CN113004211A - 喹唑啉-4-硒醚衍生物及制备方法和生物活性 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹唑啉‑4‑硒醚衍生物及制备方法和生物活性，是由通式（I）表示的化合物及其制备方法。式（I）中R1、R2、R3、R4、R5如说明书中所定义。本发明介绍了以4‑氯喹唑啉或取代4‑氯喹唑啉、二硒化盐、硼氢化盐、卤代烃为原料，以甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、新戊醇、季戊四醇为溶剂，反应合成喹唑啉‑4‑硒醚衍生物。本发明部分化合物对测试的癌细胞株有增殖抑制效果，表现出优异的抗癌活性。
Description
技术领域
本发明属于有机硒含氮杂环类药物，具体来说是喹唑啉-4-硒醚衍生物及其制备方法和生物活性。
背景技术
喹唑啉环作为一类重要的含氮杂环化合物，具有独特的活性特点。目前研究热点是利用协同作用将各类药效基团与喹唑啉结构有机结合，设计了许多含喹唑啉结构的新型衍生物在抗癌、抗氧化、增加耐受性、抗流感病毒及抑制植物病菌等方面均表现出优异的生物活性（P. Bhatia, V. Sharma, O. Alam, et al. Eur. J. Med. Chem., 2020, 204,112640; W. Hou, Y. Ren, Z. Zhang, et al.Bioorg. Med. Chem., 2018, 26, 1740;M. Wang, G. Zhang, Y. Wang, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2020, 30,127143.）。
在抗癌方面，含喹唑啉结构的替尼类药物具有优异的生物活性（L. Y. Zhang, Y.Zhang, Z.J. Wang, et al. Chin. J. Org. Chem., 2020, 40, 2804; L. Y. Zhang, Y.Zhang, Z. J. Wang, et al. Chin J Org Chem 2020, 40, 1967.）。2016年El-Messery将修饰后的2-氨基苯甲酸与异硫氰酸酯闭环、再与1-氯甲基-4-甲氧基苯合成含硫醚基团的喹唑啉目标化合物，生物活性测定表明展现出更广泛的抗癌活性（S. M. El-Messery, G.S. Hassan, M. N. Nagi, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2016, 26, 4815）。2017年El-Gazzar在前期工作的基础上继续修饰喹唑啉-2-硫酮结构，新目标化合物表现出了对人体结肠癌细胞CaCo-2和乳腺肿瘤细胞MCF-7的显著抑制性（Y. I. El-Gazzar, H. H.Georgey, S. M. El-Messery, et al. Bioorg. Chem., 2017, 72, 282）。2019年Li和Buggana分别设计合成了一系列新型2, 4-二取代喹唑啉类化合物，对5种人肿瘤细胞(MDA-MB-231、MCF-7、PC-3、HGC -27和MGC-803)具有优良的抗肿瘤活性（E. D. Li, Q. Lin, Y.Q. Meng, et al. Eur. J. Med. Chem., 2019, 172, 36; S. J. Buggana, M. C.Paturi, H. Perka, et al. Comput. Biol. Chem., 2019, 79, 110）。2020年Matsumura合成一种含咪唑环或吡啶环的硒醚和二硒醚化合物，目标化合物表现出了良好的抗癌活性和具有非靶标细胞的低毒性特点（M. Matsumura, T. Takahashi, H. Yamauchi, et al.Beilstein J. Org. Chem., 2020, 16, 1075）。
本研究团队先后公开并授权了三个中国发明专利（CN 103191121B，授权日：2015-09-23; CN 104000828B, 授权日：2016-07-06; CN 104798808B, 授权日：2017-05-10），分别对二喹唑啉二硒醚类、喹唑啉二硒盐类衍生物及制备方法和生物活性，部分化合物表现出一定的抗癌活性。然而喹唑啉环上引入硒醚基团合成新型喹唑啉衍生物的研究报道较少（G. Liu, F. Liu, Y. J. Huang, et al. Afinidad, 2019, 76, 151）。为获得具有更高抗癌活性的喹唑啉醚类化合物，本发明公开的将4-位取代原子从O、N、S延伸到Se原子，设计并合成含硒基取代的喹唑啉结构衍生物。
本发明公开研究发现把硒原子引入到喹唑啉环的4位，经初步抗癌活性筛选表明：目标化合物对癌细胞均有一定的抑制活性，部分化合物有进一步深入研究的价值，这可能与硒原子和喹唑啉双重协同作用有关。
发明内容
一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于是由下列通式（I）表示的化合物：
（I）
