CN113666887B - 一种1,4-萘醌衍生物、合成方法及应用 - Google Patents

一种1,4-萘醌衍生物、合成方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113666887B
CN113666887B CN202111100701.9A CN202111100701A CN113666887B CN 113666887 B CN113666887 B CN 113666887B CN 202111100701 A CN202111100701 A CN 202111100701A CN 113666887 B CN113666887 B CN 113666887B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
hydrogen
product
formula
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111100701.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113666887A (zh
Inventor
史大华
秦天
马燕燕
董常娥
王秀军
司鑫鑫
武文龙
冯媛媛
杨顺
苏佳镔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Ocean University
Original Assignee
Jiangsu Ocean University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Ocean University filed Critical Jiangsu Ocean University
Priority to CN202111100701.9A priority Critical patent/CN113666887B/zh
Publication of CN113666887A publication Critical patent/CN113666887A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113666887B publication Critical patent/CN113666887B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种1,4‑萘醌衍生物、合成方法及应用。本发明以式VI所示化合物为起始原料合成得到了式I或式II所示的新的1,4‑萘醌衍生物，该1,4‑萘醌衍生物具有肿瘤抑制活性。

Description

一种1,4-萘醌衍生物、合成方法及应用
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种1,4-萘醌衍生物、合成方法及应用。
背景技术
癌症即恶性肿瘤，仍然是现今世界医学难题。人体的任何部分都有可能病变已发肿瘤，其主要危害是侵袭相邻组织或向远端脏器转移，最终致机体衰亡。癌症产生的主要特征是正常细胞的分裂或凋亡调节失控。癌症根据组织学来源主要分为上皮癌(起源于上皮细胞)、肉瘤(起源于结缔组织、骨和肌肉等)和血液肿瘤。由于各类癌症的发展速度都很快，从目前的临床实践来看，大多数癌症患者发现后为晚期，治疗难度大，治疗的结果不理想。研究表明，癌症的发生机制主要有以下特征：细胞代谢失调、细胞凋亡调节失控、基因组不稳定或突变、诱导血管生成、激活侵袭和转移、促进肿瘤的炎症反应、无限增殖、免疫逃逸、解除接触抑制。
目前，癌症的治疗是全球医学界面临的重大难题。传统的治疗方法有手术切除，药物化疗配合放射线疗法、免疫疗法等。传统的化疗药物主要是细胞毒类抗肿瘤药物，如各种烷化剂(环磷酰胺、顺铂)、抗代谢物(甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)、抗肿瘤抗生素(丝裂霉素、阿霉素)。二十世纪九十年代后，陆续出现了一些新的化疗药，如诺维本、泰素、健择等。这些化疗药物在现代肿瘤治疗中具有很重要的作用，大部分在临床上仍然作为一线药在使用。但是由于这些化疗药物对肿瘤细胞和正常细胞均有无差别抑制或杀伤作用，进而出现副作用，如骨髓抑制、免疫功能下降、胃肠反应、脱发等。患者大多不得不使用这些化疗药物以延续生命，但因为化疗副作用患者生活质量并未从根本上改善。因此探索低毒且高效的抗肿瘤药物就成为癌症治疗的重要研究课题。
发明内容
本发明旨在提供一种新的1,4-萘醌衍生物，并提供了新的化合物的高效合成方法，以及该新化合物的在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明具体采用如下技术方案：
一种1,4-萘醌衍生物，所述1,4-萘醌衍生物结构如式I或式II所示：
式I所示结构中，R1选自卤素、C1～C4的烷基或硝基中的一种或多种；
式II所示结构中，R2选自卤素、C1～C4的烷基或硝基中的一种或多种。
