислот AGCFWKTFTSC в рафинированном растительном масле с добавлением апирогенной воды для инъекций.
Механизм действия препарата основан на временном блокировании активности эндогенного соматостатина человека, повышении концентрации соматотропного гормона и усилении активности сперматогенеза.
В наилучшем варианте осуществления инъекционный препарат для повышения спермопродукции человека содержит химерный белок с водонерастворимой ферментативно неактивной хлорамфениколацетилтрансферазой без 10 C-терминальных аминокислот, аминокислотным спейсером (Sp)n, где n=1, 2, 4, 8, и соматостатином-14 с последовательностью аминокислот AGCFWKTFTSC из расчета 200-400 мг указанного химерного белка на 100 мл рафинированного растительного масла, включающего 5,0-10,0 мас.% апирогенной воды для инъекций.
Препарат для повышения спермопродукции человека может содержать рафинированное хлопковое масло или рафинированное арахисовое масло.
Способ повышения спермопродукции человека включает двукратную подкожную инъекцию с интервалом в 14-18 суток инъекционного препарата в виде водно-масляной суспензии химерного белка с водонерастворимой ферментативно неактивной хлорамфениколацетилтрансферазой без 10 C-терминальных аминокислот, аминокислотным спейсером (Sp)n, где n=1, 2, 4, 8, и соматостатином-14 с последовательностью аминокислот AGCFWKTFTSC в рафинированном растительном масле с добавлением апирогенной воды для инъекций из расчета 50-100 мкг белка на 1 кг живой массы тела.
В наилучшем варианте осуществления изобретения используют инъекционный препарат в виде суспензии химерного белка с водонерастворимой ферментативно неактивной хлорамфениколацетилтрансферазой без 10 C-терминальных аминокислот, аминокислотным спейсером (Sp)n, где n=1, 2, 4, 8, и соматостатином-14 с последовательностью аминокислот AGCFWKTFTSC в количестве из расчета 200-400 мг указанного химерного белка на 100 мл рафинированного растительного масла, включающего 5,0-10,0 мас.% апирогенной воды для инъекций. В частном случае используемый препарат может содержать рафинированное хлопковое масло или рафинированное арахисовое масло.
Осуществление изобретения и эффективность препарата
Возможность осуществления изобретения поясняется примером получения инъекционного препарата для повышения сперматогенеза человека.
Полученный и очищенный от примесей препарат белка растворяют в буфере 0,2 М трис-HCL pH 8,0, содержащем 6 М гуанидинхлорид и 2 М МЭДТА (М-EDTA). Добавляют 50-кратный молярный избыток β-меркаптоэтанола в расчете на количество S-S групп химерного белка и раствор быстро разбавляют 10-кратным объемом буфера без гуанидинхлорида. Образовавшийся преципитат гибридного белка отделяют центрифугированием в течение 15 минут при 12000 g и температуре 4°C и лиофильно высушивают для последующего хранения или приготовления водно-масляной суспензии.
Для приготовления готовой формы инъекционного препарата используют рафинированное растительное масло и апирогенную воду для инъекций. В растительное масло добавляют воду из расчета 5-10%. Затем добавляют навеску сухого белка из расчета 200 мг на 100 мл водно-масляной суспензии. Суспензию гомогенизируют в течение 1-2 минут и передают на разливочное оборудование. Готовую суспензию препарата расфасовывают в тару (например, шприцы одноразовые). Готовую лекарственную форму препарата стерилизуют ионизирующим облучением при суммарной дозе облучения порядка 6 кГр.
При иной концентрации компонентов инъекционный препарат приготавливается аналогично. Предпочтительными являются следующие содержания компонентов на 95 мл рафинированного растительного масла: 200 мг химерного белка - 5,0 мас.% апирогеннной воды для инъекций; 400 мг химерного белка - 10 мас.% апирогенной воды для инъекций.
Использование в качестве адъюванта для такого рода препарата растительного масла, полностью метаболизирующегося в организме, позволяет в значительной степени снизить уровень реактогенности адъюванта и создает необходимые условия для постепенного поступления действующего вещества в организм человека («депо» препарата). Могут использоваться хлопковое и арахисовое масла. Наличие апирогенной воды в конечной прописи препарата обосновано необходимостью получения водно-масляной эмульсии препарата.
