CN108997176B - 一种4-氯-n-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物及其制备和抗肿瘤应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑氯‑N‑取代苯基‑3‑磺酰氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用，该化合物的结构如通式(I)所示。根据抗肿瘤活性测试结果，这类化合物具有较好的生物活性，其中，活性最佳的化合物Soochow 12对STAT3高表达的MDA‑MB‑231,HCT‑116和SW‑480都表现出了优秀的活性，而对STAT3非高表达的L3.6肿瘤细胞无生物活性，表现出了极高的选择性；经实验证实Soochow 12能够抑制MDA‑MB‑231中的STAT3的磷酸化；此外，相比于Niclosamide具有更好的水溶性和优秀的生物活性，且更易于合成。

Description

一种4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物及其制 备和抗肿瘤应用
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类STAT3小分子抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
信号转导和转录激活因子(signal transduction and activators oftranscription,STAT)家族是一类能够进行信号转导和转录活化的胞浆蛋白，其能够将胞外信号传递至细胞核中，进而导致相应的靶基因进行转录。STAT3是STAT蛋白家族7个已知成员之一，具有多种重要的功能。研究发现，STAT3与多种恶性肿瘤的发生发展有着密切的联系，在大约70％的人类实体瘤和血液系统肿瘤(如：乳腺癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，淋巴瘤和白血病等恶性肿瘤)中STAT3都存在异常激活的现象。研究证实，持续激活的STAT3会促进抗凋亡信号和癌细胞的增殖，促进肿瘤的发生发展，同时还会破坏免疫系统的功能。
此外，又有研究发现，当STAT3的活化在受到抑制时，可促进肿瘤细胞的凋亡，如利用RNA干扰技术，可抑制结肠癌细胞中STAT3的过表达，促进结肠癌细胞的凋亡。由于STAT3的激活可以发挥免疫抑制作用，因此，抑制其过表达不仅可以阻断癌细胞的异常增殖而发挥对抗癌症进程的作用，还可增强对于癌症的免疫能力，此特点相较于STAT家族的其他成员而言更适合作为肿瘤治疗的研究对象。因此，STAT3被普遍认为是癌症治疗中一个关键的靶标，而近年来以抑制STAT3相关信号通路为目的的抗肿瘤药物的研究也备受关注。
氯硝柳胺(Niclosamide,如式一6)是FDA批准的一种驱虫药，已经有50多年的应用历史，具有药效高和毒性低是其特点。通过对1500个上市药物基于STAT3依赖的细胞进行的双重荧光素报告基因实验筛选发现，其能够选择性的抑制STAT3的磷酸化，干预STAT3信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导凋亡等；其对STAT1、STAT5以及上游激酶JAK及Src的激活不具备明显的抑制作用。然而，由于其水溶性差和口服利用度低，药物代谢动力学不理想等缺点，限制了Niclosamide成为抗肿瘤药物的可能性。此外，Niclosamide因2位羟基的存在而带来的去甲基化合成难度，增加制备成本。
Figure BDA0001745430490000021
发明内容
本发明提供了一种4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类STAT3小分子抑制剂及其制备和应用，该4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类STAT3小分子抑制剂既能够保持抑制STAT3信号通路，又具有较好水溶性的化合物。
本发明的技术方案如下：
一种4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物，结构如式(I)所示：
Figure BDA0001745430490000022
式(I)中，R1独立地选自H、甲氧基、三氟甲基、卤素、硝基、叔丁氧羰基、-COOH中的一个或者多个；
X为CH或N；
n为0或1。
具体结构见表1-1：
表1-1 Soochow(SC)及Uentseu(UT)系列化合物的结构
Figure BDA0001745430490000023
Figure BDA0001745430490000031
表1-1中，diOCH3为二甲基，diCl为二氯，4’-ethylpiperazin-1’-yl为4’-乙基哌嗪-1-基，4’-methylpiperazin-1’-yl为4’-甲基哌嗪-1’-基。
其中所述化合物4-氯-3-磺酰胺基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)苯甲酰胺(Soochow06),化学结构如下：
Figure BDA0001745430490000032
其中所述化合物4-氯-3-磺酰胺基-N-(4-叔丁基酯苯基)苯甲酰胺(Soochow 12)，化学结构如下：
Figure BDA0001745430490000033
本发明还提供了一种制备化合物4-氯-3-磺酰胺基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)苯甲酰胺(Soochow 06)的具体步骤如下：
