JPWO2019028463A5 - - Google Patents
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Description
本発明の別の態様は、本明細書に記載される組成物のいずれかを含む抗菌性製品を含む。そのような製品の１つは、治療有効量の本明細書に記載される組成物のいずれか、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物である。別のそのような製品は、表面への適用のために製剤化された、有効量の本明細書に記載される組成物のいずれかを含む抗バイオフィルム製品である。好適には、抗バイオフィルム製品は、スプレー剤、軟膏剤、ゲル剤、フォーム剤、ペースト、ヒドロゲル、又は親水コロイドとして製剤化され得る。抗バイオフィルム製品の適用に好適な例示的表面には、限定されることなく、医療用装置表面、医療用機器表面、医療用インプラント表面、包帯表面、創傷表面、又は皮膚が含まれる。抗バイオフィルム製品は、本明細書に記載される組成物のいずれかをそこに配置している医療用装置、医療用機器、医療用インプラント、又は包帯を含み得る。更に別のそのような製品は、ドレッシング材と、創傷又は皮膚上の微生物感染又は微生物バイオフィルムを治療又は防止するための有効量の本明細書に記載される組成物のいずれかとを含む、包帯である。ドレッシング材は、布、海綿質、アルギネート、コラーゲン、フィルム、ゲルシート、創傷充填剤、ヒドロゲル、親水コロイド、又はこれらの組み合わせを含み得る。
特定の実施形態では、抗バイオフィルム製品は、ドレッシング材と、創傷上の微生物感染又は微生物バイオフィルムを治療又は防止するための有効量の１つ又は複数の本明細書に開示される化合物とを含む、包帯である。該化合物は、例えば、スプレー剤、軟膏剤、ゲル剤、フォーム剤、ペースト、ヒドロゲル、又は親水コロイドのような上述の製剤のいずれかに製剤化され、ドレッシング材の表面に適用されるか又はドレッシング材中に含浸されてもよい。ドレッシング材は、創傷への適用に好適な任意のドレッシング材であり、限定されることなく、ガーゼなどの天然及び合成の織布、海綿質、アルギン酸塩、コラーゲン、フィルム、ゲルシート、創傷充填剤、ヒドロゲル、若しくは親水コロイド、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。
ヒト血清は、Ｋ・ニューモニエＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ００９７に対して静菌効果を示し；２４にわたる細菌細胞数は最初の細菌集団を一度も越えなかった。また、ヒト血清が、参照菌株、Ｋ・ニューモニエ ＡＴＣＣ１３８８３の成長を阻害したことも観察した（データは示さず）。同様に、他の研究者らは、特定のＫ・ニューモニエ菌株に対するヒト血清の阻害効果を報告した（７、８）。ヒト血清の存在は、パエニペプチン類似体１の殺菌有効性を向上させ、それは２４時間内に４．２ ｌｏｇのＫ・ニューモニエ細胞を不活性化した（図７Ｂ）。類似体１とクラリスロマイシン又はリファンピシンとの組み合わせは、併用処置が、９５％のヒト血清中での類似体１単独ほど統計的に良好でなかったけれども、２４時間内に細菌集団における４．９ ｌｏｇの低減をもたらした。Ｎ末端において類似体１と異なるパエニペプチン類似体１５は、ヒト血清中でＫ・ニューモニエＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ００９７に対して、殺菌活性を示すこともクラリスロマイシンを増強することもなかった。しかしながら、類似体１５をリファンピシンと組み合わせると、２４時間内に４．６ ｌｏｇの低減を達成した（図７Ｂ）。従って、類似体１５とリファンピシンとの間の組み合わせは、９５％のヒト血清中でのＫ・ニューモニエに対するそれぞれの単一処置より有意に良好であった。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕線状のリポペプチドを含む抗菌性の組成物であって、前記リポペプチドが、親油性末端－Ｒ1とアミン末端－ＮＲ2Ｒ3の間に入る、配列番号：１～１７のいずれか１つと少なくとも６６％の配列同一性を有するペプチドを含み、
Ｒ1は、置換されているか又は非置換の、分岐又は非分岐のＣ2～Ｃ20アルカノイルを含み、
Ｒ2及びＲ3は、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルから独立して選択される、組成物。
〔２〕（ａ）前記リポペプチドが、培地中の微生物に対して８．０μｇ／ｍＬ以下の最小発育阻止濃度を有するか；
（ｂ）前記リポペプチドが、培地中の微生物に対して１６．０μｇ／ｍＬ以下の最小殺菌濃度を有するか；
（ｃ）前記リポペプチドが、１２８μｇ／ｍＬのリポペプチド濃度において、５０．０％以下の溶血百分率を有するか；
（ｄ）前記リポペプチドが、１０５μｇ／ｍＬのリポペプチド濃度において、５０．０％以上の生存百分率を有するか；
（ｅ）前記リポペプチドが、微生物に対する抗菌剤に関して１２８以上の感作因数を有するか；
（ｆ）前記組成物が、表面上の生存微生物における少なくとも２．０ ｌｏｇの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチドを有するか；又は
（ｇ）これらの組み合わせ
である、前記〔１〕に記載の組成物。
〔３〕前記リポペプチドの最小発育阻止濃度が、培地中の微生物に対して８．０μｇ／ｍＬ以下である、前記〔２〕に記載の組成物。
〔４〕前記リポペプチドの最小殺菌濃度が、培地中の微生物に対して１６．０μｇ／ｍＬ以下である、前記〔２〕に記載の組成物。
〔５〕前記リポペプチドの溶血百分率が、１２８μｇ／ｍＬのリポペプチド濃度において５０．０％以下である、前記〔２〕に記載の組成物。
〔６〕前記リポペプチドの生存百分率が、１０５μｇ／ｍＬのリポペプチド濃度において５０．０％以上である、前記〔２〕に記載の組成物。
〔７〕前記リポペプチドの感作因数が、微生物に対する抗菌剤に関して１２８以上である、前記〔２〕に記載の組成物。
〔８〕抗菌剤が、アンピシリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リファンピシン、及びバンコマイシンからなる群から選択される、前記〔７〕に記載の組成物。
〔９〕表面上の生存微生物における少なくとも２．０ lｏｇの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチドを有する、前記〔２〕に記載の組成物。