Эффективность применения инъекционного препарата для повышения сперматогенеза человека иллюстрируется следующим примером.
В опытную группу были включены мужчины в возрасте 30-53 года с признаками олигоспермии (концентрация сперматозоидов в 1 мл эякулята варьировала от 11 до 15 млн клеток), объемом эякулята, равным 1,5-2,1 мл, количеством активно подвижных (а) сперматозоидов, равным 18-23%. Количество живых сперматозоидов находилось на нижней границе норм ВОЗ и составляло 48-53%. Пациенты не страдали сахарным диабетом, гипотиреозом, тиреотоксикозом, гиперкортицизмом, онкологическими заболеваниями, острыми или хроническими заболеваниями печени, урологическими и/или инфекционно-воспалительными заболеваниями в стадии обострения, варикоцеле.
Обобщенные результаты лабораторных анализов представлены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| Значения | Значения показателей | |||
| показателей | спермограммы по истечении | |||
| Оцениваемые показатели | спермограммы | указанного числа суток после | ||
| спермограммы | до введения | первой инъекции препарата, | ||
| препарата, | (min-max) | |||
| (min-max) | 30 суток | 60 суток | 90 суток | |
| Объем эякулята, мл | 1,5-2,1 | 2,6-2,9 | 3,0-3,5 | 2,8-3,7 |
| Консистенция | вязкая | вязкая | вязкая | вязкая |
| рН | 7,2-8,0 | 7,2-8,0 | 7,2-8,0 | 7,2-8,0 |
| Количество сперматозоидов в 1 | 11-15 | 14-21 | 18-28 | 21-34 |
| мл эякулята, млн/мл | ||||
| Доля активно подвижных | 18-23 | 21-28 | 23-32 | 22-41 |
| сперматозоидов (а), % | ||||
| Доля живых сперматозоидов, % | 48-53 | 52-61 | 54-68 | 54-72 |
Всем пациентам была введена подкожно в область лопатки водно-масляная суспензия соматостатинсодержащего препарата в дозе 50 мкг/кг массы тела дважды с интервалом между инъекциями 14-18 суток.
По истечении 30, 60, 90 суток после первой инъекции препарата пациентами были сданы образцы спермы и проанализированы лабораторные показатели.
Приведенные примеры осуществления изобретения не являются исчерпывающими. Возможны иные варианты осуществления изобретения, соответствующие объему патентных притязаний.
Claims (6)
1. Инъекционный препарат для повышения спермопродукции человека в виде водно-масляной суспензии химерного белка с водонерастворимой ферментативно неактивной хлорамфениколацетилтрансферазой без 10 C-терминальных аминокислот, аминокислотным спейсером (Sp)n, где n=1, 2, 4, 8, и соматостатином-14 с последовательностью аминокислот AGCFWKTFTSC в рафинированном растительном масле с добавлением апирогенной воды для инъекций.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит химерный белок с водонерастворимой ферментативно неактивной хлорамфениколацетилтрансферазой без 10 C-терминальных аминокислот, аминокислотным спейсером (Sp)n, где n=1, 2, 4, 8, и соматостатином-14 с последовательностью аминокислот AGCFWKTFTSC из расчета 200-400 мг указанного химерного белка на 100 мл рафинированного растительного масла, включающего 5,0-10,0 мас.% апирогенной воды для инъекций.
3. Препарат по п.1 или 2, отличающийся тем, что он содержит рафинированное хлопковое масло или рафинированное арахисовое масло.
4. Способ повышения спермопродукции человека, включающий двукратную подкожную инъекцию с интервалом в 14-18 суток инъекционного препарата в виде водно-масляной суспензии химерного белка с водонерастворимой ферментативно неактивной хлорамфениколацетилтрансферазой без 10 C-терминальных аминокислот, аминокислотным спейсером (Sp)n, где n=1, 2, 4, 8, и соматостатином-14 с последовательностью аминокислот AGCFWKTFTSC в рафинированном растительном масле с добавлением апирогенной воды для инъекций из расчета 50-100 мкг белка на 1 кг живой массы тела.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что используют инъекционный препарат в виде суспензии химерного белка с водонерастворимой ферментативно неактивной хлорамфениколацетилтрансферазой без 10 C-терминальных аминокислот, аминокислотным спейсером (Sp)n, где n=1, 2, 4, 8, и соматостатином-14 с последовательностью аминокислот AGCFWKTFTSC в количестве из расчета 200-400 мг указанного химерного белка на 100 мл рафинированного растительного масла, включающего 5,0-10,0 мас.% апирогенной воды для инъекций.
6. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что используют инъекционный препарат, содержащий рафинированное хлопковое масло или рафинированное арахисовое масло.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013115643/10A RU2526571C1 (ru) | 2013-04-08 | 2013-04-08 | Инъекционный препарат для повышения спермопродукции человека и способ его применения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013115643/10A RU2526571C1 (ru) | 2013-04-08 | 2013-04-08 | Инъекционный препарат для повышения спермопродукции человека и способ его применения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2526571C1 true RU2526571C1 (ru) | 2014-08-27 |
Family
ID=51456189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013115643/10A RU2526571C1 (ru) | 2013-04-08 | 2013-04-08 | Инъекционный препарат для повышения спермопродукции человека и способ его применения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2526571C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2629871C1 (ru) * | 2016-03-22 | 2017-09-04 | Сергей Михайлович Юдин | Препарат для стимуляции фолликулогенеза и способ его применения |
| WO2021129915A1 (ru) | 2019-12-25 | 2021-07-01 | Владимир Глебович ЛУНИН | Рекомбинантный белок gbd-sstad-sstad, способ его получения и применения |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2031121C1 (ru) * | 1993-06-22 | 1995-03-20 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Ветек" | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНЫХ ПЛАЗМИДНЫХ pC(Sp)n , КОДИРУЮЩИХ ХИМЕРНЫЙ БЕЛОК С ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬЮ СОМАТОСТАТИНА-14;РЕКОМБИНАНТНАЯ ПЛАЗМИДНАЯ ДНК pC(Sp)4 , КОДИРУЮЩАЯ ЧАСТЬ ГЕНА ХЛОРАМФЕНИКОЛАЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ, ТЕТРАМЕРНЫЙ СПЕЙСЕР И СОМАТОСТАТИН-14;ШТАММ БАКТЕРИЙ ESCHERICHIA COLI - ПРОДУЦЕНТ ХИМЕРНОГО БЕЛКА С ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬЮ СОМАТОСТАТИНА-14;ПОЛИПЕПТИД |
| RU2034457C1 (ru) * | 1993-06-22 | 1995-05-10 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Ветек" | Способ повышения продуктивности сельскохозяйственных животных и препарат для его осуществления |
| WO2003064619A2 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Ofnew York | Long-acting hormone and growth factor compositions and uses thereof |
| RU2337708C1 (ru) * | 2007-02-22 | 2008-11-10 | Сергей Михайлович Юдин | Способ повышения мясной продуктивности бройлеров и препарат для его осуществления |
| RU2011100104A (ru) * | 2008-06-25 | 2012-07-20 | Брааш Биотех Ллк (Us) | Слитый белок дефектная хлорамфеникол ацетилтрансфераза (сат)-соматостатин и его применения |
-
2013
- 2013-04-08 RU RU2013115643/10A patent/RU2526571C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2031121C1 (ru) * | 1993-06-22 | 1995-03-20 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Ветек" | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНЫХ ПЛАЗМИДНЫХ pC(Sp)n , КОДИРУЮЩИХ ХИМЕРНЫЙ БЕЛОК С ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬЮ СОМАТОСТАТИНА-14;РЕКОМБИНАНТНАЯ ПЛАЗМИДНАЯ ДНК pC(Sp)4 , КОДИРУЮЩАЯ ЧАСТЬ ГЕНА ХЛОРАМФЕНИКОЛАЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ, ТЕТРАМЕРНЫЙ СПЕЙСЕР И СОМАТОСТАТИН-14;ШТАММ БАКТЕРИЙ ESCHERICHIA COLI - ПРОДУЦЕНТ ХИМЕРНОГО БЕЛКА С ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬЮ СОМАТОСТАТИНА-14;ПОЛИПЕПТИД |
| RU2034457C1 (ru) * | 1993-06-22 | 1995-05-10 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Ветек" | Способ повышения продуктивности сельскохозяйственных животных и препарат для его осуществления |
