CN108135901A - 胆管癌的治疗 - Google Patents

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Abstract

本公开提供治疗胆管癌，如胆管上皮癌的方法，其是通过给予治疗有效量的式(I)化合物，具体地说，瓦尼替尼(Varlitinib)，其对映异构体或其中任一种的医药学上可接受的盐。

Description

胆管癌的治疗
技术领域
本公开涉及一种疗法，例如单药疗法或包含用于治疗胆部癌症(如胆管上皮癌)的I型酪氨酸激酶抑制剂的组合疗法。
背景技术
存在许多难以治疗的癌症，并且虽然可获得疗法，但似乎存在或即将存在对疗法的一定程度的耐药性。原发性耐药性可能存在于从一开始就对治疗没有反应的癌症中。继发性或获得性耐药性也经常发生，这意味着患者似乎有反应的疗法在某一时间失去其功效。
存在许多耐药性的原因，例如一些癌症在晚期被发现和/或仅仅对治疗没有反应。
癌症避免疗法的治疗作用的机制包括(但不限于)：
i)使癌症不容易受治疗影响的突变(例如疗法的作用位点的突变)，
ii)例如通过对羟乙基化将药物主动输送出肿瘤，
iii)建立物理防御，例如抑制某些免疫反应的基质，以及
iv)某些癌症发展出用于修复由一些抗癌疗法造成的损害的路径。
肿瘤异质性也可能促进耐药性，其中细胞的小亚群可能获得或随机已经具有使其在选择性药物压力下出现的一些特征。这是许多癌症患者面临的问题，并且显然限制了有效的治疗替代方案且使预后恶化。
癌症疗法指南描述所建议的疗法序列和序列形式，使得如果患者对第一疗法(“第一线”)显示疾病进程，那么建议后续疗法(“第二线”)等。这些疗法建议是基于可获得的科学数据和经验，并且说明对一种疗法的耐药性并不排除另一种疗法可能有效和延长寿命或缩小肿瘤。在晚期，癌症不起反应且不再存在疗途径，并且因此判定为完全疗法顽抗性，除非可以发现有效的新疗法。
胆管上皮癌是原发性和继发性耐药性的主要实例，并且除非原发性肿瘤和任何癌转移都能完全切除(手术去除)，否则被视为不可治愈的并且快速致命的恶性肿瘤。除手术以外，胆管上皮癌没有治愈性治疗。不幸的是，大多数患者患有晚期疾病，在诊断时不能手术。通常通过化疗、放疗和其他缓解性护理措施来治疗胆管上皮癌患者，但从未治愈过。在切除明显成功(或几乎成功)的情况下，这些也被用作辅助疗法(即手术后)。
在西半球，胆管上皮癌是一种相对罕见的肿瘤，被归类为腺癌(形成腺体或分泌大量粘蛋白的癌症)。其在西方世界每年发病率为每100,000人1-2例。然而，在过去的几十年里，胆管上皮癌的发病率在世界范围内一直在升高。此外，亚洲国家的发病率更高，在亚洲国家被视为一个重大问题。
因此，存在对可以解决缺乏用于胆部癌症患者的有效治疗选择方案问题的经改善的疗法的巨大临床需要。
(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺(WO 2005/016346中公开的瓦尼替尼(Varlitinib)实例52)是一种小分子泛-HER抑制剂。其已经在胃癌患者的I期临床试验中作为单药疗法进行测试。先前曾接受一轮或多轮化疗失败且符合曲妥珠单抗(trastuzumab)条件的23名患者每天口服两次(BID)500mg瓦尼替尼作为单药疗法持续28天。使用免疫组织化学分析治疗之前和之后的肿瘤活体组织切片。临床活性的迹象包括负责细胞增殖的信号传导路径下调，以及在共同表达EGFR和HER2或HER2扩增的胃肿瘤中细胞存活和细胞增殖的减少。
在其它未公开的临床研究中，向一些先前接受在某一阶段失效的若干线疗法的胆管上皮癌患者提供瓦尼替尼单药疗法或瓦尼替尼与化疗的组合。瓦尼替尼单药疗法/组合疗法在这些患者中显示出人意料的功效水平。此外，瓦尼替尼似乎在胆管癌中有效并且能够克服原发性和继发性耐药性。
发明内容
因此，提供一种通过给予治疗有效量的式(I)化合物、其对映异构体或其中任一种的医药学上可接受的盐来治疗胆管癌的方法：
因此，在一个实施例中，提供用于治疗胆管癌的式(I)化合物。
还提供式(I)化合物用于制造用以治疗胆管癌的药剂的用途。
在一个实施例中，胆管癌选自以下组成的组：胆管上皮癌、胆囊癌和其组合。
在一个实施例中，提供一种通过给予治疗有效量的式(I)化合物、其对映异构体或其中任一种的医药学上可接受的盐来治疗胆管上皮癌患者的方法。
