JP2020529443A - 線状リポペプチドパエニペプチン及びそれを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2017年8月4日に出願された米国仮特許出願第62/541,200号明細書の優先権の利益を主張し、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、EFS−Webを介して電子ファイル化されており、.txtフォーマットで電子的に提出された配列表を含む。.txtファイルは、2018年8月6日に作成された「2018−08−06_6401−00035_ST25.txt」というタイトルの配列表を含み、サイズは7,960バイトである。本.txtファイル中に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。
(a)リポペプチドは、培地中の微生物に対して8.0μg/mL以下の最小発育阻止濃度を有する;
(b)リポペプチドは、培地中の微生物に対して16.0μg/mL以下の最小殺菌濃度を有する;
(c)リポペプチドは、128μg/mLのリポペプチド濃度において、50.0%以下の溶血百分率を有する;
(d)リポペプチドは、105μg/mLのリポペプチド濃度において、50.0%以上の生存百分率を有する;
(e)リポペプチドは、微生物に対する抗菌剤に関して128以上の感作因数(sensitization factor)を有する;又は
(f)該組成物は、表面上の生存微生物における少なくとも2.0 logの低減という抗バイオフィルム活性のための、有効量のリポペプチドを有する。
好適には、該組成物は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、又は(f)から選択されるうち、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、又は全ての特性を有し得る。
X1は、Dab、Orn、Dap、Lys及びArgからなる群から選択され得て;
X2は、Ile、Val、Phe、Dap、及びPhepheからなる群から選択され得て;
X3は、Dab、Orn、Dap、Thr、Lys及びArgからなる群から選択され得て;
X4は、dLeu、dPhe、及びPhepheからなる群から選択され得て;
X5は、Leu、Phe及びPhepheからなる群から選択され得て;
X6は、Dab、Orn、Dap、Lys及びArgからなる群から選択され得て;
X7は、dVal、dLeu、dPhe及びPhepheからなる群から選択され得て;
X8は、Leu、Phe、Phephe、及びOctglyからなる群から選択され得て;且つ/又は
X9は、Ser及びDabからなる群から選択され得る。
(a)抗菌剤は、培地中で、リポペプチド非存在下での微生物に対する最小発育阻止濃度よりも、リポペプチドの存在下において、微生物に対して、より低い最小発育阻止濃度を有する;
(b)抗菌剤は、培地中で、リポペプチド非存在下での微生物に対する最小殺菌濃度よりも、リポペプチドの存在下において、微生物に対して、より低い最小殺菌濃度を有する;
(c)リポペプチドは、微生物に対する抗菌剤に関して128以上の感作因数を有する;又は
(d)該組成物は、表面上の生存微生物における少なくとも2.0 logの低減という抗バイオフィルム活性のための、有効量のリポペプチド及び/又は抗菌剤を有する。
好適には、該組成物は、(a)、(b)、(c)、又は(d)から選択されるうち、少なくとも2つ、3つ、又は全ての特性を有し得る。抗菌剤は、抗細菌剤を含み得る。例示的な抗菌剤には、限定されることなく、アンピシリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リファンピシン、又はバンコマイシンが含まれる。
「線状リポペプチドパエニペプチン」(「リポペプチド」又は「パエニペプチン」と表され得る)とは、親油性末端、アミン末端、及びそれらの間に入るペプチドを含むリポペプチドを意味する。線状リポペプチドパエニペプチンを特徴づける3つの構造的特色:疎水性のN末端鎖、正電荷を持つ残基、及び疎水性のアミノ酸がある。結果として、親油性末端の長さ若しくは親油性末端の構造を選択し;リポペプチドのカチオン性特徴を修正し;アミノ酸を置換するか、又はこれらの任意の組み合わせにより、類似体が容易に開発され得る。
bC8−Pat:リード化合物;他の類似体における置換N末端基及びアミノ酸残基は太字である;
cOrn:オルニチン
dDap:ジアミノプロピオン酸(diaminoproprionic acid);
ePhephe:4−フェニル−フェニルアラニル;
fOctgly:オクチルグリシル
本明細書に開示される組成物は、クラリスロマイシン及びリファンピシンなどの抗菌剤の、抗菌スペクトルを拡大し且つ抗生物質活性を向上させる。結果として、リポペプチド単独又は他の抗生物質との組み合わせは、カルバペネム耐性病原菌を含む、抗生物質耐性グラム陰性菌により引き起こされる感染症を治療するための、代替の治療的選択肢であり得る。
本明細書に開示される方法に利用される化合物は:(a)本明細書に開示される、治療有効量の1つ又は複数の化合物;及び(b)1つ又は複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物として製剤化され得る。薬学的な有効量は、リポペプチド単独又はリポペプチド及び抗菌剤の組み合わせのものであってもよい。医薬組成物は、約0.1〜2000mg(好ましくは約0.5〜500mg、より好ましくは約1〜100mg)の範囲の化合物を含み得る。医薬組成物は、約0.1〜100mg/kg体重(好ましくは約0.5〜20mg/kg体重、より好ましくは約0.1〜10mg/kg体重)の1日用量における化合物を提供するために投与され得る。一部の実施形態では、医薬組成物が患者に投与された後(例えば、投与後の約1、2、3、4、5、又は6時間後)、作用部位における化合物の濃度は約2〜10μMである。
本明細書に開示される方法に利用される化合物は、表面への適用のために製剤化された、表面上の微生物バイオフィルムを治療するか又は防止するために、表面への適用のために製剤化された、有効量の1つ又は複数の本明細書に開示される化合物を含む抗バイオフィルム組成物として製剤化されてもよい。有効量は、リポペプチド単独又はリポペプチド及び抗菌剤の組み合わせのものであってもよい。表面は、バイオフィルムを防止するか又は治療するのに望ましい任意の表面であってもよく、医療用装置、医療用機器、医療用インプラント、包帯、創傷、又は皮膚が含まれるが、これらに限定されない。抗バイオフィルム製品は、表面への適用に好適な任意の方式で製剤化されてもよい。製剤の例には、限定されることなく、スプレー剤、軟膏剤、ゲル剤、フォーム剤、ペースト、ヒドロゲル、又は親水コロイドが含まれる。
本発明のリポペプチド及び組成物は、表面上における、微生物の増殖の阻害若しくは死滅、バイオフィルム形成の防止、又は創傷若しくは皮膚上における、バイオフィルム中の微生物の増殖の阻害若しくは死滅、バイオフィルム形成の防止、又は対象における、バイオフィルム中の微生物の増殖の阻害若しくは死滅、又は微生物感染の防止若しくは微生物感染の治療を含む、種々の手法で使用され得る。
本明細書に記載される組成物の使用は、対象又は創傷若しくは皮膚上における、微生物感染の防止又は微生物感染の治療のためのものである。本明細書で使用される場合、用語「治療すること」又は「治療する」とは、それぞれ、一時的若しくは持続的に基づくいずれかで、症状を軽減し、結果として生じる症状の原因作用を除き、且つ/又は挙げられた疾患若しくは障害の結果として生じる症状の、出現を防止するか若しくは遅くし、又は進行若しくは重症度を逆行させることを意味する。従って、本明細書に開示される方法は、治療的及び予防的な投与の両方を包含する。
本明細書に記載される組成物の使用は、微生物の増殖を阻害するか又は死滅させるためのものである。本明細書で使用される場合、用語「微生物の増殖を阻害する」とは、本明細書に記載される組成物を用いたインキュベーション後に、微生物細胞の成長を遅くすることを意味する。好適には、インキュベーション後に、微生物細胞の成長を遅くすることは、インキュベーション後に微生物細胞の視認できる成長がないことであり得る。本明細書で使用される場合、用語「微生物を死滅させる」とは、最初の生存微生物細胞又は接種材料の数に対して、生存微生物細胞の数に低減があることを意味する。本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、所望の効果を提供する化合物の量又は用量を指す。有効量は、微生物の増殖を阻害するための組成物のMIC、又は微生物を死滅させるための組成物のMBCであり得る。
パエニペプチン類似体を、受託ペプチドサービス(Genscript Inc.、Piscataway、NJ)を通して合成した。固相ペプチド合成を、リンクアミド樹脂にFmoc化学法を使用して実行した。樹脂は、使用前に1時間、DMF中で事前膨潤させた。対応するアミノ酸、HOBT及びDICを添加し、続いて室温で1時間揺動することにより、アミド化反応を達成した。Fmoc保護基を、DMF中の20%のピペリジン(体積/体積)で1時間処理することにより除去した。脱保護とカップリングの間に、固相ペプチド合成容器をN2加圧下で排液し、DMFで5回洗浄した。少量の樹脂を開裂させ、HPLCにより分析して変換を確認した。最後に、該樹脂をTFA/TIPS/H2O(18:1:1、体積/体積/体積)の混合物で処理し、2時間静かに振盪した。開裂溶液を濾過し、真空中で濃縮した。粗製ペプチドを、分取スケールC18−RP−HPLCを使用して精製した。合成リポペプチドを、HPLCにより均質になるまで精製して(純度95%以上)、高分解質量分析により特徴付けした。質量スペクトル(MS)を、カリフォルニア大学リバーサイド校で、Agilent 6210 Time−of−Flight(TOF) LC質量分析計(Agilent Technologies、Santa Clara、CA)を使用して記録した。各パエニペプチン類似体の1H NMRスペクトルを、D2O中で、Agilent 400−MR DD2分光計(400MHz)でテトラメチルシラン(TMS)を内部標準として使用して記録した。化学シフトをδ(ppm)として、スピン−スピン結合定数をJ(Hz)値として報告した。純度、HRMS及び1H NMRデータは、補足資料中にある。
方法A:HPLC分析を、Alltima C18カラム(5マイクロメートル、4.6×250mm)を使用して、逆相HPLC(RP−HPLC)システムで、1.0ml/分の流量で実施した。移動相A:100%水中の0.065%のトリフルオロ酢酸(体積/体積)及び移動相B:100%アセトニトリル中の0.05%のトリフルオロ酢酸(体積/体積)を使用して、勾配溶離により分離を達成した。UVモニターを220nmの波長で使用して、溶離を検出した。標的リポペプチドの純度を、ピーク面積に基づいて算出した。方法B:HPLC分析を、Thermo Scientific BetaSil C18カラム(3マイクロメートル、4.6×150mm)を使用して、逆相HPLC(RP−HPLC)システムで、0.8ml/分の流量で実施した。移動相A:100%水中の0.1%のトリフルオロ酢酸(体積/体積)及び移動相B:100%MeOH中の0.1%のトリフルオロ酢酸(体積/体積)を使用して、勾配溶離により分離を達成した。UVモニターを220nmの波長で使用して、溶離を検出した。標的リポペプチドの純度を、ピーク面積に基づいて算出した(表2)。
