JP2022095666A - 感染症を治療するステープル化細胞内ターゲティング抗微生物ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年2月29日も出願された米国仮出願第62/301,426号の利益を主張する(その記載内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)。
本開示は、細胞内ターゲティング抗微生物ペプチドの構造安定化、ならびに細菌性および他の病原性感染症を治療するために該ペプチドを使用する方法に関する。
本書は、全炭化水素ステープル(staple(s))のI-TAMP配列への設置、それにより、増強された抗微生物活性を有していて、しかも、対象外の毒性が皆無かそれに近い化合物を生じることを記載している。ペプチドの炭化水素ステープリング(stapling)は、I-TAMPの重要なサブコンポーネントのαヘリックス二次構造を反復し、それにより、それらの細菌内への移入を増強し、その結果として、細菌細胞の内部でのそれらの生物活性を増強する[14、15]。炭化水素ステープリングは、改善されたαヘリックス安定化に加えて、タンパク質分解抵抗性を増強し、それにより、しばしばインビボで急速分解の影響を受けやすい天然ペプチドと比べて改善された薬物動態特性を与える[16]。さらにまた、いくつかの実施態様において、本書のステープル化I-TAMPは、溶解活性が全くないかもしくは最小であるか、または標的微生物細胞に対する細胞増殖阻害活性を有し得る。本開示は、炭化水素ステープリングをI-TAMP内の別々の配列に適用することにより、構造安定化、抗微生物活性の増強、および溶血活性の有意な低下をもたらすことを示している。
各Xaaは、独立して、アミノ酸であり;
各R1およびR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、これらはいずれも置換または非置換であり;
各R3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、これらはいずれも置換または非置換であり;
各R4は、独立して、-NH3または-OHであり、ここで、各-NH3は、別の化学的要素(chemical entity)とカップリングしていてもよく;
各xは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各wおよびyは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり;
zは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である]
を有する内部架橋(ICL)微生物内細胞ターゲティング抗微生物ペプチド(intra-microbial cell targeting anti-microbial peptide)(I-TAMP)(ここで、該ペプチドは、少なくとも1つの微生物に対して細胞内抗微生物効果を示す)またはその薬学的に許容される塩を提供する。
各R1およびR2は、独立して、HまたはC1~C10アルキル、アルケニル、アルキニルであるか、または
各R3は、1~6個のR4で置換された、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン(例えば、C8またはC11アルケニレン)であり;
各R4は、独立して、-NH3または-OHであり、ここで、各-NH3は、ベンジル酸誘導体、酵素阻害剤、炭水化物基、ヒドロキシル基、ホスフェート基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、またはコンジュゲーション(conjugation)もしくは官能基化(functionalization)のためのリンカーなどの化学的要素とカップリングしていてもよく;
xは、2、3または6であり、R3は、対応する親非内部架橋AMPと比べて、少なくとも一対のアミノ酸の側鎖と置き換わり;
wおよびyは、独立して、0~20の整数であり;
zは、1~10の整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)であり);
各Xaaは、独立して、アミノ酸(例えば、20種類の天然アミノ酸または非天然アミノ酸のうちの1つ)であり、
ただし、xが2である場合、R3はC8アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;xが3である場合、R3はC8アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;xが6である場合、R3はC11アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、ただし、x、wおよびyの合計は少なくとも10であり、
したがって、該ICL I-TAMPは、配列番号1~13のうちいずれか1つの配列の少なくとも10個の連続するアミノ酸、または1、2、3、4もしくは5個のアミノ酸置換を有するその変異体、または(a)対応する親非内部架橋AMPと比べて、この10個の連続するアミノ酸内で、2、3または6アミノ酸離れている少なくとも一対(例えば、一対または二対)のアミノ酸の側鎖が、式Iに記載されている該アミノ酸対のα炭素を結合する連結基R3に置き換わっていること;および(b)該アミノ酸対の第1のα炭素が式Iに記載されているようにR1で置換されており、該アミノ酸対の第2のα炭素が式Iに記載されているようにR2で置換されていることを除いては本書に記載の別のポリペプチド配列を含有する。R3は2個のR4で置換され得、該R4は-OHであり得る。別法として、R3は、置換されていてもよい-NH3であり得、他方は-OHである。
各R3が、独立して、1~6個のR4によって置換されていてもよい、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン(例えば、C6、C7またはC11アルケニレン)であり;
各R4が、独立して、-NH3または-OHであり、ここで、各-NH3が置換されていてもよく;各R1およびR2が、独立して、置換または非置換の、C1~C10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである
ような、一対のアミノ酸のα炭素を結合する連結基R3に置き換わっている、内部架橋(ICL)微生物内細胞ターゲティング抗微生物ペプチド(I-TAMP)を提供する。
- ICL I-TAMPの1つ以上のパネルを作成すること(各パネルは、(a)2、3または6アミノ酸離れている少なくとも一対のアミノ酸の側鎖が、該アミノ酸対のα炭素を結合する連結基R3によって置き換えられており;(b)各パネルの各メンバーにおいて、該アミノ酸対が、関連するパネルの他のメンバーと比べて異なる位置にある、複数のパネルメンバーICL I-TAMPを含有する);および
- (i)関連するメンバーのαヘリックス領域における第1の表面疎水性パッチと、該メンバーのαヘリックス領域における1つ以上のさらなる表面疎水性パッチとの間の不連続性の存在について;および(ii)能力についての各パネルの各メンバーが微生物細胞中に移動する能力および哺乳動物細胞を溶解するかまたはその増殖を阻害する能力について、全てのパネルの各メンバーを試験すること
を含む方法である。該方法は、また、微生物細胞中に移動する能力が比較的高く、および/または哺乳動物細胞を溶解するかまたはその増殖を阻害する能力が比較的低い、全てのパネルの1つまたは複数のメンバーを製造することを含み得る。
I-TAMP配列は、微生物細胞内で抗微生物活性を達成する微生物細胞移動の独特な性質を有する。この開示は、治療法の開発のために抗微生物効力およびタンパク質分解安定性を最適化/最大化する構造的に安定化されたI-TAMPの開発を報告する。このような構造安定化I-TAMPは、溶解活性が全くないかもしくは最小限でなければならないか、またはターゲット微生物細胞に対して細胞増殖阻害活性を有しなければならないことが理解されるであろう。このようなドラッグ・リパーパシング(drug repurposing)は、メトトレキサートのようなFDA承認薬剤を選択的な抗微生物剤に変換するための別の非常に重要な道である。かくして、本発明は、I-TAMP構造を化学的に安定化すること、および治療カーゴ(therapeutic cargo)の細菌送達にそれらを適合させることによって、I-TAMPを抗微生物剤として開発する際の従前の制限に取り組むものである。