(1)称取原料4-氯-3-磺酰胺基苯甲酸(3mmol)及新蒸SOCl2(30Ml)，回流3h，冷却静置，减压浓缩干燥氯化亚砜，得4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰氯；
(2)称取3,4,5-三甲氧基苯胺(0.5mmol)溶解于二氯甲烷10mL之中，加入DIPEA(0.5mmol)，冰浴搅拌15min，而后加入以1mL DMA溶解的前述所得的4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰氯(0.75mmol)，冰浴条件下搅拌12h，以TLC法监测反应进程。反应终止后，减压浓缩干燥二氯甲烷，加入pH 10的碳酸钠溶液搅拌2h，而后抽滤，干燥所得产物或以乙酸乙酯萃取三次，有机层分别以饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤三次，加入无水硫酸钠干燥有机层，有机层旋干制砂，经柱层析色谱法分离提纯，经UPLC-MS，1H-NMR，13C-NMR鉴定结果,得目标化合物，熔点254.3～256.4℃，产率88.7％；
本发明还提供了一种制备化合物4-氯-3-磺酰胺基-N-(4-叔丁基酯苯基)苯甲酰胺(Soochow 12)的具体步骤如下：
(1)称取原料4-氯-3-磺酰胺基苯甲酸(3mmol)及新蒸SOCl2 30mL，回流3h，冷却静置，减压浓缩干燥氯化亚砜，得4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰氯；
(2)称取4-叔丁基酯苯胺(0.5mmol)溶解于二氯甲烷10mL之中，加入DIPEA(0.5mmol)，冰浴搅拌15min，而后加入以DMA 1mL溶解的前述所得的4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰氯(0.75mmol)，冰浴条件下搅拌12h，以TLC法监测反应进程。反应终止后，减压浓缩干燥二氯甲烷，加入pH 10的碳酸钠溶液搅拌2h，而后抽滤，干燥所得产物或以乙酸乙酯萃取三次，有机层分别以饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤三次，加入无水硫酸钠干燥有机层，有机层旋干制砂，经柱层析色谱法分离提纯，得目标化合物，经UPLC-MS，1H-NMR，13C-NMR鉴定结果，熔点289.2～301.8℃，产率77.2％；
本发明的4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类衍生物可以用于肿瘤的治疗。
本发明还提供了一种所述的4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物的应用，其特征在于，所述的4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物用于制备抗肿瘤药物；
所述的抗肿瘤药物用于肿瘤的治疗。
作为优选，所述的抗肿瘤药物为STAT3小分子抑制剂。
作为优选，所述的抗肿瘤药物用于抑制乳腺癌细胞或结肠癌细胞的增殖。
本发明的4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类表现出一定的抗肿瘤活性。根据抗肿瘤活性测试结果，化合物Soochow 06和Soochow 12表现出了相当优异的生物活性；其中，活性最佳的化合物Soochow 12对STAT3高表达的MDA-MB-231,HCT-116和SW-480都表现出了优秀的活性(IC50＝0.61～1.11μM)，而对STAT3非高表达的L3.6肿瘤细胞无生物活性，表现出了极高的选择性；经实验证实Soochow 12能够抑制MDA-MB-231中的STAT3的磷酸化；此外，相比于Niclosamide具有更好的水溶性和优秀的生物活性，且更易于合成。
附图说明
图1为实施例3中化合物Soochow 12对MDA-MB-231的STAT3磷酸化抑制结果图。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步详细描述。
实施例1化合物的合成
1.1化合物的具体合成路线如下所示:
Figure BDA0001745430490000051
反应条件：i:SOCl2,105℃,3～5h；ii:DIPEA,DCM,DMA,0℃,12h；iii:NaH,THF,N2,20℃,12h；
1.2合成步骤
(1)称取相应原料4-氯-3-磺酰胺基苯甲酸(3mmol)及新蒸SOCl2 30mL，回流3h，冷却静置，减压浓缩干燥氯化亚砜，得4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰氯；
(2)称取相应的取代芳香胺(0.5mmol)溶解于二氯甲烷10mL之中，加入DIPEA(0.5mmol)，冰浴搅拌15min，而后加入以DMA 1mL溶解的前述所得的4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰氯(0.75mmol)，冰浴条件下搅拌12h，以TLC法监测反应进程。反应终止后，减压浓缩干燥二氯甲烷，加入pH10的碳酸钠溶液搅拌2h，而后抽滤，干燥所得产物或以乙酸乙酯萃取三次，有机层分别以饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤三次，加入无水硫酸钠干燥有机层，有机层旋干制砂，经柱层析色谱法分离提纯，得Soochow和Uentseu三个系列化合物，干燥称量，测熔点，计算产率，经UPLC-MS，1H-NMR，13C-NMR鉴定结果；
1.3实验结果