C6−Pat(1)
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.36 − 7.01(m、5H、D−Phe4−ArH)、4.58 (t、J = 8.0 Hz、1H、D−Phe4−Hα)、4.38 − 4.10 (m、6H、Dab1−Hα + Dab3−Hα + Dab6−Hα +Leu5−Hα + Leu8−Hα + Ser9−Hα)、4.00 − 3.93 (m、2H、Ile2−Hα + D−Val7−Hα)、3.78 −3.67 (m、2H、Ser9−Hβ)、3.08 − 2.82 (m、6H、Dab1−Hγ + Dab3−Hγ + Dab6−Hγ)、2.70 − 2.45 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.14 (t、J = 7.4 Hz、2H、Lipid−Hα)、2.11 − 1.66 (m、8H、Dab1−Hβ + Dab3−Hβ + Dab6−Hβ + Ile2−Hβ + D−Val7−Hβ)、1.60 −0.93 (m、14H、Leu5−Hβ、Hγ + Leu8−Hβ、Hγ + Lipid−Hβ、Hγ、Hδ + Ile2−Hγ)、0.85 − 0.58 (m、27H、Ile2−Hγ、Hδ + Leu5−Hδ + D−Val7−Hγ + Leu8−Hδ + Lipid−CH3) ppm. HRMS−ESI (m/z) C53H94N13O11 (M+H)+に関する計算値:1088.7197;実測値:1088.7194
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.31 − 7.08 (m、5H、D−Phe4−ArH)、4.56 (t、J = 8.0 Hz、1H、D−Phe4−Hα)、4.37 − 4.06 (m、6H、Dab1−Hα + Dab3−Hα + Dab6−Hα +Leu5−Hα + Leu8−Hα + Ser9−Hα)、4.02 − 3.91 (m、2H、Val2−Hα + D−Val7−Hα)、3.79 − 3.67 (m、2H、Ser9−Hβ)、3.08 − 2.83 (m、6H、Dab1−Hγ + Dab3−Hγ + Dab6−Hγ)、2.73 − 2.48 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.16 (t、J = 7.4 Hz、2H、Lipid−Hα)、2.12 − 1.69 (m、8H、Dab1−Hβ + Dab3−Hβ + Dab6−Hβ + Val2−Hβ + D−Val7−Hβ)、1.65 − 0.93 (m、14H、Leu5−Hβ、Hγ + Leu8−Hβ、Hγ + Lipid−Hβ、Hγ、Hδ、Hε)、0.89 − 0.59 (m、27H、Val2−Hγ + Leu5−Hδ + D−Val7−Hγ + Leu8−Hδ + Lipid−CH3) ppm. HRMS−ESI (m/z) C53H94N13O11 (M+H)+に関する計算値: 1088.7197;実測値:1088.7186
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.40 −7.04 (m、5H、D−Phe4−ArH)、4.56 (t、J = 8.0 Hz、1H、D−Phe4−Hα)、4.44 − 4.06 (m、6H、Dab1−Hα + Dab3−Hα + Dab6−Hα +Leu5−Hα + Leu8−Hα + Ser9−Hα)、4.00 − 3.93 (m、2H、Ile2−Hα + D−Val7−Hα)、3.78 − 3.67 (m、2H、Ser9−Hβ)、3.12 − 2.81 (m、6H、Dab1−Hγ + Dab3−Hγ + Dab6−Hγ)、2.70 − 2.48 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.16 (t、J = 7.5 Hz、2H、Lipid−Hα)、2.11 − 1.64 (m、8H、Dab1−Hβ + Dab3−Hβ + Dab6−Hβ + Ile2−Hβ + D−Val7−Hβ)、1.60 − 0.95 (m、16H、Leu5−Hβ、Hγ + Leu8−Hβ、Hγ + Lipid−Hβ、Hγ、Hδ、Hε + Ile2−Hγ)、0.88 − 0.59 (m、27H、Ile2−Hγ、Hδ + Leu5−Hδ + D−Val7−Hγ + Leu8−Hδ + Lipid−CH3) ppm. HRMS−ESI (m/z) C54H96N13O11 (M+H)+に関する計算値:1102.7353;実測値:1102.7316
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.38 − 6.96 (m、10H、Phe2−ArH + D−Phe4−ArH)、4.58 − 4.42 (m、2H、D−Phe4−Hα + Phe2−Hα)、4.31 − 4.10 (m、6H、Dab1−Hα + Dab3−Hα + Dab6−Hα +Leu5−Hα + Leu8−Hα + Ser9−Hα)、3.95 (d、J = 7.4 Hz、1H、D−Val7−Hα)、3.79 − 3.67 (m、2H、Ser9−Hβ)、3.08 − 2.71 (m、8H、Dab1−Hγ + Dab3−Hγ + Dab6−Hγ + Phe2−Hβ)、2.67 − 2.47 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.10 (t、J = 7.5 Hz、2H、Lipid−Hα)、2.06 − 1.65 (m、7H、Dab1−Hβ + Dab3−Hβ + Dab6−Hβ + D−Val7−Hβ)、1.60 − 0.98 (m、14H、Leu5−Hβ、Hγ + Leu8−Hβ、Hγ + Lipid−Hβ、Hγ、Hδ、Hε)、0.84 − 0.60 (m、21H、Leu5−Hδ + D−Val7−Hγ + Leu8−Hδ + Lipid−CH3) ppm. HRMS−ESI (m/z) C57H94N13O11 (M+H)+に関する計算値:1136.7197;実測値:1136.7196
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.40 − 7.01 (m、5H、D−Phe4−ArH)、4.56 (t、J = 8.0 Hz、1H、D−Phe4−Hα)、4.37 − 4.06 (m、7H、Dab1−Hα + Dab3−Hα + Dab6−Hα + Leu5−Hα + D−Leu7−Hα + Leu8−Hα + Ser9−Hα)、3.98 (d、J = 8.1 Hz、1H、Ile2−Hα)、3.83 − 3.66 (m、2H、Ser9−Hβ)、3.11 − 2.82 (m、6H、Dab1−Hγ + Dab3−Hγ + Dab6−Hγ)、2.72 − 2.47 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.16 (t、J = 7.4 Hz、2H、Lipid−Hα)、2.12 − 1.62 (m、7H、Dab1−Hβ + Dab3−Hβ + Dab6−Hβ + Ile2−Hβ)、1.62 − 0.94 (m、19H、Leu5−Hβ、Hγ + D−Leu7−Hβ、Hγ + Leu8−Hβ、Hγ + Lipid−Hβ、Hγ、Hδ、Hε + Ile2−Hγ)、0.85 − 0.60 (m、27H、Ile2−Hγ、Hδ + Leu5−Hδ + D−Leu7−Hδ + Leu8−Hδ + Lipid−CH3) ppm. HRMS−ESI (m/z) C55H98N13O11 (M+H)+に関する計算値:1116.7510;実測値:1116.7510
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.33 − 6.99 (m、10H、Phe2−ArH + D−Phe4−ArH)、4.57 − 4.42 (m、2H、Phe2−Hα + D−Phe4−Hα)、4.31 − 4.10 (m、7H、Dab1−Hα + Dab3−Hα + Dab6−Hα + Leu5−Hα + D−Leu7−Hα + Leu8−Hα + Ser9−Hα)、3.83 − 3.66 (m、2H、Ser9−Hβ)、3.06 − 2.71 (m、8H、Dab1−Hγ + Dab3−Hγ + Dab6−Hγ + Phe2−Hβ)、2.68 − 2.44 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.10 (t、J = 7.4 Hz、2H、Lipid−Hα)、2.06 − 1.65 (m、6H、Dab1−Hβ + Dab3−Hβ + Dab6−Hβ)、1.62 − 0.98 (m、17H、Leu5−Hβ、Hγ + D−Leu7−Hβ、Hγ + Leu8−Hβ、Hγ + Lipid−Hβ、Hγ、Hδ、Hε)、0.84 − 0.60 (m、21H、Leu5−Hδ + D−Leu7−Hδ + Leu8−Hδ + Lipid−CH3) ppm. HRMS−ESI (m/z) C58H96N13O11 (M+H)+に関する計算値:1150.7353;実測値:1150.7335
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.39 − 6.96 (m、15H、Phe2−ArH + D−Phe4−ArH + Phe8−ArH)、4.61 − 4.41 (m、3H、Phe2−Hα + D−Phe4−Hα + Phe8−Hα)、4.31 − 3.98 (m、6H、Dab1−Hα + Dab3−Hα + Dab6−Hα + Leu5−Hα + D−Leu7−Hα + Ser9−Hα)、3.83 − 3.66 (m、2H、Ser9−Hβ)、3.20 − 2.73 (m、10H、Dab1−Hγ + Dab3−Hγ + Dab6−Hγ + Phe2−Hβ + Phe8−Hβ)、2.68 − 2.42 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.09 (t、J = 7.4 Hz、2H、Lipid−Hα)、2.04 − 1.63 (m、6H、Dab1−Hβ + Dab3−Hβ + Dab6−Hβ)、1.45 − 0.96 (m、14H、Leu5−Hβ、Hγ + D−Leu7−Hβ、Hγ + Lipid−Hβ、Hγ、Hδ、Hε)、0.79 − 0.53 (m、15H、Leu5−Hδ + D−Leu7−Hδ + Lipid−CH3) ppm. HRMS−ESI (m/z) C61H94N13O11 (M+H)+に関する計算値: 1184.7197;実測値:1184.7200