〔１０〕（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）からなる群から選択される少なくとも２つの特性を有する、前記〔２〕に記載の組成物。
〔１１〕前記微生物が、
（ｉ）グラム陰性菌；
（ｉｉ）グラム陽性菌；
（ｉｉｉ）薬物耐性菌；又は
（ｉｖ）（ｉ）及び（ｉｉｉ）又は（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の組み合わせ
である、前記〔２〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１２〕前記微生物が、グラム陰性菌である、前記〔１１〕に記載の組成物。
〔１３〕前記グラム陰性菌が、大腸菌、Ａ・バウマンニ、Ｅ・クロアカ、Ｋ・ニューモニエ、及びＰ・エルジノーサからなる群から選択される、前記〔１２〕に記載の組成物。
〔１４〕前記微生物が、グラム陽性菌である、前記〔１１〕に記載の組成物。
〔１５〕前記グラム陽性菌が、Ｅ．フェシウム及びＳ．アウレウスからなる群から選択される、前記〔１４〕に記載の組成物。
〔１６〕前記微生物が、薬物耐性菌である、前記〔１１〕に記載の組成物。
〔１７〕前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌、メチシリン耐性菌、又はポリミキシン耐性菌である、前記〔１６〕に記載の組成物。
〔１８〕ペプチドが、Ｒ1－Ｘ1－Ｘ2－Ｘ3－Ｘ4－Ｘ5－Ｘ6－Ｘ7－Ｘ8－Ｘ9－ＮＲ2Ｒ3を含み、
Ｘ1が、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群から選択され；
Ｘ2が、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｄａｐ、及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ3が、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群から選択され；
Ｘ4が、ｄＬｅｕ、ｄＰｈｅ、及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ5が、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ6が、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群から選択され；
Ｘ7が、ｄＶａｌ、ｄＬｅｕ、ｄＰｈｅ及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ8が、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅｐｈｅ、及びＯｃｔｇｌｙからなる群から選択され；且つ
Ｘ9が、Ｓｅｒ及びＤａｂからなる群から選択される、前記〔１〕～〔１７〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１９〕前記ペプチドが、配列番号：１～１７のいずれか１つと少なくとも８８％の配列同一性を有する、前記〔１〕～〔１８〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔２０〕－Ｒ1が：
Ｒ4－Ｃ（＝Ｏ）－を含み、且つＲ4が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、ビフェニルアルキル、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、フェニルアルキルアミン、ビフェニルアルキルアミン、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルコキシ、若しくはビフェニルアルコキシからなる群から選択されるか、又は
Ｒ5－ＣＨ（ＮＨ2）－Ｃ（＝Ｏ）－を含み、且つＲ5が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、及びビフェニルアルキルからなる群から選択される、
前記〔１〕～〔１９〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔２１〕Ｒ2及びＲ3が、水素から選択される、前記〔１〕～〔２０〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔２２〕抗菌剤を更に含む、前記〔１〕に記載の組成物。
〔２３〕（ａ）前記抗菌剤が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での微生物に対する最小発育阻止濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において該微生物に対して低い最小発育阻止濃度を有するか；
（ｂ）前記抗菌剤が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での微生物に対する最小殺菌濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において該微生物に対して低い最小殺菌濃度を有するか；
（ｃ）前記リポペプチドが、微生物に対する前記抗菌剤に関して１２８以上の感作因数を有するか；
（ｄ）前記組成物が、表面上の生存微生物における少なくとも２．０ lｏｇの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチド及び／又は前記抗菌剤を有するか；又は
（ｅ）これらの組み合わせ
である、前記〔２２〕に記載の組成物。
〔２４〕前記抗菌剤の最小発育阻止濃度が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での最小発育阻止濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において低い、前記〔２３〕に記載の組成物。
〔２５〕前記抗菌剤の最小殺菌濃度が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での最小殺菌濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において低い、前記〔２３〕に記載の組成物。
〔２６〕リポタンパク質の感作因数が、前記微生物に対する前記抗菌剤に関して１２８以上である、前記〔２３〕に記載の組成物。
