ES2334879T3 - Derivados de quinazolina y su uso como productos farmaceuticos. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de quinazolina y su uso como productos farmacéuticos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinazolina, a un procedimiento para su preparación, así como a composiciones farmacéuticas que los contienen como principios activos y a su uso en terapia.
El cáncer (y otras enfermedades hiperproliferativas) se caracteriza por una proliferación celular incontrolada. Esta pérdida de la regulación normal de la proliferación celular con frecuencia parece tener lugar como resultado de la lesión genética en rutas celulares que controlan el avance por el ciclo celular.
En las eucariotas, el ciclo celular está controlado en gran parte por una cascada ordenada de fosforilación de proteínas. Se han identificado ahora diversas familias de proteínas quinasas que desempeñan papeles críticos en esta cascada. La actividad de muchas de estas quinasas se encuentra incrementada en tumores humanos si se comparan con el tejido normal. Esto se puede producir, o bien por niveles aumentados de expresión de la proteína (como resultado de multiplicación génica, por ejemplo), o bien por cambios en la expresión de coactivadores o proteínas
inhibitorias.
Los primeros identificados y más extensamente estudiados de estos reguladores del ciclo celular han sido las quinasas dependientes de ciclina (o CDK, por sus siglas en inglés). La actividad de las CDK específicas en tiempos específicos es esencial tanto para la iniciación como el progreso coordinado por el ciclo celular. Por ejemplo, parece que la proteína CDK4 controla la entrada en el ciclo celular (la transición G0-G1-S) por fosforilación del producto génico del retinoblastoma pRb. Esto estimula la liberación del factor de transcripción E2F de pRb, que actúa entonces aumentando la transcripción de los genes necesarios para entrar en la fase S. La actividad catalítica de CDK4 se estimula por unión a una proteína asociada, la ciclina D. Una de las primeras demostraciones de un vínculo directo entre el cáncer y el ciclo celular se hizo con la observación de que se multiplicaba el gen Ciclina D1 y aumentaban los niveles de la proteína ciclina D (y por lo tanto aumentaba la actividad de CDK4) en muchos tumores humanos (véase una revisión en Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in cancer Biology 6: 63-72). Otros estudios (Loda et al., 1.997, Nature Medicine 3 (2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of cancer 68 (5): 605-11; Elledge et al. 1.996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) han demostrado que los reguladores negativos de la función de las CDK con frecuencia se reducen o se eliminan en tumores humanos, conduciendo de nuevo a la activación inapropiada de estas quinasas.
Más recientemente, se han identificado proteínas quinasas que son estructuralmente distintas de la familia CDK que juegan papeles críticos en la regulación del ciclo celular y que también parecen ser importantes en la oncogénesis. Estas incluyen los homólogos humanos recién identificados de las proteínas aurora de Drosophila y Ipl1 de S. cerevisiae. Drosofila aurora y S. cerevisiae Ipl1, que son altamente homólogas al nivel de secuencias de aminoácidos, codifican las serina/treonina proteína quinasas. Se sabe que tanto aurora como Ipl1 están implicadas en el control de la transición desde la fase G2 del ciclo celular por la mitosis, función del centrosoma, formación de un huso mitótico y la separación/segregación apropiada de cromosomas, en células hijas. Los dos homólogos humanos de estos genes, denominados aurora-1 y aurora-2, codifican las proteínas quinasas reguladoras del ciclo celular. Estas presentan un máximo de expresión y actividad de quinasa en la frontera G2/M (aurora-2) y en la mitosis misma (aurora-1). Diversas observaciones implican la afectación de las proteínas aurora humanas y en particular aurora-2 en el cáncer. El gen aurora-2 acota al cromosoma 20q13, una región que con frecuencia se multiplica en los tumores humanos incluyendo los tumores tanto de mama como de colon. Aurora-2 puede ser el principal gen objetivo de esta multiplicación, puesto que se multiplica el ADN de aurora-2 y el ARNm de aurora-2 está sobreexpresado en más del 50% de los cánceres colorrectales humanos primarios. En estos tumores los niveles de proteínas aurora-2 parecen enormemente elevados comparado con tejido normal adyacente. Además, la transinfección de fibroblastos de roedores con aurora-2 humana conduce a la transformación, confiriendo la capacidad para crecer en agar blando y formar tumores en ratones sin sistema inmune (Bischoff et al., 1.998, The EMBO Journal. 17 (11): 3052-3065). Otro trabajo (Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20 (2): 189-93) ha mostrado que la sobreexpresión artificial de aurora-2 conduce a un aumento en el número de centrosomas y un aumento en la aneuploidía.