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.37 − 6.98 (m、5H、D−Phe4−ArH)、4.54 (t、J = 8.0 Hz、1H、D−Phe4−Hα)、4.38 − 4.08 (m、6H、Dab1−Hα + Dab3−Hα + Dab6−Hα +Leu5−Hα + Leu8−Hα + Ser9−Hα)、4.00 − 3.93 (m、2H、Ile2−Hα + D−Val7−Hα)、3.78 −3.67 (m、2H、Ser9−Hβ)、3.10 − 2.80 (m、6H、Dab1−Hγ + Dab3−Hγ + Dab6−Hγ)、2.70 − 2.45 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.14 (t、J = 7.4 Hz、2H、Lipid−Hα)、2.10 − 1.64 (m、8H、Dab1−Hβ + Dab3−Hβ + Dab6−Hβ + Ile2−Hβ + D−Val7−Hβ)、1.56 − 0.95 (m、18H、Leu5−Hβ、Hγ + Leu8−Hβ、Hγ + Lipid−Hβ、Hγ、Hδ、Hε、Hζ + Ile2−Hγ)、0.85 − 0.58 (m、27H、Ile2−Hγ、Hδ + Leu5−Hδ + D−Val7−Hγ + Leu8−Hδ + Lipid−CH3) ppm. HRMS−ESI (m/z) C55H98N13O11 (M+H)+ に関する計算値:1116.7510;実測値:1116.7518
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.39 − 7.02 (m、5H、D−Phe4−ArH)、4.57 (t、J = 8.0 Hz、1H、D−Phe4−Hα)、4.37 − 4.11 (m、6H、Dab1−Hα + Dab3−Hα + Dab6−Hα +Leu5−Hα + Leu8−Hα + Dab9−Hα)、4.02 − 3.96 (m、2H、Ile2−Hα + D−Val7−Hα)、3.08 − 2.84 (m、8H、Dab1−Hγ + Dab3−Hγ + Dab6−Hγ + Dab9−Hγ)、2.73 − 2.46 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.16 (t、J = 7.3 Hz、2H、Lipid−Hα)、2.12 − 1.64 (m、10H、Dab1−Hβ + Dab3−Hβ + Dab6−Hβ + Dab9−Hβ + Ile2−Hβ + D−Val7−Hβ)、1.63 − 1.00 (m、18H、Leu5−Hβ、Hγ + Leu8−Hβ、Hγ + Lipid−Hβ、Hγ、Hδ、Hε、Hζ + Ile2−Hγ)、0.83 − 0.62 (m、27H、Ile2−Hγ、Hδ + Leu5−Hδ + D−Val7−Hγ + Leu8−Hδ + Lipid−CH3) ppm. HRMS−ESI (m/z) C56H101N14O10 (M+H)+ に関する計算値:1129.7826;実測値:1129.7823
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.39 − 7.07 (m、5H、D−Phe4−ArH)、4.59 (t、J = 8.0 Hz、1H、D−Phe4−Hα)、4.39 − 4.05 (m、7H、Dab1−Hα + Dab2−Hα+ Dab3−Hα + Dab6−Hα +Leu5−Hα + Leu8−Hα + Dab9−Hα)、4.00 (d、J = 7.1 Hz、1H、D−Val7−Hα)、3.08 − 2.83 (m、10H、Dab1−Hγ + Dab2−Hγ + Dab3−Hγ + Dab6−Hγ + Dab9−Hγ)、2.72 − 2.52 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.17 (t、J = 7.3 Hz、2H、Lipid−Hα)、2.13 − 1.67 (m、11H、Dab1−Hβ + Dab2−Hβ + Dab3−Hβ + Dab6−Hβ + Dab9−Hβ + D−Val7−Hβ)、1.60 − 0.95 (m、16H、Leu5−Hβ、Hγ + Leu8−Hβ、Hγ + Lipid−Hβ、Hγ、Hδ、Hε、Hζ)、0.89 − 0.57 (m、21H、Leu5−Hδ + D−Val7−Hγ + Leu8−Hδ + Lipid−CH3) ppm. HRMS−ESI (m/z) C54H98N15O10 (M+H)+ に関する計算値:1116.7622;実測値:1116.7660
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.31 − 7.03 (m、5H、D−Phe4−ArH)、4.56 − 4.48 (m、1H、D−Phe4−Hα)、4.39 − 4.07 (m、6H、Orn1−Hα + Orn3−Hα + Orn6−Hα +Leu5−Hα + Leu8−Hα + Ser9−Hα)、4.03 − 3.94 (m、2H、Ile2−Hα + D−Val7−Hα)、3.83 − 3.68 (m、2H、Ser9−Hβ)、3.15 − 2.80 (m、6H、Orn1−Hδ + Orn3−Hδ + Orn6−Hδ)、2.80 − 2.64 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.15 (t、J = 7.4 Hz、2H、Lipid−Hα)、2.01 − 0.92 (m、32H、Orn1−Hβ、Hγ + Orn3−Hβ、Hγ + Orn6−Hβ、Hγ + Ile2−Hβ、Hγ + D−Val7−Hβ + Leu5−Hβ、Hγ + Leu8−Hβ、Hγ + Lipid−Hβ、Hγ、Hδ、Hε、Hζ)、0.93 − 0.58 (m、27H、Ile2−Hγ、Hδ + Leu5−Hδ + D−Val7−Hγ + Leu8−Hδ + Lipid−CH3) ppm. HRMS−ESI (m/z) C58H104N13O11 (M+H)+ に関する計算値:1158.7979;実測値:1158.7989
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.36 − 7.04 (m、5H、D−Phe4−ArH)、4.56 (t、J = 7.8 Hz、1H、D−Phe4−Hα)、4.38 − 4.10 (m、6H、Dab1−Hα + Dab3−Hα + Dab6−Hα +Leu5−Hα + Leu8−Hα + Ser9−Hα)、4.02 − 3.95 (m、2H、Ile2−Hα + D−Val7−Hα)、3.82 − 3.68 (m、2H、Ser9−Hβ)、3.10 − 2.81 (m、6H、Dab1−Hγ + Dab3−Hγ + Dab6−Hγ)、2.73 − 2.47 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.16 (t、J = 7.3 Hz、2H、Lipid−Hα)、2.12 − 1.64 (m、8H、Dab1−Hβ + Dab3−Hβ + Dab6−Hβ + Ile2−Hβ + D−Val7−Hβ)、1.62 − 0.95 (m、22H、Leu5−Hβ、Hγ + Leu8−Hβ、Hγ + Lipid−Hβ、Hγ、Hδ、Hε、Hζ、Hη、Hθ + Ile2−Hγ)、0.87 − 0.60 (m、27H、Ile2−Hγ、Hδ + Leu5−Hδ + D−Val7−Hγ + Leu8−Hδ + Lipid−CH3) ppm. HRMS−ESI (m/z) C57H102N13O11 (M+H)+ に関する計算値:1144.7823;実測値:1144.7844
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 4.40 − 3.95 (m、10H、Dab1−Hα + Ile2−Hα + Thr3−Hα + D−Leu4−Hα + Leu5−Hα + Dab6−Hα + D−Val7−Hα+ Leu8−Hα + Ser9−Hα + Thr3−Hβ)、3.80 − 3.64 (m、2H、Ser9−Hβ)、3.02 − 2.84 (m、4H、Dab1−Hγ + Dab6−Hγ)、2.16 (t、J = 7.3 Hz、2H、Lipid−Hα)、2.11 − 1.71 (m、6H、Dab1−Hβ + Dab6−Hβ + Ile2−Hβ + D−Val7−Hβ)、1.62 − 0.98 (m、28H、D−Leu4−Hβ、Hγ + Leu5−Hβ、Hγ + Leu8−Hβ、Hγ + Lipid−Hβ、Hγ、Hδ、Hε、Hζ、Hη、Hθ + Ile2−Hγ + Thr3−Hγ)、0.89 − 0.67 (m、33H、Ile2−Hγ、Hδ + D−Leu4−Hδ + Leu5−Hδ + D−Val7−Hγ + Leu8−Hδ + Lipid−CH3) ppm. HRMS−ESI (m/z) C54H103N12O12 (M+H)+ に関する計算値:1111.7819;実測値:1111.7803
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.73 − 7.34 (m、5H、Benzoyl−ArH)、7.32 − 7.05 (m、5H、D−Phe4−ArH)、4.58 − 4.46 (m、2H、D−Phe4−Hα + Dab1−Hα)、4.35 − 4.06 (m、5H、Dab3−Hα + Dab6−Hα + Leu5−Hα + Leu8−Hα + Ser9−Hα)、4.02 − 3.95 (m、2H、Ile2−Hα + D−Val7−Hα)、3.80 − 3.65 (m、2H、Ser9−Hβ)、3.12 − 2.80 (m、6H、Dab1−Hγ + Dab3−Hγ + Dab6−Hγ)、2.78 − 2.49 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.25 − 1.63 (m、8H、Dab1−Hβ + Dab3−Hβ + Dab6−Hβ + Ile2−Hβ + D−Val7−Hβ)、1.62 − 0.93 (m、8H、Leu5−Hβ、Hγ + Leu8−Hβ、Hγ + Ile2−Hγ)、0.91 − 0.59 (m、24H、Ile2−Hγ、Hδ + Leu5−Hδ + D−Val7−Hγ + Leu8−Hδ) ppm. HRMS−ESI (m/z) C54H88N13O11 (M+H)+ に関する計算値:1094.6727;実測値:1094.6746