其中，R1、R2、R3和R4各自是氢、卤原子、C1-6烷氧基、苯基、硝基、氨基、胺基，R5是C1-8烷基、苄基、取代苄基、芳苄基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R2、R3和R4均为氢，R5为C1-8烷基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R1和R4均为氢，R2和R3选自C1-6烷氧基，R5为C1-8烷基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R1和R3均为氢，R2和R4选自卤原子，R5为苄基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R5选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、新戊基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R2和R4选自氟、氯、溴、碘原子。
以上所述的一种用于抗肿瘤药物化合物的制备方法，其特征在于反应釜中加入4-氯喹唑啉或取代4-氯喹唑啉、二硒化钠或二硒化钾，溶剂选用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、新戊醇或季戊四醇，再与硼氢化钠或硼氢化钾或水合肼下反应生成喹唑啉硒盐，再与卤代烃加热搅拌反应1-5小时，反应结束后，抽滤，母液脱溶，得黄色固体，柱层析分离，得最终产物喹唑啉-4-硒醚衍生物。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物的制备方法，其特征在于合成化学反应方程式如下：
本合成步骤适用于所有上述喹唑啉-4-硒醚衍生物的合成。
以上所述的用于抗肿瘤的药物化合物的用途，其特征在于在制备用于治疗和预防各种良性或恶性肿瘤的药物中的用途。
以上所述肿瘤包括前列腺癌、皮肤癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴癌、大肠癌、鼻咽癌、口腔癌。
以上所述的一种药物组合物，包含有效量的权利要求1所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐。
以上所述药物组合物，含有作为活性成分的至少式（I）化合物本身或其与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体的混合物。
以上所述药学上可接受的盐，包括无机酸的盐，例如氢卤酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硝酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，或者有机酸的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、草酸一氢盐、膦酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、枸椽酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、咖啡酸盐、烟酸盐和2-氯烟酸盐。
具体实施方式
下面的实施示例将更好的说明本发明，但需要强调的是本发明决不仅限于这几个实施示例所表示的内容。
以下实施例显示了本发明的不同侧面，TLC跟踪反应，所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物，产物通过反应前后原料与产物的红外光谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱确证了其结构，R f 给出了固定展开剂下的比移值。
实施例1、4-苄硒基喹唑啉的合成。
在反应瓶中依次加入6 mmol硒粉和4 mmol 硼氢化钠，于冰浴条件下缓慢滴加10mL无水乙醇，反应体系由黑色逐渐呈现出红棕色，继续在冰浴条件下搅拌反应10-15 min，之后改为加热回流反应装置回流反应30-45 min，即制备成二硒化二钠醇溶液；分批加入4mmol 4-氯喹唑啉，回流反应2 h，过滤，将母液转入另一反应瓶中，加入0.4 mmol 氢氧化钠使反应体系呈碱性，再继续加入4 mmol 硼氢化钠，反应液逐渐变为橙黄色，回流反应2-3h，最后分批加入4 mmol 苄基溴，回流反应3 h，用TLC跟踪反应，反应结束后，冷却、分液、干燥、脱溶得到粗产物，用乙酸乙酯-石油醚的混合洗脱剂柱层析分离提纯，得到目标化合物4-苄硒基喹唑啉，橙黄色固体，收率43.3%, R f = 0.36 (EA: PE=1:4, v:v), mp 98.0-100.0 oC. 1H NMR spectrum (500 MHz, CDCl3), δ, ppm (J, Hz): 9.03 (1H, s), 7.97(1H, d, J =8.5), 7.91 (1H, d, J =8.0), 7.83-7.86 (1H, m), 7.55-7.58 (1H, m),7.45 (2H, d, J =7.0), 7.30 (2H, t, J =7.0), 7.23 (1H, m), 4.70 (2H, s). 13CNMR spectrum (125 MHz, CDCl3), δ, ppm: 171.6, 153.6, 147.9, 138.2, 133.8,129.2, 128.9, 128.6, 127.5, 127.2, 126.2, 125.1, 29.4; IR spectrum (thinlayer), v, cm-1: 3068 (v Ar-H), 2917 (v asCH2), 2848 (v sCH2), 1453-1667 (Arskeleton vibration), 838 (δ Ar-H) cm-1.
