CN113876759B - 化合物ngsc12在药物制备中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种NGSC12在制备逆转肿瘤细胞耐药性药物中的应用，涉及肿瘤细胞耐药性治疗的技术领域。本发明所述NGSC12与紫杉醇联合用于制备逆转肿瘤紫杉醇耐药性的药物。研究发现，NGSC12能显著降低P‑gp的表达上调和JAK2/STAT3通路的磷酸化，NGSC12与化疗药物紫杉醇联用能够显著提高耐药细胞对化疗药物的敏感性，从而逆转肿瘤耐药，大大提高疗效。这些结果表明NGSC12联用紫杉醇，能有效增强紫杉醇对耐受性肿瘤的治疗效果。临床发现许多恶性肿瘤细胞对紫杉醇具有耐药性，因此NGSC12有较好的开发价值和应用前景。

Description

化合物NGSC12在药物制备中的应用
技术领域
本发明涉及一种NGSC12的新医药用途，具体涉及NGSC12在逆转肿瘤紫杉醇耐药性中的应用，属于肿瘤细胞耐药性治疗的技术领域。
背景技术
乳腺癌(BC)是最常见的癌症之一，流行病学统计显示，到2030年，全球BC的负担预计将增加60％，新增病例超过220万，而死亡病理将超过110万人。三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中最具侵袭性的组织学亚型，其特点是对化疗的反应短，总体生存不良以及缺乏有效的靶向治疗方法，而非靶向性化疗是治疗的主要手段。当前乳腺癌的治疗策略包括手术切除，放射疗法，尤其是化学疗法。然而，对于三阴性乳腺癌患者，化学疗法和放射疗法会引起严重的副作用并降低患者的生活质量，同时长期的化疗药物和放疗使用会导致患者产生获得性耐药和放疗抵抗。紫杉醇是从红豆杉树皮中分离的一种二萜类化合物，可以通过作用于微管/微管蛋白系统而抑制细胞的正常分裂，诱导细胞凋亡，抑制包括三阴性乳腺癌在内的多种肿瘤进展，逐渐成为晚期三阴性乳腺癌以及不可切除性乳腺癌患者治疗的一线药物。但是，许多三阴性乳腺癌患者对紫杉醇初始化疗没有反应，或者在随后的治疗中发生获得性耐药和交叉耐药，导致临床患者预后较差，死亡率较高，因此，迫切需要开发用于三阴性乳腺癌的新疗法，增效剂或者辅助药物联合治疗以提高治愈率。
多项研究表明，P-糖蛋白((P-glycoprotein，P-gp)的过表达是肿瘤细胞对紫杉醇产生耐药的最常见和最重要的因素之一。P-gp是一种独特的ATP依赖性膜转运蛋白,在人体中存在两种P-gp基因，即MDR1和MDR2，MDR2的功能尚未确定，MDR1的过表达往往导致肿瘤细胞产生耐药性。目前，临床上解决P-gp过表达所采用的第一种方法是将P-gp抑制剂与化疗药联用。虽然已经有三代P-gp抑制剂，但是由于毒副作用较大，体内实验效果不好等原因，能用于临床且有效的少之又少。
氯硝柳胺是FDA批准的驱虫药，已被重新用于治疗各种疾病，包括病毒和微生物感染、糖尿病和帕金森氏病。氯硝柳胺可导致细胞质酸化，这在下调哺乳动物雷帕霉素复合物1(mTORC1)和STAT3信号通路方面具有潜在作用。近年来的研究指出，氯硝柳胺可在多种人类恶性肿瘤中发挥良好的抗癌活性，例如，基于木聚糖-硫辛酸偶联物的氧化还原敏感纳米粒可用于氯硝柳胺的靶向给药而在卵巢癌中发挥作用，以氯硝柳胺为基础改造而来的新型STAT3抑制剂可以增强化疗药物对结直肠癌的抗癌作用，在非小细胞肺癌(NSCLC)中，氯硝柳胺可以通过重新激活蛋白磷酸酶肿瘤抑制因子2A(CDKN2A)而发挥抑癌活性。在本研究前期，药物化学课题组分析从氯硝柳胺(适用于抗肠蠕虫，也是一种活性较好的STAT3抑制剂，由于水溶性差、体内生物利用度低)进行结构优化合成JAK2/STAT3通路抑制剂NGSC12，其中文命名为：4-(4-氯-3-氨磺酰苯甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯，其英文命名为：tert-butyl4-(4-chloro-3-sulfamoylbenzamido)benzoate。