本発明の原理および方法は、魚において抗微生物剤として機能する全てのI-TAMP(例えば、皮および/または腸分泌物におけるものを包含する)およびそのステープル化アナログに適用される。本願の例として、以下の配列および例示的ステープル化アナログを以下に記載する。以下に記載されたこれらの配列および他のすべてにおいて、「X」は、ステープルの位置を示す。該配列のうちいくつかは、C末端に「-NH2」を含有する;これは、C末端残基のアミド化を示す。
リューロシジン(Pleurocidin)(ヒラメ(winter flounder)由来)
ヒポシン(Hipposin)(タイセイヨウオヒョウ(Atlantic halibut)由来)
ヒマンチュリン(Himanturin)(Round Whip Ray, H. pastinacoides由来)
ニジマスH2A(Rainbow Trout H2A)(ニジマス(Oncorhynchus mykiss)由来)
本発明の原理および方法は、軟体動物において抗微生物剤として機能する全てのI-TAMP(例えば、皮および/または腸分泌物におけるものを包含する)およびそのステープル化アナログに適用される。本願の例として、以下の配列および例示的ステープル化アナログを以下に記載する。
アブヒシン(Abhisin)(アワビ(Haliotis discus)由来)
ホタテガイAMP(Scallop AMP)(アズマニシキ(Chlamys farreri)由来)
本発明の原理および方法は、両生類において抗微生物剤として機能する全てのI-TAMP(例えば、分泌物におけるものを包含する)およびそのステープル化アナログに適用される。本願の例として、以下の配列および例示的ステープル化アナログを以下に記載する。
ブフォリン(アジアヒキガエル(Asian Toad Bufo garagrizans)由来の胃分泌物 - 以下の例はブフォリンIIである)
本発明の原理および方法は、哺乳動物において抗微生物剤として機能する全てのI-TAMP(例えば、分泌物におけるものを包含する)およびそのステープル化アナログに適用される。本願の例として、以下の配列および例示的ステープル化アナログを以下に記載する。
ヒトヒストンH1切断型アナログ
ヒスタチン5(Histatin 5)(ヒト由来)
本発明の原理および方法は、昆虫において抗微生物剤として機能する全てのI-TAMP(例えば、皮および/または腸分泌物におけるものを包含する)およびそのステープル化アナログに適用される。本願の例として、以下の配列および例示的ステープル化アナログを以下に記載する。
ドロソシン(ショウジョウバエ由来)
アピデシンIB(ミツバチ由来)
本発明は、式(I):
各Xaaは、独立して、アミノ酸であり;
各R1およびR2は、独立して、H、またはC1~C10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
各R3は、独立して、1~6個のR4で置換されている、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン(例えば、C6、C7、C11アルケニレン)であり;
各R4は、独立して、-NH3または-OHであり、ここで、各-NH3は、置換されていてもよく;
ここで、各R3は、対応する親(すなわち、非修飾)非内部架橋AMPと比べて、2、3または6アミノ酸離れている(すなわち、x=2、3または6)少なくとも一対(例えば、一対または二対)のアミノ酸の側鎖と置き換わる]
で示される修飾ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
- 各A、C、DおよびEは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり;
- 各Bは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
- 各R1は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであるか(これらのいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはR1ならびに、R1およびLの両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
- 各R2は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか(これらのいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはR2ならびに、R2およびLの両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
- 各R3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各Lは、独立して、大環状分子(macrocycle)形成リンカーであり;
- 各L4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは[-R4-K-R4-]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各Kは、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3qであり(ここで、各R3qは、独立して、R1またはR2の結合点である);
- 各nは、独立して、1、2、3、4または5であり;
- 各R7は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはD残基との環状構造の一部であり;
- 各R8は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
- 各vおよびwは、独立して、0~1000、1~1000、または3~1000の整数であり;
- 各x、yおよびzは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
- uは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である]
を有する。
- 各A、C、DおよびEは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり;
- 各Bは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
- 各Lは、独立して、大環状分子形成リンカーであり;
- 各L'は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、または結合であるか、またはR1ならびに、R1およびL'の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
- 各L''は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、または結合であるか、またはR2ならびに、R2およびL''の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
- 各R1は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはL'ならびに、R1およびL'の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
- 各R2は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはL''ならびに、R2およびL''の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
- R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各L4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または[-R4-K-R4-]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各R4は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各Kは、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3qであり(ここで、各R3qは、独立して、R1またはR2への結合点である);