通过IR和1H NMR谱图来看，证明喹唑啉环存在，红外光谱主要吸收峰有：喹唑啉环芳氢的伸缩振动吸收峰（3068 cm-1）、喹唑啉环的骨架振动吸收峰（1453-1667 cm-1）和喹唑啉环上芳氢的面外弯曲吸收峰（838 cm-1），虽然吸收强度较弱，但足以证明喹唑啉环骨架的存在；苄基结构也存在，主要吸收峰：C-H的伸缩振动吸收峰（2917和2848 cm-1）、苯基的骨架振动吸收峰（1453-1667 cm-1）与喹唑啉环的重合。核磁共振氢谱主要吸收峰有：7.24-9.03ppm出的多个峰为喹唑啉环和苯环上的氢，4.70 ppm单峰为苄基上亚甲基碳上的氢，而且苯环和喹唑啉环上不同的氢可以清晰分辨出来。核磁共振碳谱主要吸收峰有13个碳棒，苯环上有两个两两相同的碳。从以上谱图分析证明了4-苄硒基喹唑啉的结构。
实施例2、4-烯丙硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把原料苄基溴替换为烯丙基溴，得到产物即为4-烯丙硒基喹唑啉，棕黄色针状晶体，收率36.0%, R f = 0.30 (EA: PE=1:3, v:v), mp 51.5-52.0 oC. 1H NMR spectrum (500 MHz, CDCl3), δ, ppm (J, Hz): 8.29 (1H, d, J =8.0), 8.07 (1H, s), 7.68-7.75 (2H, m), 7.48 (1H, t, J =7.0), 5.99 (1H, m),5.28 (2H, t, J =10.0), 4.64 (2H, d, J =5.5). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ, ppm:173.9, 160.6, 147.8, 146.4, 134.2, 131.8, 127.3, 127.2, 126.7, 118.8, 48.3;IR spectrum (thin layer),v, cm-1: 3018.3-3083 (v =CH + v Ar-H), 2917 (v asCH2 ), 2848(v sCH2), 1477-1667 (Ar skeleton vibration).
实施例3、4-乙硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把原料苄基溴替换为溴乙烷，得到产物即为4-乙硒基喹唑啉，淡黄色固体，收率59.6%，R f = 0.27 (EA: PE=1:3, v:v), mp 78.0-78.5 oC.1H NMR spectrum (500 MHz, CDCl3), δ, ppm (J, Hz): 8.32 (1H, d, J=8.0), 8.06(1H, s), 7.70-7.77 (2H, m), 7.51 (1H, t, J =8.0), 4.08 (2H, q, J =7.5), 1.43(3H, t, J =8.0); 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ, ppm: 160.9, 148.1, 146.3, 134.1,127.4, 127.2, 126.6, 122.2, 42.1, 14.9. IR spectrum (thin layer),v, cm-1: 3050(v Ar-H), 2967 (v asCH3), 2917 (v asCH2), 2869 (v sCH3), 2851 (v sCH2), 1444-1664 (Arskeleton vibration).
实施例4、4-丁硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把原料苄基溴替换为1-溴丁烷，得到产物即为4-丁硒基喹唑啉，深黄色固体，收率60.4%，R f = 0.34 (EA: PE=1:3, v:v), mp 139.0-141.0oC. 1H NMR spectrum (500 MHz, CDCl3), δ, ppm (J, Hz): 8.31 (d, J =8.0, 1H),8.04 (1H, s), 7.69-7.76 (2H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 4.00 (2H, t, J =7.5),1.75-1.81 (2H, m), 1.38-1.44 (2H, m), 0.97 (3H, t, J =7.5). 13C NMR (125 MHz,CDCl3), δ, ppm: 161.0, 148.0, 146.6, 134.1, 127.3, 127.2, 126.6, 122.1, 46.8,31.4, 19.9, 13.6; IR spectrum (thin layer),v, cm-1: 3059 (v Ar-H), 2952 (v asCH3),2925 (v asCH2), 2866 (v sCH3), 1450-1658 (Ar skeleton vibration), 745 (ρCH2).