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.43 − 7.02 (m、10H、D−Phe4−ArH + Cbz−ArH)、5.00 (s、2H、Cbz−CH2)、4.54 (t、J = 7.9 Hz、1H、D−Phe4−Hα)、4.39 − 3.98 (m、8H、Dab1−Hα + Dab3−Hα + Dab6−Hα + Leu5−Hα + Leu8−Hα + Ser9−Hα + Ile2−Hα + D−Val7−Hα)、3.80 − 3.65 (m、2H、Ser9−Hβ)、3.11 − 2.81 (m、6H、Dab1−Hγ + Dab3−Hγ + Dab6−Hγ)、2.76 − 2.47 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.15 − 1.68 (m、8H、Dab1−Hβ + Dab3−Hβ + Dab6−Hβ + Ile2−Hβ + D−Val7−Hβ)、1.61 − 0.97 (m、8H、Leu5−Hβ、Hγ + Leu8−Hβ、Hγ + Ile2−Hγ)、0.83 − 0.56 (m、24H、Ile2−Hγ、Hδ + Leu5−Hδ + D−Val7−Hγ + Leu8−Hδ) ppm. HRMS−ESI (m/z) C55H90N13O12 (M+H)+ に関する計算値:1124.6833;実測値:1124.6811
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.37 − 7.07 (m、5H、D−Phe4−ArH)、4.60 − 4.55 (m、1H、D−Phe4−Hα)、4.50 − 4.07 (m、6H、Dab1−Hα、Dab3−Hα + Dab6−Hα + Leu5−Hα + Leu8−Hα + Ser9−Hα)、4.03 − 3.92 (m、3H、Ile2−Hα + D−Val7−Hα + Cha−Hα)、3.77 − 3.70 (m、2H、Ser9−Hβ)、3.20 − 2.78 (m、6H、Dab1−Hγ + Dab3−Hγ + Dab6−Hγ)、2.73 − 2.39 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.23 − 1.64 (m、8H、Dab1−Hβ + Dab3−Hβ + Dab6−Hβ + Ile2−Hβ + D−Val7−Hβ)、1.59 − 0.94 (m、21H、Leu5−Hβ、Hγ + Leu8−Hβ、Hγ + Ile2−Hγ、Cha−Hβ、Hγ、Hδ、Hε、Hζ)、0.90 − 0.53 (m、24H、Ile2−Hγ、Hδ + Leu5−Hδ + D−Val7−Hγ + Leu8−Hδ) ppm. HRMS−ESI (m/z) C56H99N14O11 (M+H)+ に関する計算値:1143.7619;実測値:1143.7636
1H NMR (400 MHz、D2O) δ 7.35 − 6.95 (m、15H、Phe2−ArH + D−Phe4−ArH + Phe8−ArH)、4.62 − 4.00 (m、9H、Phe2−Hα + D−Phe4−Hα + Phe8−Hα + Dab1−Hα + Dab3−Hα + Dab6−Hα + Leu5−Hα + D−Leu7−Hα + Ser9−Hα)、3.89 − 3.81 (m、1H、Cha−Hα)、3.79 − 3.65 (m、2H、Ser9−Hβ)、3.19 − 2.72 (m、10H、Dab1−Hγ + Dab3−Hγ + Dab6−Hγ + Phe2−Hβ + Phe8−Hβ)、2.65 − 2.40 (m、2H、D−Phe4−Hβ)、2.10 − 1.61 (m、6H、Dab1−Hβ + Dab3−Hβ + Dab6−Hβ)、1.60 − 0.73 (m、19H、Leu5−Hβ、Hγ + D−Leu7−Hβ、Hγ + Cha−Hβ、Hγ、Hδ、Hε、Hζ)、0.70 − 0.55 (m、12H、Leu5−Hδ + D−Leu7−Hδ) ppm. HRMS−ESI (m/z) C63H97N14O11 (M+H)+ に関する計算値:1225.7462;実測値:1225.7471
最小発育阻止濃度(MIC)
パエニペプチン類似体の最小発育阻止濃度(MIC)を、微量液体希釈法(Wirker、M.A.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically:承認規格M07−A8;Clinical and Laboratory Standards Institute、Wayne、PA、2009)を使用して決定した。7つの参照菌株(アシネトバクター・バウマンニ ATCC19606、大腸菌(Escherichia coli)ATCC25922、クレブシエラ・ニューモニエ ATCC13883、シュードモナス・エルジノーサ ATCC27853、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)ATCC19434、スタフィロコッカス・アウレウス ATCC29213及びメチシリン耐性のS.アウレウス ATCC43300)に、MIC試験を施した。
上記の参照菌株に加えて、9つのカルバペネム耐性単離株及び6つのポリミキシン耐性菌株(表4及び表5)の感受性を、FDA−CDC Antibiotic Resistance Bankからの臨床単離株を含み、選択されたパエニペプチン類似体17に関して試験した。各実験において1回の反復を伴う、少なくとも3回の独立した実験を行った。
a細菌株は、FDA−CDC Antibiotic−Resistance Bankから得られ、大腸菌AR 0494は、プラスミドにコードされているポリミキシン耐性遺伝子、mcr−1を保有する;b菌株は、大腸菌 ATCC25922の派生体である;c菌株は、K・ニューモニエ ATCC13883の派生体である。
パエニペプチン類似体の最小殺菌濃度(MBC)を、MIC試験の終点において、MIC試験に使用された96ウェルマイクロタイタープレートから、50μLの細胞懸濁液のアリコートを継代培養することにより決定した。視認できる成長がない、各抗菌薬濃度からの残存細胞を、トリプシンソイ寒天(TSA)にプレーティングすることにより数え上げた。MBCは、最初の接種材料に対して、生存細菌細胞の数において少なくとも99.9%の低減に導く、抗菌剤の最低濃度と定義された。各実験において1回の反復を伴う、3回の独立した実験を行った。
類似体17の時間−死滅動態を、3つの濃度(8、16及び32μg/ml)において、参照菌株P・エルジノーサ ATCC27853及びS.アウレウス ATCC29213を使用して決定した。抗菌薬処置後の残存細胞を、0、2、4、6及び24時間において、TSAにプレーティングすることにより数え上げた。各実験において1回の反復を伴う、3回の独立した実験を行った
時間−死滅アッセイを、P・エルジノーサ ATCC27853及びS.アウレウス ATCC29213の両方に対して最も効果的な類似体である、類似体17を用いて実施した。これは、3つの異なる濃度(8、16及び32μg/ml)において行われた。類似体17は、両方の病原菌に対して濃度依存性の殺菌効果を示した。例えば、生存P・エルジノーサ細胞の数は、それぞれ32μg/ml及び16μg/mlにおける類似体17に曝露された場合、2時間内に5.1 log及び3.7 log低減し、いずれの濃度においても24時間の曝露後に、生存細胞は検出されなかった。8μg/mlにおける類似体17は、2時間内に生存P・エルジノーサ細胞の2.2 logの低減をもたらしたが、有意な細菌再成長が24時間で観察された(図1A)。類似体17が、生存S.アウレウス細胞の数における同様の低減を達成するには、より長い時間がかかった。詳細には、32μg/ml及び16μg/mlにおける類似体17への曝露により、生存S.アウレウス細胞の数が、それぞれ5.4 log及び3.1 log低減したが、4時間後のみであった。S.アウレウス細胞が類似体17に8μg/mlにおいて曝露された場合もまた、S.アウレウスの再成長が観察された(図1B)。
選択されたパエニペプチン類似体の抗細菌活性に対するヒト血清の影響を、微生物培地をヒト血清(MP Biomedicals、Solon、OH)により置き換えたことを除いて、上述のMIC決定に使用されたものと同様の手順を使用して決定した。パエニペプチン類似体を、100%のヒト血清中で2倍希釈し、およそ1.5×105CFU/mLの大腸菌 ATCC25922又はS.アウレウス ATCC29213を含有する同体積の90%血清と混合した。最終のパエニペプチン濃度は、95%血清中で0.5〜64μg/mLの範囲であった。次に、血清存在下でのMICを上述のように試験した。
溶血活性を、既に記載した96ウェルプレート中で、フィブリン除去したウサギ血液を使用して評価した。赤血球(RBC)を溶解することが可能な、非イオン性界面活性剤Triton X−100を、正の対照として0.1%で使用した。簡潔に言えば、ウサギ血液(Hardy Diagnostics、Santa Maria、CA)を、リン酸緩衝食塩水(PBS;pH7.2)で1:19比(体積/体積)に希釈し、RBCを洗浄して1,000×gにおいて4℃で5分間、遠心分離に4回かけることにより遊離ヘモグロビンを除去した。150μLのパエニペプチン類似体の2倍希釈物を16〜128μg/mLの最終濃度で用いて、洗浄RBCのアリコート(50μL)を37℃で30分間、マイクロタイタープレート(NBS、Corning Inc.)中でインキュベートした。インキュベーション後、処置したRBCを、繰り返しピペッティングすることにより静かに混合した。細胞懸濁液のアリコート(20μL)を、新しい96ウェルプレート中で200μLのPBSと混合し、2,204×gで10分間遠心分離にかけた。Cell Imaging Multimode Reader(Cytation 3、BioTek; Winooski、VT)を使用して、415nmにおける吸光度を測定するために、上清を新しい96ウェルプレートに移した。各パエニペプチン類似体に曝露した後に観察された溶血百分率をX−100に対して算出した。各実験において1回の反復を伴う、少なくとも3回の独立した実験を行った。
ヒト腎臓細胞株(HEK 293)に対するパエニペプチン類似体の細胞傷害性を、MTTアッセイ(Huang E、Yousef AE.2014 Paenibacterin,a novel broad-spectrum lipopeptide,neutralises endotoxins and promotes survival in a murine model of Pseudomonas aeruginosa-induced sepsis.Int J Antimicrob Agents 44:74〜77)を使用して決定した。細胞生存率を、30〜105μg/mlの間の濃度におけるリポペプチド添加の24時間後に測定した。ヒト胚腎臓細胞(HEK 293)の生存率は、パエニペプチン濃度の増加と共に低下した。105μg/mlにおけるパエニペプチン類似体1及び15の存在下での、HEK293細胞の生存率は、それぞれ、61%及び67%であった(表10)。パエニペプチン類似体1及び15の相対的に低い細胞傷害性は、赤血球に対するそれらの低溶血活性と相関していた。