Hay que destacar que también se ha demostrado que la supresión de la expresión y función de aurora-2 por tratamiento con oligonucleótidos antisentido de líneas celulares de tumores humanos (documentos WO 97/22702 y WO 99/3778) conduce a la detención del ciclo celular en la fase G2 del ciclo celular y ejerce un efecto antiproliferativo en estas líneas celulares de tumores. Esto indica que la inhibición de la función de aurora-2 tendrá un efecto antiproliferativo que puede ser útil en el tratamiento de tumores humanos y otras enfermedades hiperproliferativas.
Se ha propuesto hasta ahora una serie de derivados de quinazolina para usar en la inhibición de diversas quinasas. Por ejemplo, los documentos WO 96/09294, WO 96/33981, EP 0837063 y US 5821246 describen el uso de determinados compuestos de quinazolina como inhibidores del receptor de tirosina quinasa, que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas. Los documentos WO 97/22596, WO97/30035, WO98/13354 y WO97/32856 proporcionan derivados de quinazolina que tienen actividad inhibidora contra el receptor de tirosina quinasa VEGF, y se conocen otros derivados de quinazolina que tienen actividad contra PDGF-R (documento EP 0860433), EGF-R (documento US 5710158) así como otras tirosina quinasas (documentos WO 99/35146, WO 99/35146).
\newpage
Los autores de la invención han encontrado un compuesto que inhibe el efecto de la quinasa aurora-2 y que por lo tanto, es útil en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer, en particular enfermedades tales como el cáncer colorrectal o de mama en los que se sabe que la quinasa aurora-2 es activa.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
En particular, el compuesto de la invención es útil en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer y en particular cánceres en los que está favorecida la expresión de aurora-2 tales como los cánceres de colon o mama.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido tales como metanosulfonato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, maleato y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones. En el caso de que el compuesto de Fórmula (I) incluya un grupo funcional ácido, las sales pueden ser sales de base tales como una sal de metal alcalino por ejemplo sodio, una sal de metal alcalinotérreo por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina o aminoácidos, por ejemplo, lisina. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es una sal de sodio.
El compuesto de fórmula (I) se puede preparar por métodos conocidos en la técnica o por métodos análogos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII')
2
en la que
R^{1'} es hidrógeno o un precursor del mismo;
R^{2''} es metoxi, o un precursor del mismo;
R^{3''} es 3-morfolinopropoxi, o un precursor del mismo;
R^{4'} es hidrógeno, o un precursor del mismo, y
R^{85} es un grupo saliente,
con un compuesto de fórmula (IX'):
3
en la que X es N, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, y R^{86} es un grupo de fórmula NHZR^{64} en la que Z es CO, y R^{64} es fenilo; y después, si conviene o es necesario convertir un grupo R^{1'}, R^{2''}, R^{3''} o R^{4'} en un grupo R^{1'}, R^{2''}, R^{3''} y R^{4'} respectivamente.
Los grupos salientes adecuados para R^{85} incluyen halógeno tal como cloro, mesilato y tosilato. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico tal como un alcohol como isopropanol, a temperaturas elevadas, convenientemente a la temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la quinasa aurora-2. Como resultado, este compuesto se puede usar para tratar una enfermedad mediada por estos agentes, en particular una enfermedad proliferativa.
En particular, el compuesto se usa en métodos de tratamiento de enfermedades proliferativas tal como el cáncer y en particular cánceres tales como el cáncer colorrectal o de mama en los que está favorecida la expresión de aurora-2.
Los compuestos de fórmula (I) se aplican adecuadamente en forma de una composición farmacéutica. Las composiciones del compuesto de fórmula (I) pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como disolución estéril acuosa u oleosa para dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, muy conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas bien para modificar su disgregación y la posterior absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal bien para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras en que las que el principio activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las que el principio activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen en general el principio activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o agentes humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo poli(estearato de oxietileno)) o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol polioxietilénico o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán polietilénico. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saporíferos y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal (tales como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparación oral apetitosa. Se pueden conservar estas composiciones por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua, contienen en general el principio activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Se ilustran agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, por los mencionados ya anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se encuentran en la naturaleza tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos que se encuentran en la naturaleza tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de sorbitán polioxietilénico. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa y también pueden contener un agente demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable, estéril, también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril, en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral, no tóxico, por ejemplo, una disolución en 1,3-butanodiol.
Se pueden preparar formulaciones de supositorios mezclando el principio activo con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y se funda por lo tanto en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las formulaciones tópicas, tales como: cremas, pomadas, geles y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, se pueden obtener en general formulando un principio activo con un vehículo o diluyente convencional aceptable por vía tópica, usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para administración por insuflación pueden estar en forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de diámetro medio de, por ejemplo, 30 \mum o mucho menos, comprendiendo el polvo mismo principio activo solo o diluido con uno o más vehículos fisiológicamente aceptables tales como lactosa. El polvo para insuflación es retenido entonces convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, de 1 a 50 mg de principio activo para uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como se usa para insuflación del agente conocido cromoglicato de sodio.
Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en forma de aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el principio activo bien como aerosol que contiene gotitas sólidas finamente divididas o líquidas. Se pueden usar propulsores de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos, volátiles y el dispositivo para el aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad medida de principio activo.
Para más información sobre Formulación se remite al lector al capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
La cantidad de principio activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado y de la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral a seres humanos contendrá en general, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de dosificación individuales contendrán en general de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un principio activo. Para más información sobre Vías de Administración y Regímenes de Dosificación se remite al lector al Capítulo 25,3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
El tamaño de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de Fórmula I naturalmente variará según la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o del paciente y la vía de administración, según los principios bien conocidos de medicina. Como se mencionó anteriormente, el compuesto de Fórmula I es útil en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas que se deben sólo o en parte a los efectos de la quinasa aurora-2.
Cuando se usa un compuesto de Fórmula I para fines terapéuticos o profilácticos, se administrará en general de manera que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, dada si es necesario en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se usará en general una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal.
El tratamiento definido en lo que antecede, se puede aplicar como una sola terapia o puede implicar, además del uso del compuesto, una o más sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal utilizar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. Los otros componentes de dicho tratamiento conjunto, pueden ser, por ejemplo, cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes terapéuticos:
(i) agentes contra la invasión (por ejemplo inhibidores de la metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa);
(ii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, usados en oncología médica, tales como derivados del platino (por ejemplo cis-platino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo ciclofosfamida, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas, como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas tales como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(iii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno); antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona); antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina); progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol); inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5-reductasa tales como finasterida;
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento, anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa EGFR) por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
y
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben el factor de crecimiento del endotelio vascular tales como los compuestos descritos en las solicitudes de patentes internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y los que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina).
Dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación autorizado.
La invención será ilustrada ahora con los siguientes ejemplos no limitantes, en los que se pueden usar cuando sea apropiado técnicas habituales conocidas para el químico experto y las técnicas análogas a éstas descritas en estos Ejemplos, y en los mismos, a menos que se especifique de otra manera:
(i) las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación rotatoria in vacuo y los procedimientos de tratamiento final se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales, tales como los agentes de secado, por filtración;
(ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura normal, típicamente en el intervalo de 18-25ºC y en aire, a menos que se indique de otro modo o a menos que la persona experta opere de otra manera en una atmósfera de gas inerte tal como argón;
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(iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía líquida de media presión (MPLC) se llevaron a cabo en sílice de Merck Kieselgel (Art. 9385) o en sílice de fase inversa de Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania; la cromatografía Bond-elut se llevó a cabo usando cartuchos Bond-Elut Varian Mega (10 g, código de pedido 1225-6034), obtenidos de Varian Sample Preparation Products, California, EE.UU.;
(iv) los rendimientos se proporcionan sólo para ilustrar y no son necesariamente los máximos que se pueden conseguir;
(v) las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron en general por las técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y espectroscopía de masas; los valores de desplazamiento químico de la resonancia magnética de protón se midieron en DMSOd_{6} deuterado (salvo que se indique lo contrario) en la escala delta (ppm a campo bajo del tetrametilsilano) usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a una intensidad de campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker DPX300 que funciona a una intensidad de campo de 300 MHz; y las multiplicidades de los picos se presentan como sigue: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de doblete; t, triplete; c, cuadruplete; qu, quintete; m, multiplete; s an., singlete ancho; la espectrometría de masas (MS) se realizó por electropulverización en una plataforma VG;
(vi) se llevó a cabo la síntesis robótica usando un robot XP de Zymate, con adiciones de disolución mediante una Master Laboratory Station de Zymate y se agitó mediante una Reacto-Station RS5000 de Stem a 25ºC;
(vii) el tratamiento final y la purificación de las mezclas de reacción de la síntesis robótica se llevó a cabo como sigue: las evaporaciones se llevaron a cabo a vacío usando un Savant AES 2000; la cromatografía en columna se llevó a cabo usando un sistema de MPLC Anachem Sympur MPLC o Jones Flashmaster en sílice usando cartuchos Bond-Elut de Varian Mega; las estructuras de los productos finales se confirmaron por LCMS en un sistema de Micromass OpenLynx usando lo siguiente y se expresan como los tiempos de retención (TR) en minutos:
4 
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(vii) La LCMS analítica para compuestos que no se habían preparado mediante síntesis robótica, se llevó a cabo en un sistema Alliance HT de Waters usando lo siguiente y se expresa como el tiempo de retención (RT) en minutos:
5
6 
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(viii) La cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) preparativa se llevó a cabo en un instrumento Gilson usando lo siguiente y se expresa como tiempo de retención (TR) en minutos:
7 
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(ix) los productos intermedios en general no se caracterizaron completamente y la pureza se evaluó mediante cromatografía en capa fina (TLC), HPLC, análisis por infrarrojos (IR), MS o RMN.