〔２７〕前記抗菌剤が、アンピシリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リファンピシン、及びバンコマイシンからなる群から選択される、前記〔２６〕に記載の組成物。
〔２８〕表面上の生存微生物における少なくとも２．０ lｏｇの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチド及び／又は前記抗菌剤を有する、前記〔２３〕に記載の組成物。
〔２９〕（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）からなる群から選択される少なくとも２つの特性を有する、前記〔２３〕に記載の組成物。
〔３０〕前記微生物が、
（ｉ）グラム陰性菌；
（ｉｉ）グラム陽性菌；
（ｉｉｉ）薬物耐性菌；又は
（ｉｖ）（ｉ）及び（ｉｉｉ）又は（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の組み合わせ
である、前記〔２３〕～〔２９〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔３１〕前記微生物が、グラム陰性菌である、前記〔３０〕に記載の組成物。
〔３２〕前記グラム陰性菌が、大腸菌、Ａ・バウマンニ、Ｅ・クロアカ、Ｋ・ニューモニエ、及びＰ・エルジノーサからなる群から選択される、前記〔３１〕に記載の組成物。
〔３３〕前記微生物が、グラム陽性菌である、前記〔３０〕に記載の組成物。
〔３４〕前記グラム陽性菌が、Ｅ．フェシウム及びＳ．アウレウスからなる群から選択される、前記〔３３〕に記載の組成物。
〔３５〕前記微生物が、薬物耐性菌である、前記〔３０〕に記載の組成物。
〔３６〕前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌、メチシリン耐性菌、又はポリミキシン耐性菌である、前記〔３５〕に記載の組成物。
〔３７〕ペプチドが、Ｒ1－Ｘ1－Ｘ2－Ｘ3－Ｘ4－Ｘ5－Ｘ6－Ｘ7－Ｘ8－Ｘ9－ＮＲ2Ｒ3を含み、
Ｘ1が、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群から選択され；
Ｘ2が、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｄａｐ、及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ3が、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群から選択され；
Ｘ4が、ｄＬｅｕ、ｄＰｈｅ、及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ5が、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ6が、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群から選択され；
Ｘ7が、ｄＶａｌ、ｄＬｅｕ、ｄＰｈｅ及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ8が、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅｐｈｅ、及びＯｃｔｇｌｙからなる群から選択され；且つ
Ｘ9が、Ｓｅｒ及びＤａｂからなる群から選択される、前記〔２２〕～〔３６〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔３８〕前記ペプチドが、配列番号：１～１８のいずれか１つと少なくとも８８％の配列同一性を有する、前記〔２２〕～〔３７〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔３９〕Ｒ1が：
Ｒ4－Ｃ（＝Ｏ）－を含み、且つＲ4が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、ビフェニルアルキル、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、フェニルアルキルアミン、ビフェニルアルキルアミン、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルコキシ、若しくはビフェニルアルコキシからなる群から選択されるか、又は
Ｒ5－ＣＨ（ＮＨ2）－Ｃ（＝Ｏ）－を含み、且つＲ5が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、及びビフェニルアルキルからなる群から選択される、前記〔２２〕～〔３８〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔４０〕Ｒ2及びＲ3が、水素から選択される、前記〔２２〕～〔３９〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔４１〕治療有効量の前記〔１〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の組成物、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む、医薬組成物。
〔４２〕表面への適用のために製剤化された、有効量の前記〔１〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の組成物を含む、抗バイオフィルム製品。
〔４３〕前記表面が、医療用装置表面、医療用機器表面、医療用インプラント表面、包帯表面、創傷表面、又は皮膚である、前記〔４２〕に記載の抗バイオフィルム製品。
〔４４〕スプレー、軟膏、ゲル、フォーム、ペースト、ヒドロゲル、又は親水コロイドとして製剤化されている、前記〔４２〕又は〔４３〕に記載の抗バイオフィルム製品。
〔４５〕ドレッシング材と、創傷又は皮膚上の微生物感染又は微生物バイオフィルムを治療又は防止するための有効量の前記〔１〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の組成物とを含む、包帯。
〔４６〕前記ドレッシング材が、布、海綿質、アルギネート、コラーゲン、フィルム、ゲルシート、創傷充填剤、ヒドロゲル、親水コロイド、又はこれらの組み合わせを含む、前記〔４５〕に記載の包帯。
〔４７〕微生物の増殖を阻害する、微生物を死滅させる、又は微生物を感作する方法であって、前記微生物と、有効量の前記〔１〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の組成物とを接触させることを含む、方法。
