JP2018527306A - 安定化抗微生物性ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年7月2日に出願した米国仮出願第62/188,448号、および2016年2月26日に出願した米国仮出願第62/301,518号(それぞれ、出典明示によりその全体として本書の一部を構成する)の利益を主張する。
本開示は、抗微生物性ペプチド(AMP)に関連する(例えば、それと配列相同性を共有する)構造安定化ペプチド、ならびにかかる安定化ペプチドを治療剤および/または予防剤として用いる方法を提供する。細菌に対して選択的に溶解性/細胞毒性を示し、哺乳動物膜破壊および細胞毒性を伴わない抗微生物性ペプチドの体内使用を可能にする、安定化抗微生物性ペプチドを設計するための方法もまた提供される。
各R1およびR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり;
各R3は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、いずれもいずれも置換されているかまたは非置換であり;
各xは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各wおよびyは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり;
zは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各Xaaは、独立してアミノ酸である]
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、少なくとも1種類の微生物に対して抗微生物効果を呈する、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
各R3が、独立して、例えば1〜6個のR4で置換されていてもよい、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン(例えば、C6、C7またはC11アルケニレン)であり;
各R4が、独立して、−NH3または−OHであり(ここで、各−NH3は、置換されていてもよい);各R1およびR2が、独立して、C1〜C10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、いずれも置換されているかまたは非置換である
ような、該一対のアミノ酸のα炭素同士を連結する連結基R3に置き換えられている、内部架橋(ICL)抗微生物性ペプチド(AMP)を提供する。
各R3が、独立して、例えば1〜6個のR4で置換されていてもよい、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン(例えば、C6、C7またはC11アルケニレン)であり;
各R4が、独立して、−NH3または−OHであり(ここで、各−NH3は、置換されていてもよい);各R1およびR2が、独立して、C1〜C10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、いずれも置換されているかまたは非置換である
ような、該一対のアミノ酸のα炭素同士を連結する連結基R3に置き換えられている、内部架橋(ICL)抗微生物性ペプチド(AMP)を提供する。
− ICL AMPの1つ以上のパネルを作成すること(各パネルは、(a)2、3または6アミノ酸離れている少なくとも一対のアミノ酸の側鎖が該一対のアミノ酸のα炭素同士を連結する連結基R3に置き換えられており;(b)各パネルの各メンバーにおいて、該一対のアミノ酸が、関連するパネルの他のメンバーと比べて異なる位置にある、複数のパネルメンバーICL AMPを含有する);および
− (i)関連するメンバーのαヘリックス領域における第1の表面疎水性パッチと、該メンバーのαヘリックス領域における1つ以上のさらなる表面疎水性パッチとの間の不連続性の存在について;および(ii)微生物細胞中に移動し、哺乳動物細胞を溶解するかまたはその増殖を阻害する能力についての各パネルの各メンバーの能力について全てのパネルの各メンバーを試験すること
を包含する方法である。該方法は、また、微生物細胞中に移動する能力が比較的高く、哺乳動物細胞を溶解するかまたはその増殖を阻害する能力がないかまたは比較的低い、全てのパネルの1つまたは複数のメンバーを製造することを含み得る。
− 試験培地中の微生物感染症の微生物を上記ICL AMPのいずれかと接触させること;および
− 微生物から試験培地中に放出された核酸を分析することによって微生物を同定すること
を含む方法である。該試験培地は、微生物感染症にかかっている対象体からの組織試料、臓器試料または体液試料を含むことができる。該培地は、微生物感染症にかかっている対象体からの組織試料、臓器試料または体液試料が予め添加されている培養培地を包含し得る。体液は、例えば、血液、尿、痰および/または糞便を包含し得る。接触は、インビトロで、または微生物感染症にかかっている対象体において、生じることができる。該方法は、また、試験培地を含有する対象体または試験培地の入手元である対象体に、同定された微生物に適切な処置(例えば、上記ICL AMPのいずれかを包含する)を施すことを包含し得る。
− 微生物を含有する疑いのある培地に上記ICL AMPのいずれかを送達させること;および
− 微生物が含むことまたは発現することが知られている核酸の試験培地中の存在について試験すること
を含む方法である。試験培地は、微生物によって感染している疑いのある対象体からの組織試料、臓器試料または体液試料を包含し得る。試験培地は、微生物によって感染している疑いのある対象体からの組織試料、臓器試料または体液試料が予め添加されている培養培地を包含し得る。体液は、例えば、血液、尿、痰および/または糞便を包含し得る。送達は、インビトロで、または微生物によって感染している疑いのある対象体において、生じることができる。該方法は、また、試験培地が微生物を含有することが判明している場合、試験培地を含有する対象体または試験培地の入手元である対象体に、該微生物に適切な処置(例えば、上記ICL AMPのいずれかを包含する)を施すことを包含し得る。
安定化ペプチド
本開示は、内部(分子内)架橋(またはステープル)によって結合された少なくとも2つの修飾アミノ酸(ここで、この少なくとも2つのアミノ酸は、例えば、2、3または6アミノ酸離れている)を含む抗細菌性ペプチド(AMP)に関連している、構造的に安定され、微生物選択性であるペプチド(時折、AMPの安定化αヘリックス、または安定化AMPもしくはSTAMPという)を提供する。本書における安定化ペプチドは、ステープル化ペプチド(例えば、1個、2個、3個、4個、5個またはそれ以上のステープルを有するペプチドを包含する)および/またはステッチ化ペプチド(stitched peptide)を包含する。
GIGKFLHZ1AKKFZ2KAFVZ3EIMNS(配列番号1)
[ここで、
Z1はSまたはAであり、Z2およびZ3は、独立して、AまたはGであり;
2、3または6アミノ酸離れている2つのアミノ酸の側鎖が内部ステープルに置き換えられているか;3つのアミノ酸の側鎖が内部ステッチに置き換えられているか;4つのアミノ酸の側鎖が2つの内部ステープルに置き換えられているか、または5つのアミノ酸の側鎖が内部ステープルおよび内部ステッチの組み合わせに置き換えられている]
を含む内部架橋(ICL)ペプチドを提供する。
GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKK(配列番号2)
[ここで、
2、3または6アミノ酸離れている2つのアミノ酸の側鎖が内部ステープルに置き換えられているか;3つのアミノ酸の側鎖が内部ステッチに置き換えられているか;4つのアミノ酸の側鎖が2つの内部ステープルに置き換えられているか、または5つのアミノ酸の側鎖が内部ステープルおよび内部ステッチの組み合わせに置き換えられている]
を含む内部架橋ポリペプチドを提供する。
マガイニン
GIGKFLHSAKKFGKAFVGEIMNS(配列番号3)
ペキシガナン
GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKK(配列番号2)
から選択される配列の少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、またはそれ以上の連続するアミノ酸を包含する(例えば、該アミノ酸を含むか、本質的に該アミノ酸からなるか、または該アミノ酸からなる)ことができる。
リューロシジン(ヒラメ(Winter Flounder)の粘膜)
GWGSFFKKAAHVGKHVGKAALTHYL(配列番号4)
GWGSFFKKAAHXGKHVGKXALTHYL(配列番号18)
パーダキシン(紅海のカレイ(Red Sea flatfish)の分泌物)
GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSSGEQE(配列番号5)