优选的，所述R1为卤素、或硝基单取代；或R1为卤素双取代或硝基和卤素双取代；或R1为硝基和卤素三取代或硝基和C1～C4的烷基三取代；所述R2为硝基单取代；或R2为卤素双取代基或硝基和卤素双取代；或R2为硝基和卤素三取代基或硝基和C1～C4的烷基三取代。此处的“或R1为硝基和卤素三取代或硝基和C1～C4的烷基三取代”指的是R1所在苯基基团上有额外的三个取代基，这三个取代基选自硝基和卤素；或选自硝基和C1～C4的烷基，例如式3或式11所示的化合物。
优选的，所述的1,4-萘醌衍生物结构如下所示：
前述所述的1,4-萘醌衍生物的合成方法，所述合成方法如下：
(1)采用式VI所示的化合物与HATU或与EDCI/HOBT在碱性环境下反应；(2)然后加入式IV或式V所示的化合物反应得到式I或式II所示的化合物；
其中，式VI所示化合物中R选自选自卤素、C1～C4的烷基或硝基中的一种或多种。
优选的，所述反应的具体操作为：
(1)在DCM或DMF溶剂中，-5℃～5℃下，式VI所示的化合物与HATU或与EDCI/HOBT在碱性条件下反应，所述碱性环境选自三乙胺或DIPEA；
(2)然后加入式IV或式V所示的化合物在15℃～30℃反应得到式I或式II的化合物。
进一步优选的，所述步骤(1)的反应温度为0℃～5℃，所述步骤(2)的反应温度为20℃～28℃。
优选的，所述式VI所示的化合物、HATU或EDCI、DIPEA或三乙胺的摩尔比为1：1.2～1.8：1.2～1.8。
优选的，所述式IV或式V所示的化合物采用如下方法合成：
式III所示化合物与对苯二胺或间苯二胺反应得到式IV或式V所示的化合物。
本发明所述的1,4-萘醌衍生物在制备抗肿瘤的功能性食品或者药物中的应用。优选的，所述肿瘤选自肝癌或胰腺癌。
有益效果
本发明提供了一种新的1,4-萘醌衍生物。
本发明提供了一种新的1,4-萘醌衍生物的合成方法，该方法操作简便、安全，且当采用HATU为缩合剂时，反应副产物更少，产率更高，产物更容易分离纯化。
本发明的1,4-萘醌衍生物对肿瘤细胞有强抑制活性，最强的活性其IC50达到5.545μM，在制备抗肿瘤药物方面，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1～2实施例1式IV所示化合物的氢谱图和碳谱图；图3～4实施例2式V所示化合物的氢谱图和碳谱图；图5～7实施例3所得目标产物1的氢谱图、碳谱图和质谱图；图8～10实施例4所得产物2的氢谱图、碳谱图和质谱图；图11～12实施例5所得产物3的氢谱图和碳谱图；图13～14实施例6所得产物4的氢谱图和碳谱图；图15～16实施例7所得产物5的氢谱图和碳谱图；图17～18实施例8所得产物6的氢谱图和碳谱图；图19～20实施例9所得产物7的氢谱图和碳谱图；图21～22实施例10所得产物8的氢谱图和碳谱图；图23～24实施例11所得产物9的氢谱图和碳谱图；图25～26实施例12所得产物10的氢谱图和碳谱图；图27～28实施例13所得产物11的氢谱图和碳谱图；图29～30实施例14所得产物12的氢谱图和碳谱图；图31～32实施例15所得产物13的氢谱图和碳谱图；图33～35实施例16所得产物14的氢谱图、碳谱图和红外谱图；图36～37实施例17所得产物15的氢谱图和碳谱图；图38～39实施例18所得产物16的氢谱图和碳谱图；图40～41实施例19所得产物17的氢谱图和碳谱图；图42～43实施例20所得产物18的氢谱图和碳谱图；图44～45实施例21所得产物19的氢谱图和碳谱图；图46～47实施例22所得产物20的氢谱图和碳谱图；图48～49实施例23所得产物21的氢谱图和碳谱图；图50～51实施例24所得产物22的氢谱图和碳谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明的具体实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
其中，本说明书中的术语具有如下含义：
C1～C4的烷基：指的是具有1～4个碳原子的烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基；HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺。
下面结合实施例对本发明进行详细说明，以方便本领域技术人员理解本发明。下述实施例3～实施例24所得产物均对其所得产物进行氢谱、碳谱、红外和质谱的检测，以确认结构。
实施例1式IV所示化合物2-((4-氨基苯基)氨基)萘-1,4-二酮的制备
将式III所示化合物1,4-萘醌0.0126mol溶解在20mL无水乙醇中，然后加入对苯二胺，在25℃下磁力搅拌反应8小时。1,4-萘醌与对苯二胺的摩尔比为1：1。反应结束后抽滤，用冷乙醇洗涤滤饼，得到紫红色固体2-((4-氨基苯基)氨基)萘-1,4-二酮。产率：90％，熔点：216-218℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图1～2所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C16H12N2O2265.0899,found265.0969.