〔４８〕表面上でのバイオフィルムの形成を防止するか、又は前記バイオフィルムにおいて、微生物の増殖を阻害する、微生物を死滅させる、若しくは微生物を感作する方法であって、前記表面又は該表面に配置されたバイオフィルムと、有効量の前記〔１〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の組成物、前記〔４１〕に記載の医薬組成物、前記〔４２〕～〔４４〕のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム製品、又は前記〔４５〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の包帯とを接触させることを含む、方法。
〔４９〕前記表面が、医療用装置表面、医療用機器表面、医療用インプラント表面、包帯表面、創傷表面、又は皮膚である、前記〔４８〕に記載の方法。
〔５０〕創傷若しくは皮膚上でのバイオフィルムの形成を防止するか、又は前記バイオフィルムにおいて、微生物の増殖を阻害する、微生物を死滅させる、若しくは微生物を感作する方法であって、前記創傷、前記皮膚、又は前記創傷若しくは前記皮膚のいずれかに配置されたバイオフィルムと、有効量の前記〔１〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の組成物、前記〔４１〕に記載の医薬組成物、前記〔４２〕～〔４４〕のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム製品、又は前記〔４５〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の包帯とを接触させることを含む、方法。
〔５１〕対象中又は対象上の微生物感染を防止するか又は微生物感染を治療する方法であって、治療有効量の前記〔１〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の組成物又は前記〔４１〕に記載の医薬組成物、前記〔４２〕～〔４４〕のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム製品、又は前記〔４５〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の包帯を投与することを含む、方法。
〔５２〕前記微生物又は微生物感染症が、
（ｉ）グラム陰性菌若しくはグラム陰性菌感染症；
（ｉｉ）グラム陽性菌若しくはグラム陽性菌感染症；
（ｉｉｉ）薬物耐性菌若しくは薬物耐性菌感染症；又は
（ｉｖ）（ｉ）及び（ｉｉｉ）若しくは（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の組み合わせ
である、前記〔４７〕～〔５１〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５３〕前記微生物が、グラム陰性菌であるか、又は前記微生物感染症が、グラム陰性菌感染症である、前記〔５３〕に記載の方法。
〔５４〕前記グラム陰性菌が、大腸菌、Ａ・バウマンニ、Ｅ・クロアカ、Ｋ・ニューモニエ、及びＰ・エルジノーサからなる群から選択されるか、又は前記グラム陰性菌感染症が、大腸菌感染症、Ａ・バウマンニ感染症、Ｅ・クロアカ感染症、Ｋ・ニューモニエ感染症、及びＰ・エルジノーサ感染症からなる群から選択される、前記〔５３〕に記載の方法。
〔５５〕前記微生物が、グラム陽性菌であるか、又は前記微生物感染症が、グラム陽性菌感染症である、前記〔５２〕に記載の方法。
〔５６〕前記グラム陽性菌が、Ｅ．フェシウム及びＳ．アウレウスからなる群から選択されるか、又は前記グラム陽性菌感染症が、Ｅ．フェシウム感染症及びＳ．アウレウス感染症から選択される、前記〔５５〕に記載の方法。
〔５７〕前記微生物が、薬物耐性菌であるか、又は前記微生物感染症が、薬物耐性菌感染症である、前記〔５２〕に記載の方法。
〔５８〕前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌、メチシリン耐性菌、若しくはポリミキシン耐性菌であるか、又は前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌感染症、メチシリン耐性菌感染症、若しくはポリミキシン耐性菌感染症である、前記〔５７〕に記載の方法。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕線状のリポペプチドを含む抗菌性の組成物であって、前記リポペプチドが、親油性末端－Ｒ1とアミン末端－ＮＲ2Ｒ3の間に入る、配列番号：１～１７のいずれか１つと少なくとも６６％の配列同一性を有するペプチドを含み、
Ｒ1は、置換されているか又は非置換の、分岐又は非分岐のＣ2～Ｃ20アルカノイルを含み、
Ｒ2及びＲ3は、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルから独立して選択される、組成物。
〔２〕（ａ）前記リポペプチドが、培地中の微生物に対して８．０μｇ／ｍＬ以下の最小発育阻止濃度を有するか；
（ｂ）前記リポペプチドが、培地中の微生物に対して１６．０μｇ／ｍＬ以下の最小殺菌濃度を有するか；
（ｃ）前記リポペプチドが、１２８μｇ／ｍＬのリポペプチド濃度において、５０．０％以下の溶血百分率を有するか；
（ｄ）前記リポペプチドが、１０５μｇ／ｍＬのリポペプチド濃度において、５０．０％以上の生存百分率を有するか；
（ｅ）前記リポペプチドが、微生物に対する抗菌剤に関して１２８以上の感作因数を有するか；
（ｆ）前記組成物が、表面上の生存微生物における少なくとも２．０ ｌｏｇの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチドを有するか；又は
（ｇ）これらの組み合わせ
である、前記〔１〕に記載の組成物。
〔３〕前記リポペプチドの最小発育阻止濃度が、培地中の微生物に対して８．０μｇ／ｍＬ以下である、前記〔２〕に記載の組成物。
〔４〕前記リポペプチドの最小殺菌濃度が、培地中の微生物に対して１６．０μｇ／ｍＬ以下である、前記〔２〕に記載の組成物。
〔５〕前記リポペプチドの溶血百分率が、１２８μｇ／ｍＬのリポペプチド濃度において５０．０％以下である、前記〔２〕に記載の組成物。
〔６〕前記リポペプチドの生存百分率が、１０５μｇ／ｍＬのリポペプチド濃度において５０．０％以上である、前記〔２〕に記載の組成物。
〔７〕前記リポペプチドの感作因数が、微生物に対する抗菌剤に関して１２８以上である、前記〔２〕に記載の組成物。