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Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo de referencia
El compuesto de referencia
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8 
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en el que R^{9} es fenilo, se preparó según el siguiente método: Una disolución de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (3,176 g, 14,13 mmol) y N-benzoil-4-aminoanilina (3,00 g, 14,13 mmol) en isopropanol (200 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas antes de dejar que la reacción se enfriara a temperatura ambiente. El sólido que había precipitado se recogió por filtración con succión y se lavó con éter dietílico (2 x 50 ml). El secado de este material dio el compuesto del título (5,66 g, 92% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (DMSO d_{6}): 11,29 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,50-7,63 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H):
MS (ESI +vo): 401 (M+H)+.
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Ejemplo Preparación del compuesto de fórmula (I)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo de referencia, pero partiendo de la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (3,37 g, 10,0 mmol) dio el compuesto del título (3,00 g, 58% de rendimiento) en forma de un sólido blanco después de purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al 10% en diclorometano:
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): 10,22 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (dd, 4H), 7,55 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 4,20 (t, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,60 (t, 4H), 2,45 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 1,95 (m, 2H):
MS (ESI -vo): 512 (M-H)^{-},
MS (ESI +vo): 514 (M+H)^{+}.
La 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, usada como material de partida, se obtuvo como sigue:
a) Una mezcla de morfolina (261 ml, 3,00 mol) y 1-bromo-3-cloropropano (148 ml, 1,50 mol) en tolueno (900 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió 1-bromo-3-cloropropano (25 ml, 0,25 mol) adicional, la reacción se agitó durante 1 hora adicional y después se filtró para separar el sólido precipitado antes de concentrar a vacío el filtrado. La destilación del aceite bruto dio la N-(3-cloropropil)-morfolina (119,3 g, 49% de rendimiento) como la fracción de punto de ebullición 70-80ºC/2,6 mm de Hg:
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): 3,65 (t, 2H), 3,55 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,39 (m, 4H), 1,85 (m, 2H):
MS (ESI +vo): 164 (M+H)^{+}.
b) Se añadió gota a gota N-(3-cloropropil)morfolina (90 g, 0,55 mol) a lo largo de 30 minutos, a una disolución de vainillato de etilo (98 g, 0,50 mol) y carbonato de potasio en polvo (104 g, 0,75 mol) en dimetilformamida (300 ml) a 80ºC. La reacción se calentó a 80ºC durante 90 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se recogió en éter dietílico (1000 ml), se filtró y se lavó con agua (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml). La evaporación del disolvente a vacío dio el 3-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)benzoato de etilo (161,5 g, 100% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo pálido que cristalizaba al reposar para dar un sólido amarillo pálido:
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): 7,55 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,30 (q, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,55 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,32 (t, 3H):
MS (ESI -vo): 324 (M-H)^{-},
c) Se añadieron con precaución ácido sulfúrico concentrado (110 ml) y ácido nítrico concentrado (19,0 ml, 0,289 mol) a lo largo de un periodo de 50 minutos, a un sistema de dos fases que contenía una disolución agitada de 3-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)benzoato de etilo (76,5 g, 0,237 mol) en diclorometano (600 ml), ácido acético (300 ml) y agua (70 ml) a 5ºC. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 18 horas, la fase acuosa se separó y la fase acuosa se llevó a pH 9 por adición de disolución acuosa de hidróxido de sodio al 40% (775 ml). La extracción de la fase acuosa con diclorometano (3 x 600 ml) y posterior evaporación del disolvente a vacío dio el 3-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (141,3 g, 86% de rendimiento) en forma de una goma amarilla:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,50 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,41 (q, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,41 (t, 3H):
MS (ESI +vo): 369 (M+H)^{+}.
d) Una suspensión de 3-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (132,2 g, 359 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (3,0 g) en una mezcla de etanol (200 ml) y acetato de etilo (2000 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La separación del catalizador por filtración, seguido de evaporación del disolvente a vacío dio el 3-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)-6-aminobenzoato de etilo (122 g, 100% de rendimiento) en forma de un aceite marrón:
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): 7,15 (s, 1H), 6,40 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,55 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,25 (t, 3H):
MS (ESI -vo): 337 (M-H)^{-},
MS (ESI +vo): 339 (M+H)^{+}.