- 各nは、独立して、1、2、3、4または5であり;
- 各R7は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはD残基との環状構造の一部であり;
- 各R8は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
- 各vおよびwは、独立して、0~1000、1~1000、または3~1000の整数であり;
- 各x、yおよびzは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
- uは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である]
を有する。
- 各A、C、DおよびEは、独立して、アミノ酸であり(ここで、A、B、C、DおよびEは、大環状分子形成リンカーLおよびL'によって連結された架橋アミノ酸と一緒になってターゲットペプチドのアミノ酸配列を形成する);
- 各Bは、独立して、アミノ酸、
- Lは、式-L1-L2-で示される大環状分子形成リンカーであり;
- 各R1は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはLならびに、R1およびLの両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
- 各R2は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、または、Lならびに、R2およびLの両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
- R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- L'は、式-L1'-L2'-で示される大環状分子形成リンカーであり;
- 各R1'は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはL'ならびに、R1'およびL'の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
- 各R2'は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはL'ならびに、R2'およびL'の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
- 各R2'は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはL'ならびに、R2'およびL'の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
- 各R4は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各Kは、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3qであり(ここで、各R3qは、独立して、R1、R2、R1'、またはR2'への結合点である);
- 各nは、独立して、1、2、3、4または5であり;
- 各R7は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはD残基との環状構造の一部であり;
- 各R8は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
- 各R7'は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはD残基との環状構造の一部であり;
- 各R8'は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
- 各x、yおよびzは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
- 各x'、y'およびz'は、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
- 各vおよびwは、独立して、0~1000、1~1000、または3~1000の整数であり;
- 各v'およびw'は、独立して、0~1000、1~1000、または3~1000の整数であり;
- 各nは、1、2、3、4または5である]
を有する。
- 各A、C、DおよびEは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり;
- 各Bは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
- 各R1は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはR1ならびに、R1およびLの両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
- 各R2は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはR2ならびに、R2およびLの両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
- 各R3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各Lは、独立して、式
- 各L1、L2およびL3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは[-R4-K-R4-]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各R4は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各Kは、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3qであり(ここで、各R3qは、独立して、R1またはR2への結合点である);
- 各R7は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはD残基との環状構造の一部であり;
- 各R8は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
- 各vおよびwは、独立して、0~1000、1~1000、または3~1000の整数であり;
- 各x、yおよびzは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
- uは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
- 各nは、1、2、3、4または5である]
を有する。
$5a5 α-Me アルキン 1,5 トリアゾール(5炭素)
$5n3 α-Me アジド 1,5 トリアゾール(3炭素)
$4rn6 α-Me R-アジド 1,4 トリアゾール(6炭素)
$4a5 α-Me アルキン 1,4 トリアゾール(5炭素)
である。
である。
- 各A、C、DおよびEは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり;
- 各Bは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
- 各R1は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはR1ならびに、R1およびLが結合している原子と一緒になって環を形成し;
- 各R2は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはR2ならびに、R2およびLが結合している原子と一緒になって環を形成し;
- 各R3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各L1、L2、L3、およびL4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは[-R4-K-R4-]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各Kは、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3qであり(ここで、各R3qは、独立して、R1またはR2への結合点である);