实施例5、6-氯-4-苄硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把原料4-氯喹唑啉替换为4, 6-二氯喹唑啉，得到产物即为6-氯-4-苄硒基喹唑啉，白色固体，收率30.9%，R f = 0.35 (EA: PE=1:3, v:v),mp 102.0-104.0 oC. 1H NMR spectrum (500 MHz, CDCl3), δ, ppm (J, Hz): 8.29 (1H,d, J =2.0), 8.10 (1H, s), 7.64-7.70 (2H, m), 7.35-7.64 (5H, m), 5.20 (2H, s). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ, ppm: 160.0, 146.4, 146.4, 135.4, 134.7, 133.3,129.1, 129.1, 128.4, 128.0, 126.3, 123.2, 49.7; IR spectrum (thin layer),v,cm-1: 3053 (v Ar-H), 2914 (v asCH2), 2854 (v sCH2), 1444-1664 (Ar skeletonvibration).
实施例6、6-氯-4-烯丙硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把原料4-氯喹唑啉替换为4, 6-二氯喹唑啉，把原料苄基溴替换为烯丙基溴，得到产物即为6-氯-4-烯丙硒基喹唑啉，橙黄色针状晶体，收率21.4%，R f = 0.29 (EA: PE=1:3, v:v), mp 109.0-110 oC; 1H NMR spectrum (500 MHz,CDCl3), δ, ppm (J, Hz): 8.28 (1H, d, J =2.0), 8.01 (s, 1 H), 7.65-7.71 (2H,m), 5.95-6.03 (2H, m), 5.26-5.33 (2H, m), 4.64 (1H, d, J =6.0). 13C NMR (125MHz, CDCl3), δ, ppm: 159.8, 146.5, 146.3, 134.7, 133.2, 131.5, 129.1, 126.2,123.1, 119.2, 48.4. IR spectrum (thin layer),v, cm-1: 3018.18-3065.79 (v Ar-H+v =CH), 2914 (v asCH2), 2845 (v sCH2), 1462 -1664(Ar skeleton vibration).
实施例7、6-氯-4-乙硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把原料4-氯喹唑啉替换为4, 6-二氯喹唑啉，把原料苄基溴替换为溴乙烷，得到产物即为6-氯-4-乙硒基喹唑啉，橘黄色固体，收率33.3%，R f = 0.36 (EA: PE=1:2, v:v), mp 100.0-102.0 oC. 1H NMR spectrum (500 MHz,CDCl3), δ, ppm (J, Hz): 8.27 (1H, d, J =1.0), 8.05 (1H, s), 7.64-7.70 (2H,m), 4.07 (2H, q, J =7.0), 1.43 (3H, t, J =7.0). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ,ppm: 159.9, 146.6, 1463.4, 134.5, 133.1, 129.0, 126.0, 123.2, 42.3, 14.8. IRspectrum (thin layer),v, cm-1: 3053 (v Ar-H), 1444-1664 (Ar skeleton vibration).
实施例8、6,7-二乙氧基-4-苄硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把原料4-氯喹唑啉替换为4-氯-6, 7-二乙氧基喹唑啉，得到产物即为6,7-二乙氧基-4-苄硒基喹唑啉，橙黄色固体，收率50.1%, R f = 0.31(EA: PE=1:2, v:v), mp 96.0-97.5 oC. 1H NMR spectrum (500 MHz, CDCl3), δ, ppm(J, Hz): 8.93 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.46 (2H, d, J =7.0), 7.31(2H, t, J =7.0), 7.24 (1H, m), 4.71 (2H, s), 4.06 (4H, s), 1.31 (6H, s). 13CNMR spectrum (125 MHz, CDCl3), δ, ppm: 171.9, 153.8, 147.9, 138.5, 133.7,129.6, 128.9, 128.7, 127.6, 127.3, 126.4, 125.2, 29.5, 20.1, 12.7; IRspectrum (thin layer),v, cm-1: 3067 (v Ar-H), 2947 (v asCH3),2917 (v asCH2), 2848(v sCH3), 2835 (v sCH2), 1456-1667 (Ar skeleton vibration), 787 (δ Ar-H) cm-1.