合成的所有目标化合物结构如上表1-1所示；合成的包括活性化合物在内的部分目标化合物的UPLC-MS,1H-NMR和13C-NMR等理化数据如下：
4-chloro-3-sulfamoyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamide(SC 06)
Chemical Formula:C16H17ClN2O6S；Yield/％:88.7％；MP:254.3～256.4℃；Purity:96.1％；ESI-MS:401.06[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.427(s,1H,CONH),8.525(d,1H,J＝1.8Hz,2-PhH),8.170(dd,1H,J1＝7.8Hz,J2＝1.8Hz,6-PhH),7.836(d,1H,J＝8.4Hz,5-PhH),7.752(s,2H,SO2NH2),7.198(s,2H,2’,6’-PhH),3.775(s,6H,3’,5’-OCH3),3.646(s,3H,4’-OCH3)；13C-NMR(151MHz,DMSO-d6):163.879,153.241,141.820,135.415,134.612,134.406,134.114,132.437,132.278,129.032,98.854,60.735,56.369；
4-chloro-3-sulfamoyl-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide(SC 11)
Chemical Formula:C14H10ClF3N2O3S；Yield/％:44.3％；MP:179.6～181.7℃；Purity:97.3％；ESI-MS:378.98[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.851(s,1H,CONH),8.541(d,1H,J＝2.4Hz,2-PhH),8.204(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,6-PhH),8.001(d,2H,J＝9.0Hz,3’,5’-PhH),7.859(d,1H,J＝8.4Hz,5-PhH),7.745(m,4H,SO2NH2+2’,6’-PhH)；13C-NMR(151MHz,DMSO-d6):164.633,143.006,141.875,134.503,133.983,132.765,132.372,129.228,126.625,125.844,124.731,124.519,124.044,120.974；
tert-butyl 4-(4-chloro-3-sulfamoylbenzamido)benzoate(SC 12)
Chemical Formula:C18H19ClN2O5S；Yield/％:77.2％；MP:298.2～301.8℃；Purity:91.8％；ESI-MS:411.22[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.805(s,1H,CONH),8.534(d,1H,J＝2.4Hz,2-PhH),8.200(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,6-PhH),7.910(d,4H,J＝3.0Hz,2’,3’,5’,6’-PhH),7.848(d,1H,J＝8.4Hz,5-PhH),7.762(s,2H,SO2NH2),1.548(s,9H,C(CH3)3)；13C-NMR(151MHz,DMSO-d6):165.173,164.514,143.450,141.846,134.424,134.084,132.749,132.330,130.582,129.225,127.085,120.310,81.040,28.452；
2-(4-chloro-3-sulfamoylbenzamido)-4,5-dimethoxybenzoic acid(SC 13)
Chemical Formula:C16H15ClN2O7S；Yield/％:55.2％；MP:284.1～286.1℃；Purity:92.6％；ESI-MS:414.99[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.680(br-s,1H,COOH),12.437(s,1H,CONH),8.593(d,1H,J＝2.4Hz,2-PhH),8.431(s,1H,3’-PhH),8.117(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,6-PhH),7.900(d,1H,J＝8.4Hz,5-PhH),7.792(s,2H,SO2NH2),7.503(s,1H,6’-PhH),3.873(s,3H,4’-OCH3),3.796(s,3H,5’-OCH3)；13C-NMR(151MHz,DMSO-d6):170.487,162.922,153.835,144.711,142.219,136.945,134.732,133.993,133.005,131.800,128.327,113.478,108.970,104.090,56.236；
4-chloro-N-(pyridin-3-yl)-3-sulfamoylbenzamide(SC 18)