e) Una disolución de 3-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)-6-aminobenzoato de etilo (130 g, 384 mmol) en formamida (280 ml) se calentó a 180ºC durante 3 horas, y durante este tiempo se separó de la reacción por destilación una pequeña cantidad (25 ml) de líquido. La reacción se enfrió a 125ºC y el exceso de formamida se evaporó a vacío. La trituración del residuo sólido con isopropanol (100 ml) seguido de secado a vacío, dio la 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (83,0 g, 68% de rendimiento) en forma de un sólido marrón claro:
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): 12,0 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,92 (m, 2H):
MS (ESI -vo): 318 (M-H)^{-},
MS (ESI +vo): 320 (M+H)^{+}.
f) Se añadió gota a gota dimetilformamida (2,0 ml) a una disolución de 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona (83,0 g, 261 mmol) en cloruro de tionilo (700 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La reacción se enfrió, se separó el exceso de cloruro de tionilo a vacío, el residuo se recogió en agua (500 ml) y esta disolución acuosa se llevó a pH 9 por adición de disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 400 ml), la disolución orgánica se lavó con salmuera (400 ml) y los disolventes se separaron a vacío. La trituración del residuo sólido con acetato de etilo (150 ml), seguido de secado a vacío, dio la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (53 g, 60% de rendimiento) en forma de un sólido marrón pálido:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,85 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,51 (m, 4H), 2,12 (m, 2H):
MS (ESI +vo): 338 (M+H)^{+}.
Datos Biológicos
El compuesto de la invención inhibe la actividad de serina/treonina quinasa de la quinasa aurora-2 y por lo tanto inhibe el ciclo celular y la proliferación celular. Se pueden valorar estas propiedades, por ejemplo, usandp uno o más de los procedimientos señalados a continuación:
(a) Ensayo de inhibición in Vitro de quinasa aurora-2
Este análisis determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de la serina/treonina quinasa. Se puede obtener el ADN que codifica aurora-2 por síntesis génica total o por clonación. Este ADN se puede expresar después en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad de serina/treonina quinasa. En el caso de aurora-2, se aisló la secuencia codificadora a partir del ADNc por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y se clonó en los sitios de las endonucleasas de restricción BamH1 y Not1 del vector de expresión del baculovirus pFastBac HTc (GibcoBRL/Life Technologies). El cebador 5' de la PCR contenía una secuencia de reconocimiento para la endonucleasa de restricción BamH1, 5' respecto a la secuencia codificadora de aurora-2. Esto permitió la inserción del gen de aurora-2 en la estructura con los 6 restos de histidina, región espaciadora y sitio de escisión de la proteasa rTEV codificada por el vector pFastBac HTc. El cebador 3' de la PCR reemplazó el codón de parada de aurora-2 con secuencia codificadora adicional, seguido por un codón de parada y una secuencia de reconocimiento para la endonucleasa de restricción Not1. Esta secuencia codificadora adicional (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') codificaba la secuencia polipeptídica YPIDVPDYAS. Esta secuencia, derivada de la proteína hemaglutina de la gripe, se usa frecuentemente como una secuencia epítopo marcadora que se puede identificar usando anticuerpos monoclonales específicos. El vector pFastBac recombinante codifica por lo tanto una proteína aurora-2 marcada con 6 His N terminales, marcada con epítopo de hemaglutina de influenza C terminal. Los detalles de los métodos para el ensamblaje de moléculas de ADN recombinantes se pueden encontrar en textos clásicos, por ejemplo Sambrook et al. 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2^{a} Edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press y Ausubel et al. 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.
La producción de virus recombinantes se puede llevar a cabo siguiendo el protocolo del fabricante de GibcoBRL. En pocas palabras, el vector pFastBac-1 que lleva el gen de aurora-2 se transformó en células DH10Bac E. coli que contenían el genoma del baculovirus (ADN bácmido) y mediante un proceso de transposición en las células, una región del vector pFastBac que contenía el gen de resistencia a gentamicina, y el gen de aurora-2 que incluye el promotor de polihedrina del baculovirus, se transpuso directamente al ADN bácmido. Por selección en gentamicina, kanamicina, tetraciclina y X-gal, las colonias blancas resultantes deberían contener ADN bácmido recombinante que codifica aurora-2. Se extrajo ADN bácmido de un cultivo a pequeña escala de diversas colonias blancas BH10Bac y se transfectaron en células Sf21 de Spodoptera frugiperda cultivadas en medio TC100 (GibcoBRL) que contenía suero al 10% usando reactivo CellFECTIN (GibcoBRL) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se recogieron partículas de virus recogiendo medio de cultivo celular 72 horas después de la transfección. Se usaron 0,5 ml de medio para infectar 100 ml de cultivo de Sf21s en suspensión que contenía 1 x 10^{7} células/ml. Se recogió medio de cultivo celular 48 horas después de la infección y se determinó el contenido de virus usando un procedimiento clásico de análisis en placa. Se usaron disoluciones madre de virus para infectar células Sf9 y "High 5" a una multiplicidad de infección (MDI) de 3 para determinar la expresión de la proteína aurora-2 recombinante.