GFFALIPKIISXPLFKTLXSAVGSALSSSGEQE(配列番号19)
ヌタウナギ(Hagfish)の腸管内抗微生物性ペプチド(HFIAP)
GFFKKAWRKVKHAGRRVLKKGVGRHYVNNWLK(配列番号6)
W=臭素化Trp残基
GFFKKAWRKVKHAXRRVLKKXVGRHYVNNWLK(配列番号20)
PGQ(アフリカツメガエル(Xenopus laevis)の分泌物)
GVLSNVIGYLKKLGTGALNAVLKQ(配列番号7)
GVLSNVIGYLKKLXTGALNAXLKQ(配列番号21)
ブフォリンII(アジアヒキガエル(Asian Toad)ブホ・ブホ・ガラグリザンス(Bufo bufo garagrizans)の胃分泌物)
TRSSRAGLQFPVGRVHRLLRK(配列番号8)
TRSSRAGLQFPXGRVHRLXRK(配列番号22)
デルマセプチン(ネコメガエル(Phyllomedusa frogs)の皮膚分泌物)
ALWKTMLKKLGTMALHAGKAALGAAADTISQGTQ−NH2(配列番号9)
ALWKTMLKKLGTMXLHAGKAXLGAAADTISQGTQ−NH2(配列番号23)
カエリン(アカメアメガエル(Tree Frog Litoria chloris)の皮膚腺)
GLFKVLGSVAKHLLPHVVPVIAEKL−NH2(配列番号10)
GLFKVLGSVAKHLXPHVVPVXAEKL−NH2(配列番号24)
メリチン
GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ−NH2(配列番号11)
GIGAVLKVLTTGXPALISWXKRKRQQ−NH2(配列番号25)
セクロピンA
KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK−NH2(配列番号12)
KWKXFKKIEKXGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK−NH2(配列番号26)
リコトキシンI
KIKWFKTMKSIAKFIAKEQMKKHLGGE−COOH(配列番号13)
KIKWFKTXKSIAKFXAKEQMKKHLGGE−COOH(配列番号27)
スチエリン(Styelins)B
GFGPAFHSVSNFAKKHKTA−NH2(配列番号14)
GFGPXFHSVSNXAKKHKTA−NH2(配列番号28)
クラバニンB
VFQFLGRIIHHVGNFVHGFSHVF−NH2(配列番号15)
VFQFXGRIIHHXGNFVHGFSHVF−NH2(配列番号29)
カテリシジン(Cathelicidin)A(以下の例は、ウシの胃由来のインドリシジン誘導体であるCP−11である)
ILKKWPWWPWRRK−NH2(配列番号16)
IXKKWPWWXWRRK−NH2(配列番号30)
ダームシジン
SSLLEKGLDGAKKAVGGLGKLGKDAVEDLESVGKGAVHDVKDVLDSVL−COOH(配列番号17)
SSLLEKGLDGXKKAVGGXGKLGKDAVEDLESVGKGAVHDVKDVLDSVL−COOH(配列番号31)
ここで、該ペプチドは、強化または安定化α二次構造を有する(例えば、該ペプチドは、少なくとも1つの内部架橋を包含する)。
GIGKFLHZ1AKKFZ2KAFZ3EIMNS(配列番号1)
ここで、Z1はSまたはAであり;Z2はGまたはAであり;Z3はGまたはAであり;
ここで、該ペプチドは、強化または安定化αヘリックス二次構造を有し(例えば、ここで、該ペプチドは、少なくとも1つの内部架橋を含み);ここで、該同一性のパーセントの計算は架橋アミノ酸を含み、架橋アミノ酸は非保存的置換であるとみなされる。いくつかの場合、内部架橋は、2または3アミノ酸離れている2つのアミノ酸の側鎖と置き換わる。いくつかの場合、内部架橋は、6アミノ酸離れている2つのアミノ酸の側鎖と置き換わる。いくつかの場合、2つの内部架橋が存在し、各々が3アミノ酸離れている一対のアミノ酸の側鎖と置き換わり、各架橋が、得られる本質的なαヘリックスペプチドの本質的に同一の面上にある。
ZZZKZZKKZKKZZKZZZKZZKK
[ここで、Z=天然に存在するペプチドの天然アミノ酸]
を提供するように置換される。
いくつかの態様において、安定化ペプチドは、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個または30個のアミノ酸を有することができる。
各R1およびR2は、独立して、H、またはC1〜C10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルキルであり;
各R3は、1〜6個のR4で置換されている、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン(例えば、C6、C7、またはC11アルケニレン)であり;
各R4は、独立して、−NH3または−OHであり、ここで、各−NH3は置換されていてもよく;
ここで、各R3は、対応する親(すなわち、非修飾)非内部架橋AMPと比べて、2、3または6アミノ酸離れている(すなわち、x=2、3または6)少なくとも一対(例えば、一対または二対)のアミノ酸の側鎖にとって代わる]
で示される修飾ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
− 各A、C、DおよびEは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり;
− 各Bは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
− 各R1は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはR1ならびに、R1およびLの両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
− 各R2は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか(これらのいずれも置換であるかまたは置換されている)、またはR2ならびに、R2およびLの両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
− 各R3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各Lは、独立して、大環状分子(macrocycle)形成リンカー;
− 各L4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各Kは、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3qであり(ここで、各R3qは、独立して、R1またはR2の結合点である);
− 各nは、独立して、1、2、3、4または5であり;
− 各R7は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはD残基との環状構造の一部であり;
− 各R8は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
− 各vおよびwは、独立して、0〜1000、1〜1000、または3〜1000の整数であり;
− 各x、yおよびzは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
− uは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である]
を有する。
− 各A、C、DおよびEは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり;
− 各Bは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
− 各Lは、独立して、大環状分子形成リンカーであり;
− 各L'は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、または結合であるか、またはR1ならびに、R1およびL'の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
− 各L''は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、または結合であるか、またはR2ならびに、R2およびL''の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
− 各R1は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはL'ならびに、R1およびL'の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