- 各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各R7は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはD残基との環状構造の一部であり;
- 各R8は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
- 各vおよびwは、独立して、0~1000、1~1000、または3~1000の整数であり;
- 各x、yおよびzは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
- uは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
- 各nは、独立して、1、2、3、4または5である]
で示される化合物を提供する。
- 各A、C、DおよびEは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり;
- 各Bは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
- 各R1は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
- 各R2は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
- 各R3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各Lは、独立して、式-L1-L2-で示される大環状分子形成リンカーであり;
- 各L1、L2、およびL4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または[-R4-K-R4-]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各Kは、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3qであり(ここで、各R3qは、独立して、R1またはR2への結合点である);
- 各R7は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各vおよびwは、独立して、0~1000、1~1000、または3~1000の整数であり;
- 各x、yおよびzは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
- uは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
- 各nは、独立して、1、2、3、4、5である]
で示される化合物を提供する。
- 各Aa、Ca、Da、Ea、Ab、CbおよびDbは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり;
- 各BaおよびBbは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、
- 各Ra1は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている);またはHであるか;またはRa1は、DaまたはEaアミノ酸のうち1つのアミノ酸のα位に連結する大環状分子形成リンカーL'を形成するか;またはLaと一緒になって、非置換であるかまたは置換されている環を形成し;
- 各Ra2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている);またはHであるか;またはRa2は、DaまたはEaアミノ酸のうち1つのアミノ酸のα位に連結する大環状分子形成リンカーL'を形成するか;またはLaと一緒になって、非置換であるかまたは置換されている環を形成し;
- 各Rb1は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている);またはHであるか;またはRb1は、Dbアミノ酸のうちの1つのアミノ酸のα位に連結する大環状分子形成リンカーL'を形成するか;またはLbと一緒になって、非置換であるかまたは置換されている環を形成し;
- 各R3は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはHであり;
- 各Laは、独立して、大環状分子形成リンカーであり、非置換であるかまたは置換されているRa1またはRa2との環を形成してもよく;
- 各Lbは、独立して、大環状分子形成リンカーであり、非置換であるかまたは置換されているRb1との環を形成してもよく;
- 各L'は、独立して、大環状分子形成リンカーであり;
- 各L4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[-R4-K-R4-]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各Kは、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、OCO2、NR3、CONR3、OCONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3q(ここで、各R3qは、独立して、Ra1、Ra2またはRb1への結合点である)であり;
- 各Ra7は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている);またはH;またはDaアミノ酸との環状構造の一部であり;
- 各Rb7は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている);またはH;またはDbアミノ酸との環状構造の一部であり;
- 各Ra8は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている);またはH;またはEaアミノ酸との環状構造の一部であり;
- 各Rb8は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている);またはH;または1~1000アミノ酸残基のアミノ酸配列であり;
- 各vaおよびvbは、独立して、0~1000の整数であり;
- 各waおよびwbは、独立して、0~1000の整数であり;
- 各uaおよびubは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり、ここで、ua+ubは少なくとも1であり;
- 各xaおよびxbは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
- 各yaおよびybは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
- 各zaおよびzbは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
- 各nは、独立して、1、2、3、4または5である]
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
- 各Laが、独立して、式-L1-L2-で示される大環状分子形成リンカーであり、非置換であるかまたは置換されているRa1またはRa2との環を形成してもよく;
- 各Lbが、独立して、式-L1-L2-で示される大環状分子形成リンカーであり、非置換であるかまたは置換されているRb1との環を形成してもよく;
- 各L'が、独立して、式-L1-L2-で示される大環状分子形成リンカーであり;
- 各L1およびL2が、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[-R4-K-R4-]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各R4が、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各Kが、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、OCO2、NR3、CONR3、OCONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3q(ここで、各R3qは、独立して、Ra1、Ra2、またはRb1への結合点である、