Para la expresión a gran escala de la actividad de la quinasa aurora-2, se cultivaron células de insecto Sf21 a 28ºC en medio TC100 complementado con suero de ternera fetal al 10% (Viralex) y F68 Pluronic (Sigma) al 0,2% en un equipo de rodillos Wheaton a 0, 3 rad/s (3 rpm). Cuando la densidad celular alcanzó 1,2x10^{6} células.ml^{-1} se infectaron con virus recombinante aurora-2 puros en placa a una multiplicidad de infección 1 y se recogieron 48 horas más tarde. Todas las etapas de purificación posteriores se realizaron a 4ºC. Se descongelaron sedimentos de células de insecto congelados que contenían un total de 2,0 x 10^{8} células y se diluyeron con tampón de lisis (HEPES 25 mM (ácido N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[2-etanosulfónico]) pH 7,4 a 4ºC, KCl 100 mM, NaF 25 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) 1 mM, 2-mercaptoetanol 2 mM, imidazol 2 mM, aprotinina 1 \mug/ml, pepstatina 1 \mug/ml, leupeptina 1 \mug/ml), usando 1,0 ml por 3 x 10^{7} células. La lisis se logró usando un homogeneizador Dounce, después de lo cual el lisado se centrifugó a 41.000 g durante 35 minutos. Se transfirió por bombeo el líquido sobrenadante aspirado a una columna cromatográfica de 5 mm de diámetro, que contenía 500 \mul de agarosa Ni NTA (ácido nitrilo-triacético) (Qiagen, producto nº 30250) que había sido equilibrada en tampón de lisis. Se consiguió un nivel de los valores de referencia de la absorbancia UV para el eluyente después de lavar la columna con 12 ml de tampón de lisis seguido de 7 ml de tampón de lavado (HEPES 25 mM pH 7,4 a 4ºC, KCl 100 mM, imidazol 20 mM, 2-mercaptoetanol 2 mM). La proteína aurora-2 ligada se eluyó de la columna usando tampón de elución (HEPES 25 mM pH 7,4 a 4ºC, KCl 100 mM, imidazol 400 mM, 2-mercaptoetanol 2 mM). Se recogió una fracción de elución (2,5 ml) correspondiente al valor máximo de la absorbancia UV. La fracción de elución, que contenía la quinasa aurora-2 activa, se dializó exhaustivamente contra tampón de diálisis (HEPES 25 mM pH 7,4 a 4ºC, glicerol al 45% (v/v), KCl 100 mM; Nonidet P40 al 0,25% (v/v), ditiotreitol 1 mM).
Cada nuevo lote de enzima de aurora-2 se valoró en el ensayo por dilución con diluyente enzimático (Tris-HCl 25 mM pH 7,5; KCl 12,5 mM; DTT 0,6 mM). Para un lote típico, se diluyó disolución madre de la enzima a 1 en 666 con diluyente enzimático y se usaron 20 \mul de enzima diluida para cada pocillo de ensayo. Los compuestos de ensayo (a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO)) se diluyeron con agua y se transfirieron 10 \mul de compuesto diluido a pocillos en las placas de ensayo. Los pocillos testigos "total" y "blanco" contenían DMSO al 2,5% en vez de compuesto. Se añadieron 20 microlitros de enzima recién diluida a todos los pocillos, salvo a los pocillos de "blanco". Se añadieron 20 microlitros de diluyente enzimático a los pocillos de "blanco". Después se añadieron 20 microlitros de mezcla de reacción (Tris-HCl 25 mM, KCl 78,4 mM, NaF 2,5 mM, ditiotreitol 0,6 mM, MnCl_{2} 6,25 mM, ATP 6,25 mM, sustrato peptídico 7,5 \muM [biotina-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) que contenía [\gamma^{33}P]ATP 0,2 \muCi (Amersham Pharmacia, actividad específica \geq2.500 Ci/mmol) a todos los pocillos de ensayo para empezar la reacción. Se incubaron las placas a temperatura ambiente, durante 60 minutos. Para detener la reacción se añadieron 100 \mul de ácido ortofosfórico al 20% v/v a todos los pocillos. Se capturó el sustrato peptídico en nitrocelulosa cargada positivamente P30 filtermat (Whatman) usando un recolector de placas de 96 pocillos (TomTek) y se analizó después la incorporación de ^{33}P con un contador de placas Beta. Se usaron valores testigos del "blanco" (sin enzima) y "total" (sin compuesto) para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo que dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática.
En este ensayo, el compuesto de referencia dio inhibición de 50% de la actividad enzimática con una concentración de 0,374 \muM y el compuesto de fórmula (I) dio inhibición de 50% de la actividad enzimática con una concentración de 0,0193 \muM.