实施例2式V所示化合物2-((3-氨基苯基)氨基)萘-1,4-二酮的制备。
将式III所示化合物1,4-萘醌0.0126mol溶解在20mL无水乙醇中，然后加入间苯二胺。该混合物在25℃下磁力搅拌反应8小时。1,4-萘醌与间苯二胺的摩尔比为1：1。反应结束后抽滤，用冷乙醇洗涤滤饼，得到橙黄色固体2-((3-氨基苯基)氨基)萘-1,4-二酮。产率：92％。熔点：216-218℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图3～4所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C16H12N2O2265.0899,found265.0971。
实施例3 N-(4-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(目标产物1)
将伊马酸0.00185mol溶解在20mL二氯甲烷中，然后加入HATU，DIPEA在冰浴5℃下搅拌2小时。然后加入式IV所示化合物2-((4-氨基苯基)氨基)萘-1,4-二酮在25℃搅拌反应12小时。反应结束后减压蒸馏，柱层析，得到深紫色固体N-(4-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。产率：67％，熔点：226-228℃。其中，2-((4-氨基苯基)氨基)萘-1,4-二酮与伊马酸，HATU，DIPEA的摩尔比为1：1：1.5：1.5。所得产物的氢谱图、碳谱图和质谱图分别如图5～7所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcdfor C29H28N4O3481.2161,found481.2263。
实施例4 2-氯-N-(4-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺(目标产物2)
将实施例3中的伊马酸换为2-氯-4-硝基苯甲酸，其他反应条件不变，得到棕红色固体2-氯-N-(4-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺，即目标产物2。产率：93％，熔点：260-262℃。所得产物的氢谱图、碳谱图和质谱图分别如图8～10所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H14ClN3O5448.0622,found448.0701。
实施例5 N-(4-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-2-甲基-3,5-二硝基苯甲酰胺(目标产物3)
将实施例3中的伊马酸换为2-甲基-3,5-二硝基苯甲酸，其他反应条件不变，得到红色固体N-(4-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-2-甲基-3,5-二硝基苯甲酰胺，即目标产物3。产率：91％，熔点：260-262℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图11～12所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C24H16N4O7473.1019,found473.1092。
实施例6 N-(4-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-4,5-二氟-2-硝基苯甲酰胺(目标产物4)
将实施例3中的伊马酸换为4,5-二氟-2-硝基苯甲酸，其他反应条件不变，得到棕红色固体N-(4-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-4,5-二氟-2-硝基苯甲酰胺。产率：90％，熔点：273-275℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图13～14所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcdfor C23H13F2N3O5450.0823,found450.0903。
实施例7 N-(4-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-2-氟-5-硝基苯甲酰胺(目标产物5)
将实施例3中的伊马酸换为2-氟-5-硝基苯甲酸，其他反应条件不变，得到深红色固体，即目标产物5。产率：85％，熔点：260-262℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图15～16所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcdfor C23H14FN3O5432.0917,found432.0989。
实施例8 2-氯-N-(4-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-4-氟苯甲酰胺(目标产物6)
将实施例3中的伊马酸换为2-氯-4-氟苯甲酸，其他反应条件不变，得到深红色固体即为目标产物6。产率：81％，熔点：250-252℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图17～18所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H14ClFN2O3421.0677,found421.0755。
实施例9 2,5-二溴-N-(4-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(目标产物7)
将实施例3中的伊马酸换为2,5-二溴苯甲酸，其他反应条件不变，得到棕红色固体。产率：74％，熔点：267-269℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图19～20所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H14Br2N2O3524.9371,found 524.9456。
实施例10 N-(4-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-3-氟-4-硝基苯甲酰胺(目标产物8)
将实施例3中的伊马酸换为3-氟-4-硝基苯甲酸，其他反应条件不变，得到深紫色固体N-(4-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-3-氟-4-硝基苯甲酰胺。产率：92％，熔点：270-272℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图21～22所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H14FN3O5432.0917,found432.0995。