確立されたS.アウレウス又はP・エルジノーサのカテーテル−関連バイオフィルムに対するパエニペプチン類似体17の効果を、既に記載したようにわずかな修正を伴ってin vitroで決定した18。簡潔に言えば、フッ素化エチレンプロピレンカテーテル(14ゲージ;Introcan 安全カテーテル;B.Braun、Bethlehem、PA)の1−cmのセグメント(n=6)を、24ウェルのマイクロタイタープレート(超低付着表面;Corning Inc.)のウェル中の、2mLのバイオフィルム培地(0.5%のグルコース及び3.0%のNaClを補充したTSB)に入れる前に、20%のヒト血漿で終夜事前コーティングした。各ウェルに、メチシリン耐性のS.アウレウス菌株LAC又はP・エルジノーサ ATCC27853を、0.05のOD600nmまで接種した。37℃における24時間のインキュベーション後、確立されたバイオフィルムを伴うカテーテルを、S.アウレウスLAC菌株に関するそのMICの5、10、及び20倍、又はP・エルジノーサ ATCC27853に関するそのMICの10、20、40、及び80倍に相当する濃度におけるパエニペプチン類似体17を伴うか又は伴わず、新しく作製されたバイオフィルム培地に移した。LAC及びP・エルジノーサ ATCC27853に対する類似体17のMIC値は、それぞれ、8μg/mL及び1μg/mlであった。各菌株でコロニー化され且つ各濃度に曝露された6つのカテーテルを、1日間隔で取り出し、同じ濃度の類似体17を含有する新鮮培地に移した。72時間の曝露後、カテーテルをPBSで洗い、続いて超音波処理する(S.アウレウスに関して)か、又は強くボルテックスして(P・エルジノーサに関して)、定量的に粘着性細菌を回収した。生存しているS.アウレウス又はP・エルジノーサ細胞を、連続希釈物をTSAにプレーティングすることにより数え上げた。セフタロリン及びダプトマイシンを、各抗生物質に関するMICの20倍の濃度で、S.アウレウス菌株LACを用いて形成されたバイオフィルムの状況における正の対照として使用した。ポリミキシンBを、そのMICの20倍の濃度で(10μg/ml)、P・エルジノーサ ATCC27853により形成されたバイオフィルムの状況における正の対照として使用した。
アシネトバクター及びクレブシエラを含むグラム陰性菌は、疎水性抗生物質リファンピシンに対して本質的に耐性である。A・バウマンニ ATCC19606及びK・ニューモニエATCC13883に対するリファンピシンのMICは、16μg/mLであった(表11)。単独で使用した場合に、アシネトバクター及びクレブシエラに対する直接的抗細菌活性を欠いている10のパエニペプチン類似体を、リファンピシンとの可能性のある相乗効果に関して調査した。パエニペプチン類似体13は、リファンピシンとの相乗作用を示さなかった唯一の試験化合物であった。これは、ペプチドの3位において、正電荷を持つDabをThrと置き換えたことによると考えられる。この置換により、ペプチドの全般的電荷が低減し、従って、グラム陰性菌中のLPSとの相互作用を減少させ得る。従って、類似体13は、リファンピシンのグラム陰性病原菌内への侵入を促進することができない可能性がある。9つの類似体は、リファンピシンと様々な程度の相乗効果を示した。4μg/mLで試験した場合、6つのパエニペプチン類似体(1、3、9、14、15及び16)は、アシネトバクター及びクレブシエラの両方に対するリファンピシンのMICを、16μg/mLから、0.00098μg/mLと0.0078μg/mLの間未満の範囲まで減少させ、これは、リファンピシンの抗細菌活性における2,048〜8,192倍の増加に相当する(表11)。
細胞表面上でのパエニペプチンの最初の結合標的を特定するために、パエニペプチン類似体17の殺菌活性に対する影響に関して、精製LPS又はLTAを調査した。LPSを用いた研究用に、P・エルジノーサ ATCC27853を、およそ106CFU/mL含有するようにTSBで希釈した。大腸菌O111:B4(Sigma)から精製したLPSを、細胞懸濁液に、10、25、50、又は100μg/mLの最終濃度で添加した。これに続いて、パエニペプチン類似体17を16μg/mLの最終濃度まで添加した。この混合物を、37℃において200rpmで撹拌しながら、60分間インキュベートした。残存細胞を、TSAにプレーティングすることにより定量化した。各実験において1回の反復を伴う、3回の独立した実験を行った。LTAを用いた実験用に、S.アウレウス ATCC29213を約106CFU/mLまで希釈し、S.アウレウスから単離されたLTA(Sigma)と、10、25、50、又は100μg/mLの最終濃度で混合した。類似体17を32μg/mLの最終濃度で添加し、37℃において200rpmで撹拌しながら60分間インキュベートした後、残存S.アウレウス細胞を、TSAにプレーティングすることにより数え上げた。各実験において1回の反復を伴う、4回の独立した実験を行った。
パエニペプチン処置後の膜電位の変動を、蛍光プローブ3,3’−ジプロピルチアジカルボシアニンヨウ化物[DiSC3(5);Invitrogen]を使用して決定した。DiSC3(5)は、分極細胞膜中に蓄積し、自己消光する膜電位感受性色素である。各アッセイに関して、P・エルジノーサ ATCC27853又はS.アウレウス ATCC29213の終夜培養物をTSB中で1/100に希釈し、37℃において200rpmで撹拌しながら約5時間成長させた。インキュベーション後、細菌細胞を3,660×gにおいて4℃で10分間遠心分離にかけることにより収集し、5mMのグルコースを補充した5mMのHEPES緩衝剤(pH7.2、Sigma)(緩衝剤A)を使用して2回洗浄した。S.アウレウスの細胞を緩衝剤Aに再懸濁させ、一方、P・エルジノーサ細胞を緩衝剤B(0.2mMのEDTAを補充した緩衝剤A)に再懸濁させ、これはグラム陰性菌によるDiSC3(5)の取り込みを促進することで公知である。DiSC3(5)を、細胞懸濁液に0.5μMの最終濃度で添加し、続いて15分間室温でインキュベートした。インキュベーション後、KClを100mMの最終濃度で添加した。細胞懸濁液のアリコート(90μL)を組み合わせたDiSC3(5)と共に、黒色NBSマイクロプレート(Corning Inc.)のウェルに添加した。これに続いて、10μLのパエニペプチン類似体17を8〜64μg/mLの最終濃度で添加した。膜脱分極及びDiSC3(5)プローブの細菌細胞からの放出による蛍光シグナルの増加を、Cell Imaging Multimode Reader(Cytation 3、BioTek)を使用して622nmの励起及び670nmの発光において記録した。各実験において1回の反復を伴う、3回の独立した実験を行った。
パエニペプチン処置した細菌細胞から漏出するカリウムイオンを、健康な細菌細胞に対して不透過性である、K+−感受性プローブ(PBFI;Invitrogen)を使用して測定した。S.アウレウスATCC29213及びP・エルジノーサ ATCC27853の細胞懸濁液を、緩衝剤A中で、細胞膜完全性アッセイで前述した手順と同じ手順を使用して調製した。細菌細胞のアリコート(90μL)を、黒色NBSマイクロプレートのウェルに分注した。PBFI K+−感受性プローブを、細胞懸濁液に2μMの最終濃度で添加した。これに続いて、10μLのパエニペプチン類似体17を8〜64μg/mLの最終濃度で添加した。緩衝剤中のカリウムイオン濃度に対応する蛍光の変化を、Cell Imaging Multimode Reader(Cytation 3、BioTek)を使用して、346nmの励起波長及び505nmの発光波長で記録した。各実験において1回の反復を伴う、3回の独立した実験を行った。
細菌不活性化アッセイに関して、各実験の最後の残存細胞数を分析した。蛍光測定に関して、類似体17を添加する前及び後の蛍光強度の変化を分析した。全てのデータに、分散分析(ANOVA)、続いて、SPSS Statistics(バージョン24;SPSS、Inc.、Chicago、IL、USA)を使用してテューキーの真の有意差(Tukey’s honest significant difference)(HSD)検定を施した。
上述の構造−活性相関(SAR)研究を通して、128μg/mlにおいて非溶血性である2つの類似体(1及び15)を同定した。パエニペプチン類似体1は、パエニペプチンC’と比較してより短い脂質鎖(C6)を保有し、一方、類似体15は、脂質鎖を疎水性のカルボキシベンジル基で置換している。これらの2つの類似体は、2つの参照菌株、アシネトバクター・バウマンニ ATCC19606及びクレブシエラ・ニューモニエ ATCC13883に対して、リファンピシンを増強した。パエニペプチン類似体のカチオン性は、グラム陰性病原菌の外膜を破壊し得て、それは分子内薬物標的を攻撃する疎水性抗生物質の侵入を促進する。本研究では、我々はパエニペプチン類似体(1及び15)の細胞傷害性を評価することを目的とし、且つFDA−CDC Antimicrobial Resistance Isolate Bankからのアシネトバクター・バウマンニ及びクレブシエラ・ニューモニエを含む、10のカルバペネム耐性菌株に対する、クラリスロマイシン又はリファンピシンについての潜在的な増強を決定した。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕線状のリポペプチドを含む抗菌性の組成物であって、前記リポペプチドが、親油性末端−R 1 とアミン末端−NR 2 R 3 の間に入る、配列番号:1〜17のいずれか1つと少なくとも66%の配列同一性を有するペプチドを含み、
R 1 は、置換されているか又は非置換の、分岐又は非分岐のC 2 〜C 20 アルカノイルを含み、
R 2 及びR 3 は、水素又はC 1 〜C 6 アルキルから独立して選択される、組成物。
〔2〕(a)前記リポペプチドが、培地中の微生物に対して8.0μg/mL以下の最小発育阻止濃度を有するか;
(b)前記リポペプチドが、培地中の微生物に対して16.0μg/mL以下の最小殺菌濃度を有するか;
(c)前記リポペプチドが、128μg/mLのリポペプチド濃度において、50.0%以下の溶血百分率を有するか;
(d)前記リポペプチドが、105μg/mLのリポペプチド濃度において、50.0%以上の生存百分率を有するか;
(e)前記リポペプチドが、微生物に対する抗菌剤に関して128以上の感作因数を有するか;
(f)前記組成物が、表面上の生存微生物における少なくとも2.0 logの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチドを有するか;又は
(g)これらの組み合わせ
である、前記〔1〕に記載の組成物。
〔3〕前記リポペプチドの最小発育阻止濃度が、培地中の微生物に対して8.0μg/mL以下である、前記〔2〕に記載の組成物。
〔4〕前記リポペプチドの最小殺菌濃度が、培地中の微生物に対して16.0μg/mL以下である、前記〔2〕に記載の組成物。
〔5〕前記リポペプチドの溶血百分率が、128μg/mLのリポペプチド濃度において50.0%以下である、前記〔2〕に記載の組成物。