〔８〕抗菌剤が、アンピシリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リファンピシン、及びバンコマイシンからなる群から選択される、前記〔７〕に記載の組成物。
〔９〕表面上の生存微生物における少なくとも２．０ lｏｇの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチドを有する、前記〔２〕に記載の組成物。
〔１０〕（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）からなる群から選択される少なくとも２つの特性を有する、前記〔２〕に記載の組成物。
〔１１〕前記微生物が、
（ｉ）グラム陰性菌；
（ｉｉ）グラム陽性菌；
（ｉｉｉ）薬物耐性菌；又は
（ｉｖ）（ｉ）及び（ｉｉｉ）又は（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の組み合わせ
である、前記〔２〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１２〕前記微生物が、グラム陰性菌である、前記〔１１〕に記載の組成物。
〔１３〕前記グラム陰性菌が、大腸菌、Ａ・バウマンニ、Ｅ・クロアカ、Ｋ・ニューモニエ、及びＰ・エルジノーサからなる群から選択される、前記〔１２〕に記載の組成物。
〔１４〕前記微生物が、グラム陽性菌である、前記〔１１〕に記載の組成物。
〔１５〕前記グラム陽性菌が、Ｅ．フェシウム及びＳ．アウレウスからなる群から選択される、前記〔１４〕に記載の組成物。
〔１６〕前記微生物が、薬物耐性菌である、前記〔１１〕に記載の組成物。
〔１７〕前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌、メチシリン耐性菌、又はポリミキシン耐性菌である、前記〔１６〕に記載の組成物。
〔１８〕ペプチドが、Ｒ1－Ｘ1－Ｘ2－Ｘ3－Ｘ4－Ｘ5－Ｘ6－Ｘ7－Ｘ8－Ｘ9－ＮＲ2Ｒ3を含み、
Ｘ1が、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群から選択され；
Ｘ2が、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｄａｐ、及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ3が、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群から選択され；
Ｘ4が、ｄＬｅｕ、ｄＰｈｅ、及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ5が、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ6が、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群から選択され；
Ｘ7が、ｄＶａｌ、ｄＬｅｕ、ｄＰｈｅ及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ8が、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅｐｈｅ、及びＯｃｔｇｌｙからなる群から選択され；且つ
Ｘ9が、Ｓｅｒ及びＤａｂからなる群から選択される、前記〔１〕～〔１７〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１９〕前記ペプチドが、配列番号：１～１７のいずれか１つと少なくとも８８％の配列同一性を有する、前記〔１〕～〔１８〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔２０〕－Ｒ1が：
Ｒ4－Ｃ（＝Ｏ）－を含み、且つＲ4が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、ビフェニルアルキル、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、フェニルアルキルアミン、ビフェニルアルキルアミン、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルコキシ、若しくはビフェニルアルコキシからなる群から選択されるか、又は
Ｒ5－ＣＨ（ＮＨ2）－Ｃ（＝Ｏ）－を含み、且つＲ5が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、及びビフェニルアルキルからなる群から選択される、
前記〔１〕～〔１９〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔２１〕Ｒ2及びＲ3が、水素から選択される、前記〔１〕～〔２０〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔２２〕抗菌剤を更に含む、前記〔１〕に記載の組成物。
〔２３〕（ａ）前記抗菌剤が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での微生物に対する最小発育阻止濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において該微生物に対して低い最小発育阻止濃度を有するか；
（ｂ）前記抗菌剤が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での微生物に対する最小殺菌濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において該微生物に対して低い最小殺菌濃度を有するか；
（ｃ）前記リポペプチドが、微生物に対する前記抗菌剤に関して１２８以上の感作因数を有するか；
（ｄ）前記組成物が、表面上の生存微生物における少なくとも２．０ lｏｇの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチド及び／又は前記抗菌剤を有するか；又は
（ｅ）これらの組み合わせ
である、前記〔２２〕に記載の組成物。
〔２４〕前記抗菌剤の最小発育阻止濃度が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での最小発育阻止濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において低い、前記〔２３〕に記載の組成物。