− 各R2は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはL''ならびに、R2およびL''の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
− R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各L4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または[−R4−K−R4−]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各R4は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各Kは、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3qであり(ここで、各R3qは、独立して、R1またはR2への結合点である);
− 各nは、独立して、1、2、3、4または5であり;
− 各R7は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはD残基との環状構造の一部であり;
− 各R8は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
− 各vおよびwは、独立して、0〜1000、1〜1000、または3〜1000の整数であり;
− 各x、yおよびzは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
− uは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である]
を有する。
− 各A、C、DおよびEは、独立して、アミノ酸であり(ここで、A、B、C、DおよびEは、大環状分子形成リンカーLおよびL'によって連結された架橋アミノ酸と一緒になって目的ペプチドのアミノ酸配列を形成する);
− 各Bは、独立して、アミノ酸、
− Lは、式−L1−L2−で示される大環状分子形成リンカーであり;
− 各R1は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはLならびに、R1およびLの両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
− 各R2は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、または、Lならびに、R2およびLの両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
− R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− L'は、式−L1'−L2'−で示される大環状分子形成リンカーであり;
− 各R1'は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはL'ならびに、R1'およびL'の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
− 各R2'は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはL'ならびに、R2'およびL'の両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
− L1'、L2'およびL4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各R4は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各Kは、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3qであり(ここで、各R3qは、独立して、R1、R2、R1'、またはR2'への結合点である);
− 各nは、独立して、1、2、3、4または5であり;
− 各R7は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはD残基との環状構造の一部であり;
− 各R8は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
− 各R7'は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはD残基との環状構造の一部であり;
− 各R8'は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
− 各x、yおよびzは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
− 各x'、y'およびz'は、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
− 各vおよびwは、独立して、0〜1000、1〜1000、または3〜1000の整数であり;
− 各v'およびw'は、独立して、0〜1000、1〜1000、または3〜1000の整数であり;
− 各nは、1、2、3、4または5である]
を有する。
− 各A、C、DおよびEは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり;
− 各Bは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
− 各R1は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはR1ならびに、R1およびLの両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
− 各R2は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはR2ならびに、R2およびLの両方が結合している原子と一緒になって環を形成し;
− 各R3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各Lは、独立して、式
− 各L1、L2およびL3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各R4は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各Kは、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3qであり(ここで、各R3qは、独立して、R1またはR2への結合点である);
− 各R7は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはD残基との環状構造の一部であり;
− 各R8は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
− 各vおよびwは、独立して、0〜1000、1〜1000、または3〜1000の整数であり;
− 各x、yおよびzは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
− uは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
− 各nは、1、2、3、4または5である]
を有する。
$5a5 α−Me アルキン 1,5 トリアゾール(5炭素)
$5n3 α−Me アジド 1,5 トリアゾール(3炭素)
$4rn6 α−Me R−アジド 1,4 トリアゾール(6炭素)
$4a5 α−Me アルキン 1,4 トリアゾール(5炭素)
である。
である。
である。
− 各A、C、DおよびEは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり;
− 各Bは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
− 各R1は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはR1ならびに、R1およびLが結合している原子と一緒になって環を形成し;
− 各R2は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であるか、またはR2ならびに、R2およびLが結合している原子と一緒になって環を形成し;
− 各R3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各L1、L2、L3、およびL4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各Kは、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3qであり(ここで、各R3qは、独立して、R1またはR2への結合点である);