Chemical Formula:C12H10ClN3O3S；Yield/％:67.7％；MP:198.9～200.2℃；Purity:93.8％；ESI-MS:388.88[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.924(d,1H,J＝2.4Hz,2-PhH),8.559(d,1H,J＝1.8Hz,2-pyridinH),8.338(dd,1H,J1＝4.8Hz,J2＝1.2Hz,4’-PyridinH),8.175(m,2H,pyridinH+6-PhH),7.834(d,1H,J＝7.8Hz,5-PhH),7.404(m,1H,pyridinH),3.167(s,2H,SO2NH2),(The chemical shift of CONH was not shown)；13C-NMR(151MHz,DMSO-d6):164.574,145.543,142.767,142.192,136.107,134.425,133.837,132.542,132.321,129.106,128.229,124.208；
4-chloro-3-sulfamoyl-N-(3-sulfamoylphenyl)benzamide(SC 22)
Chemical Formula:C13H12ClN3O5S2；Yield/％:79.5％；MP:171.5～173.3℃；Purity:98.2％；ESI-MS:389.92[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.825(s,1H,CONH),8.557(d,1H,J＝2.4Hz,2-PhH),8.322(d,1H,J＝1.2Hz,2’-PhH),8.214(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,6-PhH),7.966(m,1H,5’-PhH),7.856(d,1H,J＝8.4Hz,5-PhH),7.771(s,2H,SO2NH2),7.574(m,2H,4’,6’-PhH),7.405(s,2H,SO2NH2)；13C-NMR(151MHz,DMSO-d6):164.369,145.198,141.845,139.711,134.428,133.973,132.700,132.372,130.070,129.166,123.971,121.750,118.101；
4-chloro-N-(2-chloro-4-nitrophenyl)-3-sulfamoylbenzamide(SC 23)
Chemical Formula:C13H9Cl2N3O5S；Yield/％:28.6％；MP:246.6～248.1℃；Purity:93.9％；ESI-MS:390.01[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.719(s,1H,CONH),8.568(d,1H,J＝1.8Hz,3’-PhH),8.433(d,1H,J＝2.4Hz,2-PhH),8.280(dd,1H,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,6-PhH),8.202(dd,1H,J1＝7.8Hz,J2＝1.8Hz,5’-PhH),7.998(d,1H,J＝9.0Hz,5-PhH),7.876(d,1H,J＝7.8Hz,6’-PhH),7.788(s,2H,SO2NH2)；13C-NMR(151MHz,DMSO-d6):164.439,145.648,141.941,141.607,134.917,133.013,132.936,132.561,129.406,129.340,128.114,125.611,123.573；
4-chloro-N-(2-methoxybenzyl)-3-sulfamoylbenzamide(UT 01)
Chemical Formula:C15H15ClN2O4S；Yield/％:29.7％；MP:188.2～191.5℃；Purity:99.5％；ESI-MS:355.09[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.160(t,1H,J＝5.4Hz,CONH),8.497(d,1H,J＝2.4Hz,2-PhH),8.104(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,6-PhH),7.773(d,1H,J＝8.4Hz,5-PhH),7.712(s,2H,SO2NH2),7.232(m,1H,4’-PhH),7.173(d,1H,J＝7.2Hz,6’-PhH),7.000(d,1H,J＝7.8Hz,3’-PhH),6.912(t,1H,J＝7.2Hz,5’-PhH),4.455(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),3.824(s,3H,2’-OCH3)；13C-NMR(151MHz,DMSO-d6):165.036,157.225,141.721,133.949,133.792,132.252,132.160,128.834,128.700,128.043,127.010,120.746,111.145,55.970,38.508；
4-chloro-N-(3-methoxybenzyl)-3-sulfamoylbenzamide(UT 02)
Chemical Formula:C15H15ClN2O4S；Yield/％:22.8％；MP:189.1～191.0℃；Purity:97.8％；ESI-MS:355.16[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.325(t,1H,J＝6.0Hz,CONH),8.490(d,1H,J＝1.8Hz,2-PhH),8.078(dd,1H,J1＝7.8Hz,J2＝1.8Hz,6-PhH),7.770(d,1H,J＝8.4Hz,5-PhH),7.708(s,2H,SO2NH2),6.812(m,4H,BnH),4.460(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),3.729(s,3H,3’-OCH3)；13C-NMR(151MHz,DMSO-d6):164.905,161.674,159.920,141.737,141.441,133.865,132.304,132.147,130.032,128.778,120.034,113.658,112.772,55.593,43.374；
4-chloro-N-(2,3-dichlorobenzyl)-3-sulfamoylbenzamide(UT 04)
Chemical Formula:C14H11Cl3N2O3S；Yield/％:85.3％；MP:174.2～177.6℃；Purity:96.5％；ESI-MS:382.92[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.412(t,1H,J＝6.0Hz,CONH),8.512(d,1H,J＝2.4Hz,2-PhH),8.112(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,6-PhH),7.794(d,1H,J＝8.4Hz,5-PhH),7.571(dd,1H,J1＝6.6Hz,J2＝2.4Hz,6’-PhH),7.550(d,1H,J＝7.8Hz,4’-PhH),7.338(m,3H,5’-PhH+SO2NH2),4.584(d,2H,J＝5.4Hz,CH2)；13C-NMR(151MHz,DMSO-d6):165.133,141.799,139.295,134.071,133.459,132.340,132.272,130.626,129.733,128.839,128.735,128.002,42.197；
本发明所合成目标化合物的性状及其溶解性如下：
目标化合物产率普遍较高；颜色多以白色，淡黄色，黄褐色及红褐色为主；所有化合物均不溶于石油醚，正己烷等，可溶解于DCM,EA,DMSO,DMA,MeOH及EtOH中，且水溶性普遍较好(先导化合物Niclosamide及相关活性化合物的疏水性参数转见后续表2-1)；
本发明合成的目标化合物，质谱结果，可见[M+H]+分子离子峰，少部分产物可见[M+Na]+峰；1H-NMR谱图结果，所有化合物氢数及相应化学位移，耦合常数等皆可与相应化合物理论值相符；13C-NMR谱图结果，所有化合物碳峰位移及数目皆与理论数据相符。
实施例2化合物抗肿瘤细胞活性
2.1 MTT法测试化合物抗肿瘤活性
本实验采用MTT法对乳腺癌细胞MDA-MB-231，结肠癌细胞HCT-116,SW-480和胰腺癌细胞L3.6进行细胞存活率的检测。将处于对数生长期的肿瘤细胞(MDA-MB-231,HCT-116,SW-480和L3.6)分别培养于96孔板中，各肿瘤细胞系铺板浓度在每孔6×103个细胞，在37℃恒温的5％CO2条件下培养24h；而后给予以DMSO溶解的终浓度为10μM或不同浓度梯度(0.1～20μM)的目标化合物溶液1μL；给药48h后向每孔中加入20μL以PBS溶解为5mg/mL的MTT溶液并继续培养4h，形成肉眼可见的紫色甲瓒沉淀；弃除每孔中的溶液，向每孔加入150μLDMSO以溶解甲瓒晶体并在摇床上摇匀10min；最后以酶标仪检测紫外吸收波长在490nm处的每孔的吸光值，并进行换算，计算出相应的细胞存活率，抑制率或IC50值等。本实验需进行至少三次重复实验，减小实验误差。
2.2实验结果
通过MTT法对筛选出的所有活性化合物在STAT3高度激活的乳腺癌MDA-MB-231，结肠癌细胞HCT-116和SW-480及非STAT3高度激活的胰腺癌细胞L3.6进行了IC50值的测定，相应的实验结果见表2-1；
表2-1：部分活性好的化合物IC50(μM)
Figure BDA0001745430490000101
Figure BDA0001745430490000111
a同等条件下Niclosamide的clogP为4.05，表明其亲水性较差。
上表结果表明：(1)化合物Soochow 12对MDA-MB-231,HCT-116和SW-480都表现出了优秀的活性(IC50＝0.61～1.11μM)，而对L3.6激活无生物活性，表现出了极高的选择性；(2)化合物Soochow 06虽然对STAT3过表达的肿瘤细胞IC50值仅在1.75～3.64μM间，但同样表现出了对STAT3过表达细胞的选择性。
实施例3化合物Soochow 12对DMA-MB-231中STAT3的抑制
3.1免疫印迹法测STAT3的磷酸化抑制作用
本实验采用Western blot法对蛋白水平进行检测。乳腺癌细胞MDA-MB-231铺满于6孔板中，并过夜培养；次日，给以10μM待测活性化合物或者DMSO并饥饿培养2h,4h,6h和8h，而后以50ng/mL IL-6刺激45min；或给以不同浓度的(0μM,1μM,5μM,10μM)待测活性化合物和10μM阳性对照Niclosamid并饥饿培养2h，而后以50ng/mL IL-6刺激45min；收集相应细胞，以PBS洗涤，并加入裂解液RIPA buffer(1％Triton X-100,1％deoxycholate,0.1％SDS)，放置于冰上裂解10min并收集蛋白；将所收集的蛋白上样，进行SDS-PAGE电泳，而后将蛋白转移置PDVF膜上，并放入相应的Primary antibody中孵育过夜；次日，回收且标记Primary antibody并孵育相应的Secondary antibody；最后使用曝光仪进行检测。
3.2实验结果
进一步的探究化合物Soochow 12对乳腺癌细胞MDA-MB-231的STAT3信号通路的抑制作用，我们通过Western bolt法进行了时间依赖性实验和浓度依赖性实验对化合物Soochow 12进行了评估，结果如图1所示。
结果表明：在2h时，10μM化合物Soochow 12便能够明显抑制STAT3的Tyr705磷酸化，且未影响STAT3蛋白总量，表明此化合物可有效干预STAT3的激活。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (8)

1.一种4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，化合物为SC06、SC12、SC13、SC22或SC23；
化合物SC06、SC12、SC13、SC22或SC23的结构如式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（I）
R1、X和n的定义如下表所示：
化合物 n X R<sub>1</sub> SC 06 0 CH 3’,4’,5’-triOCH<sub>3</sub> SC 12 0 CH 4’-COOC(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub> SC 13 0 CH 4’,5’-diOCH<sub>3</sub>-2’-COOH SC 22 0 CH 3’-SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub> SC 23 0 CH 2’-Cl-4’-NO<sub>2</sub>
。
2.根据权利要求1所述的4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，化学结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
3.根据权利要求1所述的4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，化学结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
4.一种制备如权利要求2所述的4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物的方法，其特征在于，所述化合物为4-氯-3-磺酰胺基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)苯甲酰胺；
具体步骤如下：
（1）称取原料4-氯-3-磺酰胺基苯甲酸及新蒸SOCl2，回流3 h，冷却静置，减压浓缩干燥氯化亚砜，得4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰氯；
（2）称取3,4,5-三甲氧基苯胺溶解于二氯甲烷之中，加入DIPEA，冰浴搅拌15 min，而后加入以1 mL DMA溶解的前述所得的4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰氯，冰浴条件下搅拌12 h，以TLC法监测反应进程，反应终止后，减压浓缩干燥二氯甲烷，加入pH 10的碳酸钠溶液搅拌2h，而后抽滤，干燥所得产物或以乙酸乙酯萃取三次，有机层分别以饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤三次，加入无水硫酸钠干燥有机层，有机层旋干制砂，经柱层析色谱法分离提纯，得目标化合物。
5.一种制备如权利要求3所述的4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物的方法，其特征在于，所述化合物为4-氯-3-磺酰胺基-N-(4-叔丁基酯苯基)苯甲酰胺；
具体步骤如下：
（1）称取原料4-氯-3-磺酰胺基苯甲酸及新蒸SOCl2 30 mL，回流3 h，冷却静置，减压浓缩干燥氯化亚砜，得4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰氯；
（2）称取4-叔丁基酯苯胺溶解于二氯甲烷10 mL之中，加入DIPEA，冰浴搅拌15 min，而后加入以DMA 1 mL溶解的前述所得的4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰氯，冰浴条件下搅拌12 h，以TLC法监测反应进程，反应终止后，减压浓缩干燥二氯甲烷，加入pH 10的碳酸钠溶液搅拌2h，而后抽滤，干燥所得产物或以乙酸乙酯萃取三次，有机层分别以饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤三次，加入无水硫酸钠干燥有机层，有机层旋干制砂，经柱层析色谱法分离提纯，得目标化合物。
6.一种如权利要求1~3任一项所述的4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物的应用，其特征在于，所述的4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物用于制备抗肿瘤药物；
所述的抗肿瘤药物用于肿瘤的治疗。
7.根据权利要求6所述的4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为STAT3小分子抑制剂。
8.根据权利要求6所述的4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物用于抑制乳腺癌细胞或结肠癌细胞的增殖。
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