实施例9、6,7-二乙氧基-4-烯丙基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把原料4-氯喹唑啉替换为4-氯-6, 7-二乙氧基喹唑啉，把原料苄基溴替换为烯丙基溴，得到产物即为6,7-二乙氧基-4-烯丙基喹唑啉，橙色固体，收率48.5%, R f = 0.30 (EA: PE=1:2, v:v), mp 98.0-99.0 oC. 1H NMR spectrum(500 MHz, CDCl3), δ, ppm (J, Hz): 8.91 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.88 (1H, s),5.96-6.04 (2H, m), 5.28-5.35 (2H, m), 4.65 (1H, d, J =6.0), 4.04 (4H, s),1.30 (6H, s). 13C NMR spectrum (125 MHz, CDCl3), δ, ppm: 178.6, 159.8, 147.6,138.5, 133.4, 129.9, 127.3, 125.2, 121.6, 118.5, 31.5, 20.1, 14.8; IRspectrum (thin layer),v, cm-1: 3066 (v Ar-H), 2948 (v asCH3),2914 (v asCH2), 2845(v sCH3), 2837 (v sCH2), 1462-1664 (Ar skeleton vibration), 789 (δ Ar-H) cm-1.
实施例10、6-氯-4-丁硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把原料4-氯喹唑啉替换为4, 6-二氯喹唑啉，把原料苄基溴替换为1-溴丁烷，得到产物即为6-氯-4-正丁硒基喹唑啉，米黄色固体，收率46.7%，R f = 0.32 (EA: PE=1:2, v:v), mp 98.0-99.5 oC. 1H NMR spectrum (500 MHz,CDCl3), δ, ppm (J, Hz): 8.27 (1H, s), 8.02(1H, s), 7.64-7.69 (2H, m), 4.00(2H, t, J =7.0), 1.75-1.81 (2H, m), 1.38-1.45 (2H, m), 0.98 (3H, t, J =7.5).13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ, ppm: 160.0, 146.7, 146.6, 134.5, 133.0, 129.0,126.1, 123.2, 46.9, 31.3, 19.8, 13.6; IR spectrum (thin layer),v, cm-1: 3068(v Ar-H), 2958 (v asCH3), 2926 (v asCH2), 2866 (v sCH3), 2854 (v sCH2), 1462-1652 (Arskeleton vibration), 745 (ρCH2).
实施例11、6, 8-二氯-4-苄硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把原料4-氯喹唑啉替换为4, 6, 8-三氯喹唑啉，得到产物即为6, 8-二氯-4-苄硒基喹唑啉，橙红色固体，收率27.0%，R f = 0.28 (EA: PE=1:2, v:v),mp 129.0-131.0 oC. 1H NMR spectrum (500 MHz, CDCl3), δ, ppm (J, Hz):8.21 (d, J =2.5, 1H), 8.19 (1H, s), 7.81 (1H, d, J =2.0), 7.33-7.73(5H, m),5.19 (2H, s). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ, ppm: 159.4, 147.0, 143.4, 134.9,134.6, 133.0, 132.97, 129.1, 128.6, 128.1, 125.2, 124.2, 50.0. IR spectrum(thin layer),v, cm-1: 3062 (v Ar-H), 2922 (v asCH2), 2848 (v sCH2), 1450-1679 (Arskeleton vibration).
实施例12、6, 8-二氯-4-烯丙硒基喹唑啉的合成
如实施例1的方法和条件合成，仅把原料4-氯喹唑啉替换为4, 6, 8-三氯喹唑啉，把原料苄基溴替换为烯丙基溴，得到产物即为6, 8-二氯-4-烯丙硒基喹唑啉，浅黄色固体，收率53.1%，R f = 0.31 (EA: PE=1:2, v:v), mp 105.0-106.0 oC. 1H NMR spectrum (500MHz, CDCl3), δ, ppm (J, Hz): 8.20 (1H, s), 8.12(1H, s), 7.82 (1H, s), 5.96-5.98 (1H, m), 5.27-5.35 (1H, m), 4.64 (2H, d, J =5.5). 13C NMR (125 MHz,CDCl3), δ, ppm: 159.2, 146.9, 143.5, 134.6, 133.0, 132.9, 131.1, 125.2,124.2, 119.5, 48.6. IR spectrum (thin layer),v, cm-1: 3080-3021 (v Ar-H+v =CH),2920 (v asCH2), 2845 (v sCH2), 1459-1673 (Ar skeleton vibration).