发明内容
本发明的目的在于寻找一种靶向JAK2/STAT3通路的肿瘤治疗新途径，提出了NGSC12在制备逆转肿瘤细胞耐药性药物中的应用。NGSC12降低耐药肿瘤细胞中耐药相关蛋白P-gp(P糖蛋白)的表达，与抗癌药物联用可以逆转肿瘤耐药，从而大大提高疗效。
本发明提供了NGSC12在制备逆转肿瘤细胞耐药性的药物中的应用，所述NGSC12与紫杉醇联合用于制备所述药物。
具体的，所述NGSC12用于抑制耐药性肿瘤细胞中的耐药蛋白P-gp(P糖蛋白)表达。
其中，所述NGSC12逆转肿瘤细胞对紫杉醇产生的耐药性。
优选地，所述肿瘤包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌等。
本发明还提供了一种药物组合物，包括活性成分和药用辅料，所述活性成分由NGSC12和紫杉醇组成。
作为优选，所述的NGSC12和紫杉醇的摩尔比为10:0.1～50。
作为进一步的优选，所述的NGSC12在组合物中的浓度范围为300-1300nM，所述紫杉醇在组合物中的浓度范围为100～700nM；作为最优选，所述的NGSC12在组合物中的浓度为700nM，所述的所述紫杉醇在组合物中的浓度范围为250nM。
经本发明对化疗耐药三阴性乳腺癌细胞(三阴性乳腺癌细胞为MDA-MB-231细胞，化疗药物为紫杉醇)的实验表明，NGSC12可以通过抑制P-gp的表达上调和JAK2/STAT3通路的磷酸化抑制MDA-MB-231/DR细胞的体内外活性，逆转MDA-MB-231/DR的紫杉醇耐药。NGSC12与紫杉醇联用通过加速细胞凋亡、抑制细胞增殖、抑制细胞侵袭和迁移等方式改变化疗耐药的三阴性乳腺癌细胞生长。
附图说明
图1为耐药性三阴性乳腺癌细胞系的建立，其中((A)通过蛋白免疫印迹分析亲本细胞和耐药细胞株中JAK2/STAT3信号通路的磷酸化激活，(B)p-JAK2/JAK2的定量分析，(C)p-STAT3/STAT3的定量分析，(D)通过蛋白免疫印迹分析亲本细胞和耐药细胞株中P-gp的表达。
图2为NGSC12对MDA-MB-231/DR细胞中JAK2/STAT3的激活与P-gp表达的影响，其中(A)通过蛋白免疫印迹分析不同浓度的NGSC12(0～4μM)处理后MDA-MB-231/DR细胞中JAK2/STAT3信号通路的磷酸化激活，(B)JAK2/STAT3通路相关蛋白的定量分析，(C)通过蛋白免疫印迹分析不同浓度的NGSC12(0～4μM)处理后MDA-MB-231/DR细胞中P-gp的表达，(D)P-gp表达的定量分析。
图3为NGSC12对MDA-MB-231/DR细胞增殖和其凋亡的影响，其中(A)通过MTT检测NGSC12单独用药或者联合用药对MDA-MB-231/DR细胞增殖的影响，(B)通过流式细胞术检测NGSC12单独用药或者联合用药对MDA-MB-231/DR细胞凋亡的影响，(C)通过蛋白免疫印迹检测NGSC12单独用药或者联合用药对MDA-MB-231/DR细胞中凋亡和增殖相关蛋白表达的影响，(D)MDA-MB-231/DR细胞中凋亡和增殖相关蛋白表达的定量分析。
图4为NGSC12对MDA-MB-231/DR细胞迁移和侵袭活性的影响，其中(A)通过Transwell检测对照组，NGSC12处理以及联合用药后的细胞侵袭(原始图片X200)，(B)通过划痕实验检测对照组，NGSC12处理以及联合用药后的细胞迁移(原始图片X200)，(C)通过蛋白免疫印迹检测对照组，NGSC12处理以及联合用药后的细胞迁移和侵袭相关蛋白的表达。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1耐紫杉醇三阴性乳腺癌细胞系的建立
(1)耐紫杉醇三阴性乳腺癌细胞系的建立
用浓度逐渐增加的紫杉醇(300nM～5μM)处理MDA-MB-231，MDA-MB-436与MDA-MB-468细胞8个月，建立耐药细胞。以此亲本MDA-MB-231，MDA-MB-436与MDA-MB-468细胞对紫杉醇的IC50浓度的1/2对为起点(约100nM)，向MDA-MB-231细胞中加入100nM的紫杉醇，使其生长至80％融合。然后定期传代，并在每次传代时增加紫杉醇的浓度，直到最大浓度达到5μM。
(2)检测不同浓度紫杉醇和NGSC12对三阴性乳腺癌细胞/耐药性三阴性乳腺癌细胞系增殖的作用
采用MTT法测定紫杉醇对MDA-MB-231/DR和MDA-MB-231/WT细胞，MDA-MB-436/DR和MDA-MB-436/WT细胞以及MDA-MB-468/DR和MDA-MB-4681/WT细胞的半数抑制浓度(IC50)。将约7×103个细胞接种于96孔板，用不同浓度的紫杉醇(300nM～6μM)处理，细胞均在37℃、5％CO2孵箱中孵育72h，然后弃去旧培养液，加入MTT测定试剂，室温孵育3h，然后在每孔中加入50g/μL的增溶液以测定活性。使用
Figure BDA0003277204160000043
Discover微孔板阅读器在490nm处测量溶液的吸光度。
表1紫杉醇对三阴性乳腺癌细胞/耐药性三阴性乳腺癌细胞的IC50
Figure BDA0003277204160000041
表2 NGSC12对三阴性乳腺癌细胞/耐药性三阴性乳腺癌细胞的IC50
Figure BDA0003277204160000042
Figure BDA0003277204160000051
实验重复3次，结果取平均值±标准差。通过MTT分析验证紫杉醇耐药后三阴性乳腺细胞株的建立，结果显示，与耐药前相比，紫杉醇耐药后三阴性乳腺细胞对于紫杉醇的敏感性显著降低，IC50显著增加，且耐药细胞指数计算显示，MAD-MB-231和MAD-MB-468对紫杉醇的耐药指数为13.2，MAD-MB-436对对紫杉醇的耐药指数为13.8，此外，相较于耐药前，NGSC12对亲本细胞的IC50虽有增加，但是差异并不显著。
实施例2 western blot分析NGSC12影响紫杉醇耐药MDA-MB-231细胞相关蛋白表达
不同处理后细胞用不含EDTA的胰酶消化收集，PBS洗涤细胞两次，收集细胞5×105细胞加入裂解液(基础裂解液中加入PMSF、cocktai、TritonTMX100和NaVO3)后冰上裂解35～40min；裂解完后，于4℃下12000rpm离心15min并采用碧云天BCA蛋白浓度测定试剂盒测定蛋白质浓度，将蛋白样品与loading buffer混合后于100℃处理5min，每孔上样100μg细胞总蛋白，25mA 240min下分离蛋白。将PVDF膜放到甲醇中浸泡2min，将转膜夹打开，在代表负极的黑色面铺上一块湿润的海绵垫，再添加2层湿润的滤纸，将SDS-PAGE胶小心地铺在滤纸上，表面再覆盖大小合适的PVDF膜；然后再覆盖两层湿润滤纸，再垫上湿润的海绵垫，将红色的正极板合上，夹好，插入转膜槽相应的位置，在4℃下100V/100mA进行转膜，转膜后采用5％脱脂奶粉+TBST室温封闭2h，然后与相应一抗：Vimentin一抗(1:500)，Snail一抗(1:500)，E-钙粘蛋白一抗(1:2000)，N-钙粘蛋白一抗(1:1000)，P-gp一抗(1:500)，Bax一抗(1:500)，Bad一抗(1:200)，C-myc一抗(1:500)，Bcl-2一抗(1:500)，GAPDH一抗(1:500)在摇床上震荡过夜，将过夜杂交的膜取出，投入含有足量体积TBST的洗膜盒中，于摇床上清洗，每次10min，连续3次，与辣根过氧化物酶标记免疫球蛋白结合物-兔抗鼠IgG二抗(1:500)室温孵育1h后使用TBST洗膜，将膜平放于干燥的平面上，将新鲜配置好的ECL Reagent滴加到有铅笔记号标注的膜面上，反应5min后用滤纸在膜的边缘尽量吸去多余的ECL Reagent，将膜放到化学发光仪中收集信号，通过Image进行图像分析并以GAPDH表达为内参进行蛋白表达的标准化。重复实验3-4次。
实施例3 NGSC12与紫杉醇联用对MDA-MB-231/DR细胞联合指数(CI)分析
基于MTT法检测NGSC12单用及与紫杉醇联用对细胞增殖抑制的作用，用软件CompuSyn分析处理，CompuSyn软件是一种针对Chou-Talalay中位药效法数学模型开发出的药物联合作用软件，其所给出的CI能够反映联合用药间是相加作用、协同作用还是拮抗作用，该法是目前最被认可的定量分析药物协同作用的方法。本实验设计的五组不同浓度联合给药得到的CI值均小于1，表明药物间有协同作用；其中第二组浓度紫杉醇为250nM，NGSC12为700nM时，CI值最小为0.57，为下文涉及联用时的用药浓度，见表1。
表1紫杉醇和NGSC12联用的联合指数(CI)
Figure BDA0003277204160000061
注：CI<1表示协同作用；CI＝1表示叠加作用；CI>1表示拮抗作用。
实施例4 NGSC12抑制MDA-MB-231/DR细胞增殖和促进其凋亡作用
不同处理后细胞用不含EDTA的胰酶消化收集，PBS洗涤细胞两次，收集细胞5×105细胞，加入500μL的AnnexinV Binding Buffer悬浮细胞，加入5μL AnnexinV-FITC混匀后，加入5μLPropidium Iodide，混匀，避光、室温反应10min，用流式细胞仪检测(Ex＝488nm；Em＝530nm)细胞凋亡的情况。
重复实验3-4次，实验数据采用Flowjo 10软件进行数据分析。结果如图3所示，以远低于紫杉醇IC50值且联用效果好的浓度(250nM)处理MDA-MB-231/DR作为对照组，通过MTT分析验证NGSC12对MDA-MB-231/DR增殖活性的影响，结果显示相较于对照组MDA-MB-231/DR细胞，NGSC12组MDA-MB-231/DR的增殖活性被明显抑制，细胞凋亡明显增加，进一步的蛋白免疫印迹分析显示，相较于对照组MDA-MB-231/DR细胞，NGSC12组细胞中细胞增殖相关蛋白(Cmy-c)和抗凋亡相关蛋白(Bcl-2)的表达水平明显减少，而细胞凋亡相关蛋白(Bax，Bad)的表达显著增加。
而相较于NGSC12组细胞，用联合用药组(紫杉醇250nM+NGSC12 700nM，Synergistic组)处理后，MDA-MB-231/DR增殖活性被进一步抑制，细胞凋亡明显增加(图3A-3B)，细胞增殖相关蛋白(Cmy-c)和抗凋亡相关蛋白(Bcl-2)的表达水平明显减少，而细胞凋亡相关蛋白(Bax，Bad)的表达显著增加(图3C-3D)，差异具有统计学意义(P＜0.05)。
实施例5 NGSC12抑制MDA-MB-231/DR细胞侵袭活性
将取出-20℃冻存的基质胶，置于4℃冰箱内融化。将基质胶与无血清培养液按1:5比例稀释，混匀后置于冰上备用。在无菌操作箱内，将Transwell小室包装打开，无菌操作下放入24孔板内吸取200μL稀释后的基质胶溶液均匀铺在小室上室面，注意速度要慢，避免产生气泡，于细胞培养箱内孵育30min。基质胶凝固后，24孔板孔内加入500μL含10％FBS的培养液，FBS作为趋化因子诱导细胞穿膜。将将不同处理24h后的细胞用PBS洗涤两次，再悬浮在无血清培养基中，调整细胞密度为1×105，24孔培养板上室加200μL细胞悬液，下室添加600μL的完全培养液，置于细胞培养箱内培养36h。取出小室，吸弃小室内的培养液，用棉签拭子擦除上室面的细胞。注意用力不要过大，以免损坏小室底面。将小室移至100％甲醇室温固定20min，取出小室用PBS轻轻冲洗，结晶紫溶液染色5min，PBS清洗小室，用湿棉棒小心擦去上室底部膜表面上的细胞，彻底晾干小室后，随机选取5个视野，奥林匹斯倒置显微镜计数、拍照。
重复实验3-4次，实验数据采用Flowjo 10软件进行数据分析。结果如图4所示，通过Transwell实验分析验证NGSC12对MDA-MB-231/DR侵袭活性的影响，结果显示相较于对照组细胞，NGSC12组MDA-MB-231/DR的侵袭活性被明显抑制(图4A)。
实施例6 NGSC12抑制MDA-MB-231/DR细胞迁移活性
在直尺参照下使用marker笔在6孔板背后均匀划横线，将不同处理24h后的细胞用PBS洗涤两次，再悬浮在无血清培养基中，调整细胞密度为1×105，每孔加入约5×105个细胞，过夜孵育后待细胞贴壁并长满，用微量加样器枪头垂直于6孔板底和标记线划一条划痕，注意用力均匀，确保划痕宽度一致。吸弃培养液和脱落的细胞，PBS清洗并换液后继续培养。分别于划痕后0h、30h拍照，用Photoshop软件测量划痕宽度，划痕愈合率代表迁移能力，计算方法为：(0h的划痕宽度-30h的划痕宽度)/0h的划痕宽度。
通过划痕实验分析验证NGSC12对MDA-MB-231/DR迁移活性的影响，结果显示相较于对照组细胞，NGSC12组MDA-MB-231/DR的迁移活性被明显抑制(图4B)，进一步的蛋白免疫印迹分析显示，相较于对照组MDA-MB-231/DR细胞，NGSC12组细胞中细胞侵袭相关蛋白(N-cadherin，Vimentin，Snail)的表达水平明显减少，E-cadherin的表达显著增加(图4C)。
11统计学分析
本研究结果以平均±标准差(SD)表示，使用Graphpad 6.0统计软件进行统计分析。两组间差异采用t检验，多组间差异比较采用单因素方差分析(ANOVA)和Dunnett多重比较检验。P值<0.05被认为具有统计学意义。

Claims (6)

1.一种NGSC12在药物制备中的应用，其特征在于，所述的药物用于治疗癌症；
所述的癌症中的肿瘤细胞为耐药性肿瘤细胞；
所述的NGSC12的结构式如下：
Figure FDA0004125108830000011
所述NGSC12或药物用于克服肿瘤细胞对紫杉醇产生的耐药性；
所述的肿瘤为对紫杉醇产生耐药性的乳腺癌；
所述药物包括活性成分和药用辅料，所述活性成分由NGSC12和紫杉醇组成；
所述的NGSC12和紫杉醇的摩尔比为10：0.1～50。
2.根据权利要求1所述的NGSC12在药物制备中的应用，其特征在于，所述的NGSC12或药物通过靶向JAK2/STAT3信号轴逆转耐药性肿瘤细胞耐药性。
3.根据权利要求1所述的NGSC12在药物制备中的应用，其特征在于，所述的NGSC12或药物用于抑制耐药性肿瘤细胞中的耐药蛋白P-gp表达。
4.根据权利要求1所述的NGSC12在制备逆转肿瘤细胞耐药性药物中的应用，其特征在于，所述NGSC12的浓度范围为0.1-25μM。
5.一种药物组合物，其特征在于，包括活性成分和药用辅料，所述活性成分由NGSC12和紫杉醇组成；
所述的NGSC12和紫杉醇的摩尔比为10:0.1～50。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的NGSC12在组合物中的浓度范围为300-1300nM，所述紫杉醇在组合物中的浓度范围为100～700nM。
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