〔２５〕前記抗菌剤の最小殺菌濃度が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での最小殺菌濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において低い、前記〔２３〕に記載の組成物。
〔２６〕リポタンパク質の感作因数が、前記微生物に対する前記抗菌剤に関して１２８以上である、前記〔２３〕に記載の組成物。
〔２７〕前記抗菌剤が、アンピシリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リファンピシン、及びバンコマイシンからなる群から選択される、前記〔２６〕に記載の組成物。
〔２８〕表面上の生存微生物における少なくとも２．０ lｏｇの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチド及び／又は前記抗菌剤を有する、前記〔２３〕に記載の組成物。
〔２９〕（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）からなる群から選択される少なくとも２つの特性を有する、前記〔２３〕に記載の組成物。
〔３０〕前記微生物が、
（ｉ）グラム陰性菌；
（ｉｉ）グラム陽性菌；
（ｉｉｉ）薬物耐性菌；又は
（ｉｖ）（ｉ）及び（ｉｉｉ）又は（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の組み合わせ
である、前記〔２３〕～〔２９〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔３１〕前記微生物が、グラム陰性菌である、前記〔３０〕に記載の組成物。
〔３２〕前記グラム陰性菌が、大腸菌、Ａ・バウマンニ、Ｅ・クロアカ、Ｋ・ニューモニエ、及びＰ・エルジノーサからなる群から選択される、前記〔３１〕に記載の組成物。
〔３３〕前記微生物が、グラム陽性菌である、前記〔３０〕に記載の組成物。
〔３４〕前記グラム陽性菌が、Ｅ．フェシウム及びＳ．アウレウスからなる群から選択される、前記〔３３〕に記載の組成物。
〔３５〕前記微生物が、薬物耐性菌である、前記〔３０〕に記載の組成物。
〔３６〕前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌、メチシリン耐性菌、又はポリミキシン耐性菌である、前記〔３５〕に記載の組成物。
〔３７〕ペプチドが、Ｒ1－Ｘ1－Ｘ2－Ｘ3－Ｘ4－Ｘ5－Ｘ6－Ｘ7－Ｘ8－Ｘ9－ＮＲ2Ｒ3を含み、
Ｘ1が、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群から選択され；
Ｘ2が、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｄａｐ、及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ3が、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群から選択され；
Ｘ4が、ｄＬｅｕ、ｄＰｈｅ、及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ5が、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ6が、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群から選択され；
Ｘ7が、ｄＶａｌ、ｄＬｅｕ、ｄＰｈｅ及びＰｈｅｐｈｅからなる群から選択され；
Ｘ8が、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅｐｈｅ、及びＯｃｔｇｌｙからなる群から選択され；且つ
Ｘ9が、Ｓｅｒ及びＤａｂからなる群から選択される、前記〔２２〕～〔３６〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔３８〕前記ペプチドが、配列番号：１～１８のいずれか１つと少なくとも８８％の配列同一性を有する、前記〔２２〕～〔３７〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔３９〕Ｒ1が：
Ｒ4－Ｃ（＝Ｏ）－を含み、且つＲ4が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、ビフェニルアルキル、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、フェニルアルキルアミン、ビフェニルアルキルアミン、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルアルコキシ、若しくはビフェニルアルコキシからなる群から選択されるか、又は
Ｒ5－ＣＨ（ＮＨ2）－Ｃ（＝Ｏ）－を含み、且つＲ5が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、及びビフェニルアルキルからなる群から選択される、前記〔２２〕～〔３８〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔４０〕Ｒ2及びＲ3が、水素から選択される、前記〔２２〕～〔３９〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔４１〕治療有効量の前記〔１〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の組成物、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む、医薬組成物。
〔４２〕表面への適用のために製剤化された、有効量の前記〔１〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の組成物を含む、抗バイオフィルム製品。
〔４３〕前記表面が、医療用装置表面、医療用機器表面、医療用インプラント表面、包帯表面、創傷表面、又は皮膚である、前記〔４２〕に記載の抗バイオフィルム製品。
〔４４〕スプレー、軟膏、ゲル、フォーム、ペースト、ヒドロゲル、又は親水コロイドとして製剤化されている、前記〔４２〕又は〔４３〕に記載の抗バイオフィルム製品。
〔４５〕ドレッシング材と、創傷又は皮膚上の微生物感染又は微生物バイオフィルムを治療又は防止するための有効量の前記〔１〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の組成物とを含む、包帯。