| WO2003064619A2 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Ofnew York | Long-acting hormone and growth factor compositions and uses thereof |
| RU2337708C1 (ru) * | 2007-02-22 | 2008-11-10 | Сергей Михайлович Юдин | Способ повышения мясной продуктивности бройлеров и препарат для его осуществления |
| RU2011100104A (ru) * | 2008-06-25 | 2012-07-20 | Брааш Биотех Ллк (Us) | Слитый белок дефектная хлорамфеникол ацетилтрансфераза (сат)-соматостатин и его применения |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2629871C1 (ru) * | 2016-03-22 | 2017-09-04 | Сергей Михайлович Юдин | Препарат для стимуляции фолликулогенеза и способ его применения |
| WO2021129915A1 (ru) | 2019-12-25 | 2021-07-01 | Владимир Глебович ЛУНИН | Рекомбинантный белок gbd-sstad-sstad, способ его получения и применения |
| CN114981296A (zh) * | 2019-12-25 | 2022-08-30 | 弗拉基米尔·格列博维奇·卢宁 | 重组GBD-SSTad-SSTad蛋白及其制备方法和用途 |
| US12202875B2 (en) | 2019-12-25 | 2025-01-21 | Limited Liability Company “Urspharm” | GBD-SSTad-SSTad recombinant protein and method for producing and using same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6918712B2 (ja) | 安定化抗微生物性ペプチド | |
| JP2022095666A (ja) | 感染症を治療するステープル化細胞内ターゲティング抗微生物ペプチド | |
| EA019305B1 (ru) | Способ получения плюрипотентных стволовых клеток взрослого организма из крови, в частности периферической, и применение полученных клеток в области медицины | |
| US20250152665A1 (en) | Mutant Peptides And Methods Of Treating Subjects Using The Same | |
| RU2493873C1 (ru) | Инъекционный препарат для повышения спермопродукции у производителей сельскохозяйственных животных и петухов и способ его применения | |
| RU2526571C1 (ru) | Инъекционный препарат для повышения спермопродукции человека и способ его применения | |
| RU2033178C1 (ru) | Способ стимулирования роста паренхиматозной ткани молочной железы животного | |
| Teng et al. | LECT2 mediates antibacterial immune response induced by Nocardia seriolae infection in the northern snakehead | |
| CN101516400A (zh) | 以生长素释放肽及其衍生物或作用于GHS-R1a的物质作为有效成分的脊髓神经修复促进治疗剂 | |
| JP2021023256A (ja) | オートファジー促進用組成物、オートファジーを促進する方法、細菌の感染を抑制するための組成物、及び、細菌の感染を抑制する方法 | |
| CN100443502C (zh) | 一种防治对虾病毒病的卵黄免疫球蛋白及其制备方法和应用 | |
| CN107334731A (zh) | 一种牛用二丙酸咪唑苯脲注射液及其制备方法和应用 | |
| Yu et al. | Functional characterization of a grouper nklysin with antibacterial and antiviral activity | |
| Puente-Marín et al. | Innate immune response of rainbow trout erythrocytes to spinycterins expressing a downsized viral fragment of viral haemorrhagic septicaemia virus | |
| CN107216369A (zh) | 一种鱼精蛋白类似活性肽及其制备方法与应用 | |
| RU2484835C2 (ru) | Способ повышения роста и сохранности поросят | |
| RU2614115C1 (ru) | Рекомбинантный соматостатинсодержащий белок, способ его получения, инъекционный препарат для повышения мясной и молочной продуктивности сельскохозяйственных животных, а также способ использования препарата | |
| Siben et al. | Studying efficiency of the method of treating nematodoses in sheep | |
| RU2787185C1 (ru) | Способ стимуляции эмбрионального и постэмбрионального развития сельскохозяйственной птицы | |
| RU2629871C1 (ru) | Препарат для стимуляции фолликулогенеза и способ его применения | |
| RU2750707C1 (ru) | Способ профилактики эймериоза кур | |
| WO2022234819A1 (ja) | 産卵誘発用の経口製剤 | |
| RU2722849C1 (ru) | Рекомбинантный белок GBD-SSTad-SSTad, способ его получения и применения | |
| CN1531550A (zh) | Heterocarpine,人GHRH结合蛋白 | |
| RU2438680C1 (ru) | Способ получения препарата фолликулостимулирующего гормона из аденогипофизов животных |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210409 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20220406 |