ES2882031T3 - Una terapia combinada que comprende varlitinib y un agente antineoplásico - Google Patents

Abstract

Una terapia combinada que comprende; a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** un enantiómero del mismo o sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos, y b) un agente quimioterapéutico o una combinación de agentes quimioterapéuticos, para su uso en la sensibilización a la quimioterapia en un paciente con cáncer, en donde el agente quimioterapéutico es un quimioterapéutico basado en platino.

Description

DESCRIPCIÓN

Una terapia combinada que comprende varlitinib y un agente antineoplásico

La presente invención está definida por las reivindicaciones que se adjuntan. La presente descripción se refiere a un método para sensibilizar un tumor y/o una metástasis en un paciente con cáncer a la quimioterapia, que emplea un inhibidor de tirosina quinasa de tipo I en combinación con quimioterapia.

Antecedentes

Hay muchos cánceres que son difíciles de tratar y aunque la terapia está disponible, parece existir o surgir, un grado de resistencia a la terapia. La resistencia primaria puede producirse porque el cáncer no responde al tratamiento desde el principio. Esto puede deberse al hecho de que las terapias usadas no se dirigen con la suficiente precisión y eficacia al tipo de cáncer en cuestión. La resistencia secundaria o adquirida también se produce con bastante frecuencia, lo que significa que una terapia a la que inicialmente el paciente parece responder, en cierto momento, pierde su eficacia. Con la quimioterapia, por ejemplo, en general, aproximadamente el 80 % de las pacientes diagnosticadas con cáncer epitelial de ovario, primario peritoneal, recaerán después de la quimioterapia de primera línea basada en platino y taxanos. Esa no es una estadística muy alentadora.

Existen numerosas razones para la resistencia, por ejemplo, algunos cánceres se descubren en una etapa tardía y/o simplemente no responden al tratamiento.

Los mecanismos por los cuales los cánceres evitan el efecto terapéutico de la terapia incluyen, pero no se limitan a:

i) mutaciones que hacen que el cáncer sea menos vulnerable al tratamiento (por ejemplo, mutación del sitio de acción de la terapia),

ii) transporte activo del fármaco fuera del tumor, por ejemplo, por p-glicosilación,

iii) acumulación de defensas físicas, por ejemplo, estroma que inhiben ciertas respuestas inmunitarias, y

iv) ciertos tipos de cánceres desarrollan vías para reparar el daño causado por algunas terapias contra el cáncer.

La heterogeneidad tumoral también puede contribuir a la resistencia, donde pequeñas subpoblaciones de células pueden adquirir o ya poseer estocásticamente algunas de las características que les permiten emerger bajo presión selectiva del fármaco. Este es un problema que enfrentan muchos pacientes con cáncer, y obviamente limita las alternativas terapéuticas que son eficaces y empeora el pronóstico.

Las pautas de terapia contra el cáncer describen las terapias contra el cáncer recomendadas, que incluyen recomendaciones para el orden o secuencia en que se emplean las terapias. Por lo tanto, si un paciente muestra progresión de la enfermedad en la primera terapia ("primera línea"), se recomienda una siguiente terapia ("segunda línea") y así sucesivamente. Estas recomendaciones terapéuticas se basan en la experiencia y los datos científicos disponibles, e ilustran que la resistencia a una terapia no excluye que otra terapia pueda ser eficaz. En una etapa tardía, los cánceres no responden a la mayoría de las terapias y no existen más vías de terapia. Estos cánceres son completamente refractarios a la terapia, a menos que se puedan encontrar nuevas terapias que sean efectivas.

El colangiocarcinoma es un excelente ejemplo de resistencia primaria y secundaria y se considera una neoplasia maligna incurable y rápidamente letal, a menos que tanto el tumor primario como cualquier metástasis se puedan resecar (extirpar quirúrgicamente) por completo. No existe un tratamiento curativo para el colangiocarcinoma, excepto la cirugía. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes tienen una enfermedad en estado avanzado que es inoperable en el momento del diagnóstico. Los pacientes con colangiocarcinoma generalmente se tratan, aunque nunca se curan, con quimioterapia, radioterapia y otras medidas de cuidados paliativos. Estos también se usan como terapias adyuvantes (es decir, después de la cirugía) en los casos en los que la resección aparentemente ha tenido éxito (o casi).

En el hemisferio occidental, el colangiocarcinoma es una neoplasia relativamente rara que se clasifica como adenocarcinoma (un cáncer que forma glándulas o secreta cantidades significativas de mucinas). Tiene una tasa de incidencia anual de 1-2 casos por 100 000 en el mundo occidental. Sin embargo, las tasas de colangiocarcinoma han aumentado en todo el mundo durante las últimas décadas. Además, la incidencia es mayor en los países asiáticos donde se reconoce como un problema significativo.