(b) Ensayo in vitro de proliferación celular
Se pueden usar este y otros ensayos para determinar la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir el crecimiento de líneas celulares de mamíferos adherentes, por ejemplo, la línea celular tumoral humana MCF7.
Ensayo 1: MCF-7 (ATCC HTB-22) u otras células adherentes se sembraron típicamente a 1 x 10^{3} células por pocillo (excluyendo los pocillos periféricos) en DMEM (Sigma Aldrich) sin rojo fenol, más suero fetal de ternero al 10%, L-glutamina al 1% y penicilina/estreptomicina al 1% en placas transparentes tratadas con cultivo de tejido de 96 pocillos (Costar). Al día siguiente (día 1), se retiró el medio de una placa de control sin tratamiento y la placa se almacenó a -80ºC. En las placas restantes se administró compuesto (diluido a partir de disolución madre 10 mM en DMSO usando DMEM (sin rojo fenol, FCS al 10%, L-glutamina al 1%, penicilina/estreptomicina al 1%). Se incluyeron pocillos de control no tratados en cada placa. Después de 3 días en presencia/ausencia de compuesto (día 4) se retiró el medio y se almacenaron las placas a -80ºC. Veinticuatro horas más tarde se descongelaron las placas a temperatura ambiente y se determinó la densidad celular usando el kit de ensayo de proliferación celular CyQUANT (c-7026/c-7027 Molecular Probes Inc.) de acuerdo con las directrices de los fabricantes. En pocas palabras, se añadieron 200 \mul de una mezcla de lisis/colorante celular (10 \mul de tampón B de lisis celular 20X, 190 \mul de agua estéril; 0,25 \mul de colorante CYQUANT GR) a cada pocillo y se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 5 minutos en la oscuridad. La fluorescencia de los pocillos se midió entonces usando un lector de microplacas de fluorescencia (aumento 70, 2 lecturas por pocilloo, 1 ciclo con excitación a 485 nm y emisión a 530 nm usando un lector de placas CytoFluor (PerSeptive Biosystems Inc.)). Los valores del día 1 y el día 4 (compuesto tratado) junto con los valores de las células no tratadas se usaron para determinar el intervalo de dilución de un compuesto de ensayo que dio una inhibición del 50% de la proliferación celular. El compuesto de referencia era eficaz en este ensayo con 8,03 \muM y el compuesto de la invención era eficaz en este ensayo con 1,06 \muM. También se podían usar estos valores para calcular el intervalo de dilución de un compuesto de ensayo, al cual disminuyó la densidad celular por debajo del valor de control del día 1. Esto indica la citotoxicidad del compuesto.
Ensayo 2: Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la incorporación del análogo de timidina, 5'-bromo-2'-desoxi-uridina (BrdU) en el ADN celular. MCF-7 u otras células adherentes se sembraron típicamente a 0,8x10^{4} células por pocillo en DMEM (Sigma Aldrich) sin rojo fenol, más suero fetal de ternero al 10%, L-glutamina al 1% y penicilina/estreptomicina al 1% (50 \mul/pocillo) en placas de 96 pocillos tratadas con cultivo de tejido de 96 pocillos (Costar), y se dejó que se adhirieran durante la noche. Al día siguiente se administró a las células el compuesto (diluido a partir de disolución madre 10 mM en DMSO usando DMEM (sin rojo fenol, FCS al 10%, L-glutamina al 1%, penicilina/estreptomicina al 1%). Se incluyeron en cada placa pocillos testigo no tratados, y pocillos que contenían un compuesto del que se sabe que proporciona 100% de inhibición de la incorporación de BrdU. Después de 48 horas en presencia/ausencia de compuesto de ensayo se determinó la capacidad de las células para incorporar BrdU en un periodo de marcado de 2 horas, usando un kit de ELISA para BrdU y Proliferación Celular de Boehringer (Roche) (número de catálogo 1647229) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Brevemente, se añadieron 15 \mul de reactivo de marcaje de BrdU (diluido 1:100 en medio - DMEM sin rojo de fenol, FCS al 10%, L-glutamina al 1%, penicilina/estreptomicina al 1%) a cada pocillo y la placa se devolvió a un incubador humidificado (+5% de CO_{2}) a 37ºC durante 2 horas. Después de 2 horas, se retiró el reactivo de marcaje por decantación y golpeando la placa en una toalla de papel. Se añadió solución FixDenat (50 \mul por pocillo) y se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 45 min con agitación. Se eliminó la disolución FixDenat decantando y golpeando la placa invertida en una toalla de papel. Después se lavó la placa una vez con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se añadieron 100 \mul/pocillo de disolución de anticuerpo Anti-BrdU-POD (diluido 1:100 en tampón de dilución de anticuerpo). Después se incubó la placa durante 90 minutos a temperatura ambiente, con agitación. Se eliminó el anticuerpo Anti-BrdU-POD no fijado, decantando y lavando la placa 5 veces con PBS antes de secarla con papel secante. Se añadió disolución de sustrato TMB (100 \mul/pocillo) y se incubó durante aproximadamente 10 minutos, a temperatura ambiente, con agitación, hasta que fue evidente un cambio de color. Entonces se determinó la densidad óptica de los pocillos a una longitud de onda de 690 nm usando un lector de placas Titertek Multiscan. Se usaron los valores de los pocillos tratados con compuesto, de los testigos no tratados y de los testigos con 100% de inhibición, para determinar el intervalo de dilución de un compuesto de ensayo que daba un 50% de inhibición de la incorporación de BrdU. El compuesto de referencia era eficaz en este ensayo con 1,245 \muM y el compuesto (I) era eficaz desde 0,159-0,209 \muM.