上記で定義した式で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
- 各LaおよびLbが、独立して、式:
- 各L1、L2、およびL3が、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[-R4-K-R4-]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各R4が、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各Kが、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、OCO2、NR3、CONR3、OCONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3q(ここで、各R3qは、独立して、Ra1、Ra2またはRb1への結合点である)であり;
- 各nが、独立して、1、2、3、4または5である、
上記で定義した式で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
- 各LaおよびLbが、独立して、式-L1-SR9R10-L2-SR11R12-L3-(式中、各L1、L2、およびL3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[-R4-K-R4-]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;各R9、R10、R11、およびR12は、独立して、存在しないかまたはOである)で示される大環状分子形成リンカーであり;
- 各R4が、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
- 各Kが、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、OCO2、NR3、CONR3、OCONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3q(ここで、各R3qは、独立して、Ra1、Ra2またはRb1への結合点である)であり;
- 各nが、独立して、1、2、3、4または5である、
上記で定義した式で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
XO--(CH2CH2O)n--CH2CH2--Y
[式中、nは2~10,000であり、XはHまたは末端修飾、例えば、C1-4アルキルであり;Yは、ポリペプチドのアミン基(リジンのεアミン、またはN末端が挙げられるがこれらに限定されるものではない)への、アミドリンケージ、カルバメートリンケージまたは尿素リンケージである]
として表すことができる。Yは、チオール基(システインのチオール基が挙げられるが、これに限定されるものではない)へのマレイミドリンケージであってもよい。PEGをポリペプチドへ直接または間接的に連結するための他の方法は、当該技術分野の当業者に知られている。PEGは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。種々の官能性誘導体を包含する種々の形態のPEGが市販されている。
医薬組成物としての使用または医薬組成物における使用のために、本書に記載の安定化ペプチドの1種以上(例えば、配列番号14~36を含む、配列番号1~13のうちの1種以上を有するI-TAMP由来のもの)を製剤化することができる。かかる組成物は、あらゆる経路、例えば、食品医薬品局(Food and Drug Administration)(FDA)によって承認されたあらゆる経路による対象体への投与のために製剤化または適合させることができる。例示的な方法は、FDAデータ標準マニュアル(Data Standards Manual)(DSM)に記載されている。
本開示は、感染症の予防および/または処置のために本書におけるペプチドを使用する方法を包含する。本書で用いる場合、用語「処置する」、「処置すること」または「処置」とは、対象体が罹患している疾患または状態を、部分的または完全に、軽減(alleviating)、阻害、寛解(ameliorating)、および/または緩和(relieving)することをいう。これは、疾患または障害(例えば、癌)の症状のうち1種以上が寛解するかまたは有益に改変される様式を意味する。本書で用いる場合、特定の障害(例えば、感染症)の症状の寛解とは、永久的または一時的にかかわらず、本発明の組成物および方法に起因または関連することができる持続的または一過性の緩和(lessening)をいう。いくつかの実施態様において、処置は、例えば、処置前の微生物細胞または生物体の数に対する(例えば、対象体中の)微生物細胞または生物体の数の減少;処置前の(例えば、対象体中の)微生物細胞または生物体の生存率(例えば、平均生存率)に対する(例えば、対象体中の)微生物細胞または生物体の生存率(例えば、平均生存率)の減少;および/または処置前の対象体の症状に対する該対象体における1種以上の感染症に関連する1種以上の症状の軽減を促進することができるかまたはもたらすことができる。
(Trichophyton species)、マラセチア種(Malassezia species)、イヌ回虫(Toxocara canis)、ネコ回虫(Toxocara cati)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、トキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii)、旋毛虫(Trichinella spiralis)、腟トリコモナス(Trichomonas vaginalis)、鞭虫(Trichuris trichiura)、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ(Salmonella enterica subsp. enterica)、血清型チフス(serovar typhi)、リケッチア(Rickettsia)、ウレアプラズマ・ウレアリチカム(Ureaplasma urealyticum)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)、コクシジオイデス・ポサダシ(Coccidioides posadasii)、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(Venezuelan equine encephalitis virus)、グアナリトウイルス(Guanarito virus)、ビブリオ・バルニフィカス(Vibrio vulnificus)、ビブリオ・パラヘモリチカス(Vibrio parahaemolyticus)、複数のウイルス(multiple viruses)、ウエストナイルウイルス(West Nile virus)、トリコスポロン・ベイゲリイ(Trichosporon beigelii)、エルシニア・シュードツベルクロシス(Yersinia pseudotuberculosis)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、黄熱ウイルス(Yellow fever virus)、ケカビ目(Mucorales order)(ムコール症)、およびハエカビ目(Entomophthorales order)(エントモフトラ症)。