− 各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各R7は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはD残基との環状構造の一部であり;
− 各R8は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
− 各vおよびwは、独立して、0〜1000、1〜1000、または3〜1000の整数であり;
− 各x、yおよびzは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
− uは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
− 各nは、独立して、1、2、3、4または5である]
で示される化合物を提供する。
− 各A、C、DおよびEは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり;
− 各Bは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
− 各R1は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
− 各R2は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはE残基との環状構造の一部であり;
− 各R3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各Lは、独立して、式−L1−L2−で示される大環状分子形成リンカーであり;
− 各L1、L2、およびL4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または[−R4−K−R4−]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各Kは、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3qであり(ここで、各R3qは、独立して、R1またはR2への結合点である);
− 各R7は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各vおよびwは、独立して、0〜1000、1〜1000、または3〜1000の整数であり;
− 各x、yおよびzは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
− uは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
− 各nは、独立して、1、2、3、4、5である]
で示される化合物を提供する。
− 各Aa、Ca、Da、Ea、Ab、CbおよびDbは、独立して、天然または非天然アミノ酸であり;
− 各BaおよびBbは、独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、
− 各Ra1は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている);またはHであるか;またはRa1は、DaまたはEaアミノ酸のうち1つのアミノ酸のα位に連結する大環状分子形成リンカーL'を形成するか;またはLaと一緒になって、非置換であるかまたは置換されている環を形成し;
− 各Ra2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている);またはHであるか;またはRa2は、DaまたはEaアミノ酸のうち1つのアミノ酸のα位に連結する大環状分子形成リンカーL'を形成するか;またはLaと一緒になって、非置換であるかまたは置換されている環を形成し;
− 各Rb1は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている);またはHであるか;またはRb1は、Dbアミノ酸のうちの1つのアミノ酸のα位に連結する大環状分子形成リンカーL'を形成するか;またはLbと一緒になって、非置換であるかまたは置換されている環を形成し;
− 各R3は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)、またはHであり;
− 各Laは、独立して、大環状分子形成リンカーであり、非置換であるかまたは置換されているRa1またはRa2との環を形成してもよく;
− 各Lbは、独立して、大環状分子形成リンカーであり、非置換であるかまたは置換されているRb1との環を形成してもよく;
− 各L'は、独立して、大環状分子形成リンカーであり;
− 各L4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各R4は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各Kは、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、OCO2、NR3、CONR3、OCONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3q(ここで、各R3qは、独立して、Ra1、Ra2またはRb1への結合点である)であり;
− 各Ra7は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている);またはH;またはDaアミノ酸との環状構造の一部であり;
− 各Rb7は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている);またはH;またはDbアミノ酸との環状構造の一部であり;
− 各Ra8は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている);またはH;またはEaアミノ酸との環状構造の一部であり;
− 各Rb8は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリール(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている);またはH;または1〜1000アミノ酸残基のアミノ酸配列であり;
− 各vaおよびvbは、独立して、0〜1000の整数であり;
− 各waおよびwbは、独立して、0〜1000の整数であり;
− 各uaおよびubは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり、ここで、ua+ubは少なくとも1であり;
− 各xaおよびxbは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
− 各yaおよびybは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
− 各zaおよびzbは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
− 各nは、独立して、1、2、3、4または5である]
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
− 各Laが、独立して、式−L1−L2−で示される大環状分子形成リンカーであり、非置換であるかまたは置換されているRa1またはRa2との環を形成してもよく;
− 各Lbが、独立して、式−L1−L2−で示される大環状分子形成リンカーであり、非置換であるかまたは置換されているRb1との環を形成してもよく;
− 各L'が、独立して、式−L1−L2−で示される大環状分子形成リンカーであり;
− 各L1およびL2が、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各R4が、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各Kが、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、OCO2、NR3、CONR3、OCONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3q(ここで、各R3qは、独立して、Ra1、Ra2、またはRb1への結合点である、
上記で定義した式で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
− 各LaおよびLbが、独立して、式:
− 各L1、L2、およびL3が、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各R4が、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各Kが、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、OCO2、NR3、CONR3、OCONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3q(ここで、各R3qは、独立して、Ra1、Ra2またはRb1への結合点である)であり;