实施例11 N-(4-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-2-氟-4-硝基苯甲酰胺(目标产物9)
将实施例3中的伊马酸换为2-氟-4-硝基苯甲酸，其他反应条件不变，得到深紫色固体N-(4-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-2-氟-4-硝基苯甲酰胺。产率：82％，熔点：275-277℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图23～24所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H14FN3O5432.0917,found432.0988。
实施例12 N-(4-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-3-硝基苯甲酰胺(目标产物10)
将实施例3中的伊马酸换为间硝基苯甲酸，其他反应条件不变，得到深红色固体。产率：88％，熔点：275-277℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图25～26所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H15N3O5414.1012,found414.1082。
实施例13 4-氯-N-(4-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-3,5-二硝基苯酰胺(目标产物11)
将实施例3中的伊马酸换为3,5-二硝基-4-氯苯甲酸，其他反应条件不变，得到深红色固体4-氯-N-(4-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-3,5-二硝基苯酰胺。产率：90％，熔点：280-282℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图27～28所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcdfor C23H13ClN4O7493.0473,found 493.0550。
实施例14 N-(4-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-2,4-二氟苯甲酰胺(目标产物12)
将实施例3中的伊马酸换为2,4-二氟苯甲酸，其他反应条件不变，得到棕红色固体N-(4-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-2,4-二氟苯甲酰胺。产率：85％，熔点：250-252℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图29～30所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H14F2N2O3405.0972,found405.1050。
实施例15 4-氯-N-(4-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(目标产物13)
将实施例3中的伊马酸换为对氯苯甲酸，其他反应条件不变，得到棕红色固体4-氯-N-(4-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺。产率：88％，熔点：275-277℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图31～32所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H15ClN2O3403.0771,found403.0840。
实施例16 N-(3-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-3-氟-4-硝基苯甲酰胺(目标产物14)
将3-氟-4-硝基苯甲酸0.00185mol溶解在20mL二氯甲烷中，然后加入HATU，DIPEA在冰浴5℃下搅拌2小时。然后加入2-((3-氨基苯基)氨基)萘-1,4-二酮在25℃搅拌反应12小时。反应结束后减压蒸馏，柱层析，得到深红色固体N-(3-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-3-氟-4-硝基苯甲酰胺。产率：79％，熔点：260-262℃。其中，2-((3-氨基苯基)氨基)萘-1,4-二酮与3-氟-4-硝基苯甲酸，HATU，DIPEA的摩尔比为1：1：1.5：1.5。所得产物的氢谱图、碳谱图和红外谱图分别如图33～35所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H14FN3O5432.0917,found432.0993。
实施例17 N-(3-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-2-氟-4-硝基苯甲酰胺(目标产物15)
将实施例16中的3-氟-4-硝基苯甲酸换成2-氟-4-硝基苯甲酸，其他反应条件不变，得到棕红色固体N-(3-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-2-氟-4-硝基苯甲酰胺。产率：85％，熔点：258-260℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图36～37所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H14FN3O5432.0917,found 432.0994。
实施例18 N-(3-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-2-氟-5-硝基苯甲酰胺(目标产物16)
将实施例16中的3-氟-4-硝基苯甲酸换成2-氟-5-硝基苯甲酸，其他反应条件不变，得到紫黑色固体。产率：84％，熔点：186-188℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图38～39所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H14FN3O5432.0917,found432.0993。
实施例19 N-(3-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-4,5-二氟-2-硝基苯甲酰胺(目标产物17)