本発明の抗微生物ペプチドは、様々な医療および/または衛生デバイス(例えば、コーティングとして、またはデバイスが脊椎動物対象体の体管(bodily canal)に挿入された後、脊椎動物対象体の体腔に挿入された後または脊椎動物の組織もしくは器官に適用された後に分解または溶解した場合の暴露または放出のために生分解性デバイス内に含浸される)に応用または組み込むことができて、微生物(例えば、細菌またはバイオフィルム)の増殖を防止または阻害することができる。本書に記載のステープル化ペプチドとともに用いるのに好適な医療または衛生デバイスとしては、下記の目的で脊椎動物対象体の体管に挿入されるか、脊椎動物対象体の体腔に挿入されるか、または脊椎動物の組織もしくは器官に適用されるデバイスが挙げられるがこれらに限定されない:(a)傷の保護;(b)脊椎動物対象体の体からの、体液、分泌液または排泄物(例えば、血液、月経、尿、リンパ液、脳脊髄液、精液、唾液、膣分泌物、粘液、または糞便)の望ましくない放出の防止または軽減、または制限された放出の解消;(c)対象体への薬物またはいくつかの他の治療剤もしくは予防剤の送達;(d)不在の臓器機能の置換または欠損した臓器機能の補完;または(e)体管(例えば、血管)の開存性の維持。医療または衛生デバイスの具体的な例としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない:直腸デバイス、例えば、坐剤、浣腸、およびカテーテル;鼻送達、器官送達、または食道送達デバイス;膣用デバイス、例えば、膣用タンポンおよび避妊デバイス(例えば、ペッサリーまたは子宮内デバイス(IUD));静脈用、動脈用、頭蓋内用および他のためのニードル、カテーテルおよびステント;腎透析用アクセス;外科用の絆創膏、縫合または包帯;オストミーデバイス;天然および合成の埋め込み型組織マトリックス(例えば、米国特許第5,885,829号を参照(出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する));ペースメーカー、ならびにペースメーカーワイヤおよびリード;合成および自然のプロテーゼ、例えば、臀部および膝用プロテーゼ、ならびに心臓弁;体腔(例えば、腹腔)に埋め込まれ、薬物またはいくつかの他の治療もしくは予防剤のゆっくりとした送達を提供する浸透圧ポンプ(例えば、ミニ浸透圧ポンプ)。
処置に好適な動物の例は、当該技術分野において一般的に知られており、以下のものが挙げられる(しかし、これらに限定されない):例えば、家禽類および他のトリ(ニワトリ、シメンチョウ、アヒル、ダチョウ、エミュー、ウズラを包含する)、反芻動物(ヤギ、ヒツジ、およびウシを包含する)、サカナ、ブタ、ウサギ、マウス、ラット、ウマ、ロバ、サル、類人猿、ネコ科動物(ネコを包含する)、ハムスター、フェレット、モルモットおよびイヌ科動物(イヌを包含する)。処置に好適な植物の例は、当該技術分野において一般的に知られており、以下のものが挙げられる(しかし、これらに限定されない):例えば、アーモンド、リンゴ、アマランス、チョウセンアザミ、アスパラガス、アボカド、バナナおよびプランテン、オオムギ、ビート、ベリー類(ブルーベリー、ブラックベリー、ストロベリー、およびラズベリー)、パンノキおよびジャックフルーツ、芽キャベツ、キャベツ、ニンジン、キャッサバ、カリフラワーおよびブロッコリー、セロリ、ハヤトウリ、チェリー、ココナツ、コラードおよびケール、コーン(トウモロコシ)、キュウリおよびズッキーニ、タンポポ、ナスビ、エンダイブおよびチコリ、ニンニク、コールラビ、ブドウ、マメ科植物、レタス、メロン類(ハネデュー、カンタロープおよびスイカ)、カラシナ、オート麦、オカ(oca)、オリーブ、オクラ、タマネギ、オレンジおよびグレープフルーツ、オイスタープラント、西洋ナシ、モモ、ペミカン、ペッパー、ジャガイモおよび他の塊茎、キノア、ラディッシュ、コメ、ダイオウ、ライムギ、サゴ、ソルガム、ダイズ、ホウレンソウ、カボチャ(pumpkin)および他のカボチャ(squash)、キクイモ、タロイモ、テフ、トマト、カブ、ウルーコ(ulluco)、バニラ、クレソン、コムギ、ヤム、およびヤウティア。処置に好適な食品の例は、当該技術分野において一般的に知られており、以下のものが挙げられる(しかし、これらに限定されない):例えば、上記のような、藻類、キノコ類、および動物由来の食品(例えば、ビーフ、バター、タマゴ、(アイス)クリーム、グレイビー、ミルク、ポーク、ヴィール、ヨーグルト)および/または植物由来の食品(例えば、ビール、パン、シリアル、チョコレート、コーヒー、ケチャップ、マスタードソース、オートミール、ジュース、グルタミン酸ナトリウム、サラダ、ソーダ、ソフトドリンク、豆乳、醤油、茶、豆腐、揚げ物、酢、ワイン)。
どのステープル挿入位置が最適な生物学的および薬理学的特性を有するI-TAMPアナログを生成するかを同定するために、ステープル化ブフォリンIIペプチドの完全なi,i+4およびi,i+7ステープルスキャンパネルを合成した(図1)。いくつかの組成物において、二次構造におけるブレークポイントとしてのプロリンの潜在的な役割を考慮して、中心のプロリン残基の置き換えを回避した。また、いくつかのパネルにおいて、UV分光法によるペプチド濃度の容易な決定のために、該プロリンに隣接するフェニルアラニンをトリプトファンに置き換えた。これらの例示的なパネルの生成は、親I-TAMPの種々のセグメントの構造安定化の、その抗微生物および溶血活性に対する効果を調べることを可能にした。
当該ステープル化I-TAMPアナログパネル内の各ペプチドについてαヘリックス含量を決定するために、α-ヘリックス促進溶媒であるトリフルオロエタノール(TFE;50%v/v)の存在下および不在下でCD分光法を用い、10mMリン酸緩衝液(pH7.4)に溶解したペプチドを研究した。TFEの不在下では、i,i+4ステープル化アナログは、完全に無秩序であった非ステープル化親I-TAMPであるブフォリンII(F10W)と比べて多少改善されたαヘリックス構造を示した(図2のパネルA)。TFEを添加すると、αヘリックス含量は、αヘリックスAMPについて前に観察されたほど劇的ではないが、ステープル化アナログのいくつかおよび親I-TAMP(F10W)では増加し(図2のパネルB)、ブフォリンII配列内のヘリックス破壊プロリンの取り込みと一致する。i,i+7ステープル化アナログは、TFEの存在下および不在下の両方で、それらのi,i+4カウンターパートと比べて高いレベルのαヘリックス度を示した(図3)。
敗血症などの全身性感染症におけるAMPの使用を長く妨害してきた主な障害の1つは、それらの、赤血球(RBC)などのヒト細胞を溶解する傾向である。かくして、治療域を達成するために可能な限り溶血活性を最小化することが重要である。リン酸緩衝液中1%RBC懸濁液においてI-TAMPブフォリンIIのステープル化アナログを試験した場合、ほとんどのi,i+4アナログは低い溶血活性を示したが、いくつかの場合、溶血が5倍増加した(表1)。一般に、i,i+7アナログは、おそらくより長い炭化水素ステープルのより大きな疎水性に起因して、より高い溶血活性を有した(表1)。注目すべきことに、炭化水素ステープルが疎水性の増大に起因して溶血活性を増大させるこれらの状況下では、アルケン部分を、例えばジヒドロキシル化によって、修飾して、親水性残基を導入し、溶血を潜在的に軽減することができる。
非ステープル化配列と比べたステープル化ブフォリンIIアナログの抗微生物活性を決定するために、一般的なグラム陰性病原体、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)(E. coli)に対するMICを決定した。ほとんどの研究はブフォリンII活性を研究するために放射状拡散アッセイ(radial diffusion assay)(RDA)を用いるが、マイクロブロス希釈アッセイ(microbroth dilution assay)は抗生物質の分野で用いられる標準技術であるので、このより広く適用される技術を採用した。非ステープル化ブフォリンII(F10W)およびブフォリンIIの活性と比べて、全てのステープル化アナログは、適度な構造安定化に起因して予想されるものを超えて、より高いレベルの活性を示した(表1および2)。顕著には、BFStap(i+4)7およびBFStap(i+7)4などの特定の場合において、非修飾ブフォリンIIと比べて観察された活性の増加は200倍を超えていた。注目すべきことに、N末端領域のステープリングが、以前にブフォリンIIのC末端αヘリックス領域であったC末端領域にステープルを導入するよりも優れた化合物を生じることは特に予想されなかった。これらの結果は、ステープル挿入部位が以前の構造的および生物学的データに基づいて明白(apparent)ではないかまたは明白(obvious)ではなかったので、最適な構築物を発見するために包括的なステープルスキャンの重要性を再確認する。