− 各nが、独立して、1、2、3、4または5である、
上記で定義した式で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
− 各LaおよびLbが、独立して、式−L1−SR9R10−L2−SR11R12−L3−(式中、各L1、L2、およびL3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレンまたは[−R4−K−R4−]n(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;各R9、R10、R11、およびR12は、独立して、存在しないかまたはOである)で示される大環状分子形成リンカーであり;
− 各R4が、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン(これらはいずれも非置換であるかまたは置換されている)であり;
− 各Kが、独立して、O、S、SO、SO2、CO、CO2、OCO2、NR3、CONR3、OCONR3、OSO2NR3、NR3q、CONR3q、OCONR3q、またはOSO2NR3q(ここで、各R3qは、独立して、Ra1、Ra2またはRb1への結合点である)であり;
− 各nが、独立して、1、2、3、4または5である、
上記で定義した式で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
XO−−(CH2CH2O)n−−CH2CH2−−Y
[式中、nは2〜10,000であり、XはHまたは末端修飾、例えば、C1-4アルキルであり;Yは、ポリペプチドのアミン基(リジンのεアミン、またはN末端が挙げられるがこれらに限定されるものではない)への、アミドリンケージ、カルバメートリンケージまたは尿素リンケージである]
として表すことができる。Yは、チオール基(システインのチオール基が挙げられるが、これに限定されるものではない)へのマレイミドリンケージであってもよい。PEGをポリペプチドへ直接または間接的に連結するための他の方法は、当該技術分野の当業者に知られている。PEGは、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。種々の官能性誘導体を包含する種々の形態のPEGが市販されている。
医薬組成物としての使用または医薬組成物における使用のために、本書に記載の安定化ペプチドの1種以上(例えば、配列番号1〜17の1種以上)を製剤化することができる。かかる組成物は、あらゆる経路、例えば、食品医薬品局(Food and Drug Administration)(FDA)によって承認されたあらゆる経路による対象体への投与のために製剤化または適合させることができる。例示的な方法は、FDAデータ標準マニュアル(Data Standards Manual)(DSM)に記載されている。
本開示は、感染症の予防および/または処置のために本書におけるペプチドを使用する方法を包含する。本書で用いる場合、用語「処置する」、「処置すること」または「処置」とは、対象体が罹患している疾患または状態を、部分的または完全に、軽減(alleviating)、阻害、寛解(ameliorating)、および/または緩和(relieving)することをいう。これは、疾患または障害(例えば、癌)の症状のうち1種以上が寛解するかまたは有益に改変される様式を意味する。本書で用いる場合、特定の障害(例えば、感染症)の症状の寛解とは、永久的または一時的にかかわらず、本発明の組成物および方法に起因または関連することができる持続的または一過性の緩和(lessening)をいう。いくつかの態様において、処置は、例えば、処置前の微生物細胞または生物体の数に対する(例えば、対象体中の)微生物細胞または生物体の数の減少;処置前の(例えば、対象体中の)微生物細胞または生物体の生存率(例えば、平均生存率)に対する(例えば、対象体中の)微生物細胞または生物体の生存率(例えば、平均生存率)の減少;および/または処置前の対象体の症状に対する該対象体における1種以上の感染症に関連する1種以上の症状の軽減を促進することができるかまたはもたらすことができる。
a species)、イヌ回虫(Toxocara canis)、ネコ回虫(Toxocara cati)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、トキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii)、旋毛虫(Trichinella spiralis)、腟トリコモナス(Trichomonas vaginalis)、鞭虫(Trichuris trichiura)、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis)、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ(Salmonella enterica subsp. enterica)、血清型チフス(serovar typhi)、リケッチア(Rickettsia)、ウレアプラズマ・ウレアリチカム(Ureaplasma urealyticum)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)、コクシジオイデス・ポサダシ(Coccidioides posadasii)、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(Venezuelan equine encephalitis virus)、グアナリトウイルス(Guanarito virus)、ビブリオ・バルニフィカス(Vibrio vulnificus)、ビブリオ・パラヘモリチカス(Vibrio parahaemolyticus)、複数のウイルス(multiple viruses)、ウエストナイルウイルス(West Nile virus)、トリコスポロン・ベイゲリイ(Trichosporon beigelii)、エルシニア・シュードツベルクロシス(Yersinia pseudotuberculosis)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、黄熱ウイルス(Yellow fever virus)、ケカビ目(Mucorales order)(ムコール症)、およびハエカビ目(Entomophthorales order)(エントモフトラ症)。
本発明の抗微生物性ペプチドは、様々な医学的および/または衛生学的デバイス(例えば、コーティングとして、またはデバイスが脊椎動物対象体の体管(bodily canal)に挿入された後、脊椎動物対象体の体腔に挿入された後または脊椎動物の組織もしくは器官に適用された後に分解または溶解した場合の暴露または放出のために生分解性デバイス内に含浸される)に応用または組み込むことができて、微生物(例えば、細菌またはバイオフィルム)の増殖を防止または阻害することができる。本書に記載のステープル化ペプチドとともに用いるのに好適な医学的または衛生学的デバイスとしては、下記の目的で脊椎動物対象体の体管に挿入されるか、脊椎動物対象体の体腔に挿入されるか、または脊椎動物の組織もしくは器官に適用されるデバイスが挙げられるがこれらに限定されない:(a)傷の保護;(b)脊椎動物対象体の体からの、体液、分泌液または排泄物(例えば、血液、月経、尿、リンパ液、脳脊髄液、精液、唾液、膣分泌物、粘液、または糞便)の望ましくない放出の防止または軽減、または制限された放出の解消;(c)対象体への薬物またはいくつかの他の治療剤もしくは予防剤の送達;(d)不在の臓器機能の置換または欠損した臓器機能の補完;または(e)体管(例えば、血管)の開存性の維持。医学的または衛生学的装置の具体的な例としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない:末梢IV、中心ライン、ポート・ア・キャス(portacath)、透析用カテーテル;直腸デバイス、例えば、坐剤、浣腸、およびカテーテル;鼻送達、器官送達、または食道送達デバイス;膣用デバイス、例えば、膣用タンポンおよび避妊デバイス(例えば、ペッサリーまたは子宮内デバイス(IUD));静脈用、動脈用、頭蓋内用および他のためのニードル、カテーテルおよびステント;腎透析用アクセス;外科用の絆創膏、縫合または包帯;オストミーデバイス;天然および合成の埋め込み型組織マトリックス(例えば、米国特許第5,885,829号(出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する);ペースメーカー、ならびにおよびペースメーカーワイヤおよびリード;合成および自然のプロテーゼ、例えば、臀部および膝および関節用プロテーゼ、ならびに心臓弁;体腔に埋め込まれ、薬物またはいくつかの他の治療もしくは予防剤のゆっくりとした送達を提供する浸透圧ポンプ(例えば、ミニ浸透圧ポンプ)(例えば、腹腔)。