实施例13、6, 8-二氯-4-乙硒基喹唑啉的合成
如实施例1的方法和条件合成，仅把原料4-氯喹唑啉替换为4, 6, 8-三氯喹唑啉，把原料苄基溴替换为溴乙烷，得到产物即为6, 8-二氯-4-乙硒基喹唑啉，深黄色固体，收率24.6%，R f = 0.33 (EA: PE=1:1, v:v), mp 186.0-188.0 oC. 1H NMR spectrum (500 MHz,CDCl3), δ, ppm (J, Hz): 8.20 (d, J =2.5, 1H), 8.15 (1H, s), 7.81 (1H, d, J =2.5), 4.08 (2H, q, J =7.0), 1.43 (3H, t, J =7.5). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ,ppm: 159.3, 147.0, 143.5, 134.5, 132.9, 132.8, 125.0, 124.2, 42.5, 14.7. IRspectrum (thin layer),v, cm-1: 3074 (v Ar-H), 2955 (v asCH3), 2922 (v asCH2), 2869(v sCH3), 2854 (v sCH2), 1453-1670 (Ar skeleton vibration).
实施例14、6, 8-二氯-4-丁硒基喹唑啉的合成
如实施例1的方法和条件合成，仅把原料4-氯喹唑啉替换为4, 6, 8-三氯喹唑啉，把原料苄基溴替换为1-溴丁烷，得到产物即为6, 8-二氯-4-丁硒基喹唑啉，黄绿色固体，收率46.3%，R f = 0.26 (EA: PE=1:1, v:v), mp 194.5-196.0 oC. 1H NMR spectrum (500MHz, CDCl3), δ, ppm (J, Hz): 8.20 (1H, d, J =2.5), 8.12 (1H, s), 7.81 (1H, d,J =2.0), 4.01 (2H, t, J =7.5), 1.78 (2H, m), 1.42 (1H, m), 0.98 (3H, t, J =7.5). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ, ppm: 159.4, 147.3, 143.5, 134.4, 132.8,132.7, 125.1, 124.2, 47.1, 31.2, 19.8, 13.5. IR spectrum (thin layer),v, cm-1:3068 (v Ar-H), 1450-1679 (Ar skeleton vibration), 746 (ρCH2).
实施例15、6-硝基-4-苄硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把原料4-氯喹唑啉替换为4-氯-6-硝基喹唑啉，得到产物即为6-硝基-4-苄硒基喹唑啉，黄色固体，收率46.3%，R f = 0.30 (EA: PE=1:3, v:v), mp 105.0-107.0 oC. 1H NMR spectrum (500 MHz, CDCl3), δ, ppm (J, Hz): 8.42(1H, d, J =2.0), 8.17 (1H, s), 7.68-7.76 (2H, m), 7.32-7.40 (5H, m), 5.24(2H, s). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ, ppm: 169.0, 147.5, 146.9, 136.7, 134.8,134.2, 129.7, 129.6, 128.8, 128.4, 126.3, 123.7, 48.8; IR spectrum (thinlayer),v, cm-1: 3035 (v Ar-H), 2947 (v asCH2), 2885 (v sCH2), 1454-1667 (Ar skeletonvibration), 1541.2(v as NO2), 1356.0 (v s NO2), 653, 662 (δ Ar-H).