(c) Ensayo de análisis del ciclo celular in vitro
Este análisis determina la capacidad de un compuesto de ensayo para detener a las células en fases específicas del ciclo celular. Se podrían usar muchas líneas celulares de mamíferos diferentes en este análisis y se incluyen células MCF7 en la presente memoria como ejemplo. Se sembraron células MCF-7 a 3 x 10^{5} células por matraz T25 (Costar) en 5 ml de DMEM (sin rojo fenol, FCS al 10%, L-glutamina al 1%, penicilina/estreptomicina al 1%). Después se incubaron los matraces durante la noche en una incubadora humidificada, a 37ºC, con CO_{2} al 5%. Al día siguiente se añadió al matraz 1 ml de DMEM (sin rojo fenol, FCS al 10%, L-glutamina al 1% penicilina/estreptomicina al 1%) que llevaba la concentración apropiada de compuesto de ensayo solubilizado en DMSO. También se incluyó un tratamiento testigo sin compuesto (DMSO al 0,5%). Después se incubaron las células durante un tiempo definido (normalmente 24 horas) con compuesto. Después de este tiempo se aspiró el medio de las células y se lavaron con 5 ml de PBSA estéril precalentado (37ºC), después se eliminaron del matraz por breve incubación con tripsina y seguido por la resuspensión en 10 ml de albúmina de suero bovino al 1% (BSA, Sigma-Aldrich Co.) en PBSA estéril. Después se centrifugaron las muestras a 230 rad/s (2.200 rpm) durante 10 min. Se aspiró el líquido sobrenadante y se volvió a suspender el sedimento celular en 200 \mul de Tris citrato de sodio al 0,1% (p/v); NaCl al 0,0564% (p/v); Nonidet NP40 0,03% (v/v), [pH 7,6]. Se añadió Yoduro de Propidio (Sigma Aldrich Co.) a 40 \mug/ml y ARNasa A (Sigma Aldrich Co.) a 100 \mug/ml. Las células se incubaron después a 37ºC durante 30 minutos. Se centrifugaron las muestras a 230 rad/s (2.200 rpm) durante 10 min, se eliminó el líquido sobrenadante y se volvió a suspender el sedimento restante (núcleos) en 200 \mul de PBSA estéril. Después se inyectó cada muestra 10 veces usando aguja de calibre 21. A continuación se transfirieron las muestras a tubos LPS y se analizó el contenido de ADN en cada célula por separación celular activada por fluorescencia (FACS) usando un citómetro de flujo FACScan (Becton Dickinson). Se contaron y se registraron típicamente 25.000 procesos usando el programa informático CellQuest v1.1 (Verity Software). La distribución en el ciclo celular de la población se calculó usando el programa informático Modfit (Verity Software) y se expresó como porcentaje de células en las fases G0/G1, S y G2/M del ciclo celular. El tratamiento de las células MCF7 con el compuesto de referencia 25 \muM o el compuesto (I) 2,12 \muM durante 24 horas produjo los siguientes cambios en la distribución del ciclo celular:
9

Claims (5)

1. Un compuesto de fórmula (I):
10
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. Un método para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, cuyo método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII')
11
en la que
R^{1'} es hidrógeno, o un precursor del mismo;
R^{2''} es metoxi, o un precursor del mismo;
R^{3''} es 3-morfolinopropoxi, o un precursor del mismo;
R^{4'} es hidrógeno, o un precursor del mismo; y
R^{85} es un grupo saliente,
con un compuesto de fórmula (IX'):
12
en la que X es N, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, y R^{86} es un grupo de fórmula NHZR^{64} en la que Z es CO, y R^{64} es fenilo; y después, si conviene o es necesario convertir un grupo precursor de R^{1'}, R^{2''}, R^{3''} o R^{4'} en un grupo R^{1'}, R^{2''}, R^{3''} y R^{4'} respectivamente.
3. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
4. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el uso es en un método de tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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