本発明のステープル化AMPは、インビボまたはインビトロで細菌性バイオフィルムを処置または滅菌するために使用することができる。例えば、嚢胞性線維症の処置のために肺へ、または細菌性膣症(BV)の処置のために膣へ(局所的に)、有効量を投与することができる。BVは、膣内フローラが、ラクトバチルス種がもはや優勢ではないように変えられる症状である[Forsum et al. (2005) APMIS 113:81-90]。BVは、ガードネレラ・バギナリス(Gardnerella vaginalis)、いくつかの嫌気性菌、およびマイコプラズマ・ホミニス(Mycoplasma hominis)のような生物の過剰増殖によって特徴付けられる。アトポビウム(Atopobium)種のような膣内生物はBVと関連し得る[Verstraelen et al. (2004) Am J. Obstet. and Gynecol. 191:1130-1132]。BVと関連する嫌気性菌としては、バクテロイデス(Bacteroides)種、プレボテラ(Prevotella)種、ペプトストレプトコッカス(Peptostreptococcus)種およびモビルンカス(Morbiluncus)種が挙げられる[Forsum et al. (2005)、上掲]。妊婦の研究において、無症候性BV患者および症候性BV患者は、ともに、これらの生物、特にガードネレラ(Gardnerella)が10倍以上増加していることが判明した。症候性の女性は、ガードネレラ(Gardnerella)細菌および嫌気性菌が100倍〜1000倍増加している。このような患者において、乳酸桿菌の付随低下があり、未知の理由で、存在する乳酸桿菌は、それらの正常なカウンターパートよりも過酸化水素の生成が少ない。アミン生成物であるトリメチルアミンは、細菌の過剰増殖の代謝産物であり、その魚臭は、BVの徴候である。BVに関連している要因としては、性行為、特に新しい性交渉相手、抗生物質の使用、未知の理由によるpH低下、およびIUD(子宮内デバイス)の使用が挙げられる[Hawes et al. (1996) J. Infect. Dis. 190:1374-1381]。BV患者のおよそ半数は無症候性である。持続性膣炎はBVに関連する。
本書に記載のステープル化ペプチドは、また、ウイルス性(例えば、HIV)感染症の可能性を予防または軽減するために使用することができる。例えば、ステープル化AMPは、ウイルス性(例えば、HIV−1またはHIV−2)伝染および/または感染のリスクを増加させることが示される炎症性リスクをもたらす個別の膣細菌性フローラを排除するために膣内(例えば、局所)投与することができる。
マガイニンIIは、化合物の設計のための足場として用いられた、十分に特徴付けられたAMPである。ステープル化マガイニンIIペプチドのパネルを作成した(図3A)。最初のパネルについて、αヘリックスの2ターン離れているi,i+7ステープルを用いる7つの異なる位置がサンプリングされた。ペプチドの疎水性面および親水性面上、ならびに2つの界面上のステープル位置を試験した(図3B)。アラニンは、ペプチド配列内でヘリックス℃を促進することができるので、3つの変異(S8A、G13A、G18A)を導入した。
ヘリックス促進溶媒であるトリフルオロエタノール(TFE;50%v/v)の存在下および非存在下でCD分光法を用いて、ステープル化マガイニンIIアナログのパネルのヘリックス度を決定するために、ペプチドを水に溶解した。TFEの非存在下で、ステープル化アナログは、部分的に不規則であった非ステープル化マガイニンIIと比べて非常に高いレベルのヘリックス度を示した(図4A)。ヘリックス度のレベルは、理想的なαヘリックスペプチドと比べて、MagStap2についてのおよそ34%からMagStap1および3についての100%までの範囲であった。これらの結果は、炭化水素ステープルの位置がαヘリックス構造の誘導に重大な影響を及ぼすことを示唆している。TFEの存在下でのヘリックス度を測定した場合、ステープル化アナログの大部分は、100%のαヘリックス含有率を保持していたMagStap3を除いて、50〜60%ヘリックスであった。対照的に、マガイニンIIについての誘導されたαヘリックス度は、TFEの存在下でさえ32%を超えなかった(図4B)。
ステープル化マガイニンIIペプチドのパネルを、2種類のグラム陰性細菌株であるエシェリキア・コリ(E. coli)およびセラチア・マルセセンス(S. marcescens)、ならびに2種類のグラム陽性株であるバチルス・セレウス(B. cereus)およびエンテロコッカス・デューランス(E. durans)について試験した。この分析の結果を表3に示す。
AMPが真核細胞と細菌膜とを区別する能力は、宿主生物の細胞の損傷を防ぐのに役立つので、その活性の中心である。それにもかかわらず、AMP療法の分野における大きな障害は、哺乳動物(例えば、ヒト)細胞への損傷を最小限に抑えながらAMP効力を増加させることである。ヘリシティヘリックス度および疎水性の増加はしばしば抗微生物活性の有利な増加をもたらすが、増加したヘリックス度および疎水性はまた、非常に低い膜選択性をもたらし得る。ステープル化ペプチドの最初のパネルがどれほど選択的であるかを評価するために、健康な患者の血液サンプルから単離した赤血球を溶解する能力を測定した(図5)。マガイニンIIは試験された濃度の範囲にわたって溶血活性を示さなかったが、ステープル化アナログはすべて、それらのMIC以下の濃度でも高度に溶血性であった。ステープル化アナログのうち、MagStap5は最も低い溶血活性を示し、一方、MagStap4は最も溶血活性が高かった。これらの結果の1つの可能な説明は、炭化水素ステープルが、C−18HPLCカラムでの溶出時間によって証明されるように、疎水性の有意な増加をもたらしたことである(例えば、実施例11参照)。
最大および最小の活性を示した場所をテストするためにMagStap2、MagStap5、およびMagStap6で使用されている位置に対応する位置にステープルが配置された3種類のペキシガナンアナログを合成した(図6Aおよび図6B)。
ヘリックス度誘発剤であるTFE(50%v/v)の存在下および非存在下で水中におけるペキシガナンおよびそのステープル化アナログのヘリックス度を測定した。TFEの非存在下では、ペキシガナンは溶液中でほとんど二次構造を示さなかったが、ステープル化アナログは非常に少ない量のヘリックス立体構造を示した(図7A)。TFEの添加時に、ペキシガナン、PexStap2、およびPexStap6は、25〜35%の範囲で同様のレベルのヘリックス立体構造を示した。これらの結果は、静電反発がヘリックス立体構造をあまり好ましくないものにしたことを示唆している(図7B)。さらに、ステープルを親水性側に加え、2つのリジン残基を置き換えたPexStap5アナログは、非常に程度の高い約83%のヘリックス度を示した。この結果は、AMPが採用することができるヘリックス度の相対量を決定する際の、親水性側の残基間の静電反発の重要性をさらに強調する。
以下の細菌株に対してペキシガナンおよびそのステープル化アナログを試験した:エシェリキア・コリ(E. coli)、セラチア・マルセセンス(S. marcescens)、バチルス・セレウス(B. cereus)、スタフィロコッカス・アウレウス(S. aureus)およびシュードモナス・エルギノーサ(P. aeruginosa)。この研究の結果を表4に示す。
ヒト赤血球をステープル化ペキシガナンペプチドの存在下でインキュベートすると、ペキシガナンの場合に溶血が起こらないのとは対照的に、有意な量の溶血活性が検出された(図8)。しかし、ステープル化マガイニンIIパネルと比較した場合、ペキシガナンアナログは、試験された濃度の範囲にわたってより低いレベルの溶血活性を示した。カチオン性残基の増加は、膜選択性を部分的に回復させたペプチドの全体的な疎水性の低下をもたらした。加えて、PexStap5は、PexStap2およびPexStap6と比較して、より高いレベルの溶血活性を示し、疎水性の増加が膜選択性を低下させるというさらなる証拠を提供した。興味深いことに、PexStap5は、疎水性が低いにもかかわらず、MagStap5よりも溶血性である。ヘリックス度に関して、ある閾値が存在すると考えられ、これを超えるとAMPの溶血活性を大幅に増加させることができる(例えば実施例11を参照)。
炭化水素ステープルの添加は抗微生物活性の有意な改善をもたらしたが、炭化水素ステープルの疎水性に起因し得る溶血活性の増加も観察された。したがって、抗微生物効力増強を保持する一方、溶解し易い疎水性を緩和する1つのアプローチは、ステープル自体の疎水性を調節することである;したがって、シャープレスジヒドロキシル化反応を用いて、ステープル中に存在するアルケン基に2つのアルコール基を導入した。ステープル上のこれらの2つの親水性基の存在は、その疎水性を低下させて、溶血活性を低下させることげできる。この仮説を試験するために、PexDiol5と呼ばれるPexStap5のジヒドロキシ化形態を合成した。