在一个方面中，提供式(I)化合物、其对映异构体或其中任一种的医药学上可接受的盐治疗胆管上皮癌的用途。
还提供用于治疗胆管上皮癌的式(I)化合物、其对映异构体或其中任一种的医药学上可接受的盐。
在一个方面中，提供式(I)化合物、其对映异构体或其医药学上可接受的盐用于制造用以治疗胆管上皮癌的药剂的用途。
在一个实施例中，胆管上皮癌是肝内型。
在一个实施例中，胆管上皮癌是肝外型。
在一个实施例中，胆管癌位于选自以下的位置中：肝内胆管、左肝管、右肝管、肝总管、胆囊管、胆总管、法特壶腹(Ampulla of Vater)以及其组合。
在一个实施例中，胆管癌位于肝内胆管中。
在一个实施例中，胆管癌位于左肝管中。
在一个实施例中，胆管癌位于右肝管中。
在一个实施例中，胆管癌位于肝总管中。
在一个实施例中，胆管癌位于胆囊管中。
在一个实施例中，胆管癌位于胆总管中。
在一个实施例中，胆管癌位于法特壶腹中。
在一个实施例中，胆管癌是法特乳头(Papilla of Vater)癌。
还提供通过给予治疗有效量的式(I)化合物、其对映异构体或其中任一种的医药学上可接受的盐来治疗胆囊癌患者的方法。
因此，在一个方面中，提供式(I)化合物、其对映异构体或其中任一种的医药学上可接受的盐治疗胆囊癌的用途。
还提供用于治疗胆囊癌的式(I)化合物、其对映异构体或其中任一种的医药学上可接受的盐。
在一个方面中，提供式(I)化合物、其对映异构体或其中任一种的医药学上可接受的盐用于制造用以治疗胆囊癌的药剂的用途。
在一个实施例中，癌症是本文中所公开的癌症的转移性形式。
在一个实施例中，根据本公开的癌症尚未转移。
在一个实施例中，式(I)化合物是(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺：
(瓦尼替尼)或其医药学上可接受的盐或其前药。
在一个实施例中，(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺是以游离碱(在本文中也称为瓦尼替尼)形式使用/给予。
适当剂量的瓦尼替尼能够直接抑制HER1、HER2和HER4并且认为能够间接抑制HER3。
在一个实施例中，式(I)化合物(如瓦尼替尼)至少抑制HER1和HER2、HER1和HER4或HER2和HER4的活性。
在一个实施例中，式(I)化合物至少抑制HER1、HER2和HER4的活性，例如直接抑制HER1、HER2和HER4的活性。
在一个实施例中，式(I)化合物抑制HER1、HER2、HER3和HER4的活性，例如直接抑制HER1、HER2和HER4的活性，并且间接抑制HER3的活性。
在一个实施例中，式(I)化合物、其对映异构体或其医药学上可接受的盐作为单药疗法使用，例如第一线疗法或第二线疗法，如第一线单药疗法。
在一个实施例中，式(I)化合物、其对映异构体或其医药学上可接受的盐是以组合疗法形式使用，例如与化疗和/或生物治疗剂组合，具体地说，作为第一线疗法或第二线疗法。
在一个实施例中，式(I)化合物，如瓦尼替尼，与至少另一种HER抑制剂组合使用，例如瓦尼替尼与赫赛汀(Herceptin)(曲妥珠单抗)和/或帕妥珠单抗(pertuzumab)的组合。意外的是，瓦尼替尼与赫赛汀的组合与任一种单独实体相比显示更高的治疗活性。
在一个实施例中，式(I)化合物，如瓦尼替尼，是与曲妥珠单抗-恩他新偶联物(ado-trastuzuma-emtansine)组合。
在一个实施例中，提供一种治疗胆管癌的方法，包含：
a)给予治疗有效量的式(I)化合物：
其对映异构体或其中任一种的医药学上可接受的盐，和
b)给予化疗剂或化疗剂的组合。
在一个实施例中，使用式(I)化合物、其对映异构体或其医药学上可接受的盐作为第二线单药疗法。
意外的是，在使用瓦尼替尼治疗胆管上皮癌的第二线单药疗法试验中，患者显示CA19-9含量的显著降低。CA19-9是用于管理胆管上皮癌的标记物。在一名患者中，在开始用瓦尼替尼进行治疗的一个月内，发现CA19-9降低90％。
因此，在一个实施例中，在使用根据本发明的疗法时，患者的CA19-9含量降低10、20、30、40、50、60、70、80或90％，其中所述含量与所述疗法开始之前的CA19-9含量相比得到降低。