固相ペプチド合成法:Fmocベースの固相ペプチド合成法を使用して、抗微生物ペプチドおよびそれらのステープル化誘導体を合成した。様々なステープル長を達成するために、α-メチル、α-アルケニルアミノ酸を2個、3個、または6個の残基に隣接して使用した。例として、R5残基またはR3残基は位置iで組み込むことができ、S5は位置i+3で組み込まむことができ、一方、2個のS5残基はiおよびi+4の位置で使用することができ、R8は位置iで、S5は位置i+7で(または、S8は位置iで、R5はi+7で)使用することができる[20]。ステープリング反応のために、ジクロロエタンに溶解したGrubbsの第一世代ルテニウム触媒を樹脂上にあるペプチドに加えた。最大変換を確実にするために、ステープリングを3~5ラウンド行った。一旦ステープル化した後、トリフルオロ酢酸を用いて該ペプチドを樹脂から切断し、次いで、ヘキサン:エーテル(1:1)混合物を用いて沈殿させ、次いで、風乾し、LC-MSを用いて精製した。UV分光法を用いて、280nmにおけるトリプトファン吸光係数ε=5690M-1cm-1に基づいて精製されたペプチドの量を測定した。アミノ酸分析も用いた。
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[態様1]
式:
各R 1 およびR 2 は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、これらはいずれも置換または非置換であり;
各R 3 は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、これらはいずれも置換または非置換であり;
各xは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各wおよびyは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり;
zは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
各Xaaは、独立して、アミノ酸である]
を有する化合物(ここで、該化合物は、少なくとも1種類の微生物に対して細胞内抗微生物効果を示す)またはその薬学的に許容される塩。
[態様2]
xが2、3または6である、態様1記載の化合物。
[態様3]
xが2であり;R 3 がC 8 アルキレン、C 8 アルケニレン、またはC 8 アルキニレンであり;x、wおよびyの合計が少なくとも10である、態様2記載の化合物。
[態様4]
xが3であり;R 3 がC 8 アルキレン、C 8 アルケニレン、またはC 8 アルキニレンであり;x、wおよびyの合計が少なくとも10である、態様1記載の化合物。
[態様5]
R 3 が1個、2個、3個、4個、5個または6個のR 4 で置換されており、各R 4 が、独立して、-NH 3 または-OHであり、ここで、各-NH 3 が別の化学的要素とカップリングしていてもよい、態様1記載の化合物。
[態様6]
R 3 が2個のR 4 で置換されており、どちらのR 4 も-OHである、態様5記載の化合物。
[態様7]
R 3 が2個のR 4 で置換されており、1個のR 4 が置換されていてもよい-NH 3 であり、残りのR 4 が-OHである、態様5記載の化合物。
[態様8]
少なくとも1つのXaaが、非天然アミノ酸であるアミノ酸である、態様1記載の化合物。
[態様9]
化合物がヘリックスを含む、態様1記載の化合物。
[態様10]
ヘリックスがα-ヘリックスである、態様9記載の化合物。
[態様11]
R 3 がα-ヘリックスの1~2ターンにまたがっている、態様1記載の化合物。
[態様12]
化合物が、配列番号1~60からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも60%同一であるアミノ酸配列を含む、態様1記載の化合物。
[態様13]
化合物が、配列番号1~60からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、態様1記載の化合物。
[態様14]
化合物が、配列番号1~60からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも 80%同一であるアミノ酸配列を含む、態様1記載の化合物。
[態様15]
化合物が、配列番号1~60からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、態様1記載の化合物。
[態様16]
化合物が、配列番号1~60のいずれか1つであるアミノ酸配列を含む、態様1記載の化合物。
[態様17]
化合物が、BFStap(i+4)2、BFStap(i+4)3、BFStap(i+4)4、BFStap(i+4)6、BFStap(i+4)7、BFStap(i+4)8、BFStap(i+4)11、BFStap(i+7)1、BFStap(i+7)2、BFStap(i+7)3、BFStap(i+7)4、BFStap(i+7)5、BFStap(i+7)6、BFStap(i+7)7、BFStap(i+7)8、またはBFStap(i+7)9を含む、態様1記載の化合物。
[態様18]
化合物が、BFStap(i+4)7、BFStap(i+4)11、またはBFStap(i+7)6の配列を含む、態様1記載の化合物。
[態様19]
抗微生物効果が、約0.1μM~約50μMの最小阻止濃度である、態様1記載の化合物。
[態様20]
抗微生物効果が、約0.5μM~約20μMの最小阻止濃度である、態様1記載の化合物。
[態様21]
微生物が細菌性生物である、態様1記載の化合物。
[態様22]
細菌性生物がグラム陽性である、態様21記載の化合物。
[態様23]
細菌性生物がグラム陰性である、態様21記載の化合物。
[態様24]
細菌性生物がマイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)である、態様21記載の化合物。
[態様25]
微生物によって引き起こされる感染症の処置方法であって、該微生物によって引き起こされる感染症に罹患しているかまたは罹患するリスクを有する対象体に、式:
各R 1 およびR 2 は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、これらはいずれも置換または非置換であり;
各R 3 は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、これらはいずれも置換または非置換であり;
各xは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各wおよびyは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり;
zは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各Xaaは、独立して、アミノ酸である]
を有する化合物(ここで、該化合物は、少なくとも1種類の微生物に対して細胞内抗微生物効果を示す)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
[態様26]
対象体が動物である、態様25記載の方法。
[態様27]
動物が哺乳動物である、態様26記載の方法。
[態様28]
動物がヒトである、態様26記載の方法。
[態様29]
対象体が植物である、態様25記載の方法。
[態様30]
微生物が細菌性生物である、態様25記載の方法。
[態様31]
細菌性生物がグラム陽性である、態様30記載の方法。
[態様32]
細菌性生物がグラム陰性である、態様30記載の方法。
[態様33]
さらに、該対象体に抗生物質の治療有効量を投与することを含む、態様25記載の方法。
[態様34]
化合物および抗生物質が該感染症を治療するために相乗的に作用する、態様33記載の方法。
[態様35]
化合物および抗生物質が該抗生物質に対する感染の抵抗性を克服するために相乗的に作用する、態様33記載の方法。
[態様36]
式:
各R 1 およびR 2 は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、これらはいずれも置換または非置換であり;
各R 3 は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、これらはいずれも置換または非置換であり;
各xは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