ジオール部分はペプチドの全体的な疎水性を部分的に減少させたが、アミン部分の添加による点電荷を加えることにより、ステープルの疎水性をさらに低下させることができる。さらにまた、ステープル上のアミンハンドルは、抗微生物活性をさらに高めることができる他の化学基をステープルに取り付ける機会を提供する。この目的のために、シャープレスアミノヒドロキシル化反応を用いて、PexStap2、PexStap5およびPexStap6中のアルケン基を修飾し、PexAminol2、PexAminol5およびPexAminol6を生成した。
マガイニンIIの配列に基づくペプチドライブラリーを作成し、ステープルをそのN末端からC末端までペプチド配列を横切って連続的に移動させることにより、全ての可能なi,i+4、またはi,i+7のステープル挿入点を調査した(図11)。グラム陽性種およびグラム陰性種を含む4つの異なる細菌性病原体におけるこのライブラリーの抗微生物活性を試験し(図12、図13)、赤血球(RBC)溶血活性アッセイを用いた哺乳動物膜溶解についてカウンタースクリーニングした(図14)。
対照的に、Mag(i+4)15は、細菌膜と選択的に相互作用するが、哺乳類膜とは相互作用しない;細菌膜をシミュレートするリポソームとの共インキュベーションのみが、Mag(i+4)15ペプチドを重水素化から保護する。親ペプチド(マガイニンII)は、使用される濃度で細菌膜および哺乳動物膜の両方とあまり相互作用しないので、すべての条件下で重水素化される。
マガイニンの正電荷は、N末端付近の親水性側に整列し、グルタミン酸残基はC末端近くで保存される。ステープル化AMP(STAMP)の活性および選択性に対する正電荷および負電荷の移動の影響を決定するために、リジンまたはグルタミン酸残基が様々な位置に設置されたペプチドライブラリーを作成した(図17および18)。Mag(i+4)15は、非ステープル化ペプチドと比較して、抗微生物活性の大幅な増加および溶血活性の適度な増加のために、モデルステープル化足場として選択された。
AMPのαヘリックス性は膜との相互作用を促進して細菌溶解を誘導する。しかしながら、いくつかのAMP配列は、ペプチドの中心に近いグリシンまたはプロリンのようなヘリックス破壊残基を有する。AMP配列中のヘリックス破壊因子の役割を決定するために、残基G13がアラニンおよび2−アミノイソ酪酸(Aib)のようなヘリックス促進残基、またはプロリン、ヒドロキシプロリン、D−アラニンおよびD−リジンなどのヘリックス破壊因子に変異したペプチドのライブラリーを合成した(表10)。ヘリックスプロモーターは、グラム陽性病原体およびグラム陰性病原体の両方において抗微生物活性の増加をもたらした。しかし、同時に溶血活性の増加が観察されたが、これはおそらくアラニンとAibの疎水性に起因している。対照的に、プロリンおよびヒドロキシプロリン変異は、細菌膜および哺乳動物膜の両方の溶解活性の全体的な低下をもたらした。d−アラニン変異体ステープル化AMPでは、溶血活性の低下とともに抗微生物活性の増加が観察された。疎水性に関して、アラニンの2つのエナンチオマー形態は同一である。しかしながら、d−アラニンはヘリックスを破壊し得る。これらの結果は、高いレベルのヘリックス剛性を有さない化合物においてさえ、AMP選択性が達成され得ることを示唆している。
上記のステープルスキャニングおよび突然変異スキャニングライブラリーの結果に基づく一連の化合物を設計した。二重ステープル化STAMP候補であるMag(i+4)1,15(A9K)およびMag(i+4)2,15(A9K)を用いて、以前のデータに基づいて変異体位置を選択したペプチド誘導体のパネルを作成した(表11)。例えば、最も強力な二重ステープル化AMPの1つであるMag(i+4)2,15の選択性を高める目的で、これらの二重ステープル化STAMPにグルタミン酸変異(N21E)を導入した。抗微生物活性の潜在的損失を補うために、および/または膜選択性を増加させるために、他の変異を組み込んだ。このパネルでは、Mag(i+4)2,15(I2K、A9H)はほんのわずかに弱毒化された抗微生物活性を示したが、以前に観察された16%溶血活性は完全に排除された。さらなるヒスチジン変異を導入することによって正電荷を増強することは、選択性が維持または改善されることを確実にしながら、抗微生物活性を維持または改善することが示された。
疎水性パッチの重要性を研究するために、冬のヒラメ(winter flounder)の皮膚に見出される抗微生物性ペプチドであるリューロシジンが選択された。リューロシジンは、低溶血活性をもってグラム陽性病原体およびグラム陰性病原体の両方に対して抗微生物活性を示す。しかしながら、このペプチドの構造化されていない性質は、インビボでの有用性を妨げている。負荷電ミセルの存在下でのリューロシジンのNMR構造を用いて、αヘリックス折りたたみ構造内の疎水性表面領域が同定された(図22A)。次いで、これらの疎水性領域の境界内に二重ステープルを挿入した(図22B)。不連続な疎水性面を作成し、それによって、(上記の実験に基づいて)抗微生物活性を保持しながら哺乳動物細胞溶解のリスクを低減するために、A9残基をリジンに変異させた(図22C)。グラム陽性病原体およびグラム陰性病原体に対して試験した場合、STAMP構築物は、親の非ステープル化ペプチドよりも優れた1つの希釈範囲であった改善された抗微生物活性を示した。Mag(i+4)2,15(A9K)と同様の低溶血活性を維持しながら、二重ステープル化AMP、Pleu(i+4)1,15(A9K)の抗微生物活性のこの改善が達成された(表12)。
固相ペプチド合成法:Fmocベースの固相ペプチド合成法を使用して、抗微生物性ペプチドおよびそれらのステープル化誘導体を合成した。様々なステープル長を達成するために、α−メチル、α−アルケニルアミノ酸を2個、3個、または6個の残基に隣接して使用した。R5残基は位置iで組み込まれ、S5は位置i+3で組み込まれ、一方、2個のS5残基はiおよびi+4位置で使用され、R8は位置iで使用され、S5はi+7で使用された[29]。別のステープリングアミノ酸カップルを使用して、対応するステープル(例えば、i,i+3についてはR3/S5またはS3/R5、i,i+4についてはR5/R5;i,i+7についてはS8/R5)を作成した。ステープリング反応のために、ジクロロエタンに溶解したGrubbsの第一世代ルテニウム触媒をなおも樹脂上にあるペプチドに加えた。最大変換を確実にするために、ステープリングを3〜5ラウンド行った。一旦ステープル化した後、トリフルオロ酢酸を用いて該ペプチドを樹脂から切断し、次いで、ヘキサン:エーテル(1:1)混合物を用いて沈殿させ、その後、風乾し、LC−MSを用いて精製した。精製されたペプチドの量を正確に決定するため、および正確な配列が確実に作成されるようにアミノ酸分析を行った。
化合物を水溶液(例えば、pH7の5mMリン酸カリウム溶液、または蒸留水で、25〜50μMの濃度)に溶解した。標準的な測定パラメータ(例えば、温度、37℃;波長、190〜260nm;ステップ解像度、0.5nm;速度、20nm/秒;蓄積、10;応答、1秒;帯域幅、1nm;光路長、0.1cm)を用いて分光偏光計(Aviv)で円偏光二色性(CD)スペクトルを得た。平均残基楕円率を、モデルヘリックスデカペプチドについて報告されている値(例えば、Yang et al., Meth Enzymol. 130:208 (1986を参照)で割ることによって、各ペプチドのαヘリックス含量を算出した。
本発明は、その詳細な説明と共に記載されているが、前記説明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであって限定するものではないことを理解すべきである。他の態様、利点、および変更は、特許請求の範囲の範囲内である。
本書で引用したすべての特許出願、特許、および他の刊行物は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
Claims (53)
- 式:
各R1およびR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり;
各R3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり;
各xは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各wおよびyは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり;
zは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各Xaaは、独立して、アミノ酸である]
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、少なくとも1種類の微生物に対して抗微生物効果を呈する化合物またはその薬学的に許容される塩。 - xが2、3または6である、請求項1記載の化合物。