〔6〕前記リポペプチドの生存百分率が、105μg/mLのリポペプチド濃度において50.0%以上である、前記〔2〕に記載の組成物。
〔7〕前記リポペプチドの感作因数が、微生物に対する抗菌剤に関して128以上である、前記〔2〕に記載の組成物。
〔8〕抗菌剤が、アンピシリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リファンピシン、及びバンコマイシンからなる群から選択される、前記〔7〕に記載の組成物。
〔9〕表面上の生存微生物における少なくとも2.0 logの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチドを有する、前記〔2〕に記載の組成物。
〔10〕(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、及び(f)からなる群から選択される少なくとも2つの特性を有する、前記〔2〕に記載の組成物。
〔11〕前記微生物が、
(i)グラム陰性菌;
(ii)グラム陽性菌;
(iii)薬物耐性菌;又は
(iv)(i)及び(iii)又は(ii)及び(iii)の組み合わせ
である、前記〔2〕〜〔10〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔12〕前記微生物が、グラム陰性菌である、前記〔11〕に記載の組成物。
〔13〕前記グラム陰性菌が、大腸菌、A・バウマンニ、E・クロアカ、K・ニューモニエ、及びP・エルジノーサからなる群から選択される、前記〔12〕に記載の組成物。
〔14〕前記微生物が、グラム陽性菌である、前記〔11〕に記載の組成物。
〔15〕前記グラム陽性菌が、E.フェシウム及びS.アウレウスからなる群から選択される、前記〔14〕に記載の組成物。
〔16〕前記微生物が、薬物耐性菌である、前記〔11〕に記載の組成物。
〔17〕前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌、メチシリン耐性菌、又はポリミキシン耐性菌である、前記〔16〕に記載の組成物。
〔18〕ペプチドが、R 1 −X 1 −X 2 −X 3 −X 4 −X 5 −X 6 −X 7 −X 8 −X 9 −NR 2 R 3 を含み、
X 1 が、Dab、Orn、Dap、Lys及びArgからなる群から選択され;
X 2 が、Ile、Val、Phe、Dap、及びPhepheからなる群から選択され;
X 3 が、Dab、Orn、Dap、Thr、Lys及びArgからなる群から選択され;
X 4 が、dLeu、dPhe、及びPhepheからなる群から選択され;
X 5 が、Leu、Phe及びPhepheからなる群から選択され;
X 6 が、Dab、Orn、Dap、Lys及びArgからなる群から選択され;
X 7 が、dVal、dLeu、dPhe及びPhepheからなる群から選択され;
X 8 が、Leu、Phe、Phephe、及びOctglyからなる群から選択され;且つ
X 9 が、Ser及びDabからなる群から選択される、前記〔1〕〜〔17〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔19〕前記ペプチドが、配列番号:1〜17のいずれか1つと少なくとも88%の配列同一性を有する、前記〔1〕〜〔18〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔20〕−R 1 が:
R 4 −C(=O)−を含み、且つR 4 が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、ビフェニルアルキル、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、フェニルアルキルアミン、ビフェニルアルキルアミン、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルコキシ、若しくはビフェニルアルコキシからなる群から選択されるか、又は
R 5 −CH(NH 2 )−C(=O)−を含み、且つR 5 が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、及びビフェニルアルキルからなる群から選択される、
前記〔1〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔21〕R 2 及びR 3 が、水素から選択される、前記〔1〕〜〔20〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔22〕抗菌剤を更に含む、前記〔1〕に記載の組成物。
〔23〕(a)前記抗菌剤が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での微生物に対する最小発育阻止濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において該微生物に対して低い最小発育阻止濃度を有するか;
(b)前記抗菌剤が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での微生物に対する最小殺菌濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において該微生物に対して低い最小殺菌濃度を有するか;
(c)前記リポペプチドが、微生物に対する前記抗菌剤に関して128以上の感作因数を有するか;
(d)前記組成物が、表面上の生存微生物における少なくとも2.0 logの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチド及び/又は前記抗菌剤を有するか;又は
(e)これらの組み合わせ
である、前記〔22〕に記載の組成物。
〔24〕前記抗菌剤の最小発育阻止濃度が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での最小発育阻止濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において低い、前記〔23〕に記載の組成物。
〔25〕前記抗菌剤の最小殺菌濃度が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での最小殺菌濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において低い、前記〔23〕に記載の組成物。
〔26〕リポタンパク質の感作因数が、前記微生物に対する前記抗菌剤に関して128以上である、前記〔23〕に記載の組成物。
〔27〕前記抗菌剤が、アンピシリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リファンピシン、及びバンコマイシンからなる群から選択される、前記〔26〕に記載の組成物。
〔28〕表面上の生存微生物における少なくとも2.0 logの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチド及び/又は前記抗菌剤を有する、前記〔23〕に記載の組成物。
〔29〕(a)、(b)、(c)、及び(d)からなる群から選択される少なくとも2つの特性を有する、前記〔23〕に記載の組成物。
〔30〕前記微生物が、
(i)グラム陰性菌;
(ii)グラム陽性菌;
(iii)薬物耐性菌;又は
(iv)(i)及び(iii)又は(ii)及び(iii)の組み合わせ
である、前記〔23〕〜〔29〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔31〕前記微生物が、グラム陰性菌である、前記〔30〕に記載の組成物。
〔32〕前記グラム陰性菌が、大腸菌、A・バウマンニ、E・クロアカ、K・ニューモニエ、及びP・エルジノーサからなる群から選択される、前記〔31〕に記載の組成物。
〔33〕前記微生物が、グラム陽性菌である、前記〔30〕に記載の組成物。
〔34〕前記グラム陽性菌が、E.フェシウム及びS.アウレウスからなる群から選択される、前記〔33〕に記載の組成物。
〔35〕前記微生物が、薬物耐性菌である、前記〔30〕に記載の組成物。
〔36〕前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌、メチシリン耐性菌、又はポリミキシン耐性菌である、前記〔35〕に記載の組成物。
〔37〕ペプチドが、R 1 −X 1 −X 2 −X 3 −X 4 −X 5 −X 6 −X 7 −X 8 −X 9 −NR 2 R 3 を含み、
X 1 が、Dab、Orn、Dap、Lys及びArgからなる群から選択され;
X 2 が、Ile、Val、Phe、Dap、及びPhepheからなる群から選択され;
X 3 が、Dab、Orn、Dap、Thr、Lys及びArgからなる群から選択され;
X 4 が、dLeu、dPhe、及びPhepheからなる群から選択され;
X 5 が、Leu、Phe及びPhepheからなる群から選択され;
X 6 が、Dab、Orn、Dap、Lys及びArgからなる群から選択され;
X 7 が、dVal、dLeu、dPhe及びPhepheからなる群から選択され;
X 8 が、Leu、Phe、Phephe、及びOctglyからなる群から選択され;且つ
X 9 が、Ser及びDabからなる群から選択される、前記〔22〕〜〔36〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔38〕前記ペプチドが、配列番号:1〜18のいずれか1つと少なくとも88%の配列同一性を有する、前記〔22〕〜〔37〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔39〕R 1 が:
R 4 −C(=O)−を含み、且つR 4 が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、ビフェニルアルキル、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、フェニルアルキルアミン、ビフェニルアルキルアミン、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルコキシ、若しくはビフェニルアルコキシからなる群から選択されるか、又は
R 5 −CH(NH 2 )−C(=O)−を含み、且つR 5 が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、及びビフェニルアルキルからなる群から選択される、前記〔22〕〜〔38〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔40〕R 2 及びR 3 が、水素から選択される、前記〔22〕〜〔39〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔41〕治療有効量の前記〔1〕〜〔40〕のいずれか一項に記載の組成物、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む、医薬組成物。