〔４６〕前記ドレッシング材が、布、海綿質、アルギネート、コラーゲン、フィルム、ゲルシート、創傷充填剤、ヒドロゲル、親水コロイド、又はこれらの組み合わせを含む、前記〔４５〕に記載の包帯。
〔４７〕微生物の増殖を阻害する、微生物を死滅させる、又は微生物を感作する方法であって、前記微生物と、有効量の前記〔１〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の組成物とを接触させることを含む、方法。
〔４８〕表面上でのバイオフィルムの形成を防止するか、又は前記バイオフィルムにおいて、微生物の増殖を阻害する、微生物を死滅させる、若しくは微生物を感作する方法であって、前記表面又は該表面に配置されたバイオフィルムと、有効量の前記〔１〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の組成物、前記〔４１〕に記載の医薬組成物、前記〔４２〕～〔４４〕のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム製品、又は前記〔４５〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の包帯とを接触させることを含む、方法。
〔４９〕前記表面が、医療用装置表面、医療用機器表面、医療用インプラント表面、包帯表面、創傷表面、又は皮膚である、前記〔４８〕に記載の方法。
〔５０〕創傷若しくは皮膚上でのバイオフィルムの形成を防止するか、又は前記バイオフィルムにおいて、微生物の増殖を阻害する、微生物を死滅させる、若しくは微生物を感作する方法であって、前記創傷、前記皮膚、又は前記創傷若しくは前記皮膚のいずれかに配置されたバイオフィルムと、有効量の前記〔１〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の組成物、前記〔４１〕に記載の医薬組成物、前記〔４２〕～〔４４〕のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム製品、又は前記〔４５〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の包帯とを接触させることを含む、方法。
〔５１〕対象中又は対象上の微生物感染を防止するか又は微生物感染を治療する方法であって、治療有効量の前記〔１〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の組成物又は前記〔４１〕に記載の医薬組成物、前記〔４２〕～〔４４〕のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム製品、又は前記〔４５〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の包帯を投与することを含む、方法。
〔５２〕前記微生物又は微生物感染症が、
（ｉ）グラム陰性菌若しくはグラム陰性菌感染症；
（ｉｉ）グラム陽性菌若しくはグラム陽性菌感染症；
（ｉｉｉ）薬物耐性菌若しくは薬物耐性菌感染症；又は
（ｉｖ）（ｉ）及び（ｉｉｉ）若しくは（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の組み合わせ
である、前記〔４７〕～〔５１〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５３〕前記微生物が、グラム陰性菌であるか、又は前記微生物感染症が、グラム陰性菌感染症である、前記〔５３〕に記載の方法。
〔５４〕前記グラム陰性菌が、大腸菌、Ａ・バウマンニ、Ｅ・クロアカ、Ｋ・ニューモニエ、及びＰ・エルジノーサからなる群から選択されるか、又は前記グラム陰性菌感染症が、大腸菌感染症、Ａ・バウマンニ感染症、Ｅ・クロアカ感染症、Ｋ・ニューモニエ感染症、及びＰ・エルジノーサ感染症からなる群から選択される、前記〔５３〕に記載の方法。
〔５５〕前記微生物が、グラム陽性菌であるか、又は前記微生物感染症が、グラム陽性菌感染症である、前記〔５２〕に記載の方法。
〔５６〕前記グラム陽性菌が、Ｅ．フェシウム及びＳ．アウレウスからなる群から選択されるか、又は前記グラム陽性菌感染症が、Ｅ．フェシウム感染症及びＳ．アウレウス感染症から選択される、前記〔５５〕に記載の方法。
〔５７〕前記微生物が、薬物耐性菌であるか、又は前記微生物感染症が、薬物耐性菌感染症である、前記〔５２〕に記載の方法。
〔５８〕前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌、メチシリン耐性菌、若しくはポリミキシン耐性菌であるか、又は前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌感染症、メチシリン耐性菌感染症、若しくはポリミキシン耐性菌感染症である、前記〔５７〕に記載の方法。
Claims (27)
- 線状のリポペプチドを含む抗菌性の組成物であって、前記リポペプチドが、親油性末端－Ｒ1とアミン末端－ＮＲ2Ｒ3の間に入る、配列番号１～１７のいずれか１つを含むペプチドを含み、
Ｒ1は、式Ｒ5－ＣＨ（ＮＨ2）－Ｃ（＝Ｏ）－の、置換されている分岐又は非分岐のＣ6～Ｃ20アルカノイルを含み、Ｒ5が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルアルキル、及びビフェニルアルキルからなる群から選択され、
Ｒ2及びＲ3は、水素又はＣ1～Ｃ6アルキルから独立して選択され、
前記リポペプチドが抗菌活性を有する、組成物。 - （ａ）前記リポペプチドが、培地中の微生物に対して８．０μｇ／ｍＬ以下の最小発育阻止濃度を有するか；
（ｂ）前記リポペプチドが、培地中の微生物に対して１６．０μｇ／ｍＬ以下の最小殺菌濃度を有するか；
（ｃ）前記リポペプチドが、１２８μｇ／ｍＬのリポペプチド濃度において、５０．０％以下の溶血百分率を有するか；
（ｄ）前記リポペプチドが、１０５μｇ／ｍＬのリポペプチド濃度において、５０．０％以上の生存百分率を有するか；
（ｅ）前記リポペプチドが、微生物に対する抗菌剤に関して１２８以上の感作因数を有するか；
（ｆ）前記組成物が、表面上の生存微生物における少なくとも２．０ ｌｏｇの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチドを有するか；又は
（ｇ）これらの組み合わせ
である、請求項１に記載の組成物。 - （ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）からなる群から選択される少なくとも２つの特性を有する、請求項２に記載の組成物。