Por lo tanto, existe la necesidad de terapias contra el cáncer mejoradas o alternativas para abordar el problema no resuelto de la resistencia a la terapia primaria y secundaria.

(R)-N4-[3-cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(4-metil-4,5,-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina (Varlitinib, Ejemplo 52 descrito en el documento WO2005/016346), es un inhibidor de pan-HER de molécula pequeña. Se ha probado como monoterapia en ensayos clínicos de fase I de pacientes con cáncer gástrico. 23 pacientes, que habían fallado previamente en una o más rondas de quimioterapia, y donde eran elegibles para trastuzumab, recibieron cada uno 500 mg de Varlitinib por vía oral dos veces al día (BID) como monoterapia durante 28 días. Las biopsias tumorales tomadas antes y después del tratamiento se analizaron mediante inmunohistoquímica. Los signos de actividad clínica incluyeron la regulación negativa de las vías de señalización responsables de la proliferación celular y una reducción en la supervivencia celular y la proliferación celular en tumores gástricos que coexpresaban EGFR y HER2 o que estaban amplificados con HER2.

Varlitinib se ha empleado ahora en combinación con varios agentes citotóxicos diferentes para tratar el cáncer, después de que la terapia primaria haya fallado (ya sea cuando la respuesta de primera línea se volvió refractaria o cuando el cáncer no respondió a la terapia primaria). Algunos de los pacientes habían recibido previamente varias líneas de terapia, que habían fracasado, hasta que finalmente se les administró Varlitinib en combinación con quimioterapia.

Wang y otros, J Cell Biochem, agosto de 2014; 115(8): 1381-1391 describe ARRY-334543 que invierte la resistencia a múltiples fármacos.

Los datos clínicos experimentales actuales muestran una actividad terapéutica inesperada de Varlitinib, en particular en combinación con agentes citotóxicos. En algunos casos, los pacientes ya habían recibido múltiples rondas de diferentes terapias, incluida la quimioterapia, que habían fallado. Por lo tanto, aunque Varlitinib ha mostrado una actividad antineoplásica prometedora por derecho propio cuando se usa Varlitinib en combinación con quimioterapia, se puede observar una mayor eficacia. Este parece ser el caso incluso cuando el paciente era resistente a la quimioterapia. Algunos de estos pacientes muestran una "respuesta" alentadora a la terapia combinada con Varlitinib. En varios pacientes, la terapia de acuerdo con la presente descripción ha mostrado un sorprendente nivel de eficacia.

Los datos generados sugieren que Varlitinib usado en combinación con quimioterapia es una forma de sensibilizar el cáncer al tratamiento (ya sea a Varlitinib, a la quimioterapia o a ambos), en particular al tratamiento con quimioterapia citotóxica.

Resumen de la descripción

En un aspecto, se proporciona una terapia combinada que comprende;

a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I):

un enantiómero del mismo o sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos, y

b) un agente quimioterapéutico o una combinación de agentes quimioterapéuticos, para su uso en la sensibilización de un paciente con cáncer a la quimioterapia.

Por lo tanto, se proporciona un método para tratar a un paciente con cáncer al:

a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I):

un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos, y

b) administrar una terapia adicional contra el cáncer.

También se proporciona un método para sensibilizar a la quimioterapia a un paciente con cáncer al:

a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I):

un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos, y

b) administrar un agente quimioterapéutico o una combinación de agentes quimioterapéuticos, por ejemplo en donde el efecto farmacológico del compuesto de Fórmula (I) y la quimioterapia se superponen en el paciente.

Por lo tanto, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) como se define en el presente documento, para sensibilizar a un paciente con cáncer para el tratamiento con quimioterapia.

Por lo tanto, en una modalidad se proporciona un compuesto de Fórmula (I) y un agente quimioterapéutico (en particular un agente quimioterapéutico citotóxico) para su uso en el tratamiento del cáncer, en particular cáncer refractario o resistente.

En una modalidad, la población de pacientes es refractaria y/o resistente a la quimioterapia, por ejemplo refractaria. En una modalidad, la población de pacientes es resistente.