在一个实施例中，式(I)化合物，如瓦尼替尼，与化疗剂或化疗方案一起用于第二线疗法中，所述化疗剂或化疗方案是例如吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、5-FU、FOLFOX、铂(如顺铂或奥沙利铂(oxaliplatin))和其组合。
在一个实施例中，经口给予式(I)化合物，如瓦尼替尼。
在一个实施例中，在各种情况下，式(I)化合物，如瓦尼替尼，是以100mg到900mg范围内的剂量给予，具体地说，每次给药200mg、300mg、400mg或500mg，如400mg，例如每天给予一次或两次，如每天两次。
在一个实施例中，给予式(I)化合物(如瓦尼替尼)持续28天，本文中称为28天治疗周期。
在一个实施例中，式(I)化合物是以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的医药配制物形式给予。
在一个实施例中，式(I)化合物或包含其的配制物是经口给予，例如以片剂或胶囊形式。
在一个实施例中，目标患者群体是至少HER1(EGFR)阳性。
在一个实施例中，目标患者群体是EGFR和HER2阳性。
在一个实施例中，目标患者群体是至少HER1(EGFR)阳性。
在一个实施例中，目标患者群体是HER2扩增。
在一个实施例中，患者具有HER 1、2、3、4受体中的2种或更多种的过表达，例如HER1和2；1和3；1和4；2和3；2和4；1、2和3；1、2和4；2、3和4；或1、2、3和4的过表达。
在一个实施例中，治疗是辅助疗法，例如在手术之后或在化疗之后。
在一个实施例中，治疗是新辅助疗法，例如在手术之前，尤其用于缩小肿瘤。
在一个实施例中，癌症是肿瘤，具体地说，实体肿瘤。在一个实施例中，根据本公开的治疗适用于治疗继发性肿瘤。在一个实施例中，癌症是转移性癌症。在一个实施例中，根据本公开的治疗适用于治疗原发性癌症和癌转移。在一个实施例中，根据本公开的治疗适用于治疗继发性癌症和癌转移。在一个实施例中，根据本公开的治疗适用于治疗原发性癌症、继发性癌症和癌转移。
在一个实施例中，根据本公开的治疗适用于治疗淋巴结中的癌细胞，适用于本公开的癌症。
在一个实施例中，患者是人类。
具体实施方式
如本文所使用的胆管癌(也称为胆部癌症)是指在胆管中发作的癌症，并且包括胆管上皮癌和胆囊癌。
如本文中所提到的胆管上皮癌是一种由突变的上皮细胞(或显示上皮分化的特征的细胞)组成的癌症形式，所述突变的上皮细胞在胆管中产生，其将胆液从肝脏引流入小肠，但不包括胆囊癌。
关于可操作性的一般准则包括：
·不存在淋巴结或肝癌转移
·不涉及门静脉
·未直接侵袭邻近的器官
·不存在广泛分布的转移性疾病
如本文所使用的胆囊癌是在胆囊中发作的癌症。以下阶段用于胆囊癌：
·阶段0(原位癌)：在胆囊的内侧(粘膜)层中发现异常细胞；这些异常细胞可以变成癌症并且传播到附近的正常组织中，
·阶段I：形成癌症并且除内侧(粘膜)层以外，传播到具有血管的组织层或肌肉层，
·阶段II：除肌肉层以外，癌症传播到肌肉周围的结缔组织，
·阶段IIIA：癌症传播到覆盖胆囊的组织的薄层和/或肝脏和/或一个附近的器官(例如胃、小肠、结肠、胰腺或肝外部的胆管)，
·阶段IIIB：癌症传播到附近的淋巴结并且除胆囊的内侧层以外，传播到具有血管的组织层或肌肉层；或除肌肉层以外，传播到肌肉周围的结缔组织；或传播到覆盖胆囊的组织的薄层和/或肝脏和/或一个附近的器官，
·阶段IVA：癌症传播到肝脏的主要血管或除肝脏以外的2个或更多个附近的器官或区域。癌症可能传播到附近的淋巴结。
·阶段IVB：癌症传播到沿腹部大型动脉和/或脊椎下部的淋巴结，或传播到远离胆囊的器官或区域。
在一个实施例中，本公开的治疗是新辅助疗法，例如用于在去除癌变组织的手术之前或在化疗之前缩小肿瘤/癌瘤，以便改善手术成功率或降低所需治疗的强度。
在一个实施例中，本公开的治疗是辅助疗法，例如在用于去除癌变组织的手术之后进行。
在一个实施例中，本公开的治疗是辅助疗法，例如在化疗之后进行。
在未通过手术去除全部癌变组织的患者中，那么患者可以受益于辅助疗法，其是使用式(I)化合物的单药疗法，如瓦尼替尼。
在未通过手术去除全部癌变组织的患者中，那么患者可以受益于包含式(I)化合物和化疗或放疗的组合辅助疗法。
如本文所使用的第一线疗法是用于治疗癌症的第一疗法并且在一些情况下，第一线疗法可以是新辅助疗法，在这种情形中，手术通常将视为治疗。
如本文所使用的第二线疗法是在第一线疗法之后的治疗并且可以是辅助疗法。因此，在本发明的情形中，第二线疗法仅是除第一线疗法以外的疗法并且包括第三线疗法、第四线疗法等。
如本文所使用的单药疗法是其中式(I)化合物、其对映异构体和/或其药学上可接受的盐是给予患者以用于治疗癌症的唯一活性剂的疗法。
如本文所使用的组合疗法是指其中式(I)化合物、其对映异构体或其医药学上可接受的盐与一种或多种其它抗癌治疗结合用于治疗癌症的疗法，例如用于其中两种或更多种活性抗癌剂重叠的治疗方案或其中同时给予两种或更多种抗癌剂。
在一个实施例中，根据本公开的组合疗法包含RON抑制剂，例如以引用的方式并入本文中的WO 2008/058229所公开。
在一个实施例中，组合疗法包含检查点抑制剂，如CTLA4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，具体地说，抗体或其结合片段。
医药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)强无机酸的酸加成盐，如盐酸盐和氢溴酸盐，和强有机酸的加成盐，如甲烷磺酸盐、甲苯磺酸盐、糠酸盐等，包括其二盐、三盐，如二甲苯磺酸盐。
用于评估患者的癌症，例如用于确定其癌症是否是EGFR和HER2阳性的患者分析在所属领域中是已知的和常规的。确定癌症是否是HER2扩增在所属领域中也是常规的。
化疗剂
除非上下文另外指示，否则化疗剂和化疗或细胞毒性剂在本文中可互换地使用。
如本文所使用的化疗意指“选择性”破坏恶性细胞和组织的特定抗赘生化学试剂或药物，例如烷基化剂、抗代谢剂，包括胸苷酸合成酶抑制剂、蒽环霉素(anthracycline)、抗微管剂，包括植物碱、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、parp抑制剂以及其它抗肿瘤剂。在这种情形中，未严格地使用选择性，当然因为许多这些试剂具有严重副作用。
从业人员可以基于所治疗的癌症的性质来选择优选的剂量。
本公开的方法中可以使用的烷基化剂的实例包括烷基化剂氮芥、亚硝基脲、四嗪、氮丙啶、铂和衍生物，以及非经典烷基化剂。
含有铂的化疗剂(也称为铂)的实例包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂(satraplatin)、吡铂(picoplatin)、奈达铂(nedaplatin)、特瑞铂(triplatin)和脂质体铂(lipoplatin)(顺铂的脂质体型式)，具体地说，顺铂、卡铂和奥沙利铂。
顺铂的剂量视确切癌症而在约20到约270mg/m2范围内。剂量通常在约70到约100mg/m2范围内。
氮芥包括双氯乙基甲胺、环磷酰胺、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺以及白消安(busulfan)。
亚硝基脲包括N-亚硝基-N-甲脲(MNU)、卡莫司汀(carmustine；BCNU)、洛莫司汀(lomustine；CCNU)以及司莫司汀(semustine；MeCCNU)、福莫司汀(fotemustine)以及链佐霉素(streptozotocin)。四嗪包括达卡巴嗪(dacarbazine)、米托佐罗(mitozolomide)以及替莫唑胺(temozolomide)。
氮丙啶包括噻替派(thiotepa)、丝裂霉素(mytomycin)以及地吖醌(diaziquone；AZQ)。
本公开的方法中可以使用的抗代谢剂的实例包括抗叶酸剂(例如甲氨喋呤(methotrexate)和培美曲塞(pemetrexed))、嘌呤类似物(例如硫代嘌呤类物质，如硫唑嘌呤、巯基嘌呤、硫代嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)(包括磷酸盐形式)、喷司他汀(pentostatin)以及克拉屈滨(cladribine))、嘧啶类似物(例如氟嘧啶，诸如5-氟尿嘧啶(5-FU)和其前药，如卡培他滨(capecitabine))、氟尿苷(floxuridine)、吉西他滨(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、雷替曲赛(raltitrexed)(拓优得(tomudex))盐酸盐、克拉屈滨(cladribine)和6-氮尿嘧啶。
本公开的方法中可以使用的蒽环霉素的实例包括道诺霉素(daunorubicin；Daunomycin)、道诺霉素(脂质体)、多柔比星(doxorubicin)(阿德力霉素(Adriamycin))、多柔比星(脂质体)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、目前仅用于治疗膀胱癌的伐柔比星(valrubicin)以及米托蒽醌(mitoxantrone)，一种蒽环霉素类似物，尤其小红莓。
本公开的方法中可以使用的抗微管剂的实例包括包括长春花生物碱(vincaalkaloids)和紫杉烷(taxanes)。
长春花生物碱包括完全天然化学物质，例如长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastine)，并且还包括半合成长春花生物碱，例如长春瑞宾(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)以及长春氟宁(vinflunine)。
紫杉烷包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、阿布拉生(abraxane)、卡巴他赛(carbazitaxel)以及其衍生物。如本文所使用的紫杉烷的衍生物包括如紫杉醇等紫杉烷例如在胶束配制物中的重新配制物，衍生物还包括化学衍生物，其中使用合成化学方法来修饰起始物质紫杉烷。
本公开的方法中可以使用的拓扑异构酶抑制剂包括I型拓扑异构酶抑制剂、II型拓扑异构酶抑制剂和II型拓扑异构酶毒物。I型抑制剂包括拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、吲哚替康(indotecan)以及因帝米替康(indimitecan)。II型抑制剂包括染料木素和ICRF 193，其具有以下结构：
II型毒物包括安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)以及多柔比星和氟喹诺酮(fluoroquinolone)。
在一个实施例中，化疗剂是PARP抑制剂。
在一个实施例中，所使用的化疗剂的组合是例如铂和5-FU或其前药，例如顺铂或奥沙利铂以及卡培他滨或吉西他滨，如FOLFOX。
在一个实施例中，化疗包含化疗剂，具体地说细胞毒性化疗剂的组合。
在一个实施例中，化疗组合包含铂，如顺铂和氟尿嘧啶或卡培他滨。
在一个实施例中，化疗组合是卡培他滨和奥沙利铂(XELOX)。
在一个实施例中，化疗是亚叶酸和5-FU的组合，任选地与奥沙利铂组合(FOLFOX)。
在一个实施例中，化疗是亚叶酸、5-FU和伊立替康的组合(FOLFIRI)，任选地与奥沙利铂组合(FOLFIRINOX)。所述方案例如包括：伊立替康(经90分钟180mg/m2IV)同时亚叶酸(经120分钟400mg/m2[或2×250mg/m2]IV)；随后氟尿嘧啶(400-500mg/m2静脉内推注)，接着氟尿嘧啶(经46小时2400-3000mg/m2静脉内输注)。通常每两周重复这一周期。上文所示的剂量针对每个周期可能不同。
在一个实施例中，化疗组合使用微管抑制剂，例如硫酸长春新碱、埃坡霉素A(epothilone A)、N-[2-[(4-羟苯基)氨基]-3-吡啶基]-4-甲氧基苯磺酰胺(ABT-751)、紫杉醇衍生的化疗剂，例如太平洋紫杉醇、阿布拉生或多西他赛或其组合。
在一个实施例中，化疗组合使用mTor抑制剂。mTor抑制剂的实例包括：依维莫司(everolimus)(RAD001)、WYE-354、KU-0063794、雷帕霉素(papamycin)(西罗莫司(Sirolimus))、坦罗莫司(Temsirolimus)、地磷莫司(Deforolimus)(MK-8669)、AZD8055以及BEZ235(NVP-BEZ235)。
在一个实施例中，化疗组合使用MEK抑制剂。MEK抑制剂的实例包括：AS703026、CI-1040(PD184352)、AZD6244(司美替尼(Selumetinib))、PD318088、PD0325901、AZD8330、PD98059、U0126-EtOH、BIX 02189或BIX 02188。
在一个实施例中，化疗组合使用AKT抑制剂。AKT抑制剂的实例包括：MK-2206和AT7867。
在一个实施例中，组合使用极光激酶抑制剂。极光激酶抑制剂的实例包括：极光A抑制剂I、VX-680、AZD1152-HQPA(巴拉塞替(Barasertib))、SNS314甲磺酸盐、PHA-680632、ZM-447439、CCT129202以及赫斯帕汀(Hesperadin)。
在一个实施例中，化疗组合使用p38抑制剂，例如WO 2010/038086中所公开，如N-[4-({4-[3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5基)脲基]萘-1-基氧基}甲基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺。
在一个实施例中，组合使用Bcl-2抑制剂。Bcl-2抑制剂的实例包括：甲磺酸奥巴克拉(obatoclax mesylate)、ABT-737、ABT-263(纳维克拉斯(navitoclax))以及TW-37。
在一个实施例中，化疗组合包含抗代谢产物，如卡培他滨(希罗达(xeloda))、磷酸氟达拉滨、氟达拉滨(氟达拉(fludara))、地西他滨、雷替曲赛(拓优得)、盐酸吉西他滨和/或克拉屈滨。
在一个实施例中，化疗组合包含苷昔洛韦(ganciclovir)，其可以帮助控制免疫反应和/或肿瘤血管生成。
在一个实施例中，在组合疗法之后，使用包含式(I)化合物，如瓦尼替尼(如本文所定义，包括上述剂量)的单药疗法，例如维持疗法。
在本说明书的情形中，“包含”意图意指“包括”。在技术上适当时，可以组合本发明的实施例。
本文中实施例描述为包含某些特征/元件。本公开还延伸到由所述特征/元件组成或基本上由所述特征/元件组成的单独实施例。
如专利案和申请案等技术参考文献以引入的方式并入本文中。
本文中特定且明确叙述的任何实施例可以单独地或与一个或多个其它实施例组合形成免责声明的基础。
现在将参考以下实例来描述本发明，这些实例仅是说明性的而不应以任何方式被解释为限制本发明的范围。
图式简单说明
图1显示身体中胆管的位置。
图2显示每天两次接受400mg瓦尼替尼单药疗法的胆管上皮癌患者的数据。
图3显示每天两次接受400mg瓦尼替尼与化疗的组合的胆管上皮癌患者的数据。
图4显示用每天两次400mg瓦尼替尼和顺铂/卡培他滨化疗治疗的56岁男性胆管上皮癌患者的数据。
图5显示用每天两次500mg瓦尼替尼和顺铂/卡培他滨化疗治疗的60岁男性胆管上皮癌患者的数据。
图6a显示在台湾人临床试验中，每天两次接受300到500mg瓦尼替尼和化疗的个别胆管上皮癌患者中随时间推移的病灶变化。
图6b显示在新加坡临床试验中，每天两次接受300到500mg瓦尼替尼和化疗的个别胆管上皮癌患者中随时间推移的病灶变化。
图7a显示在台湾临床试验中，每天两次接受300-500mg瓦尼替尼和化疗的个别胆管上皮癌患者中与基线相比的肿瘤尺寸最大变化百分比。
图7b显示在台湾临床试验中，每天两次接受300-500mg瓦尼替尼和化疗的个别胆管上皮癌患者中与基线相比的肿瘤尺寸最大变化百分比。
实例
实例1瓦尼替尼，400mg，每天两次，单药疗法
45岁男性IV期胆管上皮癌EGFR阳性(3+)癌症患者在以下之后具有进行性疾病：
·使用吉西他滨的第一线治疗(部分缓解)，和
·使用顺铂和5-FU的第二线治疗。
结果显示于图2中。在使用每天两次400mg瓦尼替尼的第6个治疗周期之后，肝脏肿瘤的尺寸减小达23％，并且肿瘤标记物CA 19-9从约900U/ml下降到约250U/ml。
实例2瓦尼替尼，400mg，每天两次，单药疗法
58岁，男性，IV期，肝外胆管上皮癌，在治疗之前：
·胶脂质营养不良
·放疗
·健择(Gemzar)/顺铂，6个月
在前6个周期中，患者持续接受每天两次400mg瓦尼替尼与顺铂(每3周80mg/m2)和卡培他滨(1000mg/m2，每天两次，用2周，停1周)。在第6个周期结束时的图像扫描显示，肿瘤尺寸减小85.77％。在第6个周期之后，患者接受瓦尼替尼单药疗法，并且在第8个周期结束时的肿瘤扫描显示减小87％。
这名患者显示部分缓解持续24周。然而，在第10个周期结束时，图像扫描显示肿瘤增大到根据RECIST符合疾病进程(相对于最低点增加>20％)的准则的程度，因此所述患者退出这项研究。综上所述，所述患者接受瓦尼替尼与化疗持续6个周期且接受瓦尼替尼单药疗法再持续4个周期(每个周期3周)。
结果显示于图3中。
实例3用每天两次口服400mg瓦尼替尼和顺铂/卡培他滨组合化疗治疗胆管上皮癌
一名患有IV期胆管上皮癌的56岁患者(3个病灶)在用以下治疗之后具有进行性疾病：
·放疗，和
·吉西他滨和顺铂，6个月。
在用每天两次400mg瓦尼替尼、顺铂和卡培他滨的第6个治疗周期之后，患者显示85.77％反应，参见图4。在前两个治疗周期中没有观察到剂量限制性毒性。瓦尼替尼被良好耐受。顺铂和卡培他滨方案是顺铂80mg/m2静脉内输注和卡培他滨1000mg/m2每天两次口服持续14天，每三周一次。
实例4用每天两次口服500mg瓦尼替尼和顺铂/卡培他滨组合化疗治疗胆管上皮癌
一名60岁IV期胆管上皮癌男性在用放疗和每两周5-FU进行的治疗后具有进行性疾病。
在用每天两次口服500mg瓦尼替尼、顺铂和卡培他滨的第2个治疗周期之后，患者显示4％反应，参见图5。顺铂和卡培他滨方案是顺铂80mg/m2静脉内输注和卡培他滨1000mg/m2每天两次口服持续14天，每三周一次。
实例5用每天两次口服400mg瓦尼替尼和顺铂/5-FU组合化疗治疗IV期胆管上皮癌和转移性淋巴结病
一名49岁男性在2016年1月被诊断患有IV期胆管上皮癌和转移性淋巴结病。在开始用每天两次300mg瓦尼替尼与顺铂/5-FU，28天治疗周期进行的第一线治疗之前，未进行先前手术或治疗。
第一反应日期2016年3月5日，肿瘤C2减小16％。最后反应肿瘤C4减小13％(2016年5月17日)。患者当前疾病状态是稳定疾病。
实例6用300mg瓦尼替尼和FOLFOX治疗肝内胆管上皮癌
一名51岁女性在2013年诊断为肝内胆管上皮癌，在2013年7月15日以左半肝切除术形式接受手术。先前疗法是吉西他滨和顺铂(周期是2013年8月14日到2014年1月8日)并且在2015年5月13日与2015年7月1日之间重复。使用这种治疗，状态是进行性疾病。给予患者9个周期的瓦尼替尼(400mg降低到300mg，每天两次)与FOLFOX的组合。随后进行7个周期的瓦尼替尼单药疗法。患者状态是部分反应，其中肿瘤尺寸减小50％。
实例7用每天两次口服400mg瓦尼替尼和顺铂/5-FU组合化疗治疗IV期胆管上皮癌
一名在2014年新近诊断患有IV期胆管上皮癌的69岁女性接受手术(经皮经肝胆管引流术和经导管血管栓塞术)，接着进行用每天两次400mg瓦尼替尼与顺铂/5-FU的组合进行的28天周期辅助治疗。在第6个周期之后(2015年7月14日)，仅使用每天两次400mg瓦尼替尼。患者完成10个周期的单药疗法。在第11个周期第1天，剂量降低到每隔一天300mg，每天两次。在第2个治疗周期，2015年3月17日观察到第一反应。
在单药疗法的第16个周期，2016年4月12日观察到进行性疾病。在6个周期的瓦尼替尼与化疗的组合之后，这名患者在瓦尼替尼单药疗法后显示显著的疾病控制。
实例8使用每天两次口服400mg瓦尼替尼和FOLFOX治疗IV期肝内胆管上皮癌
有左侧开颅手术切除后脑膜瘤的病史的51岁女性在2014年8月被诊断患有IV期肝内胆管上皮癌，伴有门静脉淋巴结转移和肝脏转移。其接受左半肝切除术，接着接受6个周期的辅助吉西他滨和顺铂。患者的疾病在2015年5月有进展，并且她在转移性环境中接受第1线吉西他滨和顺铂，对此其没有反应。在对吉西他滨和顺铂的疾病进程后，其被纳入2015年8月的ASLAN001-002SG研究，并且接受每天两次400mg瓦尼替尼与mFOLFOX6的组合(每个周期2周)。迄今为止(2016年8月22日)，患者已经完成了9个周期的瓦尼替尼和mFOLFOX6，以及9个周期的瓦尼替尼单药疗法，并且在第18个周期之后完成的最新肿瘤评估继续显示部分反应，肿瘤尺寸减小53％是与基线相比的最佳反应。
实例9用28天周期每天两次口服300mg瓦尼替尼和顺铂/5-FU组合化疗治疗IV期肝内胆管上皮癌和多发性淋巴结病变
2016年5月被诊断患有肝内胆管上皮癌和多发性淋巴结病变的64岁女性接受瓦尼替尼组合疗法作为第一线治疗。
给予患者每天两次300mg瓦尼替尼与Cis/5-FU的组合，28天周期。当前状态是正在进行临床试验。

Claims (22)

1.一种治疗胆管癌的方法，通过给予治疗有效量的式(I)化合物：
其对映异构体或其中任一种的医药学上可接受的盐来进行。
2.根据权利要求1所述的方法，用于通过给予治疗有效量的式(I)化合物、其对映异构体和/或其医药学上可接受的盐来治疗胆管上皮癌患者：
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述胆管癌是胆囊癌。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述胆管上皮癌位于肝内胆管、左肝管、右肝管、肝总管、胆囊管、胆总管、法特壶腹(Ampulla of Vater)或其组合中。
5.根据权利要求1、2或4中任一权利要求所述的方法，其中所述胆管上皮癌是肝内型。
6.根据权利要求1、2、4或5中任一权利要求所述的方法，其中所述胆管上皮癌是肝外型。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中所述式(I)化合物是瓦尼替尼(Varlitinib)：
或其医药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述式(I)化合物是以游离碱形式提供。
9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的方法，其中所述式(I)化合物是以医药配制物形式给予。
10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的方法，其中所述式(I)化合物或包含其的医药配制物是口服给予。
11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的方法，其中所述式(I)化合物或包含其的药物配制物是每天给予两次。
12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的方法，其中所述式(I)化合物的各剂量在100到900mg范围内。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述式(I)化合物的各剂量在300到500mg范围内。
14.根据权利要求13所述的方法，其中各剂量是400mg。
15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的方法，其中所述式(I)化合物或包含其的配制物是以单药疗法形式使用。
16.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的方法，其中所述式(I)化合物是以组合形式使用。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合疗法包含赫赛汀(Herceptin)和/或帕妥珠单抗(pertuzumab)。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合疗法包含ado-曲妥珠单抗(ado-trastuzumab)。
19.根据权利要求16到18中任一权利要求所述的方法，其中所述组合疗法包含化疗剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述化疗剂独立地来自包含以下的组：铂(如顺铂(cisplatin)或奥沙利铂(oxaliplatin))、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、5-FU、FOLFOX、FOLFIRI和FOLFIRINOX。
21.一种根据权利要求1到20中任一权利要求所公开的式(I)化合物，用于治疗胆管癌。
22.一种根据权利要求1到20中任一权利要求所公开的式(I)化合物的用途，用于制造用以治疗胆部癌症的药剂。
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