- 前記微生物が、
（ｉ）グラム陰性菌；
（ｉｉ）グラム陽性菌；
（ｉｉｉ）薬物耐性菌；又は
（ｉｖ）（ｉ）及び（ｉｉｉ）又は（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の組み合わせ
である、請求項２～３のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記微生物が、グラム陰性菌である、請求項４に記載の組成物。
- 前記グラム陰性菌が、大腸菌、Ａ．バウマンニ（A. baumannii）、Ｅ．クロアカ（E. cloacae）、Ｋ．ニューモニエ（K. pneumoniae）、及びＰ．エルジノーサ（P. aeruginosa）からなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
- 前記微生物が、グラム陽性菌である、請求項４に記載の組成物。
- 前記グラム陽性菌が、Ｅ．フェシウム（E. faecium）及びＳ．アウレウス（S. aureus）からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
- 前記微生物が、薬物耐性菌である、請求項４に記載の組成物。
- 前記薬物耐性菌が、カルバペネム耐性菌、メチシリン耐性菌、又はポリミキシン耐性菌である、請求項９に記載の組成物。
- 前記リポペプチドが、配列番号１～１０のいずれか１つを含むペプチドを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記リポペプチドが、
又は
である、
請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。 - Ｒ2及びＲ3が、水素である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗菌剤を更に含む、請求項１又は４～１３のいずれか一項に記載の組成物。
- （ａ）前記抗菌剤が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での微生物に対する最小発育阻止濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において該微生物に対して低い最小発育阻止濃度を有するか；
（ｂ）前記抗菌剤が、培地中で、前記リポペプチド非存在下での微生物に対する最小殺菌濃度よりも、前記リポペプチドの存在下において該微生物に対して低い最小殺菌濃度を有するか；
（ｃ）前記リポペプチドが、微生物に対する前記抗菌剤に関して１２８以上の感作因数を有するか；
（ｄ）前記組成物が、表面上の生存微生物における少なくとも２．０ lｏｇの低減という抗バイオフィルム活性のための有効量の前記リポペプチド及び／又は前記抗菌剤を有するか；又は
（ｅ）これらの組み合わせ
である、請求項１４に記載の組成物。 - （ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）からなる群から選択される少なくとも２つの特性を有する、請求項１５に記載の組成物。
- 治療有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 表面への適用のために製剤化された、有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物を含む、抗バイオフィルム製品。
- 前記表面が、医療用装置表面、医療用機器表面、医療用インプラント表面、包帯表面、創傷表面、又は皮膚である、請求項１８に記載の抗バイオフィルム製品。
- スプレー、軟膏、ゲル、フォーム、ペースト、ヒドロゲル、又は親水コロイドとして製剤化されている、請求項１８又は１９に記載の抗バイオフィルム製品。
- ドレッシング材と、創傷又は皮膚上の微生物感染又は微生物バイオフィルムを治療又は防止するための有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物とを含む、包帯。
- 前記ドレッシング材が、布、海綿質、アルギネート、コラーゲン、フィルム、ゲルシート、創傷充填剤、ヒドロゲル、親水コロイド、又はこれらの組み合わせを含む、請求項２１に記載の包帯。
- インビトロで、微生物の増殖を阻害する、微生物を死滅させる、又は微生物を感作する方法であって、前記微生物と、有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物とを接触させることを含む、方法。
- インビトロで、表面上でのバイオフィルムの形成を防止するか、又は前記バイオフィルムにおいて、微生物の増殖を阻害する、微生物を死滅させる、若しくは微生物を感作する方法であって、前記表面又は該表面に配置されたバイオフィルムと、有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項１８～２０のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム製品とを接触させることを含む、方法。
- 前記表面が、医療用装置表面、医療用機器表面、医療用インプラント表面、包帯表面、創傷表面、又は皮膚である、請求項２４に記載の方法。
- 創傷若しくは皮膚上でのバイオフィルムの形成を防止するか、又は前記バイオフィルムにおいて、微生物の増殖を阻害する、微生物を死滅させる、若しくは微生物を感作するための使用のための組成物、製品、又は包帯であって、有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物、請求項１７に記載の医薬組成物、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム製品、又は請求項２１～２２のいずれか一項に記載の包帯を含む、組成物、製品、又は包帯。
- 対象中又は対象上の微生物感染を防止するか又は微生物感染を治療するための使用のための組成物、製品、又は包帯であって、治療有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１７に記載の医薬組成物、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の抗バイオフィルム製品、又は請求項２１～２２のいずれか一項に記載の包帯を含む、組成物、製品、又は包帯。
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