〔42〕表面への適用のために製剤化された、有効量の前記〔1〕〜〔40〕のいずれか一項に記載の組成物を含む、抗バイオフィルム製品。
〔43〕前記表面が、医療用装置表面、医療用機器表面、医療用インプラント表面、包帯表面、創傷表面、又は皮膚である、前記〔42〕に記載の抗バイオフィルム製品。
〔44〕スプレー、軟膏、ゲル、フォーム、ペースト、ヒドロゲル、又は親水コロイドとして製剤化されている、前記〔42〕又は〔43〕に記載の抗バイオフィルム製品。
〔45〕ドレッシング材及び有効量の前記〔1〕〜〔40〕のいずれか一項に記載の組成物を含み、創傷又は皮膚上の微生物感染又は微生物バイオフィルムを治療するか又は防止するための、包帯。
〔46〕前記ドレッシング材が、布、海綿質、アルギネート、コラーゲン、フィルム、ゲルシート、創傷充填剤、ヒドロゲル、親水コロイド、又はこれらの組み合わせを含む、前記〔45〕に記載の包帯。
〔47〕微生物の増殖を阻害する、微生物を死滅させる、又は微生物を感作する方法であって、前記微生物と、有効量の前記〔1〕〜〔40〕のいずれか一項に記載の組成物とを接触させることを含む、方法。
〔48〕表面上でのバイオフィルムの形成を防止するか、又は前記バイオフィルムにおいて、微生物の増殖を阻害する、微生物を死滅させる、若しくは微生物を感作する方法であって、前記表面又は該表面に配置されたバイオフィルムと、有効量の前記〔1〕〜〔40〕のいずれか一項に記載の組成物、前記〔41〕に記載の医薬組成物、前記〔42〕〜〔44〕のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム製品、又は前記〔45〕〜〔47〕のいずれか一項に記載の包帯とを接触させることを含む、方法。
〔49〕前記表面が、医療用装置表面、医療用機器表面、医療用インプラント表面、包帯表面、創傷表面、又は皮膚である、前記〔48〕に記載の方法。
〔50〕創傷若しくは皮膚上でのバイオフィルムの形成を防止するか、又は前記バイオフィルムにおいて、微生物の増殖を阻害する、微生物を死滅させる、若しくは微生物を感作する方法であって、前記創傷、前記皮膚、又は前記創傷若しくは前記皮膚のいずれかに配置されたバイオフィルムと、有効量の前記〔1〕〜〔40〕のいずれか一項に記載の組成物、前記〔41〕に記載の医薬組成物、前記〔42〕〜〔44〕のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム製品、又は前記〔45〕〜〔47〕のいずれか一項に記載の包帯とを接触させることを含む、方法。
〔51〕対象中又は対象上の微生物感染を防止するか又は微生物感染を治療する方法であって、治療有効量の前記〔1〕〜〔40〕のいずれか一項に記載の組成物又は前記〔41〕に記載の医薬組成物、前記〔42〕〜〔44〕のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム製品、又は前記〔45〕〜〔47〕のいずれか一項に記載の包帯を投与することを含む、方法。
〔52〕前記微生物又は微生物感染症が、
(i)グラム陰性菌若しくはグラム陰性菌感染症;
(ii)グラム陽性菌若しくはグラム陽性菌感染症;
(iii)薬物耐性菌若しくは薬物耐性菌感染症;又は
(iv)(i)及び(iii)若しくは(ii)及び(iii)の組み合わせ
である、前記〔47〕〜〔51〕のいずれか一項に記載の方法。
〔53〕前記微生物が、グラム陰性菌であるか、又は前記微生物感染症が、グラム陰性菌感染症である、前記〔53〕に記載の方法。
〔54〕前記グラム陰性菌が、大腸菌、A・バウマンニ、E・クロアカ、K・ニューモニエ、及びP・エルジノーサからなる群から選択されるか、又は前記グラム陰性菌感染症が、大腸菌感染症、A・バウマンニ感染症、E・クロアカ感染症、K・ニューモニエ感染症、及びP・エルジノーサ感染症からなる群から選択される、前記〔53〕に記載の方法。
〔55〕前記微生物が、グラム陽性菌であるか、又は前記微生物感染症が、グラム陽性菌感染症である、前記〔52〕に記載の方法。
〔56〕前記グラム陽性菌が、E.フェシウム及びS.アウレウスからなる群から選択されるか、又は前記グラム陽性菌感染症が、E.フェシウム感染症及びS.アウレウス感染症から選択される、前記〔55〕に記載の方法。
〔57〕前記微生物が、薬物耐性菌であるか、又は前記微生物感染症が、薬物耐性菌感染症である、前記〔52〕に記載の方法。
〔58〕前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌、メチシリン耐性菌、若しくはポリミキシン耐性菌であるか、又は前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌感染症、メチシリン耐性菌感染症、若しくはポリミキシン耐性菌感染症である、前記〔57〕に記載の方法。
Claims (58)
- 線状のリポペプチドを含む抗菌性の組成物であって、前記リポペプチドが、親油性末端−R1とアミン末端−NR2R3の間に入る、配列番号:1〜17のいずれか1つと少なくとも66%の配列同一性を有するペプチドを含み、
R1は、置換されているか又は非置換の、分岐又は非分岐のC2〜C20アルカノイルを含み、
R2及びR3は、水素又はC1〜C6アルキルから独立して選択される、組成物。 - (a)前記リポペプチドが、培地中の微生物に対して8.0μg/mL以下の最小発育阻止濃度を有するか;
(b)前記リポペプチドが、培地中の微生物に対して16.0μg/mL以下の最小殺菌濃度を有するか;
(c)前記リポペプチドが、128μg/mLのリポペプチド濃度において、50.0%以下の溶血百分率を有するか;
(d)前記リポペプチドが、105μg/mLのリポペプチド濃度において、50.0%以上の生存百分率を有するか;
(e)前記リポペプチドが、微生物に対する抗菌剤に関して128以上の感作因数を有するか;
(f)前記組成物が、表面上の生存微生物における少なくとも2.0 logの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチドを有するか;又は
(g)これらの組み合わせ
である、請求項1に記載の組成物。 - 前記リポペプチドの最小発育阻止濃度が、培地中の微生物に対して8.0μg/mL以下である、請求項2に記載の組成物。
- 前記リポペプチドの最小殺菌濃度が、培地中の微生物に対して16.0μg/mL以下である、請求項2に記載の組成物。
- 前記リポペプチドの溶血百分率が、128μg/mLのリポペプチド濃度において50.0%以下である、請求項2に記載の組成物。
- 前記リポペプチドの生存百分率が、105μg/mLのリポペプチド濃度において50.0%以上である、請求項2に記載の組成物。
- 前記リポペプチドの感作因数が、微生物に対する抗菌剤に関して128以上である、請求項2に記載の組成物。
- 抗菌剤が、アンピシリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リファンピシン、及びバンコマイシンからなる群から選択される、請求項7に記載の組成物。
- 表面上の生存微生物における少なくとも2.0 logの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチドを有する、請求項2に記載の組成物。
- (a)、(b)、(c)、(d)、(e)、及び(f)からなる群から選択される少なくとも2つの特性を有する、請求項2に記載の組成物。
- 前記微生物が、
(i)グラム陰性菌;
(ii)グラム陽性菌;
(iii)薬物耐性菌;又は
(iv)(i)及び(iii)又は(ii)及び(iii)の組み合わせ
である、請求項2〜10のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記微生物が、グラム陰性菌である、請求項11に記載の組成物。
- 前記グラム陰性菌が、大腸菌、A・バウマンニ、E・クロアカ、K・ニューモニエ、及びP・エルジノーサからなる群から選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記微生物が、グラム陽性菌である、請求項11に記載の組成物。
- 前記グラム陽性菌が、E.フェシウム及びS.アウレウスからなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記微生物が、薬物耐性菌である、請求項11に記載の組成物。
- 前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌、メチシリン耐性菌、又はポリミキシン耐性菌である、請求項16に記載の組成物。
- ペプチドが、R1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−NR2R3を含み、
X1が、Dab、Orn、Dap、Lys及びArgからなる群から選択され;
X2が、Ile、Val、Phe、Dap、及びPhepheからなる群から選択され;
X3が、Dab、Orn、Dap、Thr、Lys及びArgからなる群から選択され;
X4が、dLeu、dPhe、及びPhepheからなる群から選択され;
X5が、Leu、Phe及びPhepheからなる群から選択され;
X6が、Dab、Orn、Dap、Lys及びArgからなる群から選択され;
X7が、dVal、dLeu、dPhe及びPhepheからなる群から選択され;
X8が、Leu、Phe、Phephe、及びOctglyからなる群から選択され;且つ
X9が、Ser及びDabからなる群から選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記ペプチドが、配列番号:1〜17のいずれか1つと少なくとも88%の配列同一性を有する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- −R1が:
R4−C(=O)−を含み、且つR4が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、ビフェニルアルキル、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、フェニルアルキルアミン、ビフェニルアルキルアミン、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルコキシ、若しくはビフェニルアルコキシからなる群から選択されるか、又は
R5−CH(NH2)−C(=O)−を含み、且つR5が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、及びビフェニルアルキルからなる群から選択される、
請求項1〜19のいずれか一項に記載の組成物。 - R2及びR3が、水素から選択される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗菌剤を更に含む、請求項1に記載の組成物。