- xが2であり;R3がC8アルキレン、C8アルケニレン、またはC8アルキニレンであり;x、wおよびyの合計が少なくとも10である、請求項2記載の化合物。
- xが3であり;R3がC8アルキレン、C8アルケニレン、またはC8アルキニレンであり;x、wおよびyの合計が少なくとも10である、請求項1記載の化合物。
- R3が、1、2、3、4、5または6個のR4で置換されており、各R4が、独立して、−NH3または−OHであり、ここで、各−NH3が、別の化学物質とカップリングしていてもよい、請求項1記載の化合物。
- R3が、2個のR4で置換されており、両方のR4が−OHである、請求項5記載の化合物。
- R3が、2個のR4で置換されており、1個のR4が置換されていてもよい−NH3であり、他方のR4が−OHである、請求項5記載の化合物。
- 少なくとも1個のXaaが、非天然アミノ酸であるアミノ酸である、請求項1記載の化合物。
- 該化合物がヘリックスを含む、請求項1記載の化合物。
- ヘリックスがαヘリックスである、請求項8記載の化合物。
- R3が、αヘリックスの1〜2ターンにまたがる、請求項1記載の化合物。
- 該化合物が、配列番号1〜17からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも60%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の化合物。
- 該化合物が、配列番号1〜17からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の化合物。
- 該化合物が、配列番号1〜17からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の化合物。
- 該化合物が、配列番号1〜17からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の化合物。
- 該化合物が、配列番号1〜17からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の化合物。
- 該化合物が、Mag(i+4)2(配列番号136)、Mag(i+4)4(配列番号138)、Mag(i+4)5(配列番号139)、Mag(i+4)11(配列番号145)、Mag(i+4)15(配列番号149)、Mag(i+4)2,15(I2K、A9K、G18H)(配列番号170)、Mag(i+4)2,15(I2K、A9H)(配列番号171)、Mag(i+4)2,15(I2K、A9H、N21E)(配列番号172)、Mag(i+4)2,15(I2K、A9H、G18H、N21E)(配列番号173)、またはMag(i+4)1,15(S8H、A9K、G18H、N21E)(配列番号174)の配列を含む、請求項1記載の化合物。
- 該化合物が、Mag(i+4)1(配列番号135)、Mag(i+4)6(配列番号140)、またはMag(i+4)16(配列番号150)の配列を含む、請求項1記載の化合物。
- 抗微生物効果が約0.1μM〜約50μMの最小阻止濃度である、請求項1記載の化合物。
- 抗微生物効果が約0.5μM〜約20μMの最小阻止濃度である、請求項1記載の化合物。
- 微生物が細菌性生物である、請求項1記載の化合物。
- 細菌性生物がグラム陽性である、請求項21記載の化合物。
- 細菌性生物がグラム陰性である、請求項21記載の化合物。
- 細菌性生物がマイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)である、請求項21記載の化合物。
- 微生物によって引き起こされる感染症の処置方法であって、該微生物によって引き起こされる感染症にかかっているかまたはそのリスクがある対象体に式:
各R1およびR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり;
各R3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり;
各xは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各wおよびyは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり;
zは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各Xaaは、独立して、アミノ酸である]
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法。 - 対象体が動物である、請求項25記載の方法。
- 動物が哺乳動物である、請求項26記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項26記載の方法。
- 対象体が植物である、請求項25記載の方法。
- 微生物が細菌性生物である、請求項25記載の方法。
- 細菌性生物がグラム陽性である、請求項30記載の方法。
- 細菌性生物がグラム陰性である、請求項30記載の方法。
- 細菌性生物がマイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)である、請求項30記載の方法。
- 感染症が細菌性膣感染症である、請求項25記載の方法。
- 細菌性膣感染症が細菌性膣症である、請求項34記載の方法。
- 細菌性膣感染症が、対象体へのウイルス感染症の感染の可能性を増大させる1種類以上の細菌性生物による感染症である、請求項34記載の方法。
- ウイルス感染症がヒト免疫不全ウイルス1型感染症である、請求項36記載の方法。
- ウイルス感染症がヒト免疫不全ウイルス−2感染症である、請求項36記載の方法。
- 投与が膣への局所投与である、請求項25記載の方法。
- 感染症が細菌性バイオフィルムを含む、請求項25記載の方法。
- 対象体が、嚢胞性線維症にかかっているかまたはそのリスクがある、請求項25記載の方法。
- 投与が肺に対するものである、請求項41記載の方法。
- 該対象体に、さらに抗生物質の治療有効量を投与することを含む、請求項25記載の方法。
- 該化合物および該抗生物質が感染症を相乗的に処置するように作用する、請求項43記載の方法。
- 該化合物および該抗生物質が抗生物質に対する感染症の抵抗性を相乗的に克服するように作用する、請求項43記載の方法。
- 微生物の増殖を阻害する方法であって、微生物と、式:
各R1およびR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり;
各R3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり;
各xは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各wおよびyは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり;
zは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各Xaaは、独立して、アミノ酸である]
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量と接触させることを含む、方法。 - 微生物が細胞外微生物である、請求項46記載の方法。
- 微生物が細胞内微生物である、請求項46記載の方法。
- 接触が、微生物を含む対象体内で生じる、請求項46記載の方法。
- 接触がインビトロで生じる、請求項46記載の方法。
- 微生物の増殖の阻害が、微生物を死滅させることである、請求項46記載の方法。
- 式:
各R1およびR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり;
各R3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、いずれも置換されているかまたは非置換であり;
各xは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各wおよびyは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり;
zは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各Xaaは、独立して、アミノ酸である]
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、少なくとも1種類の微生物に対して抗微生物効果を呈する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。 - 各xが2、3または6である、請求項25、46および52のいずれかに記載の方法。
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