实施例16、6-氨基-4-苄硒基喹唑啉的合成。
如实施例15的方法和条件合成6-硝基-4-苄硒基喹唑啉，再在反应瓶中用还原性铁粉和氯化铵水溶液加热下还原硝基为氨基，反应完毕后，冷却至室温，抽滤，用乙醇重结晶，得到产物即为6-氨基-4-苄硒基喹唑啉，米黄色固体，收率61.4%，R f = 0.26 (EA: PE=1:3, v:v), mp 92.0-93.0 oC. 1H NMR spectrum (500 MHz, CDCl3), δ, ppm (J, Hz):8.38 (1H, d, J =2.0), 8.06 (1H, s), 7.60-7.71 (2H, m), 7.26-7.32 (5H, m),5.13 (2H, s), 3.86 (2H, bs). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ, ppm: 167.8, 147.1,146.3, 136.2, 134.1, 139.6, 129.3, 129.2, 128.4, 128.0, 126.1, 123.5, 48.6;IR spectrum (thin layer),v, cm-1: 3341, 3246 (v NH2), 3031 (v Ar-H), 2945 (v asCH2),2882 (v sCH2), 1453-1663 (Ar skeleton vibration), 1341 (δ N-H), 1251 (v C-N), 657,668 (δ Ar-H).
实施例17、6-苄胺基-4-苄硒基喹唑啉的合成。
如实施例16的方法和条件合成6-氨基-4-苄硒基喹唑啉，再在反应瓶中甲醇为溶剂，吡啶为缚酸剂，与苄基溴加热反应3 h，反应完毕后，冷却至室温，抽滤，用甲醇重结晶，得到产物即为6-苄胺基-4-苄硒基喹唑啉，橙黄色固体，收率63.8%，R f = 0.35 (EA: PE=1:3, v:v), mp 99.0-101.0 oC. 1H NMR spectrum (500 MHz, CDCl3), δ, ppm (J, Hz):8.39 (1H, d, J =2.0), 8.08 (1H, s), 7.62-7.75 (2H, m), 7.28-7.36 (5H, m),5.15 (2H, s), 3.88 (1H, s). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ, ppm: 167.6, 146.9,145.7, 136.5, 134.6, 138.2, 129.4, 129.3, 128.5, 128.0, 126.0, 124.5, 48.4;IR spectrum (thin layer),v, cm-1: 3245 (v NH), 3030 (v Ar-H), 2946 (v asCH2), 2885(v sCH2), 1456-1666 (Ar skeleton vibration), 1255 (v C-N), 659, 667 (δ Ar-H).
实施例18、6-溴-4-苄硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把原料4-氯喹唑啉替换为4-氯-6-溴喹唑啉，得到产物即为6-溴-4-苄硒基喹唑啉，橙色固体，收率42.1%，R f = 0.36 (EA: PE=1:3, v:v),mp 114.0-115.0 oC. 1H NMR spectrum (500 MHz, CDCl3), δ, ppm (J, Hz): 8.36 (1H,d, J =2.0), 8.09 (1H, s), 7.61-7.70 (2H, m), 7.23-7.38 (5H, m), 5.21 (2H, s). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ, ppm: 169.7, 145.8, 144.3, 136.1, 134.2, 133.9,129.8, 129.6, 128.4, 128.0, 126.7, 123.8, 45.9; IR spectrum (thin layer),v,cm-1: 3032 (v Ar-H), 2945 (v asCH2), 2886 (v sCH2), 1455-1668 (Ar skeletonvibration), 652, 663 (δ Ar-H).
实施例19、4-苄硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把溶剂无水乙醇替换为无水甲醇，得到产物即为4-苄硒基喹唑啉，产率40.2%。
实施例20、4-苄硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把溶剂无水乙醇替换为异丙醇，得到产物即为4-苄硒基喹唑啉，产率38.5%。
实施例21、4-苄硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把二硒化钠替换为二硒化钾，得到产物即为4-苄硒基喹唑啉，产率45.2%。
实施例22、4-苄硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把还原剂硼氢化钠替换为硼氢化钾，得到产物即为4-苄硒基喹唑啉，产率44.6%。
实施例23、4-苄硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把还原剂硼氢化钠替换为水合肼，得到产物即为4-苄硒基喹唑啉，产率40.8%。
实施例24、4-苄硒基喹唑啉的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把反应时间缩减为2 h，得到产物即为4-苄硒基喹唑啉，产率30.6%。
实施例25、喹唑啉-4-硒醚类衍生物对各癌细胞的增殖抑制活性测定。
试验方法：将药物用DMSO溶解配制成各个浓度，每浓度重复三次；将各类癌细胞株细胞消化后制成悬浮液4×104个/毫升，取10毫升加至一大培养皿中，待24小时贴壁后，加药处理；24小时后随机取2皿拍照，记录细胞状态；吸出原培养基换含药培养基（10％FBS1640）处理48小时；加1.5毫升胰酶，消化4分钟后加原含药培养基终止消化，打匀，计数细胞数目，取平均值，计算抑制率。
试验结果见表1所示，试验所使用的癌细胞株包括：MDA-MB-435（人乳腺癌细胞）、A549（人非小细胞肺癌细胞）、SiHa（人子宫颈鳞癌细胞）、PC-3（人前列腺癌细胞）、MFC（小鼠胃癌细胞）5种癌细胞。
表1 喹唑啉-4-硒醚衍生物在不同药剂浓度下对各癌细胞的增殖抑制率
*与DMSO控制相比，测试化合物或吉非替尼48 h治疗显示对细胞生长显著抑制（P<0.05）；测试细胞为：MDA-MB-435（人乳腺癌细胞），A549（人非小细胞肺癌细胞），SiHa（人子宫颈鳞癌细胞），PC-3（人前列腺癌细胞），MFC（小鼠胃癌细胞）；对比药物：Gefitinib（吉非替尼）。
从表1可看出，各目标化合物在不同浓度下，特别是10 μmol/L药剂浓度下对测试的5种癌细胞均具有一定的抑制活性，且对癌细胞的抑制率与药剂浓度呈正比关系。例如化合物6-氯-4-乙硒基喹唑啉在1 μmol/L的药剂浓度的条件下，对MDA-MB-435的抑制率为3.51±6.25%，而在10 μmol/L药剂浓度的条件下，此化合物的抑制率可达到57.32±6.19%；化合物6-氯-4-苄硒基喹唑啉在1 μmol/L的药剂浓度条件下，对A549的抑制率为43.83±4.84%，而在10 μmol/L药剂浓度的条件下，此化合物的抑制率可达到67.76±0.79%，均优于商品化对照药剂吉非替尼；化合物6-氯-4-乙硒基喹唑啉和6, 8-二氯-4-烯丙硒基喹唑啉在1 μmol/L的药剂浓度条件下，对SiHa的抑制率分别为40.66±5.42%和15.72±11.41%，而在10 μmol/L药剂浓度的条件下，对应化合物的抑制率可分别达到68.58±7.98%和64.45±7.44%，均优于商品化对照药剂吉非替尼。一方面说明药剂浓度对目标产物抗癌活性的影响较大，另一方面说明部分目标化合物具有优异的体外抗癌活性。
Claims (9)
1.一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于是由下列通式（I）表示的化合物：
（I）
其中，R1、R2、R3和R4各自是氢、卤原子、C1-6烷氧基、苯基、硝基、氨基、胺基，R5是C1-8烷基、苄基、取代苄基、芳苄基。
2.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R2、R3和R4均为氢，R5为C1-8烷基。
3.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R1和R4均为氢，R2和R3选自C1-6烷氧基，R5为C1-8烷基。
4.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R1和R3均为氢，R2和R4选自卤原子，R5为苄基。
5.根据权利要求3所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R5选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、新戊基。
6.根据权利要求4所述的一种用于抗肿瘤的药物化合物，其特征在于化合物的通式（I）中R2和R4选自氟、氯、溴、碘原子。
7.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤药物化合物的制备方法，其特征在于反应釜中加入4-氯喹唑啉或取代4-氯喹唑啉、二硒化钠或二硒化钾，溶剂选用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、新戊醇或季戊四醇，再与硼氢化钠或硼氢化钾或水合肼反应生成喹唑啉硒盐，再与卤代烃加热搅拌反应1-5小时，反应结束后，抽滤，母液脱溶，得黄色固体，柱层析分离，得式（I）化合物。
8.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤的药物化合物的用途，其特征在于在制备用于治疗和预防各种良性或恶性肿瘤的药物中的用途。
9.一种药物组合物，包含有效量的权利要求1所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐。
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