- (a)前記抗菌剤が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での微生物に対する最小発育阻止濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において該微生物に対して低い最小発育阻止濃度を有するか;
(b)前記抗菌剤が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での微生物に対する最小殺菌濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において該微生物に対して低い最小殺菌濃度を有するか;
(c)前記リポペプチドが、微生物に対する前記抗菌剤に関して128以上の感作因数を有するか;
(d)前記組成物が、表面上の生存微生物における少なくとも2.0 logの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチド及び/又は前記抗菌剤を有するか;又は
(e)これらの組み合わせ
である、請求項22に記載の組成物。 - 前記抗菌剤の最小発育阻止濃度が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での最小発育阻止濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において低い、請求項23に記載の組成物。
- 前記抗菌剤の最小殺菌濃度が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での最小殺菌濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において低い、請求項23に記載の組成物。
- リポタンパク質の感作因数が、前記微生物に対する前記抗菌剤に関して128以上である、請求項23に記載の組成物。
- 前記抗菌剤が、アンピシリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リファンピシン、及びバンコマイシンからなる群から選択される、請求項26に記載の組成物。
- 表面上の生存微生物における少なくとも2.0 logの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチド及び/又は前記抗菌剤を有する、請求項23に記載の組成物。
- (a)、(b)、(c)、及び(d)からなる群から選択される少なくとも2つの特性を有する、請求項23に記載の組成物。
- 前記微生物が、
(i)グラム陰性菌;
(ii)グラム陽性菌;
(iii)薬物耐性菌;又は
(iv)(i)及び(iii)又は(ii)及び(iii)の組み合わせ
である、請求項23〜29のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記微生物が、グラム陰性菌である、請求項30に記載の組成物。
- 前記グラム陰性菌が、大腸菌、A・バウマンニ、E・クロアカ、K・ニューモニエ、及びP・エルジノーサからなる群から選択される、請求項31に記載の組成物。
- 前記微生物が、グラム陽性菌である、請求項30に記載の組成物。
- 前記グラム陽性菌が、E.フェシウム及びS.アウレウスからなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。
- 前記微生物が、薬物耐性菌である、請求項30に記載の組成物。
- 前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌、メチシリン耐性菌、又はポリミキシン耐性菌である、請求項35に記載の組成物。
- ペプチドが、R1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−NR2R3を含み、
X1が、Dab、Orn、Dap、Lys及びArgからなる群から選択され;
X2が、Ile、Val、Phe、Dap、及びPhepheからなる群から選択され;
X3が、Dab、Orn、Dap、Thr、Lys及びArgからなる群から選択され;
X4が、dLeu、dPhe、及びPhepheからなる群から選択され;
X5が、Leu、Phe及びPhepheからなる群から選択され;
X6が、Dab、Orn、Dap、Lys及びArgからなる群から選択され;
X7が、dVal、dLeu、dPhe及びPhepheからなる群から選択され;
X8が、Leu、Phe、Phephe、及びOctglyからなる群から選択され;且つ
X9が、Ser及びDabからなる群から選択される、請求項22〜36のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記ペプチドが、配列番号:1〜18のいずれか1つと少なくとも88%の配列同一性を有する、請求項22〜37のいずれか一項に記載の組成物。
- R1が:
R4−C(=O)−を含み、且つR4が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、ビフェニルアルキル、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、フェニルアルキルアミン、ビフェニルアルキルアミン、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルコキシ、若しくはビフェニルアルコキシからなる群から選択されるか、又は
R5−CH(NH2)−C(=O)−を含み、且つR5が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、及びビフェニルアルキルからなる群から選択される、請求項22〜38のいずれか一項に記載の組成物。 - R2及びR3が、水素から選択される、請求項22〜39のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療有効量の請求項1〜40のいずれか一項に記載の組成物、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 表面への適用のために製剤化された、有効量の請求項1〜40のいずれか一項に記載の組成物を含む、抗バイオフィルム製品。
- 前記表面が、医療用装置表面、医療用機器表面、医療用インプラント表面、包帯表面、創傷表面、又は皮膚である、請求項42に記載の抗バイオフィルム製品。
- スプレー、軟膏、ゲル、フォーム、ペースト、ヒドロゲル、又は親水コロイドとして製剤化されている、請求項42又は43に記載の抗バイオフィルム製品。
- ドレッシング材及び有効量の請求項1〜40のいずれか一項に記載の組成物を含み、創傷又は皮膚上の微生物感染又は微生物バイオフィルムを治療するか又は防止するための、包帯。
- 前記ドレッシング材が、布、海綿質、アルギネート、コラーゲン、フィルム、ゲルシート、創傷充填剤、ヒドロゲル、親水コロイド、又はこれらの組み合わせを含む、請求項45に記載の包帯。
- 微生物の増殖を阻害する、微生物を死滅させる、又は微生物を感作する方法であって、前記微生物と、有効量の請求項1〜40のいずれか一項に記載の組成物とを接触させることを含む、方法。
- 表面上でのバイオフィルムの形成を防止するか、又は前記バイオフィルムにおいて、微生物の増殖を阻害する、微生物を死滅させる、若しくは微生物を感作する方法であって、前記表面又は該表面に配置されたバイオフィルムと、有効量の請求項1〜40のいずれか一項に記載の組成物、請求項41に記載の医薬組成物、請求項42〜44のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム製品、又は請求項45〜47のいずれか一項に記載の包帯とを接触させることを含む、方法。
- 前記表面が、医療用装置表面、医療用機器表面、医療用インプラント表面、包帯表面、創傷表面、又は皮膚である、請求項48に記載の方法。
- 創傷若しくは皮膚上でのバイオフィルムの形成を防止するか、又は前記バイオフィルムにおいて、微生物の増殖を阻害する、微生物を死滅させる、若しくは微生物を感作する方法であって、前記創傷、前記皮膚、又は前記創傷若しくは前記皮膚のいずれかに配置されたバイオフィルムと、有効量の請求項1〜40のいずれか一項に記載の組成物、請求項41に記載の医薬組成物、請求項42〜44のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム製品、又は請求項45〜47のいずれか一項に記載の包帯とを接触させることを含む、方法。
- 対象中又は対象上の微生物感染を防止するか又は微生物感染を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜40のいずれか一項に記載の組成物又は請求項41に記載の医薬組成物、請求項42〜44のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム製品、又は請求項45〜47のいずれか一項に記載の包帯を投与することを含む、方法。
- 前記微生物又は微生物感染症が、
(i)グラム陰性菌若しくはグラム陰性菌感染症;
(ii)グラム陽性菌若しくはグラム陽性菌感染症;
(iii)薬物耐性菌若しくは薬物耐性菌感染症;又は
(iv)(i)及び(iii)若しくは(ii)及び(iii)の組み合わせ
である、請求項47〜51のいずれか一項に記載の方法。 - 前記微生物が、グラム陰性菌であるか、又は前記微生物感染症が、グラム陰性菌感染症である、請求項53に記載の方法。
- 前記グラム陰性菌が、大腸菌、A・バウマンニ、E・クロアカ、K・ニューモニエ、及びP・エルジノーサからなる群から選択されるか、又は前記グラム陰性菌感染症が、大腸菌感染症、A・バウマンニ感染症、E・クロアカ感染症、K・ニューモニエ感染症、及びP・エルジノーサ感染症からなる群から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記微生物が、グラム陽性菌であるか、又は前記微生物感染症が、グラム陽性菌感染症である、請求項52に記載の方法。
- 前記グラム陽性菌が、E.フェシウム及びS.アウレウスからなる群から選択されるか、又は前記グラム陽性菌感染症が、E.フェシウム感染症及びS.アウレウス感染症から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記微生物が、薬物耐性菌であるか、又は前記微生物感染症が、薬物耐性菌感染症である、請求項52に記載の方法。
- 前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌、メチシリン耐性菌、若しくはポリミキシン耐性菌であるか、又は前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌感染症、メチシリン耐性菌感染症、若しくはポリミキシン耐性菌感染症である、請求項57に記載の方法。
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