各wおよびyは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり;
zは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
各Xaaは、独立して、アミノ酸である]
を有する化合物(ここで、該化合物は、少なくとも1種類の微生物に対する細胞内抗微生物効果を示す)またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
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Claims (36)
- 式:
各R1およびR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、これらはいずれも置換または非置換であり;
各R3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、これらはいずれも置換または非置換であり;
各xは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各wおよびyは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり;
zは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
各Xaaは、独立して、アミノ酸である]
を有する化合物(ここで、該化合物は、少なくとも1種類の微生物に対して細胞内抗微生物効果を示す)またはその薬学的に許容される塩。 - xが2、3または6である、請求項1記載の化合物。
- xが2であり;R3がC8アルキレン、C8アルケニレン、またはC8アルキニレンであり;x、wおよびyの合計が少なくとも10である、請求項2記載の化合物。
- xが3であり;R3がC8アルキレン、C8アルケニレン、またはC8アルキニレンであり;x、wおよびyの合計が少なくとも10である、請求項1記載の化合物。
- R3が1個、2個、3個、4個、5個または6個のR4で置換されており、各R4が、独立して、-NH3または-OHであり、ここで、各-NH3が別の化学的要素とカップリングしていてもよい、請求項1記載の化合物。
- R3が2個のR4で置換されており、どちらのR4も-OHである、請求項5記載の化合物。
- R3が2個のR4で置換されており、1個のR4が置換されていてもよい-NH3であり、残りのR4が-OHである、請求項5記載の化合物。
- 少なくとも1つのXaaが、非天然アミノ酸であるアミノ酸である、請求項1記載の化合物。
- 化合物がヘリックスを含む、請求項1記載の化合物。
- ヘリックスがα-ヘリックスである、請求項9記載の化合物。
- R3がα-ヘリックスの1~2ターンにまたがっている、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、配列番号1~60からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも60%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、配列番号1~60からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、配列番号1~60からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも 80%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、配列番号1~60からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、配列番号1~60のいずれか1つであるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、BFStap(i+4)2、BFStap(i+4)3、BFStap(i+4)4、BFStap(i+4)6、BFStap(i+4)7、BFStap(i+4)8、BFStap(i+4)11、BFStap(i+7)1、BFStap(i+7)2、BFStap(i+7)3、BFStap(i+7)4、BFStap(i+7)5、BFStap(i+7)6、BFStap(i+7)7、BFStap(i+7)8、またはBFStap(i+7)9を含む、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、BFStap(i+4)7、BFStap(i+4)11、またはBFStap(i+7)6の配列を含む、請求項1記載の化合物。
- 抗微生物効果が、約0.1μM~約50μMの最小阻止濃度である、請求項1記載の化合物。
- 抗微生物効果が、約0.5μM~約20μMの最小阻止濃度である、請求項1記載の化合物。
- 微生物が細菌性生物である、請求項1記載の化合物。
- 細菌性生物がグラム陽性である、請求項21記載の化合物。
- 細菌性生物がグラム陰性である、請求項21記載の化合物。
- 細菌性生物がマイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)である、請求項21記載の化合物。
- 微生物によって引き起こされる感染症の処置方法であって、該微生物によって引き起こされる感染症に罹患しているかまたは罹患するリスクを有する対象体に、式:
各R1およびR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、これらはいずれも置換または非置換であり;
各R3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、これらはいずれも置換または非置換であり;
各xは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各wおよびyは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり;
zは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各Xaaは、独立して、アミノ酸である]
を有する化合物(ここで、該化合物は、少なくとも1種類の微生物に対して細胞内抗微生物効果を示す)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法。 - 対象体が動物である、請求項25記載の方法。
- 動物が哺乳動物である、請求項26記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項26記載の方法。
- 対象体が植物である、請求項25記載の方法。
- 微生物が細菌性生物である、請求項25記載の方法。
- 細菌性生物がグラム陽性である、請求項30記載の方法。
- 細菌性生物がグラム陰性である、請求項30記載の方法。
- さらに、該対象体に抗生物質の治療有効量を投与することを含む、請求項25記載の方法。
- 化合物および抗生物質が該感染症を治療するために相乗的に作用する、請求項33記載の方法。
- 化合物および抗生物質が該抗生物質に対する感染の抵抗性を克服するために相乗的に作用する、請求項33記載の方法。
- 式:
各R1およびR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、これらはいずれも置換または非置換であり;
各R3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、これらはいずれも置換または非置換であり;
各xは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
各wおよびyは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり;
zは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
各Xaaは、独立して、アミノ酸である]
を有する化合物(ここで、該化合物は、少なくとも1種類の微生物に対する細胞内抗微生物効果を示す)またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
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