将实施例16中的3-氟-4-硝基苯甲酸换成4,5-二氟-2-硝基苯甲酸，其他反应条件不变，得到深红色固体N-(3-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-4,5-二氟-2-硝基苯甲酰胺。产率：86％，熔点：149-151℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图40～41所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H13F2N3O5450.0823,found450.0916。
实施例20 2,5-二溴-N-(3-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(目标产物18)
将实施例16中的3-氟-4-硝基苯甲酸换成2,5-二溴苯甲酸，其他反应条件不变，得到棕红色固体2,5-二溴-N-(3-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺。产率：74％，熔点：140-142℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图42～43所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H14Br2N2O3524.9371,found 524.9452。
实施例21 2-氯-N-(3-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺(目标产物19)
将实施例16中的3-氟-4-硝基苯甲酸换成2-氯-4-硝基苯甲酸，其他反应条件不变，得到棕红色固体2-氯-N-(3-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺。产率：93％，熔点：218-22-℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图44～45所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H14ClN3O5448.0622,found448.0693。
实施例22 N-(3-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-3-硝基苯甲酰胺(目标产物20)
将实施例16中的3-氟-4-硝基苯甲酸换成间硝基苯甲酸，其他反应条件不变，得到深红色固体N-(3-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-3-硝基苯甲酰胺。产率：90％，熔点：225-227℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图46～47所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H15N3O5414.1012,found414.1091。
实施例23 N-(3-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺(目标产物21)
将实施例16中的3-氟-4-硝基苯甲酸换成对硝基苯甲酸，其他反应条件不变，得到色固体。产率：67％，熔点：215-217℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图48～49所示，相关检测数据如下HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C23H15N3O5414.1012,found414.1088。
实施例24 N-(3-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-2-甲基-3,5-二硝基苯甲酰胺(目标产物22)
将实施例16中的3-氟-4-硝基苯甲酸换成2-甲基-3,5-二硝基苯甲酸，其他反应条件不变，得到橙色固体N-(3-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)苯基)-2-甲基-3,5-二硝基苯甲酰胺。产率：85％，熔点：285-287℃。所得产物的氢谱图、碳谱图分别如图50～51所示，相关检测数据如下：HRMS:(ESI,m/z):[M+H]+calcd for C24H16N4O7473.1019,found473.1097。
实施例25前述的22种1,4-萘醌衍生物的人肝癌细胞Bel-7402以及人胰腺癌细胞SW1990的抑制活性。
本发明测试了本发明22种1,4-萘醌衍生物的肿瘤抑制活性。将人肝癌细胞Bel-7402/人胰腺癌细胞SW1990活化计数后按2000/孔铺板于96孔板中。分为三组，分别为空白对照组、实验组(1μg/mL)和顺铂阳性对照组(4μg/mL)，每组5个复孔。细胞铺板生长过夜后加入本发明含苯甲酸的苯二胺1,4-萘醌衍生物DMSO溶液，48h后检测加入CCK-8孵育2h，测450nmol处吸光度值。本发明中1,4-萘醌衍生物对体外细胞毒活性通过CCK-8法(比色法)对人肝癌细胞7402/人胰腺癌细胞SW1990测定。使用Cell Counting Kit-8测定化合物处理后的细胞存活率。细胞接种于96孔板中，密度为5×103个/孔，在5％CO2培养箱37℃培养24小时，更换为溶剂(DMSO)和所需浓度的化合物孵育48h。然后在每个孔中加入10ul CCK-8溶液在37℃、5％CO2孵箱中孵育2h。最后，使用酶标仪测量450nm处的吸光度。计算细胞存活率，IC50值由IBM SPSS Statistics 23计算，取三个独立实验的平均值。以未加化合物孔的光密度值作为100％，化合物测定孔的光密度与之比较，降低的百分率即为肿瘤细胞抑制率。每个化合物至少测5个浓度梯度对乙酰胆碱酯酶的抑制活性，通过化合物浓度对数对抑制率作图求IC50值(抑制50％肿瘤细胞活性时化合物的浓度)。该系列化合物具有较强的肿瘤抑制活性，抑制人肝癌细胞的最高IC50值为8.642±3.097μM。
/>
上表中，画横线的无内容的检测结果，表示未做相应实验，因此无结果。上表中的抑制率是1,4-萘醌衍生物浓度为50μM时化合物的抑制活性。
实施例26将式VI所示的化合物溶解在20ml DMF中，然后加入EDCI，HOBT，三乙胺在冰浴5℃下搅拌2小时。然后加入式IV或式V所示的化合物，25℃搅拌反应12小时。反应结束后将反应液至于乙酸乙酯-蒸馏水体系中萃取，目的是去除DMF。最后将有机相减压蒸馏，柱层析，得到对应的产物。式VI所示的化合物、式IV或式V所示的化合物、三乙胺、EDCI、HOBT的摩尔比为1:1:1.2:1.2:1.2。
采用上述方法重新合成目标产物1～目标产物5，最终得到的产物的产率均低于30％，在20％～30％左右。且溶剂DMF非常难以除去。
实施例27将式VI所示化合物中的R取代基替换为乙基取代；或叔丁基取代；或为甲基取代，其他反应条件与实施例3条件相同，反应产率为23％，21％，25％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种1,4-萘醌衍生物，结构如下所示：
2.权利要求1所述的1,4-萘醌衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤选自肝癌或胰腺癌。
CN202111100701.9A 2021-09-18 2021-09-18 一种1,4-萘醌衍生物、合成方法及应用 Active CN113666887B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111100701.9A CN113666887B (zh) 2021-09-18 2021-09-18 一种1,4-萘醌衍生物、合成方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111100701.9A CN113666887B (zh) 2021-09-18 2021-09-18 一种1,4-萘醌衍生物、合成方法及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113666887A CN113666887A (zh) 2021-11-19
CN113666887B true CN113666887B (zh) 2023-07-28

Family

ID=78549714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111100701.9A Active CN113666887B (zh) 2021-09-18 2021-09-18 一种1,4-萘醌衍生物、合成方法及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113666887B (zh)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8513437B2 (en) * 2004-07-26 2013-08-20 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Pyrrolidino-1,4-naphthoquinone deriviatives and their use for treating malignancies and cardiovascular diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CN113666887A (zh) 2021-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102604876B1 (ko) Mcl-1 억제제의 합성
Singh et al. 1, 2, 3-Triazole tethered β-lactam-chalcone bifunctional hybrids: synthesis and anticancer evaluation
CN113603676B (zh) 基于厄洛替尼靶向降解egfr蛋白小分子化合物及其制备方法和应用
CN107935944B (zh) 具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法
CN113666887B (zh) 一种1,4-萘醌衍生物、合成方法及应用
CN106083854B (zh) 一种低氧激活agt蛋白抑制剂及其制备方法与应用
CN110511214B (zh) 二胺基取代芳杂环类化合物及其制备方法和应用
CN108997176B (zh) 一种4-氯-n-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物及其制备和抗肿瘤应用
CN108863860B (zh) 一种n-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物及其制备和抗乳腺癌活性的应用
CN112679458B (zh) 一类含磺酸酯的杨梅素衍生物及其制备方法和应用
CN112047880B (zh) 一类氮杂黄酮衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN113004211A (zh) 喹唑啉-4-硒醚衍生物及制备方法和生物活性
CN111057004B (zh) 一种n-邻取代苯基苯甲酰胺-4-甲氨基吖啶类化合物及其制备方法和用途
CN113105459A (zh) 一种三唑并嘧啶衍生物及其制备方法和应用
Edrees et al. Synthesis and antitumor activity of benzo [6 ″, 7 ″] cyclohepta [1 ″, 2 ″: 4′, 5′] pyrido [2′, 3′-d][1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrimidin-5-ones
CN108530453B (zh) 一种2（3）-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用
Mekky et al. SYNTHESIS, ANTIOXIDANT ACTIVITY OF SOME NOVEL SCHIFF BASE DERIVED FROM ETHYL 4-AMINOBENZOATE.
KR20170058093A (ko) 신규 벤즈이미다졸-루테늄 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환의 예방 또는 치료용 약학조성물
CN111892537A (zh) 阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途
Mao et al. Synthesis and biological activity of novel 1-substituted phenyl (glycosyl)-4-{4-[4, 6-dimethoxy) pyrimidin-2-yl] piperazin-1-yl} methyl-1 H-1, 2, 3-triazoles
US10202349B2 (en) Asymmetric bis-acridines with antitumour activity and their uses
CN113651742B (zh) 一系列新型硒醚酰胺类有机硒化合物及其抗癌用途
Liu et al. Synthesis and cancer cell cytotoxicity of gold (III) tetraarylporphyrins with a C5-carboxylate substituent
CN111620881B (zh) 拉罗替尼衍生物及其制备方法和应用
CN115785071B (zh) 3-乙炔基-5-（1h-1,2,3-三唑-4-基）-1h-吲唑类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant