CN113651742B - 一系列新型硒醚酰胺类有机硒化合物及其抗癌用途 - Google Patents

一系列新型硒醚酰胺类有机硒化合物及其抗癌用途 Download PDF

Info

Publication number
CN113651742B
CN113651742B CN202110915433.XA CN202110915433A CN113651742B CN 113651742 B CN113651742 B CN 113651742B CN 202110915433 A CN202110915433 A CN 202110915433A CN 113651742 B CN113651742 B CN 113651742B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
nmr
arh
compound
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110915433.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN113651742A (zh
Inventor
冯书晓
杜冠华
齐凯言
马军营
高嘉宇
杨春梅
赵鹏宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henan University of Science and Technology
Original Assignee
Henan University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henan University of Science and Technology filed Critical Henan University of Science and Technology
Priority to CN202110915433.XA priority Critical patent/CN113651742B/zh
Publication of CN113651742A publication Critical patent/CN113651742A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113651742B publication Critical patent/CN113651742B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • C07C391/02—Compounds containing selenium having selenium atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及一系列新型硒醚酰胺类有机硒化合物及其抗癌应用，属于药物化学领域，本发明共合成制备了43种硒醚酰胺类有机硒化合物，合成步骤简单，适合大批量生产，合成的化合物显示出显著的抗肿瘤活性，体外抗肿瘤效果好，并且可抑制人硫氧还蛋白还原酶（TrxR 1）作用，是一种具有高效的抗肿瘤药物，具有极大的药物价值，在制备抗肿瘤药物方面具有巨大的市场前景，尤其是在治疗人胶质母细胞瘤、结直肠癌、乳腺癌、食道癌、白血病、胃癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、口腔癌、舌癌的药物中的应用，以及在制备治疗癌症患者辅助降低毒副作用、提高化疗药物敏感性、降低耐药性中的应用。

Description

一系列新型硒醚酰胺类有机硒化合物及其抗癌用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，主要涉及具有硫氧还蛋白还原酶抑制作用和抑癌活性的新型硒醚酰胺类有机硒化合物及其潜在用途。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康和生命的重要疾病之一。《世界癌症统计报告2018》指出，2018年全球癌症将有1810万例新增病例和960万例死亡病例。中国国家癌症中心(NCC)2018年发布的数据显示，2014年全国新发恶性肿瘤病例约380.4万例，死亡病例为229.6万例；其中肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、脑瘤、白血病、淋巴癌是最主要的死因，约占全部肿瘤死亡病例的83％。全球癌症发病率和死亡率仍呈迅速上升趋势。在过去的二十年里，癌症治疗取得了很大的进展。然而，目前的化疗药物存在严重的副作用和较差的生活质量。因此，迫切需要开发新型的肿瘤治疗药物，既能有效地对抗疾病，又能提高生活质量。
硫氧还蛋白还原酶(TrxR)是一种在多种癌细胞中过量表达的二聚体硒酶，与肿瘤的恶性程度、生长、侵袭及耐药性等密切相关。研究表明，通过降低肿瘤细胞内硫氧还蛋白还原酶的活性，可以增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，并抑制肿瘤细胞的迁移/侵袭能力，大大降低患者治疗后残余癌细胞转移与复发的风险，因此硫氧还蛋白还原酶已经成为新一代肿瘤治疗的“明星”靶点。该还原酶的C-末端的硒代半胱氨酸残基(Sec)具有高度活性，对硫氧还蛋白还原酶的生理活性起到至关重要的作用。Sec暴露于硫氧还蛋白还原酶的外表面，在还原性生理条件下处于SeH/SH状态，容易被电负性化合物修饰，是硫氧还蛋白还原酶抑制剂药物的主要作用靶点。
众多有机硒化合物对硫氧还蛋白还原酶具有亲合活性。这些含硒化合物的代谢会通过硫氧还蛋白还原酶氧化NADPH和还原态的硫氧化还原蛋白(Trx)并产生ROS，进而在体内诱导细胞凋亡。例如硫氧还蛋白还原酶1的底物依布硒啉可以同时作用于硫氧还蛋白还原酶1的Cys497和Sec498残基，高水平的依布硒啉还可能通过与NADPH和Trx竞争电子而抑制硫氧还蛋白还原酶对Trx等蛋白的二硫键还原为巯基，破坏抗氧化系统而杀死癌细胞。硒化胱氨酸是硫氧还蛋白还原酶1的协同抑制剂，通过诱导ROS依赖性凋亡、造成线粒体功能损伤、诱导DNA损伤介导的p53磷酸化以及下调人乳腺癌MCF-7细胞中磷酸化的Akt和ERK，诱导细胞凋亡。Butaselen是另一种硫氧还蛋白还原酶含硒抑制剂，一方面它可以下调PD-L1的表达抑制STAT3信号通路增强免疫应答，从而起到抑制肿瘤发生的作用。另一方面Butaselen也可以通过抑制TrxR/Ref-1和NF-kB途径诱导ROS生成，并造成细胞周期G2/M期阻滞，抑制肿瘤细胞增值。硒二唑衍生物也是一种强效的硫氧还蛋白还原酶抑制剂，通过触发过度的ROS介导的DNA损伤，也包括对Akt和MAPKs的抑制，增强了人类黑色素瘤和宫颈癌细胞的放射敏感性。含硒化合物还可以与其它抗肿瘤药物联用，增强抗肿瘤活性，降低放化疗治疗的毒副作用。以上说明有机硒类化合物具有作为强效硫氧还蛋白还原酶抑制剂的潜力，在癌症治疗领域具有显著的开发前景。而且研究显示硫氧还蛋白还原酶抑制剂除了在癌症治疗方面的用途外，在艾滋病和自身免疫性疾病例如类风湿关节炎等疾病治疗方面也有潜在作用，因此开发新型有机硒硫氧还蛋白还原酶抑制剂具有重大的研究价值。
依布硒啉是一种低毒性小分子有机硒硫氧还蛋白还原酶抑制剂，从药物发现的角度来看，对其结构进行修饰改造有助于发现新的硫氧还蛋白还原酶抑制剂。已有文献报道(Engman,L.,Cotgreave,I.,Angulo,M.,etal.Anticancer Research,1997,17(6D),4599–4605)依布硒啉的开环衍生物，通过改变硒醚键的连接基团，可以显示出更强效的抑制培养的肿瘤细胞的生长，并显示出作为高效硫氧还蛋白还原酶抑制剂的潜力。为此，我们以利用自我研发的双亲电片段修饰策略和合成技术(Shuxiao Feng,Kaiyan Qi,Yafei Guo,etal.Tetrahedron Letters,2020,61(48):152561.)，使用不同的酮类试剂作为亲核试剂之一，使用不同的胺作为亲核试剂之二，对依布硒啉的硒醚部位以及酰胺部位进行了双重修饰，简便而高效的合成得到了一系列具有新颖结构的硒醚酰胺类有机硒化合物。本申请中的化合物均为新化合物均为首次发现，未见报道。而且所合成的化合物具有显著的硫氧还蛋白还原酶抑制活性和抗癌活性。
发明内容
针对上述目标，本发明的目的一在于提供一系列具有抑癌活性的硒醚酰胺类有机硒化合物，目的二在于提供所述硒醚酰胺类有机硒化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用，目的三在于提供一种硫氧还蛋白还原酶抑制剂，目的四是提供所述硒醚酰胺类有机硒化合物在制备硫氧还蛋白还原酶抑制剂方面的应用。本发明所述的硒醚酰胺类有机硒化合物结构新颖，毒性小，具有显著抗癌活性。
为了实现上述目的，本发明采用的具体方案如下：
一系列新型硒醚酰胺类化合物，其结构式通式如下所示：
Figure BDA0003205429390000031
式中，R1取代基和R2取代基分别被对应的化学官能团取代，形成如下式I～式V所示的新化合物；
所述式I为：
Figure BDA0003205429390000032
其中R2取代基分别被如下化学官能团取代形成1a～1r共18个化合物：
Figure BDA0003205429390000041
所述式Ⅱ为：
Figure BDA0003205429390000042
其中R2取代基分别被如下化学官能团取代形成2a～2d共4个化合物：
Figure BDA0003205429390000043
所述式Ⅲ为：
Figure BDA0003205429390000044
其中R2取代基分别被如下化学官能团取代形成3a～3b共2个化合物：
Figure BDA0003205429390000045
所述式Ⅳ为：
Figure BDA0003205429390000046
其中R2取代基分别被如下化学官能团取代形成4a～4i共9个化合物：
Figure BDA0003205429390000051
所述式V为：
Figure BDA0003205429390000052
其中R2取代基分别被如下化学官能团取代形成5a～5g共8个化合物：
Figure BDA0003205429390000053
所述式VI为6a～6b共2个化合物，结构式分别为：
Figure BDA0003205429390000054
本发明还提供所述式IV所述9个化合物在制备抗食管癌药物方面的用途。
本发明另外提供所述的43个具有显著的硫氧还蛋白还原酶抑制作用的新型硒醚酰胺类有机硒化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。进一步地，所述抗肿瘤药物为治疗人胶质母细胞瘤、白血病、食道癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、口腔癌或舌癌的药物。
本发明还另外提供一种硫氧还蛋白还原酶抑制剂，包含至少一种上述硒醚酰胺类有机硒化合物。
此外，本发明提供43种所述硒醚酰胺类有机硒化合物在制备制备人硫氧还蛋白还原酶抑制剂方面的用途。
有益效果：本发明共合成制备了式I～VI六个系列共43个新颖结构特征的硒醚酰胺类有机硒化合物，合成方法温和简便，适合大批量生产，合成的化合物毒性小，显示出良好的抗肿瘤活性，并且对人体硫氧还蛋白还原酶具有显著的抑制作用，对硫氧还系统相关疾病具有潜在治疗用途，具有极大的药物价值，在制备抗肿瘤药物方面具有巨大的市场前景，尤其是在治疗人胶质母细胞瘤、白血病、食道癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、口腔癌或舌癌的药物中的应用，以及在制备治疗癌症患者辅助降低毒副作用、提高化疗药物敏感性、降低耐药性中的应用。通过体外硫氧还蛋白还原酶抑制实验和抗肿瘤实验发现，本发明化合物对人体硫氧还蛋白还原酶具有显著的抑制作用，对人胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌细胞具有显著的抑制作用，特别是化合物6b的抑制效果尤为突出。
具体实施方式
本发明的目的旨在寻找活性好，毒性小，对肿瘤细胞具有显著抑制作用的硒醚酰胺类新型有机硒化合物，以下所述的一系列化合物均未见报道，均为首次合成。
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例一：式I所属18个化合物的合成：
将0.25g(1mmol)2-氯硒基-苯甲酰氯(a)溶于5mL丁酮中，室温搅拌15分钟后，加入1mmol不同R2官能团取代的胺，继续室温搅拌15分钟后减压浓缩至干，加入20mL蒸馏水洗涤残渣，过滤，粗产品经丙酮/水(1：5，V/V)重结晶分离纯化，得纯品化合物1a～1r。
化合物1a：白色针状固体，熔点106～107℃，产率70％，Rf＝0.36(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H,NH),7.76–7.59(m,4H,ArH),7.46–7.35(m,4H,ArH),7.21–7.13(m,1H,ArH),3.99(q,J＝7.1Hz,1H,CH),2.23(s,3H,CH3),1.54(d,J＝7.1Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ206.52,166.76,139.55,137.80,135.15,131.00,129.14,128.17,128.12,127.87,124.71,120.00,46.34,26.48,16.30.
化合物1b：米黄色针状固体，熔点113～114℃，产率60％，Rf＝0.35(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H,NH),7.74–7.56(m,4H,ArH),7.46–7.30(m,4H,ArH),3.98(q,J＝7.0Hz,1H,CH),2.21(s,3H,CH3),1.53(d,J＝7.1Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ206.64,166.80,139.30,136.44,135.29,131.10,129.61,129.11,128.24,128.20,127.68,121.25,46.41,26.54,16.31.
化合物1c：米黄色针状固体，熔点130～131℃，产率75％，Rf＝0.36(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H,NH),7.71–7.66(m,1H,ArH),7.65–7.62(m,1H,ArH),7.61–7.57(m,2H,ArH),7.50(d,J＝2.2Hz,1H,ArH),7.48(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),7.44–7.39(m,2H,ArH),3.99(q,J＝7.1Hz,1H,CH),2.22(s,3H,CH3),1.54(d,J＝7.1Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.59,166.76,139.47,136.92,135.52,132.09,131.12,128.36,128.21,127.46,121.52,117.27,46.47,26.56,16.31.
化合物1d：白色针状固体，熔点139～140℃，产率80％，Rf＝0.35(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H,NH),7.69–7.66(m,3H,ArH),7.64–7.61(m,1H,ArH),7.50–7.46(m,2H,ArH),7.42–7.39(m,2H,ArH),3.98(q,J＝7.1Hz,1H,CH),2.22(s,3H,CH3),1.53(d,J＝7.1Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.58,166.78,139.49,138.03,137.63,135.51,131.11,128.34,128.21,127.46,121.80,87.93,46.47,26.55,16.31.
化合物1e：黄色油状液体，产率74％，Rf＝0.41(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21–7.99(m,1H,NH),7.68–7.58(m,2H,ArH),7.55(d,J＝7.9Hz,2H,ArH),7.41–7.31(m,2H,ArH),7.21–7.11(m,3H,ArH),4.04–3.91(m,1H,CH),2.35(s,3H,CH3),2.24–2.16(m,3H,CH3),1.56–1.49(m,3H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.69,166.77,139.26,135.35,134.57,134.28,130.87,129.54,128.11,127.87,125.51,120.18,46.18,26.48,20.98,16.28.
化合物1f：黄色油状液体，产率67％，Rf＝0.25(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.10(s,1H,NH),7.67–7.54(m,4H,ArH),7.40–7.31(m,2H,ArH),6.91–6.87(m,2H,ArH),3.98(q,J＝7.1Hz,1H,CH),3.82(s,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3),1.53(d,J＝7.1Hz,3H,CH3).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ206.74,166.73,156.56,139.06,134.35,131.06,130.84,128.09,127.76,121.93,114.13,55.51,46.12,26.47,16.28.
化合物1g：黄色针状固体，熔点149～150℃，产率68％，Rf＝0.18(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H,NH),8.28(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),8.26(s,1H,ArH),7.93–7.87(m,2H,ArH),7.73–7.69(m,1H,ArH),7.69–7.64(m,1H,ArH),7.47–7.42(m,2H,ArH),4.05(d,J＝7.1Hz,1H,CH),2.22(s,3H,CH3),1.56(d,J＝7.1Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ206.91,167.10,143.75,139.24,136.01,134.06,131.46,128.64,128.57,127.05,125.17,119.39,46.93,26.76,16.41.
化合物1h：黄色固体，熔点160～161℃，产率78％，Rf＝0.33(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H,COOH),10.72(s,1H,NH),7.96(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),7.89–7.82(m,2H,Ar-H),7.70(t,J＝1.5Hz,1H,Ar-H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H,Ar-H),7.52–7.41(m,2H,Ar-H),4.20(q,J＝7.0Hz,1H,CH),2.20(s,3H,CH3),1.43(d,J＝7.0Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ205.95,167.53,167.39,143.50,139.33,133.34,131.36,130.81,129.51,128.82,127.58,126.12,119.55,45.55,27.30,16.75.
化合物1i：黄色油状液体，产率75％，Rf＝0.48(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(s,1H),7.70(q,J＝1.4Hz,1H),7.68(q,J＝1.0Hz,1H),7.48–7.30(m,5H),7.11(ddd,J＝8.1,7.4,1.6Hz,1H),4.01(q,J＝7.1Hz,1H),2.27(s,3H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ206.16,166.40,137.50,134.50,133.66,131.56,130.35,129.16,127.86,127.79,127.54,125.16,123.28,121.79,45.94,26.24,16.25.
化合物1j：黄色油状液体，产率78％，Rf＝0.36(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H,NH),7.78–7.62(m,4H,ArH),7.46–7.36(m,2H,ArH),7.25(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.14(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),4.02(q,J＝7.0Hz,1H,CH),2.35(s,3H,CH3),2.25(s,3H,CH3),1.55(d,J＝7.1Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.46,166.96,138.82,135.53,134.27,132.39,131.05,130.65,129.02,127.96,127.76,126.77,125.69,123.44,46.15,26.44,18.04,16.29.
化合物1k：黄色油状液体，产率71％，Rf＝0.26(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H,OH),8.60(s,1H,NH),7.67–7.61(m,2H,ArH),7.46(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.42–7.33(m,2H,ArH),7.14–7.09(m,1H,ArH),7.00(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),6.90(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),3.98(q,J＝7.0Hz,1H,CH),2.22(s,3H,CH3),1.51(d,J＝7.1Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ206.90,168.06,148.14,138.57,135.56,131.35,128.44,128.38,127.66,126.94,125.66,122.31,120.66,118.79,46.67,26.56,16.27.
化合物1l：黄色固体，熔点157～158℃，产率90％，Rf＝0.31(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.78(s,1H,COOH),11.85(s,1H,NH),8.63–8.56(m,1H,ArH),8.05(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.53(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.46(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.27–7.21(m,1H,ArH),4.25(q,J＝6.8Hz,1H,CH),2.22(s,3H,CH3),1.46(d,J＝7.0Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ206.31,170.20,166.55,141.05,137.32,134.75,132.25,132.02,131.74,131.68,128.14,127.40,123.83,120.46,117.45,45.03,27.17,16.64.
化合物1m：黄色油状液体，产率75％，Rf＝0.41(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35–8.20(m,1H,NH),7.65–7.52(m,3H,ArH),7.43(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.33(m,2H,ArH),7.26–7.20(m,1H,ArH),6.97(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),4.05–3.88(m,1H,CH),2.36–2.33(m,3H,CH3),2.21–2.19(m,3H,CH3),1.56–1.46(m,3H,CH3).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ206.67,166.85,139.17,138.97,137.82,134.50,130.93,128.87,128.41,128.09,127.86,125.48,120.74,117.22,46.16,26.45,21.57,16.28.
化合物1n：黄色油状液体，产率69％，Rf＝0.29(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,H,NH),8.02–7.98(m,1H,ArH),7.92–7.88(m,1H,ArH),7.76(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.73–7.68(m,1H,ArH),7.55–7.49(m,4H,ArH),7.44–7.40(m,2H,ArH),4.03(q,J＝7.0Hz,1H,CH),2.22(s,3H,CH3),1.54(d,J＝7.0Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.63,167.70,138.66,134.22,134.14,132.35,131.47,131.04,129.08,128.84,128.61,128.21,127.71,126.44,126.32,126.10,125.63,121.54,46.21,26.48,16.28.
化合物1o：米黄色固体，熔点157～158℃，产率58％，Rf＝0.35(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.48(d,J＝7.4,1.9Hz,1H,ArH),7.35(t,J＝7.5,1H,ArH),7.31(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),6.01(d,J＝8.0Hz,1H,NH),4.00(d,J＝7.2Hz,1H,CH),2.27(s,3H,CH3),2.06(d,J＝11.6Hz,2H,CH2),1.77(d,J＝13.4Hz,2H,CH2),1.66(d,J＝12.7Hz,1H,CH),1.56(d,J＝7.1Hz,3H,CH3),1.49–1.38(m,2H,CH2),1.24(m,4H,CH2).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ206.52,167.76,138.75,133.66,130.68,129.11,127.63,127.38,48.97,46.05,33.07,26.43,25.53,24.89,16.33.
化合物1p：黄色油状液体，产率49％，Rf＝0.56(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.44(d,J＝6.7Hz,1H,ArH),7.35–7.27(m,2H,ArH),5.92(s,1H,NH),4.04–3.98(m,1H,CH),2.25(d,J＝1.4Hz,3H,CH3),1.57–1.53(m,3H,CH3),1.48(d,J＝1.3Hz,9H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.47,168.19,140.11,133.92,130.40,128.37,127.55,127.52,52.06,46.16,28.81,26.61,16.34.
化合物1q：黄色油状液体，产率64％，Rf＝0.29(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.46(dd,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.31(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.22(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.04(t,J＝5.5Hz,1H,NH),3.94(q,J＝7.1Hz,1H,CH),3.73(t,J＝5.1Hz,2H,CH2),3.51(q,J＝5.7Hz,2H,CH2),2.22(s,3H,CH3),1.49(d,J＝7.1Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ206.96,169.58,138.29,133.88,130.86,128.80,127.85,127.52,61.58,45.99,42.76,26.48,16.27.
化合物1r：米黄色固体，熔点157～158℃，产率63％，Rf＝0.32(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.48(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.32–7.27(m,1H,ArH),6.20(s,1H,NH),3.99(q,J＝7.1Hz,1H,CH),3.48–3.42(m,2H,CH2),2.27(s,3H,CH3),1.64–1.59(m,2H,CH2),1.55(d,J＝7.1Hz,3H,CH3),1.47–1.39(m,2H,CH2),0.97(t,J＝7.3Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.53,168.65,138.73,133.83,130.71,128.95,127.67,127.46,46.01,39.88,31.60,26.43,20.18,16.29,13.80.
实施例二：式II所属4个化合物的合成：
将0.25g(1mmol)2-氯硒基-苯甲酰氯(a)溶于3mL含有10mmol 3-戊酮的乙腈溶剂中，室温搅拌60分钟后，加入1mmol不同R2官能团取代的胺，继续室温搅拌1h后减压浓缩至干，加入20mL蒸馏水洗涤残渣，过滤，粗产品经丙酮/水(5：1，V/V)重结晶分离纯化，得纯品化合物2a～2d。
化合物2a：黄色油状液体，产率77％，Rf＝0.47(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H,NH),7.67–7.57(m,4H,ArH),7.41–7.34(m,2H,ArH),7.34–7.29(m,2H,ArH),4.04(q,J＝7.2Hz,1H,CH),2.56(q,J＝7.2Hz,2H,CH2),1.58–1.48(m,3H,CH3),0.95(t,J＝7.2Hz,3H,CH3).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ209.66,166.98,138.98,136.59,134.79,131.01,129.49,128.95,128.37,127.95,121.51,116.28,45.59,32.69,16.61,8.19.
化合物2b：白色油状液体，产率73％，Rf＝0.43(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H,NH),7.64–7.50(m,4H,Ar-H),7.45–7.40(m,2H,Ar-H),7.37–7.27(m,2H,Ar-H),4.01(q,J＝7.1Hz,1H,CH),2.54(q,J＝7.3Hz,2H,CH2),1.50(d,J＝7.1Hz,3H,CH3),0.93(t,J＝7.3Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ209.66,166.98,138.98,136.59,134.79,131.01,129.49,128.95,128.37,127.95,121.51,116.28,45.59,32.69,16.61,8.19.
化合物2c：白色油状液体，产率74％，Rf＝0.42(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H,NH),7.65–7.52(m,4H,Ar-H),7.35(d,J＝6.5Hz,2H,Ar-H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),4.02(q,J＝7.1Hz,1H,CH),2.57(q,J＝7.3Hz,2H,CH2),2.35(s,3H,Ar-CH3),1.53(d,J＝7.1Hz,3H,CH3),0.97(t,J＝7.3Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ209.58,166.75,139.28,135.38,134.66,134.25,130.85,129.52,128.33,128.29,127.90,120.20,45.48,32.52,20.98,16.55,8.23.
化合物2d：黄色固体，熔点161～162℃，产率88％，Rf＝0.31(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H,-COOH),10.74(s,1H,NH),7.94(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.69(d,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.47(m,2H,Ar-H),4.22(q,J＝6.9Hz,1H,CH),2.72–2.53(m,2H,CH2),1.43(d,J＝6.9Hz,3H,CH3),0.90(t,J＝7.2Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ208.75,167.54,167.40,143.51,139.39,133.38,131.38,130.81,129.55,128.82,127.61,126.08,119.53,44.75,32.63,16.96,8.68.
实施例三：式III所属2个化合物的合成：
将0.25g(1mmol)2-氯硒基-苯甲酰氯(a)溶于5mL含有10mmol环己酮的二氯甲烷溶剂中，室温搅拌30分钟后，加入1mmol不同R2官能团取代的胺，继续室温搅拌1h后减压浓缩至干，加入20mL蒸馏水洗涤残渣，过滤，粗产品经丙酮/水(5：1，V/V)重结晶分离纯化，得纯品化合物3a～3b。
化合物3a：类白色固体，熔点123～124℃，产率59％，Rf＝0.39(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.98(s,1H),7.70–7.51(m,4H),7.34–7.19(m,4H),4.02(t,J＝5.5Hz,1H),2.88(ddd,J＝15.1,9.8,5.7Hz,1H),2.23(dtt,J＝30.2,14.5,7.4Hz,3H),1.96–1.65(m,4H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ209.05,166.81,138.32,136.39,134.28,130.93,129.10,128.71,128.33,128.02,127.48,121.11,50.85,38.53,33.32,26.54,22.80.
化合物3b：白色固体，熔点130～131℃，产率62％，Rf＝0.12(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H,NH),7.73–7.63(m,4H,Ar-H),7.56–7.53(m,2H,Ar-H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),4.31(t,J＝5.6Hz,1H,CH),2.69(d,J＝13.9Hz,1H,CH),2.38–2.18(m,2H,CH2),1.95(d,J＝14.0Hz,1H,CH),1.80(p,J＝6.4Hz,2H,CH2),1.70(t,J＝6.7Hz,2H,CH2).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ208.36,167.32,138.88,138.50,132.45,132.00,131.32,130.39,128.62,126.83,122.25,115.89,50.07,39.66,34.33,26.93,23.77.
实施例四：式IV所属9个化合物的合成：
将0.25g(1mmol)2-氯硒基-苯甲酰氯(a)溶于5mL含有10mmol苯乙酮的乙腈溶剂中，室温搅拌10小时后，加入1mmol不同R2官能团取代的胺，继续室温搅拌1h后减压浓缩至干，加入20mL蒸馏水洗涤残渣，过滤，粗产品经丙酮/水(5：1，V/V)重结晶分离纯化，得纯品化合物4a～4i。
化合物4a：米黄色固体，熔点124～125℃，产率40％，Rf＝0.30(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H,NH),8.07–7.97(m,2H,Ar-H),7.84–7.68(m,4H,Ar-H),7.66–7.61(m,1H,Ar-H),7.56–7.45(m,3H,Ar-H),7.43–7.34(m,3H,Ar-H),4.48(s,2H,CH2).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.15,167.06,138.34,135.89,135.77,133.86,132.82,131.71,130.63,129.17,129.12,129.05,128.91,127.90,126.18,122.08,31.69.
化合物4b：米黄色固体，熔点118～119℃，产率46％，Rf＝0.32(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H,NH),8.04–7.99(m,2H,Ar-H),7.82–7.71(m,2H,Ar-H),7.70–7.66(m,2H,Ar-H),7.66–7.61(m,1H,Ar-H),7.56–7.46(m,5H,Ar-H),7.41–7.33(m,1H,Ar-H),4.48(s,2H,CH2).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.15,167.07,138.75,135.87,135.76,133.87,132.82,131.97,131.72,130.63,129.17,129.12,128.91,126.18,122.45,115.98,31.69.
化合物4c：米黄色固体，熔点300～301℃，产率97％，Rf＝0.12(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H,COOH),10.70(s,1H,NH),8.05–7.99(m,2H,Ar-H),7.95–7.91(m,2H,Ar-H),7.87–7.73(m,4H,Ar-H),7.67–7.60(m,1H,Ar-H),7.51(t,J＝7.7Hz,3H,Ar-H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),4.49(s,2H,CH2).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.12,167.40,167.34,143.46,135.75,135.71,133.89,132.91,131.85,130.76,130.65,129.18,129.14,129.08,126.19,126.11,119.76,31.67.
化合物4d：黄色固体，熔点114～115℃，产率54％，Rf＝0.31(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H,NH),8.04–7.99(m,2H,Ar-H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.73(d,J＝6.2Hz,1H,Ar-H),7.68–7.43(m,6H,Ar-H),7.40–7.31(m,1H,Ar-H),7.14(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),4.46(s,2H,CH2),2.27(s,3H,Ar-CH3).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.22,166.79,136.85,136.09,135.79,133.85,133.27,132.86,131.51,130.40,129.49,129.17,129.12,128.81,126.08,120.58,31.58,20.97.
化合物4e：黄色固体，熔点114～115℃，产率65％，Rf＝0.37(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,NH),8.06–8.00(m,2H,Ar-H),7.85–7.77(m,2H,Ar-H),7.67–7.61(m,1H,Ar-H),7.55–7.47(m,3H,Ar-H),7.40–7.14(m,5H,Ar-H),4.47(s,2H,CH2),2.19(s,3H,CH3).
化合物4f：米黄色固体，熔点143～144℃，产率38％，Rf＝0.36(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.05–7.98(m,2H),7.79(d,J＝6.9Hz,1H),7.74(d,J＝6.2Hz,1H),7.68–7.59(m,1H),7.60–7.42(m,5H),7.36(t,J＝7.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,0H),4.47(s,2H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.19,166.94,139.29,138.32,136.02,135.73,133.87,132.88,131.57,130.39,129.18,129.15,128.97,128.87,126.08,124.98,121.02,117.74,31.52,21.69.
化合物4g：米黄色固体，熔点105～106℃，产率38％，Rf＝0.36(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H,NH),8.05–8.01(m,2H,Ar-H),7.86(d,J＝7.7Hz,0H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.67–7.62(m,1H),7.57–7.49(m,5H),7.38(tt,J＝7.7,1.5Hz,2H),7.30(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),4.47(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.31,167.10,135.83,135.18,134.42,133.88,133.85,131.94,130.27,130.06,129.81,129.16,129.02,128.76,128.07,127.95,126.03,31.56.
化合物4h：黄色固体，熔点170～171℃，产率54％，Rf＝0.30(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.28–8.22(m,2H),8.03–7.99(m,2H),7.85–7.76(m,2H),7.66–7.59(m,1H),7.52(tdd,J＝7.3,5.8,1.5Hz,5H),7.40(t,J＝7.0Hz,0H),4.50(s,2H).
化合物4i：米黄色固体，熔点127～128℃，产率29％，Rf＝0.36(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06–7.99(m,2H),7.89(s,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.67–7.62(m,1H),7.57–7.49(m,3H),7.39(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.25(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),4.39(s,2H),1.33(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.44,168.17,137.16,135.87,133.81,132.30,130.81,130.02,129.14,128.55,125.81,51.38,31.50,28.94.
实施例五：式v所属8个化合物的合成：
将0.25g(1mmol)2-氯硒基-苯甲酰氯(a)溶于5mL含有10mmol对羟基苯乙酮的二氯甲烷溶剂中，室温搅拌12小时后，加入1mmol不同R2官能团取代的胺，继续室温搅拌1h后减压浓缩至干，加入20mL蒸馏水洗涤残渣，过滤，粗产品经丙酮/水(5：1，V/V)重结晶分离纯化，得纯品化合物5a～5h。
化合物5a：黄色固体，熔点140～141℃，产率58％，Rf＝0.32(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H,Ar-OH),10.42(s,1H,NH),7.91(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.78–7.68(m,3H,Ar-H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.39–7.32(m,3H,Ar-H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),4.37(s,2H,CH2).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ194.56,167.04,162.77,139.40,136.03,133.18,131.79,131.56,130.48,129.15,128.84,127.29,125.99,124.29,120.55,115.71,31.46.
化合物5b：米黄色固体，熔点142～143℃，产率29％，Rf＝0.28(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H,NH),10.42(s,1H,Ar-OH),7.92–7.88(m,2H,Ar-H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.77–7.66(m,4H,Ar-H),7.56–7.44(m,2H,Ar-H),7.43–7.32(m,3H,Ar-H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),4.37(s,2H,CH2).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ194.50,167.10,162.77,138.37,135.90,133.13,131.76,130.66,129.57,129.06,128.84,127.89,127.32,126.06,122.07,115.71,31.58.
化合物5c：米黄色固体，熔点154～156℃，产率31％，Rf＝0.30(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H,Ar-OH),10.46(s,1H,NH),7.90(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),7.76–7.66(m,3H,Ar-H),7.57–7.45(m,3H,Ar-H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),4.37(s,2H,CH2).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ194.51,167.10,162.77,138.78,135.76,133.21,131.98,131.78,131.71,130.57,128.87,127.27,126.03,122.41,115.97,115.70,31.51.
化合物5d：米黄色固体，熔点156～158℃，产率37％，Rf＝0.33(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),10.29(s,1H),7.92–7.87(m,2H),7.78(d,J＝7.0Hz,1H),7.72(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.35(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),6.86–6.81(m,2H),4.35(s,2H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ194.58,166.84,162.76,136.88,136.12,133.25,133.15,131.75,131.46,130.46,129.50,128.74,127.34,125.97,120.58,115.70,31.48,20.97.
化合物5e：白色固体，熔点150～152℃，产率67％，Rf＝0.25(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H,Ar-OH),9.97(s,1H,NH),7.93–7.89(m,2H,Ar-H),7.83–7.76(m,2H,Ar-H),7.48(t,J＝6.9Hz,1H,Ar-H),7.38–7.29(m,3H,Ar-H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.25–7.12(m,2H,Ar-H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),4.35(s,2H,CH2),2.21(s,3H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ194.68,167.11,162.73,136.51,135.41,134.01,133.63,131.79,131.55,130.81,130.31,128.76,127.33,126.87,126.56,126.48,125.93,115.68,31.40,18.43.
化合物5f：米黄色固体，熔点263～265℃，产率61％，Rf＝0.25(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H,-COOH),10.71(s,1H,NH),10.45(s,1H,Ar-OH),7.98–7.74(m,8H,Ar-H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),4.38(s,2H,CH2).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ194.47,167.40,167.22,162.79,143.48,135.89,133.15,131.77,130.97,130.76,128.98,127.31,126.14,126.10,123.87,119.78,115.72,31.64.
化合物5g：米黄色固体，熔点206～207℃，产率24％，Rf＝0.12(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.75(s,1H,-COOH),11.97(s,1H,NH),10.44(s,1H,Ar-OH),8.59(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.96–7.81(m,4H,Ar-H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),6.85(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),4.39(s,2H,CH2).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ194.62,170.27,166.39,162.80,141.13,134.89,134.73,134.53,132.28,131.77,131.73,130.51,127.97,127.38,126.28,123.75,120.44,117.38,115.72,31.53.
化合物5h：米黄色固体，熔点162～163℃，产率39％，Rf＝0.33(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)，结构经核磁共振氢谱和碳谱(NMR)分析，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.42(s,1H),8.29–8.24(m,2H),8.01–7.96(m,2H),7.92–7.87(m,2H),7.85–7.75(m,2H),7.51(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.39(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.86–6.79(m,2H),4.40(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ194.40,167.65,162.79,145.63,143.06,135.54,133.23,132.03,131.77,130.98,129.12,127.28,126.19,125.33,120.17,115.71,31.76.
实施例六：式VI所属2个化合物的合成：
将0.25g(1mmol)2-氯硒基-苯甲酰氯(a)溶于5mL丁酮中，室温搅拌15分钟后，加入1mmol乙二胺或邻苯二胺，继续室温搅拌15分钟后减压浓缩至干，加入20mL蒸馏水洗涤残渣，过滤，粗产品经丙酮/水(1：5，V/V)重结晶分离纯化，分别得纯品化合物6a～6b。
化合物6a：米黄色固体，熔点：83.6-85.2℃，产率＝76％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19–8.16(m,2H,Ar-H),7.65–7.62(m,2H,Ar-H),7.55–7.49(m,2H,Ar-H),7.32–7.29(m,2H,Ar-H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,6H,CH3),1.66(d,J＝7.1Hz,6H,CH3),1.08(t,J＝7.3Hz,4H,CH2).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ207.42,171.78,137.49,133.82,132.75,128.96,128.17,125.54,44.57,33.98,25.60,16.11.
化合物6b：米黄色固体，熔点：112.9-114.3℃，产率＝77％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,2H,NH),7.73(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.71–7.58(m,4H,Ar-H),7.44–7.34(m,4H,Ar-H),7.23(t,J＝5.5Hz,2H,Ar-H),3.94–3.85(m,2H,CH),2.20(d,J＝5.6Hz,6H,CH3),1.50–1.44(m,6H,CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3δ206.78,167.63,137.24,133.66,131.41,130.28,128.46,128.43,127.55,126.61,125.48,45.84,26.26,16.18
抗癌活性筛选：
MTT细胞毒性测试法：选择食管癌EC109细胞株作为体外抗癌活性受试细胞株模型。以上细胞生长于含10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100mg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养基。细胞置于含5％的二氧化碳的37℃培养箱进行培养。含EDTA的胰酶消化处于对数生长期的SGC7901(或EC109，A549)细胞，置于15mL离心管，室温800转离心4min；弃去上清液，加入RPMI-1640完全培养基吹打均匀；取20μL细胞悬液加入计数板孔中，计数；取EC109细胞悬液100μL接种于96孔板(细胞数约5000个/孔)，置于37℃细胞培养箱培养过夜，以让细胞贴壁；吸尽上清液，加入100μL新鲜培养基，每三孔分别加入20μL式IV所述9个化合物(化合物浓度为100μg/mL，药物用DMSO溶解配制)；药物作用24h后，观察细胞存活情况并在每个孔各加入25μL MTT(浓度为5mg/mL，用PBS溶解配置)，继续培养4h以上，吸尽上清液，加入150μL DMSO溶解结晶，室温下避光振荡10min；在酶标仪490nm处读取OD值，根据抑制率％＝1-加药组OD值/阴性组OD值×100％这一公式计算出抑制率。结果如下表1所示。
表1.的食管癌细胞抑制率粗筛结果(100μg/mL)
Figure BDA0003205429390000181
CCK-8细胞抑制率测试法：细胞系选择人胶质母细胞瘤细胞系U251-MG和U87-MG；人三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231；人结肠癌细胞系HCT116和SW620。测试方法：选用对数生长期细胞，胰酶消化后用含10％胎牛血清DMED培养液，接种在96孔培养板中，每孔细胞密度为3000个/100μl，37℃，5％CO2培养24h。24小时后，弃去培养基，加入不含血清的培养基(或含1％血清培养基)饥饿培养24小时(或过夜)。实验前换液成190μl新鲜完全培养基，实验组加入初筛浓度的样品10μl(终浓度单体化合物5μg/ml)，对照组则换含等体积溶剂的培养液，37℃，5％CO2培养3天。弃去培养基每孔加入100μL含10％CCK-8的无血清培养基。将培养板在培养箱内孵育1-4小时，用酶标仪测定在450nm处的吸光度，按照肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD对照-OD实验)/(OD对照-OD空白)*100％计算抑制率。结果如下表2所示。
表2.式I～式VI所述43个化合物的体外癌细胞抑制率初筛结果(5μg/mL)
Figure BDA0003205429390000182
/>
Figure BDA0003205429390000191
Figure BDA0003205429390000201
对化合物6b进行复筛，复筛浓度为(0.1-10μg/ml)，并计算IC50值，人胶质母细胞瘤细胞系U251-MG和U87-MG；人三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231；人结肠癌细胞系HCT116和SW620五种细胞的IC50值分别为2.579μM、2.628μM、0.3335μM、1.008μM、1.253μM。结果见表3。
表3.化合物6b复筛结果(5μg/mL)
Figure BDA0003205429390000202
以上抗癌活性数据显示，表1的细胞抑制率粗筛结果显示式IV所述的9个化合物(100μg/mL)对食管癌EC109细胞具有一定的抑制效果。
进一步，表2的细胞抑制率初筛结果显示式I～式VI所述43个硒醚酰胺化合物在5μg/mL筛选浓度下分别对人胶质母细胞瘤细胞系U251-MG和U87-MG、人三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231、人结肠癌细胞系HCT116和SW620五种癌细胞株呈现差异化抑制作用，其中化合物6b>5b>5g>1h>2d对人胶质母细胞瘤细胞系U251-MG细胞株具有抑制作用；明显的化合物6b对人胶质母细胞瘤细胞系U251-MG和U87-MG两个细胞株均具有90％以上的抑制率(分别为91.01％和96.18％)，优于5-氟尿嘧啶阳性药对照组结果(分别为84.59％和86.31％)。化合物6b>1g>1n>1q>4a对人三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231细胞株具有抑制效果，化合物6b的抑制效果最为明显(抑制率为98.11％)，优于5-氟尿嘧啶阳性药对照组结果(84.59％)。显著的，式I～式VI所述43个硒醚酰胺化合物在5μg/mL筛选浓度下对人结肠癌细胞系SW620细胞株普遍呈现抑制作用，抑制作用较突出的是化合物6b>1q>1i>1k>1f>2d>4c>6a,化合物6b对人结肠癌细胞系HCT116和SW620两个细胞株均具有98％以上的抑制率(分别为98.99％和99.03％)，优于5-氟尿嘧啶阳性药对照组结果(分别为85.87％和81.83％)。
表3进一步对化合物6b的细胞毒活性进行复筛，复筛浓度为(0.1-10μg/ml)，并计算IC50值，结果显示化合物6b对人胶质母细胞瘤细胞系U251-MG和U87-MG，人三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231，人结肠癌细胞系HCT116和SW620五种细胞的IC50值分别为2.579μM、2.628μM、0.3335μM、1.008μM、1.253μM。
以上研究结果支持本申请所述式I～式VI所述硒醚酰胺结构特征的抗癌作用用途，所述化合物的抗癌活性实施例可以说明但不限于对人胶质母细胞瘤、食管癌、肺癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、口腔癌或舌癌等均具有显著的抑癌活性。
人硫氧还蛋白还原酶(TrxR 1)虚拟分子对接：
式I～式VI所述43个化合物作为人硫氧还蛋白还原酶(TrxR 1)抑制剂的潜力分子，通过计算机分子对接模拟完成虚拟活性筛选，方法如下：配体小分子的结构由ChemDrawUltra 8.0软件进行绘制，保存为MDL Molfiel(*，mol)格式。由Open Babel GUI软件对所绘制的配体分子结构进行加氢处理，加氢处理在pH＝7.2的条件下完成。由SYBYL-X 2.0软件完成对配体小分子的立场优化和分子数据库的建立，受体蛋白直接由RCSB PDB蛋白数据库(http://www.rcsb.org/)中下载，下载格式为PDB格式，下载得到人硫氧还蛋白还原酶的蛋白卡片(PDB:2ZZ0)。配体分子的3D结构是由SYBYL程序(美国圣路易斯Tripos公司)中的完成的，其能量最小化的构象是在Tripos力场的帮助下使用Gasteiger-Huckel进行加氢处理。TrxR 1与配体的对接在Surflex-Dock程序上进行对接研究，用于利用Gasteiger-Huckel对靶标蛋白进行加氢处理并除去水分子与其它残基。由SYBYL-X 2.0软件中的Surflex-Dock程序对TrxR 1进行对接准备与完成分子对接工作，其他各种参数为软件赋予默认值。分子对接分析是借助SYBYL-X 2.0中的Surflex-Dock模块完成的，对TrxR 1靶标蛋白进行优化后，提取靶标蛋白内的A/FAD-900小分子配体与建立的配体小分子数据库内的配体小分子进行分子对接，利用Total-Score打分值的高低分析式I～式VI所述43个化合物对TrxR 1抑制活性进行评价。结果见表4。
表4.式I～式VI所述43个化合物与人硫氧还蛋白还原酶靶标蛋白(2ZZ0)分子对接结果
Figure BDA0003205429390000211
Figure BDA0003205429390000221
/>
表4的虚拟分子对接结果显示，式I～式VI所述43个化合物与人硫氧还蛋白还原酶(TrxR 1)的亲和能力均强于阳性药依布硒啉，说明本发明的系列硒醚酰胺类化合物具备作为优于依布硒啉的人硫氧还蛋白还原酶抑制剂的潜力。其中本发明中抑癌活性最突出的化合物6b其分子对接结果分值大于8分，进一步说明其抑癌的作用机制与人硫氧还蛋白还原酶受到抑制有关系。
需要说明的是，以上所述的实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对本发明作出的一些非本质的改进和调整仍属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一系列硒醚酰胺类有机硒化合物，其特征在于：其结构式为：
Figure FDA0004206184900000011
其中R2取代基分别被如下化学官能团取代形成3a～3b共2个化合物：
Figure FDA0004206184900000012
2.一系列硒醚酰胺类有机硒化合物，其特征在于：其结构式如下：
Figure FDA0004206184900000013
3.权利要求1或2任意一种所述的硒醚酰胺类有机硒化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述抗肿瘤药物为治疗人胶质母细胞瘤、结直肠癌、白血病、食道癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、口腔癌或舌癌的药物。
4.人硫氧还蛋白还原酶抑制剂，包含如权利要求1或2任意一种中所述硒醚酰胺类有机硒化合物的至少一种。
5.如权利要求1或2任意一种所述的硒醚酰胺类有机硒化合物在制备人硫氧还蛋白还原酶抑制剂方面的用途。
CN202110915433.XA 2021-08-10 2021-08-10 一系列新型硒醚酰胺类有机硒化合物及其抗癌用途 Active CN113651742B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110915433.XA CN113651742B (zh) 2021-08-10 2021-08-10 一系列新型硒醚酰胺类有机硒化合物及其抗癌用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110915433.XA CN113651742B (zh) 2021-08-10 2021-08-10 一系列新型硒醚酰胺类有机硒化合物及其抗癌用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113651742A CN113651742A (zh) 2021-11-16
CN113651742B true CN113651742B (zh) 2023-06-16

Family

ID=78479435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110915433.XA Active CN113651742B (zh) 2021-08-10 2021-08-10 一系列新型硒醚酰胺类有机硒化合物及其抗癌用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113651742B (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109627198B (zh) * 2019-02-01 2020-11-10 河南科技大学 一种2-丙酮基硒基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN110563624B (zh) * 2019-09-29 2021-08-24 河南科技大学 具有抑癌活性的2-丙酮基硒基苯甲酰胺类化合物及用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN113651742A (zh) 2021-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ratković et al. Synthesis, characterization, electrochemical studies and antitumor activity of some new chalcone analogues containing ferrocenyl pyrazole moiety
Gao et al. Synthesis and anticancer activity of some novel 2-phenazinamine derivatives
EA018539B1 (ru) Фениламино-изоникотинамидные соединения
CN114014872B (zh) 青蒿琥酯衍生物及其制备方法和应用
CN115286633B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的靶向蛋白嵌合体的合成及其作为抗肿瘤药物的应用
CN106674182B (zh) 含氨基二硫代甲酸酯的刺芒柄花素衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN110002987B (zh) 苯基亚烯丙基环己烯酮衍生物及制备方法和用途
Gu et al. Novel Synthetic Route to α‐Aminophosphonates Containing Benzothiazole Moiety
Çiftçi et al. 2-Hydroxyanthraquinone substituted cyclotriphosphazenes: Synthesis and cytotoxic activities in cancer cell lines
CN111205311A (zh) 新型高抗肿瘤活性白叶藤碱锌(ii)配合物及其合成方法和应用
CN112707833A (zh) 组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备和应用
CN112047880B (zh) 一类氮杂黄酮衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN113651742B (zh) 一系列新型硒醚酰胺类有机硒化合物及其抗癌用途
CN110563624B (zh) 具有抑癌活性的2-丙酮基硒基苯甲酰胺类化合物及用途
CN109516926B (zh) 一种荜茇明碱衍生物制备及用途
CN110183503B (zh) 磺酰氮杂螺癸二烯酮类化合物及其用途
CN108276424B (zh) 一类延命草素型贝壳杉烷二萜拼合氮芥衍生物及其制备方法和用途
CN107827934B (zh) 具有抗癌活性的四价铂配合物、制备方法及应用
CN109824640A (zh) 一种香豆素类化合物及其药物组合物、制备方法和应用
Xu et al. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Amyl Ester Tethered Dihydroartemisinin‐Isatin Hybrids as Potent Anti‐Breast Cancer Agents
US9499552B2 (en) Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivative and use of anti-tumor thereof
CN111138361B (zh) 取代苯氧基-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物及其制备方法和应用
CN103044423B (zh) 取代的吡啶-2-酮类化合物及其制备方法
CN112608327B (zh) 呋喃并喹啉衍生物、其制备方法及应用
CN112608326B (zh) 呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物、其制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant