JP2018526382A - 耐性癌または難治性癌の治療用バルリチニブ - Google Patents

Abstract

本開示は、バルリチニブなどの式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、またはそれらのいずれか一方の薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与することによって難治性癌または耐性癌を有する患者を治療する方法を提供する。耐性癌または難治性癌の治療に使用される式（Ｉ）の化合物および耐性癌または難治性癌の治療のための医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【選択図】図２

Description

本開示は難治性癌または耐性癌の治療のためのタイプＩチロシンキナーゼ阻害剤を含む治療法に関する。本開示は新規患者集団にも関する。

治療が困難であり、且つ、利用可能な治療法があるが、その治療法に対するある程度の耐性が存在する、または出現するような多数の癌が存在する。癌が最初から治療に応答しないということで一次耐性が発生する場合がある。二次耐性または獲得耐性も極めて頻繁に生じ、これは患者が応答するように見える治療法がある時点でその効力を失うことを意味する。

耐性には多数の原因があり、例えば、幾つかの癌は末期に発見されたり、単に治療に応答しなかったりする。

癌が治療効果を無効にするメカニズムには、限定されないが、
ｉ）その治療に対する癌の感受性を弱める突然変異（例えば、その治療法の作用部位の突然変異）、
ｉｉ）例えばｐ−グリコール化による腫瘍からの薬物の能動的移送、
ｉｉｉ）ある特定の免疫応答を妨害する物理的防御力、例えば、間質の構築、および
ｉｖ）ある特定の癌では幾つかの抗癌剤治療によって生じた損傷を修復する経路が発生すること
が含まれる。

腫瘍が不均一であることも耐性に寄与する場合があり、その場合は小部分集団の細胞が選択的薬剤圧下で出現し得る特徴の幾つかを獲得する、または確率論的に既に持っていることがある。これは多くの癌患者が直面する問題であり、有効な治療選択肢を明らかに限定し、予後を悪化させる。

したがって、初期治療に対する腫瘍応答に基づいて大まかに２つのカテゴリー、すなわち一次耐性と獲得耐性に癌耐性を分類することができる(Meads et al., 2009; Lippert et al., 2011)。一次薬品耐性はあらゆる加療の前に存在し、一方で獲得耐性は初期治療の後に生じる。不運なことに、大多数の患者はおそらくある特定の治療時点で耐性を生じさせる。

したがって、この未だに対処されていない患者の要求に応えるため、治療法を改善する臨床上の必要性が大きく存在する。

（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５，−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン（バルリチニブ、ＡＳＬＡＮ００１、国際公開２００５／０１６３４６号パンフレット中に開示される実施例５２）は低分子ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤である。ある段階で弱まった幾つかの系統の治療法を以前に受けたことがあり、バルリチニブ単剤療法を受けた患者の中には驚くべきレベルの効力を示す者もいた。したがって、バルリチニブは有効であり、且つ、癌の一次治療耐性と二次治療耐性の両方に打ち勝ち得るようである。

したがって、本発明者らは式（Ｉ）の化合物、特にバルリチニブが難治性および／または耐性癌の治療において有益になると考える。

したがって、患者の難治性癌および／または耐性癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物、

そのエナンチオマー、またはそれらのいずれか一方の薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与することによる前記方法を提供する。

１つの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物はバルリチニブ、

またはその薬学的に許容可能な塩である。

１つの実施形態ではそのバルリチニブは遊離塩基として用いられる。

したがって、１つの態様では難治性癌および／または耐性癌の治療に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。

１つの態様では難治性癌および／または耐性癌の治療のための医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

１つの実施形態では前記癌は胃癌ではない。

したがって、１つの態様では本開示は、患者が１種類以上の癌治療法、例えば癌化学療法（細胞傷害性化学療法）に対して難治性または耐性の新規患者集団の治療に関する。

１つの実施形態では前記癌は再発癌または再発生癌である。

１つの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物は（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５，−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンまたはその薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグである。

１つの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物（バルリチニブなど）は１日に２回、例えば各回に１００ｍｇから９００ｍｇの範囲内の用量で、特に各回に３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇの用量で投与される。

１つの実施形態では本開示による癌治療法は、例えば、１００ｍｇから５００ｍｇの範囲内の用量で、例えば２００ｍｇ、３００ｍｇまたは４００ｍｇの用量で１日に１回または２回投与されるバルリチニブからなる。

幾つかの例では患者は３００ｍｇまたは２００ｍｇに減らされた初期用量を１日に２回受けることから利益を得る場合がある。

他の患者は式（Ｉ）の前記化合物、例えばバルリチニブを非連続的な型で服用すること、例えば毎日の代わりに隔日で薬を服用すること、または４日連続で薬を服用した後に１日、２日、または３日薬を服用しないことから利益を得る場合がある。

１つの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物は１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬製剤として投与される。

１つの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物または同化合物を含む製剤は例えば錠剤またはカプセル剤として経口投与される。

１つの実施形態では標的の患者集団はＥＧＦＲ陽性および／またはＨＥＲ２陽性の集団であり、またはＨＥＲ２増幅集団である。

１つの実施形態では前記治療は、例えば手術後または化学療法後の補助療法である。

１つの実施形態では本開示による治療法は、例えば手術前に腫瘍を縮小させるための、または細胞傷害性化学療法の効力を増すための新補助療法である。

１つの実施形態ではその腫瘍は固形腫瘍である。１つの実施形態では前記癌は原発癌、二次癌、転移癌、またはそれらの組合せである。１つの実施形態では本開示による治療は二次腫瘍の治療に適切である。１つの実施形態では本開示による治療は二次腫瘍の治療に適切である。１つの実施形態では前記癌は転移癌である。１つの実施形態では本開示による治療は原発癌および転移癌の治療に適切である。

１つの実施形態では本開示による治療は本開示による癌に由来するリンパ節中の癌細胞の治療に適切である。

１つの実施形態では前記患者はヒトである。

１つの実施形態では本開示の治療法は単剤療法として用いられる。

本明細書において用いられる難治性癌は、１種類以上の癌治療に応答しない癌、例えば化学療法または化学療法剤の組合せに応答しない、且つ／または．放射線療法等に応答しない癌を指すものとする。

耐性は、文脈によって別途指示されない限り本明細書において難治性と互換的に使用される。

１つの実施形態ではその耐性は一次耐性である。

１つの実施形態ではその耐性は獲得耐性である。

本明細書において述べられる胆管癌は、胆汁を肝臓から小腸に流す胆管に起源を有する突然変異した上皮細胞（または上皮分化の特徴を示す細胞）から構成される癌の一形態である。

手術可能性についての一般的なガイドラインには、
リンパ節転移癌または 肝臓 転移癌が存在しないこと、
門脈の関与がないこと、
隣接する器官への直接的な浸潤がないこと、
広範囲に広がった転移性疾患が存在しないこと
が含まれる。

本明細書において用いられる単剤療法は１種類の受容体または受容体ファミリー向けの治療法を指し、その場合にその治療法は細胞傷害性化学療法と併用されない。特に、その治療法は１種類以上のＨＥＲ受容体を標的とする。１つの実施形態ではその単剤療法はｐａｎ−ＨＥＲ療法であり、例えばバルリニチブ（Varlinitib）および／またはＨＥＲ受容体に対する１種類以上の抗体分子（またはそれに特異的な抗体の結合断片を含む）である。

１つの実施形態では前記単剤療法は１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、１８か月、１９か月、２０か月、２１か月、２２か月、２３か月、２４か月、２５か月、２６か月、２７か月、２８か月、２９か月、３０か月、３１か月、３２か月、３３か月、３４か月、３５か月、３６か月、３７か月、３８か月、３９か月、４０か月、４１か月、４２か月、４３か月、４４か月、４５か月、４６か月、４７か月、４８か月、４９か月、５０か月、５１か月、５２か月、５３か月、５４か月、５５か月、５６か月、５７か月、５８か月、５９か月、６０か月、またはそれ以上の期間にわたって投与される。

１つの実施形態では本開示の治療法はバルリチニブを生物学的治療薬、例えば１種類以上の抗体分子（抗体の結合断片を含む）と併用する。

１つの実施形態では本開示の治療は、例えば癌組織を除去するための手術の前、または化学療法の前に腫瘍／癌を縮小させるための新補助療法、特に手術が成功するチャンスを改善するため、または必要な治療の過酷さを低減するための新補助療法である。

１つの実施形態では本開示の治療は、例えば癌組織を除去するための手術の後、または細胞傷害性化学療法の後、または両方の後に続く補助療法である。

全ての癌組織が手術によって除去されるわけではない患者では、式（Ｉ）の化合物と本開示による単剤療法を受ける前の化学療法または放射線療法を含む併用補助療法から患者が利益を得る場合がある。

癌がＥＧＦＲ陽性およびＨＥＲ２陽性であるか確定するための患者の分析が知られており、それは当技術分野の日常的作業である。癌がＨＥＲ２増幅性であるか確定することも当技術分野の日常的作業である。

適切な用量のバルリチニブはＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４を直接的に阻害することができ、且つ、ＨＥＲ３を間接的に阻害することができると考えられている。

１つの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物（特にバルリチニブ）はＨＥＲ１とＨＥＲ２の活性、ＨＥＲ１とＨＥＲ４の活性、またはＨＥＲ２とＨＥＲ４の活性を少なくとも阻害する。

１つの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物（特にバルリチニブ）はＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４の活性を少なくとも阻害し、例えばＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４の活性を直接的に阻害する。

１つの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物（特にバルリチニブ）はＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４、の活性を阻害し、例えばＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の活性を直接的に阻害し、且つ、ＨＥＲ３の活性を間接的に阻害する。

１つの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物（特にバルリチニブ）の各用量は１００〜９００ｍｇの範囲内であり、例えば各用量は３００〜５００ｍｇの範囲内、例えば４００ｍｇであり、例えば１日に１回または２回、例えば１日に２回投与される。

１つの実施形態では式（Ｉ）の前記化合物、例えばバルリチニブはＨＥＲ阻害剤と併用され、例えばバルリチニブとハーセプチン（トラスツズマブ）および／またはペルツズマブの組合せが用いられる。驚くべきことに、バルリチニブとハーセプチンの組合せはそれぞれの単独のものよりも高い治療活性を示す。

１つの実施形態では前記ＨＥＲ阻害剤はトラスツズマブエムタンシンとバルリチニブの組合せである。

１つの実施形態ではＨＥＲ阻害が有効である非上皮性癌に対して本開示の治療が加えられる。

１つの実施形態では上皮性癌、例えば肝臓癌、胆管癌、乳癌（非ＥＲ＋乳癌等）、前立腺癌、大腸癌、卵巣癌、子宮頸部癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、甲状腺癌、皮膚癌、腎臓癌、および食道癌から選択される上皮性癌、例えば胃癌、肝細胞癌および胆管癌に対して本開示の治療が加えられる。

１つの実施形態では前記癌は肝細胞癌、胆管癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、膵臓癌および食道癌を含む群より選択される。

１つの実施形態では前記胆管癌は、肝内胆管、左肝管、右肝管、総肝管、胆嚢管、総胆管、ファーター膨大部、およびそれらの組合せから選択される部位にある。

１つの実施形態では前記胆管癌は肝内胆管にある。

１つの実施形態では前記胆管癌は左肝管にある。

１つの実施形態では前記胆管癌は右肝管にある。

１つの実施形態では前記胆管癌は総肝管にある。

１つの実施形態では前記胆管癌は胆嚢管にある。

１つの実施形態では前記胆管癌は総胆管にある。

１つの実施形態では前記胆管癌はファーター膨大部にある。

１つの実施形態では前記上皮性癌は癌腫である。

１つの実施形態では前記上皮性癌は癌腫である。

１つの実施形態では前記治療は、例えば手術後の補助療法である。

１つの実施形態では前記腫瘍は固形腫瘍である。１つの実施形態では前記癌は原発癌、二次癌、転移癌、またはそれらの組合せである。１つの実施形態では本開示による治療は原発腫瘍の治療に適切である。１つの実施形態では本開示による治療は二次腫瘍の治療に適切である。１つの実施形態では前記癌は転移癌である。１つの実施形態では本開示による治療は原発癌および転移癌の治療に適切である。１つの実施形態では本開示による治療は二次癌および転移癌の治療に適切である。１つの実施形態では本開示による治療は原発癌、二次癌および転移癌の治療に適切である。

１つの実施形態では本開示による治療は本開示による癌に由来するリンパ節内の癌細胞の治療に適切である。

１つの実施形態では前記肝臓癌は原発肝臓癌である。１つの実施形態では前記肝臓癌は二次肝臓癌である。１つの実施形態では前記肝臓癌はステージ１、２、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、４Ａまたは４Ｂである。

１つの実施形態では前記胃癌はステージ０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶである。

１つの実施形態では前記患者はヒトである。

癌
本明細書において用いられる肝臓癌は肝臓の癌、例えば、線維層板型肝細胞癌を含む肝細胞癌、胆管癌、血管肉腫および肝芽腫を指す。

本明細書において用いられる胃癌は胃の癌、例えば、扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、消化管間質腫瘍、または神経内分泌腫瘍を指す。

本明細書において用いられる前立腺癌は前立腺の癌、例えば導管腺腫、移行上皮癌（尿路上皮癌）、扁平上皮癌、前立腺カルチノイド、小細胞癌、または肉腫および肉腫様癌を指す。

本明細書において用いられる膵臓癌は外分泌系癌（嚢胞腫瘍などのまれな形態の癌、および腺房細胞の癌を含む）、内分泌系膵臓腫瘍（ガストリン産生腫瘍、インスリン産生腫瘍、ソマトスタチン産生腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍を含む）、膵芽腫、膵臓肉腫、およびリンパ腫を含む。

本明細書において用いられる胆管癌は胆管癌（肝内、肝外）、胆嚢癌、および乳頭部癌を指す。

本明細書において用いられる大腸癌は結腸および／または直腸の癌を指し、且つ、扁平上皮癌、カルチノイド腫瘍、肉腫、およびリンパ腫を含む。

本明細書において用いられる乳癌は乳房の癌を指し、且つ、非浸潤性乳管癌、上皮内小葉癌、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉乳癌、浸潤性乳癌、ページェット病、乳房血管肉腫、ならびに髄様乳癌、粘液乳癌、管状乳癌、乳房腺様嚢胞癌、化生性乳癌、基底細胞型乳癌および乳頭癌などのまれなタイプの乳癌を含む。

本明細書において用いられる卵巣癌は卵巣の癌を指し、且つ、重症の癌、子宮内膜癌、明細胞癌、粘液性癌、未分化癌、または未分類癌、背生殖系列癌、ならびに卵巣奇形腫（成熟奇形腫および未成熟奇形腫）および境界性卵巣腫瘍などの他のまれな卵巣腫瘍を含む。上皮性卵巣癌は重症の癌、子宮内膜癌、明細胞癌、粘液性癌、および未分化癌または未分類癌である。

卵巣癌が生じる細胞の種類に応じて分類される３０種類を超える様々な種類の卵巣癌が存在する。癌性卵巣腫瘍は３種類の共通する細胞種、すなわち、
卵巣の内層を覆う細胞である表面上非、
卵を形成する運命にある細胞である生殖細胞、および
ホルモンを放出し、且つ、卵巣の様々な構造を接続する細胞である間質細胞
から生じ得る。

本開示はあらゆる起源、例えば本明細書に記載されるような起源、特に上皮細胞に由来する卵巣癌の治療に関する。上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）は全ての卵巣癌８５〜９０％を占める。

表面上皮性腫瘍‐ 上皮性卵巣腫瘍は卵巣の外面を覆う細胞から生じる。大半の上皮性卵巣腫瘍は良性（非癌性）である。漿液性腺腫、粘液性腺腫、およびブレーナー腫瘍を含む幾つかの種類の良性上皮性腫瘍が存在する。癌性上皮性腫瘍は癌腫であり、これはそれらの腫瘍が卵巣を裏打ちする組織の中で生じることを意味する。これらの腫瘍は全ての種類の卵巣癌の中で最も一般的、且つ、最も危険である。不運なことに、表面上皮性卵巣癌を有する女性のほぼ７０％が、その疾患のステージが進行するまで診断されない。

顕微鏡下での外形によって癌性であると明確に特定されない卵巣上皮性腫瘍も存在する。これらの腫瘍は境界性腫瘍または低悪性度腫瘍（ＬＭＰ腫瘍）と呼ばれる。本開示の方法は後者の治療を含む。

生殖細胞腫瘍‐卵巣生殖細胞腫瘍は卵子または卵を産生する細胞から生じる。癌性であり、且つ、生命の危険になり得るものもあるが、大半の生殖細胞腫瘍は良性（非癌性）である。最も一般的な生殖細胞悪性腫瘍は奇形腫、未分化胚細胞腫、および内胚葉洞腫瘍である。生殖細胞悪性腫瘍は１０代および２０代の女性において最も多く生じる。現在では卵巣生殖細胞悪性腫瘍を有する患者の９０％が治療可能であり、彼女らの生殖能力が保存される。

間質腫瘍‐卵巣間質腫瘍は卵巣を一つにまとめる結合組織細胞から生じ、且つ、女性ホルモン、エストロゲン、およびプロゲステロンを産生するまれなクラスの腫瘍である。最も一般的なタイプは顆粒膜／莢膜腫瘍およびセルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍である。これらの腫瘍は非常にまれであり、通常は低等級の癌として考えられ、約７０％がステージＩの疾患（癌が一方または双方の卵巣に限定される）である。

原発腹膜癌‐卵巣の除去によって卵巣癌のリスクが取り除かれるが、原発腹膜癌と呼ばれるあまり一般的ではない癌のリスクは取り除かれない。原発腹膜癌は上皮性卵巣癌（最も一般的なタイプ）に緊密に関連する。その癌は腹膜（腹腔膜）の細胞において生じ、顕微鏡下では同じに見える。症状、拡大、および治療の点でその癌は類似している。

卵巣癌のステージ
卵巣癌であると診断されると手術時に腫瘍のステージを判定することができ、その時に医師はその癌が卵巣の外に広がっているか告知することができる。ステージＩ（疾患初期）からステージＩＶ（疾患末期）までの４つの卵巣癌ステージが存在する。あなたが有する癌のステージによって治療計画および予後（あなたの疾患の予想される経過と帰結）が決定される。

卵巣癌の様々なステージを以下に記載する。
ステージＩ‐癌の増殖が卵巣または複数の卵巣に限定される。
ステージＩＡ‐増殖が１つの卵巣に限定され、その腫瘍がその卵巣の内側に限局されている。その卵巣の外面には癌が存在しない。悪性腫瘍細胞を含む腹水が存在しない。卵巣被膜は完全である。
ステージＩＢ‐増殖が両方の卵巣に限定され、それらの卵巣の外面にはどんな腫瘍も存在しない。悪性腫瘍細胞を含む腹水が存在しない。卵巣被膜は完全である。
ステージＩＣ‐腫瘍がステージＩＡまたはＩＢのどちらかとして分類され、且つ、次のこと、すなわち、（１）一方または両方の卵巣の外面上に腫瘍が存在すること、（２）卵巣被膜が破けていること、および（３）悪性細胞を含む腹水が存在する、または陽性腹腔洗浄液が存在することのうちの１つ以上が存在する。
ステージＩＩ‐癌の増殖が一方または両方の卵巣に関係し、骨盤内への進展がある。
ステージＩＩＡ‐癌が子宮または卵管、またはそれらの両方まで進展し、且つ／または関係する。
ステージＩＩＢ‐癌が他の骨盤内器官まで進展している。
ステージＩＩＣ‐腫瘍がステージＩＩＡまたはＩＩＢのどちらかとして分類され、且つ、次のこと、すなわち、（１）一方または両方の卵巣の外面上に腫瘍が存在すること、（２）卵巣被膜が破けていること、および（３）悪性細胞を含む腹水が存在する、または陽性腹腔洗浄液が存在することのうちの１つ以上が存在する。
ステージＩＩＩ‐癌の増殖が一方または両方の卵巣に関係し、且つ、次のこと、すなわち、（１）癌が骨盤を超えて腹腔膜まで広がっていること、および（２）癌がリンパ節まで広がっていることのうちの一方または両方が存在する。腫瘍は小骨盤に限定されるが、小腸または大網まで組織学的に確認された悪性病変の進展が存在する。
ステージＩＩＩＡ‐ステージ決定のための手術時に実施者は卵巣の一方または両方に関係する癌を見ることができるが、腹膜には肉眼で確認できる癌は存在せず、リンパ節まで癌が広がっていない。しかしながら、顕微鏡下で生検試料をチェックすると腹膜表面に非常に小さな癌の付着物が見つかる。
ステージＩＩＩＢ‐腫瘍が一方または両方の卵巣に存在し、外科医が見ることができるほど充分に大きいが、直径が２ｃｍを超えない癌の付着物が腹部に存在する。癌はリンパ節まで広がっていない。
ステージＩＩＩＣ‐腫瘍が一方または両方の卵巣に存在し、且つ、次のこと、すなわち、（１）癌がリンパ節まで広がっていること、および／または（２）癌の付着物の直径が２ｃｍを超え、腹部に見つかることのうちの一方または両方が存在する。
ステージＩＶ‐これは最も進んだ卵巣癌のステージである。癌の増殖が一方または両方の卵巣に関係し、且つ、遠位転移（腹腔の外側に位置する器官までの癌の拡大）が生じている。（肺の周囲の空洞に由来する）胸膜液内に卵巣癌細胞を見出すこともステージＩＶ疾患の証拠である。

１つの実施形態では前記卵巣癌はタイプＩ、例えばＩＡ、ＩＢまたはＩＣであり、タイプＩＩ、例えばＩＩＡ、ＩＩＢまたはＩＩＣであり、タイプＩＩＩ、例えばＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣであり、またはタイプＩＶである。

本開示はあらゆるステージの卵巣癌の治療、特に本明細書に記載されるような治療に関する。

肺癌は組織型に応じて分類され、組織病理学者によって顕微鏡下で見られる悪性細胞のサイズおよび外観によって分類される。非小細胞肺癌と小細胞肺癌の２種類の大まかな分類が治療目的のために区別される。

１つの実施形態では前記上皮性癌は肺癌であり、例えば小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

非小細胞肺癌‐ＮＳＣＬＣの３種類の主要なサブタイプは腺癌、扁平上皮癌および大細胞癌である。

肺癌の４０％近くが腺癌であり、通常、それは肺末梢組織に起源を有する。腺癌のサブタイプである細気管支肺胞癌は非喫煙者の女性においてより一般的であり、より良い長期生存を有し得る。

扁平上皮癌は肺癌の約３０％を占める。それらは太い気道の近くに生じることが典型的である。その腫瘍の中央部に空洞と関連の細胞死が見られることが一般的である。肺癌の約９％が大細胞癌である。これらは、癌細胞が大きく、過剰な細胞質、大きい核、および顕著な核小体を有することからそのように名付けられている。

小細胞肺癌‐小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）ではそれらの細胞は高電子密度神経分泌顆粒（神経内分泌ホルモンを含む小胞）を含み、このことがこの腫瘍を内分泌／腫瘍随伴症候群に関連するものにしている。大半の症例は太い気道（一次気管支および二次気管支）において生じる。これらの癌は短時間で増殖し、且つ、この疾患の経過の初期に拡大する。６０〜７０％が診察時には転移性疾患を有する。

１つの実施形態では前記癌は非小細胞肺癌である。

１つの実施形態では本明細書において開示されるように腫瘍溶解性アデノウイルスを使用する腎臓癌、例えば腎臓細胞癌および／または尿路上皮細胞癌の治療を提供する。腎臓癌の他の例には扁平上皮癌、傍糸球体細胞腫瘍（腎腫）、血管筋脂肪腫、腎オンコサイトーマ、ベリーニ管癌、腎臓明細胞肉腫、中胚葉性腎腫、ウィルムス腫瘍、混合上皮間質腫瘍、明細胞腺癌、移行上皮癌、内反性乳頭腫、腎リンパ腫、奇形腫、癌肉腫、および腎盤カルチノイド腫瘍が挙げられる。

１つの実施形態では前記癌は膀胱癌であり、例えば膀胱の上皮内層（すなわち、尿路上皮）より生じる数種類の悪性腫瘍のうちのいずれかである。膀胱癌の約９０％が移行上皮癌である。他の１０％は扁平上皮癌、腺癌、肉腫、小細胞癌、および体の他のどこかの癌に由来する二次的付着物である。以下にステージ決定を示す。

Ｔ （原発腫瘍）
ＴＸ 原発腫瘍の評価が不可能である
Ｔ０ 原発腫瘍の証拠が無い
Ｔａ 乳頭状非浸潤癌
Ｔｉｓ 上皮内癌（「扁平腫瘍」）
Ｔ１ 腫瘍が上皮下結合組織に浸潤
Ｔ２ａ 腫瘍が筋層表面（内側半分）に浸潤
Ｔ２ｂ 腫瘍が筋層深部（外側半分）に浸潤
Ｔ３ 腫瘍が膀胱周囲の組織に浸潤
Ｔ３ａ 顕微鏡的浸潤
Ｔ３ｂ 肉眼的浸潤（壁外に腫瘤があるもの）
Ｔ４ａ 腫瘍が前立腺、子宮、または膣に浸潤
Ｔ４ｂ 腫瘍が骨盤壁または腹壁に浸潤
Ｎ （リンパ節）
ＮＸ 所属リンパ節の評価が不可能である
Ｎ０ 所属リンパ節転移が無い
Ｎ１ １つのリンパ節に最大の大きさが２ｃｍ以下の転移
Ｎ２ １つのリンパ節に最大の大きさが２ｃｍを超えるが５ｃｍ以下の転移、または複数のリンパ節に最大の大きさが５ｃｍ以下の転移
Ｎ３ リンパ節に最大の大きさが５ｃｍを超える転移
Ｍ （遠位転移）
ＭＸ 遠位転移の評価が不可能である
Ｍ０ 遠位転移無し
Ｍ１ 遠位転移有り

本明細書において用いられる甲状腺癌は濾胞甲状腺細胞または傍濾胞甲状腺細胞に由来する甲状腺の癌を指し、且つ、甲状腺乳頭癌（症例の７５％〜８５％）、甲状腺濾胞癌（症例の１０％〜２０％）、傍濾胞細胞の癌であって、多発性内分泌腫瘍症２型の一部であることが多い甲状腺髄様癌（症例の５％〜８％）、甲状腺低分化癌、甲状腺未分化癌（症例の５％未満）を含み、治療に応答せず、且つ、血圧症状、甲状腺リンパ腫、扁平上皮甲状腺癌、甲状腺肉腫を引き起こし得る。

本明細書において用いられる腎臓癌は腎臓の癌、例えば、腎臓細胞癌および腎盤の移行上皮癌、例えば扁平上皮癌、傍糸球体細胞腫瘍（腎腫）、血管筋脂肪腫、腎オンコサイトーマ、ベリーニ管癌、腎臓明細胞肉腫、中胚葉性腎腫、ウィルムス腫瘍、混合上皮間質腫瘍、明細胞腺癌、移行上皮癌、内反性乳頭腫、腎リンパ腫、奇形腫、癌肉腫、腎盤カルチノイド腫瘍を指す。

本明細書において用いられる膀胱癌は、膀胱移行上皮細胞癌、上皮内癌、乳頭癌ならびに扁平上皮癌および腺癌などのまれなタイプの膀胱癌を含む膀胱の癌を指す。

本明細書において用いられる食道癌は、食道扁平上皮癌、食道腺癌、および扁平上皮癌のバリアント、および何よりも平滑筋肉腫、悪性黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ腫などの非上皮性腫瘍を含む食道の癌を指す。

本明細書において用いられる頭頚部癌は首および／または頭の癌を指し、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、副鼻腔癌および唾液腺癌を含む。

化学療法剤
化学療法剤および化学療法または細胞傷害剤は文脈によって別途指示されない限り本明細書において互換的に使用される。

本明細書において用いられる化学療法は悪性腫瘍細胞および悪性腫瘍組織に対して「選択的に」有害である特定の抗悪性腫瘍性化学薬品または薬物、例えばアルキル化剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤を含む代謝拮抗剤、アントラサイクリン類、植物アルカロイドを含む微小管阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、および他の抗腫瘍薬を指すものとする。この文脈の中の「選択的に」は、これらの薬剤の多くが当然のことに重篤な副作用を有しているため、あいまいに使用される。

本開示の方法において使用可能であるアルキル化剤の例にはアルキル化剤ナイトロジェンマスタード類、ニトロソウレア類、テトラジン類、アジリジン類、プラチン類および誘導体、および非古典的アルキル化剤が挙げられる。

例は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、およびリポプラチン（リポソーマルバージョンのシスプラチン）などの含プラチナ化学療法剤（プラチン類とも呼ばれる）、特にシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン。

ナイトロジェンマスタード類にはメクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブチル、イホスファミドおよびブスルファンが含まれる。

ニトロソウレア類にはＮ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）およびセムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、フォテムスチンおよびストレプトゾトシンが含まれる。テトラジン類にはダカルバジン、ミトゾロミドおよびテモゾロミドが含まれる。

アジリジン類にはチオテパ、マイトマイシンおよびジアジコン（ＡＺＱ）が含まれる。

本開示の方法において使用可能である代謝拮抗剤の例には葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートおよびペメトレキセド）、プリン類似体（例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオプリン、フルダラビン（リン酸塩型を含む）、ペントスタチンおよびクラドリビンなどのチオプリン類）、ピリミジン類似体（例えば、５‐フルオロウラシルおよびカペシタビン［ゼローダ（登録商標）］などのそのプロドラッグのようなフルオロピリミジン類）、フロクスウリジン、ゲムシタビン、シタラビン、デシタビン、ラルチトレキセド（トムデックス）塩酸塩、クラドリビン、および６−アザウラシルが含まれる。

本開示の方法において使用可能であるアントラサイクリン類の例にはダウノルビシン（ダウノマイシン）、ダウノルビシン（リポソーム）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシン（リポソーム）、エピルビシン、イダルビシン、現在では膀胱癌を治療するためだけに使用されるバルルビシン、およびミトキサントロンが挙げられ、アントラサイクリン類似体として特にドキソルビシンが挙げられる。

微小管阻害薬の例にはビンカアルカロイドおよびタキサン類が含まれる。

ビンカアルカロイドには完全に天然の化合物、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチンが含まれ、半合成ビンカアルカロイド、例えばビノレルビン、ビンデシン、およびビンフルニンも含まれる。

タキサン類にはパクリタキセル、ドセタキセルおよびアブラキサンおよびそれらの誘導体が含まれる。本明細書において用いられるタキサン類の誘導体にはタキソールのようなタキサン類の改質製剤が含まれ、例えば、ミセル状製剤の場合では誘導体にはタキサンである出発物質を改変するために合成化学を用いる化学誘導体も含まれる。

本開示の方法において使用可能なトポイソメラーゼ阻害剤にはＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、およびＩＩ型トポイソメラーゼ毒が含まれる。Ｉ型阻害剤にはトポテカン、イリノテカン、インドテカン、およびインジミテカンが含まれる。ＩＩ型阻害剤にはゲニステインおよび以下の構造を有するＩＣＲＦ１９３が含まれる。

ＩＩ型毒物にはアムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシドおよびドキソルビシンおよびフルオロキノロン類が含まれる。

非化学療法併用療法
１つの実施形態では本開示による治療法は他の癌療法と組み合わせて使用されるが、その他の癌療法とは細胞傷害性化学療法のことではない。１つの態様では他の癌療法は癌免疫療法、例えば抗体分子、サイトカイン、細胞療法、および／または腫瘍溶解性ウイルスである。

１つの実施形態では前記癌免疫療法はチェックポイント阻害剤、例えばＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、特に抗体またはその結合断片を含む群より選択される１つ以上を含む。

１つの実施形態では前記癌免疫療法はアレムツズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブおよびリツキシマブである。

１つの実施形態では他の癌療法はガンシクロビルを含み、それは免疫応答および／または腫瘍血管形成の制御を支援し得る。

１つの実施形態では他の癌療法にはＰＡＲＰ阻害剤が含まれる。

１つの実施形態では本開示による併用療法はＲＯＮ阻害剤、例えば参照により本明細書に援用される国際公開ＷＯ２００８／０５８２２９号パンフレットに記載されるものを含む。

１つの実施形態では他の癌療法にはＤＨＯＤＨ酵素についての特異的阻害活性を有する癌代謝の阻害剤が含まれる。

薬学的に許容可能な塩の例にはＨＣｌ塩およびＨＢｒ塩などの強無機酸の酸付加塩、およびジトシル酸塩などのジ塩、トリ塩を含むメタンスルホン酸塩、トシル酸塩、フロ酸塩等のような強有機酸の酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書の文脈内の「含む」は開放的な意味であると意図される。技術的に適切である場合、本発明の実施形態を組み合わせることが可能である。実施形態は、ある特定の特徴／要素を含むものとして本明細書に記載される。その開示は前記特徴／要素からなる、または基本的になる個々の実施形態にも及ぶ。

特許および特許出願のような技術的参照文書は参照により本明細書に援用される。

本明細書において具体的および明示的に列挙されているあらゆる実施形態は単独で、または１つ以上の他の実施形態と組み合わせて権利放棄の基礎となる場合がある。

単剤療法として１日に２回の４００ｍｇのバルリチニブに対する患者の応答を示す図である。 実施例２についての患者の応答を示す図である。［実施例］

１日に２回の４００ｍｇのバルリチニブによる単剤療法
４５歳男性のステージＩＶ胆管癌ＥＧＦＲ陽性（３＋）癌患者は次の進行、すなわち、
ゲムシタビンを用いる一次治療（部分寛解）、および
シスプラチンおよび５−ＦＵを用いる二次治療
を受けた。

図１に結果が示されている。１日に２回の４００ｍｇのバルリチニブを用いた第６治療サイクルの後に肝臓腫瘍のサイズが最大で２３％まで減少し、腫瘍マーカーＣＡ１９−９が約９００Ｕ／ｍｌから約２５０Ｕ／ｍｌまで低下した。

１日に２回の４００ｍｇのバルリチニブによる併用療法
５８歳男性、ステージＩＶ、肝外胆管癌、治療前に
Ｗｈｉｐｐｌｅ法
放射線療法
６か月間のジェムザール／シスプラチン投与

最初の６サイクルの間にその患者は連続的に１日に２回４００ｍｇのバルリチニブをシスプラチン（８０ｍｇ／ｍ^２、３週間毎）およびカペシタビン（１０００ｍｇ／ｍ^２、１日に２回の割合で２週間の投薬と１週間の休薬）と共に受けた。第６サイクルの最後での画像スキャンにより８５．７７％の腫瘍サイズの減少が示された。第６サイクルの後にその患者はバルリチニブ単剤療法を受け、第８サイクルの最後での腫瘍スキャンにより８７％の減少が示された。この患者は２４週間の間で部分寛解を示した。しかしながら、第１０サイクルの最後で画像スキャンによりＲＥＣＩＳＴに基づいて疾患進行の基準に合致する程度まで拡大された腫瘍（最下点に対して２０％を超える増加）が示されたので、その患者をこの試験から退出させた。まとめると、その患者はバルリチニブを化学療法剤と共に６サイクルにわたって受け、バルリチニブ単剤療法をさらに４サイクルにわたって受けた（１サイクルにつき３週間）。

１日に２回の４００ｍｇのバルリチニブおよびＦＯＬＦＯＸを経口で用いるステージＩＶ肝内胆管癌の治療
左側開頭術による術後髄膜腫の病歴を持つ５１歳の女性が２０１４年の８月に門脈大静脈リンパ節および肝臓への転移を有するステージＩＶの肝内胆管癌であると診断された。彼女は左側部分的肝切除術、続いて６サイクルの補助的ゲムシタビンおよびシスプラチン治療を受けた。その患者の疾患は２０１５年５月には進行しており、彼女は転移状況での一次ゲムシタビンおよびシスプラチン治療を受けたが、彼はそれに応答しなかった。ゲムシタビンおよびシスプラチンでの疾患進行の後に彼女は２０１５年８月にＡＳＬＡＮ００１−００２ＳＧ試験に登録され、ｍＦＯＬＦＯＸ６と組み合わせて１日に２回の４００ｍｇのバルリチニブを受けた（１サイクルにつき２週間）。現在（２０１６年８月２２日）までにその患者は９サイクルのバルリチニブおよびｍＦＯＬＦＯＸ６、ならびに９サイクルのバルリチニブ単剤療法を完了しており、第１８サイクル後に完了した最新の腫瘍評価はベースラインからの最良の奏功として腫瘍サイズの５３％の減少を含む部分奏功を示し続けている。

Claims (13)

1. 難治性癌または耐性癌を有する患者を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物
   、そのエナンチオマー、またはそれらのいずれか一方の薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与することによる前記方法。
2. 式（Ｉ）の前記化合物が、
   またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
3. 式（Ｉ）の前記化合物が遊離塩基として提供される、請求項１または２に記載の方法。
4. 式（Ｉ）の前記化合物が医薬製剤として投与される、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
5. 式（Ｉ）の前記化合物または同化合物を含む医薬製剤が経口投与される、請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
6. 式（Ｉ）の前記化合物または同化合物を含む医薬製剤が１日に２回投与される、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
7. 式（Ｉ）の前記化合物の各用量が１００〜９００ｍｇの範囲内である、請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
8. 式（Ｉ）の前記化合物の各用量が３００〜５００ｍｇの範囲である、請求項７に記載の方法。
9. 各用量が４００ｍｇである、請求項８に記載の方法。
10. 式（Ｉ）の前記化合物または同化合物を含む製剤が単剤療法として用いられる、請求項１から９の何れか一項に記載の方法。
11. 前記治療法が併用療法の一部である、請求項１から１０の何れか一項に記載の方法。
12. 難治性癌または耐性癌の治療に使用される、請求項１から１１の何れか一項において規定される式（Ｉ）の化合物。
13. 難治性癌または耐性癌の治療のための医薬品の製造に使用される、請求項１から１１の何れか一項において規定される式（Ｉ）の化合物。