Los presentes inventores han tratado a varios pacientes muy enfermos con cáncer, incluidos algunos que eran refractarios o resistentes a una gran cantidad de tratamientos, incluidos nuevos medicamentos experimentales. De manera sorprendente, los pacientes tratados han respondido a la quimioterapia cuando se les ha administrado valitinib; por ejemplo, un hombre de 78 años con cáncer gástrico en etapa IV positivo para Her2 (3+) presentó enfermedad progresiva después de:

• tratamiento de primera línea con cisplatino y Xeloda® (capecitabina)-4 ciclos,

• tratamiento de segunda línea con el fármaco experimental TDM1 (un fármaco conjugado de anticuerpo que comprende Herceptin® ahora llamado ado-trastuzumab emtansina) -9 ciclos,

• tratamiento de tercera línea con el fármaco experimental LJM716 (un anticuerpo monoclona1HER3) y Herceptin®.

Después del ciclo de tratamiento 4 con Varlitinib 400 mg dos veces al día, cisplatino y capecitabina, el paciente mostró una respuesta del 29 % y se clasificó como con enfermedad estable.

Una mujer de 46 años con cáncer gástrico que recibió tratamiento de primera línea con varlitinib 400 mg dos veces al día, cisplatino y capecitabina mostró una respuesta del 41 % después del ciclo 4.

Un hombre de 56 años con colangiocarcinoma en etapa IV presentó enfermedad progresiva después del tratamiento con:

• radioterapia y

• gemcitabina (Gemzar®) y cisplatino -6 meses.

Después del ciclo 6 de tratamiento con Varlitinib 400 mg dos veces al día, cisplatino y capecitabina, el paciente mostró una respuesta del 85,77 %. Este paciente puede considerarse un respondedor superlativo en función de estos resultados extraordinarios.

En la sección de Ejemplos se describen más detalles para estos pacientes y detalles para pacientes del tratamiento de otros pacientes con una terapia combinada de acuerdo con la presente descripción. Los resultados parecen extremadamente excitantes porque la mejoría, en ocasiones una mejora dramática, se observa en los pacientes muy enfermos, algunos de los cuales sus cánceres eran efectivamente intratables.

En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es (R)-N4-[3-cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(4-metil-4,5,-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina (Varlitinib):

o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco, del mismo.

En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I), tal como Varlitinib, se emplea con una combinación de inhibidores de HER adicionales, por ejemplo, una combinación de un compuesto de Fórmula (I) (tal como Varlitinib) y Herceptin (trastuzumab) y/o pertuzumab. De manera sorprendente, una combinación de Varlitinib y Herceptin muestra más actividad terapéutica que cualquier entidad sola.

En una modalidad, la combinación de ado-trastuzumab-emtansina y un compuesto de Fórmula (I), tal como Varlitinib.

Estas combinaciones de terapia con inhibidores de HER pueden emplearse con un agente de quimioterapia de acuerdo con la presente descripción.

La descripción también se extiende a la administración de una formulación farmacéutica que comprende uno cualquiera de los mismos y un excipiente, diluente o portador.

Varlitinib a una dosis apropiada es capaz de inhibir HERI, HER2 y HER4 directamente y se cree que es capaz de inhibir HER3 indirectamente.

En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I), tal como Varlitinib, inhibe al menos la actividad de HERI y HER2, HER1 y HER4 o HER2 y HER4.

En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I), tal como Varlitinib, inhibe al menos la actividad de HERI, HER2 y HER4, por ejemplo inhibe directamente la actividad de HERI, HER2 y HER4.

En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I), tal como Varlitinib, inhibe la actividad de HERI, HER2, HER3 y HER4, por ejemplo inhibe directamente la actividad de HERI, HER2 y HER4, e inhibe indirectamente la actividad de HER3.

En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I), tal como Variitinib, se administra por vía oral.

En una modalidad, cada dosis del compuesto de Fórmula (I), (en particular Varlitinib) está en el intervalo de 100 a 900 mg, por ejemplo, cada dosis está en el intervalo de 300 a 500 mg, tal como 400 mg, por ejemplo administrada una o dos veces al día, tal como dos veces al día.

En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I), tal como Varlitinib, se administra en un ciclo de tratamiento de 28 días.

En una modalidad, la población de pacientes objetivo es positiva para EGFR y/o HER2 o amplificada con HER2. En una modalidad, el tratamiento de la presente descripción se administra para un cáncer no epitelial en el que la inhibición de HER es eficaz.

En una modalidad, el tratamiento de la presente descripción se administra para cáncer epitelial, por ejemplo, se selecciona de cáncer hepático (tal como carcinoma hepatocelular), cáncer de los conductos biliares, cáncer de mama (tal como ningún cáncer de mama ER+), cáncer prostático, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, pancreático, cáncer de huesos, cáncer vesical, cáncer de cabeza y cuello, cáncer tiroideo, cáncer de piel, cáncer renal y cáncer esofágico, por ejemplo cáncer gástrico. En una modalidad, el cáncer se selecciona del grupo que comprende carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, cáncer de mama, cáncer prostático, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer pancreático y esofágico.

En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en una ubicación seleccionada de conductos biliares intrahepáticos, conducto hepático izquierdo, conducto hepático derecho, conducto hepático común, conducto cístico, conducto biliar común, ampolla de Vater y combinaciones de los mismos.

En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en un conducto biliar intrahepático. En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en un conducto hepático izquierdo.

En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en un conducto hepático derecho.

En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en un conducto hepático común.

En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en un conducto cístico.

En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en un conducto biliar común.

En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en una ampolla de Vater.

En una modalidad, el cáncer epitelial es un carcinoma.

En una modalidad, el tratamiento en combinación de acuerdo con la descripción es una terapia adyuvante, por ejemplo, después de una cirugía.

En una modalidad, la terapia combinada de acuerdo con la descripción es un tratamiento neoadyuvante, por ejemplo, para encoger un tumor antes de la cirugía.

En una forma de modalidad, el tumor es un tumor sólido. En una modalidad, el cáncer es un cáncer primario, cáncer secundario, metástasis o una combinación de los mismos. En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción es adecuado para el tratamiento de tumores secundarios. En una modalidad, el cáncer es cáncer metastásico. En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción es adecuado para el tratamiento de cáncer primario y metástasis. En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción es adecuado para el tratamiento de cáncer secundario y metástasis. En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción es adecuado para el tratamiento de cáncer primario, cáncer secundario y metástasis.

En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción es adecuado para el tratamiento de células cancerosas en un ganglio linfático, de un cáncer de la presente descripción.

En una modalidad, el cáncer hepático es cáncer hepático primario. En una modalidad, el cáncer hepático es cáncer hepático secundario. En una modalidad, el cáncer hepático está en etapa 1, 2, 3A, 3B, 3C, 4A o 4B.

En una modalidad, el cáncer gástrico está en etapa 0, I, II, III o IV.

En una modalidad, se continúa la monoterapia con Varlitinib después de la terapia combinada de la presente descripción, por ejemplo administrado una o dos veces al día a una dosis en el intervalo de 100 mg a 500 mg, tal como 200 mg, 300 mg o 400 mg.

En una modalidad, la monoterapia se administra durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 meses o más.

En una modalidad, el paciente es un ser humano.

Descripción detallada

Varlitinib tiene una actividad antineoplásica significativa cuando se emplea como monoterapia. Sin embargo, se observa una mayor eficacia con Varlitinib que se emplea en terapia combinada, en particular con quimioterapia, incluso cuando el paciente no respondió a la quimioterapia en ausencia de Varlitinib. Si bien no se desea ceñirse a ninguna teoría, la administración de Varlitinib parece restaurar al menos parte de la actividad terapéutica de la quimioterapia, en pacientes resistentes o refractarios.

Por lo tanto, la sensibilización a la quimioterapia tal como se emplea en el presente documento simplemente se refiere al hecho de que una combinación del compuesto de Fórmula (I) en combinación con una quimioterapia tiene una mayor eficacia en comparación con una o ambas terapias empleadas solas. El tratamiento de sensibilización de acuerdo con la presente descripción se puede emplear en pacientes que tienen principalmente resistencia al tratamiento, tal como la quimioterapia. El tratamiento de sensibilización de acuerdo con la presente descripción se puede emplear en pacientes que tienen resistencia secundaria al tratamiento, tal como la quimioterapia. El tratamiento de sensibilización de acuerdo con la presente descripción se puede emplear en pacientes que no han mostrado resistencia, en un intento de evitar que se vuelvan resistentes.

Por lo tanto, en una modalidad, sensibilizar a un paciente con cáncer a la quimioterapia como se emplea en este documento se refiere a hacer que las células cancerosas sean más susceptibles a los efectos terapéuticos/destructores de la quimioterapia y/o al compuesto de Fórmula (I) tal como Varlitinib, o recíprocamente a ambas terapias, en comparación con las "mismas" células cancerosas sin tratamiento con un compuesto de Fórmula (I).

Para obtener los beneficios de la sensibilización a la quimioterapia, la quimioterapia debe administrarse en un marco de tiempo, donde los efectos farmacológicos de un compuesto de Fórmula (I) y la quimioterapia se superponen, es decir, los regímenes de tratamiento para dichas terapias coinciden parcialmente en el tiempo. Un experto comprenderá en la práctica lo que esto significa.

"Administrar una terapia combinada" como se emplea en el presente documento no requiere que las terapias empleadas en la combinación se administren al mismo tiempo.

La terapia combinada como se emplea en el presente documento se refiere a dos o más modos de terapia que se emplean durante el mismo período de tratamiento, es decir, lo opuesto a la terapia secuencial.

Dos o más modos de terapia como se emplean en el presente documento se refieren al menos a dos terapias que tienen diferentes modos de acción y/o diferentes actividades y/o diferentes vías de administración.

A menos que el contexto indique lo contrario, refractario y resistente se usan indistintamente en el presente documento para referirse a cuando el cáncer no responde a la terapia o no responde poco a la terapia.

En algunos casos, los pacientes pueden beneficiarse al reducir la dosis inicial a 300 mg o 200 mg dos veces al día.

Otros pacientes pueden beneficiarse al recibir el compuesto de Fórmula (I), tal como Varlitinib en un régimen que no es continuo, por ejemplo, tomar el medicamento en días alternos en lugar de cada día o tomar el medicamento durante cuatro días consecutivos seguidos de uno, dos o tres días sin medicamento.

En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) se administra como formulación farmacéutica que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) se administra por vía oral, por ejemplo, como tableta o cápsula.

En una modalidad, el régimen de tratamiento para el compuesto de Fórmula (I) se inicia antes de comenzar la quimioterapia y se continúa hasta que se inicia al menos la quimioterapia, en particular se continúa durante al menos la duración de la quimioterapia.

En una modalidad, el régimen de tratamiento para el compuesto de Fórmula (I) comienza concomitantemente con el comienzo de la quimioterapia y continúa durante al menos la duración de la quimioterapia.

Por lo tanto, en una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) y la quimioterapia se administran el mismo día. Por lo tanto, el efecto farmacológico del compuesto de Fórmula (I) y la quimioterapia se superponen en el paciente cuando los efectos del compuesto de Fórmula (I) pueden hacer que las células cancerosas sean más susceptibles a la quimioterapia de lo que serían de otra manera.

En una modalidad, la quimioterapia es quimioterapia citotóxica.

En una modalidad, la terapia combinada de acuerdo con la presente descripción comprende un inhibidor de RON, por ejemplo como se describe en el documento WO2008/058229.

En una modalidad, la terapia combinada comprende un inhibidor de punto de control, tal como un inhibidor de CTLA4, un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1, en particular un anticuerpo o fragmento de unión del mismo.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de ácido de ácidos minerales fuertes tales como sales de HCl y HBr y sales de adición de ácidos orgánicos fuertes, tales como una sal de ácido metanosulfónico, tosilatos, furoatos y similares, que incluyen disales, trisales de los mismos, tales como los ditosilatos.

Las pruebas analíticas para evaluar la expresión o sobreexpresión de HER2 se conocen y están disponibles en la técnica.

Cánceres

El cáncer hepático, como se emplea en el presente documento, se refiere al cáncer del hígado, por ejemplo, carcinoma hepatocelular que incluye carcinoma fibrolamelar, colangiocarcinoma, angiosarcoma y hepatoblastoma.

El cáncer gástrico, como se emplea en el presente documento, se refiere al cáncer del estómago, por ejemplo, cánceres de células escamosas, linfoma que incluye linfoma no Hodgkin, tumor del estroma gastrointestinal o tumores neuroendocrinos.

El cáncer prostático, como se emplea en el presente documento, se refiere al cáncer de la próstata, por ejemplo, adenocarcinoma ductal, células transicionales (cáncer urotelial), cáncer de células escamosas, carcinoide de la próstata, cáncer de células pequeñas o sarcoma y cáncer sarcomatoide.

El cáncer pancreático, como se emplea en el presente documento, incluye cánceres exocrinos (que incluyen formas raras de los mismos, tales como tumores císticos y cáncer de las células acinares), tumores pancreáticos endocrinos (que incluyen gastrinomas, insulinomas, somatoestatinomas, VIPomas, glucagonomas), pancreatoblastoma, sarcomas del páncreas y linfoma.

El cáncer de los conductos biliares, como se emplea en el presente documento, se refiere al colangiocarcinoma (intrahepático, extrahepático), cáncer de vesícula biliar y carcinoma ampular.

El cáncer colorrectal, como se emplea en el presente documento, se refiere al cáncer de colon y/o recto e incluye cánceres de células escamosas, tumores carcinoides, sarcomas y linfomas.

El cáncer de mama, como se emplea en el presente documento, se refiere al cáncer de las mamas e incluye carcinoma ductal in situ, carcinoma lobular in situ, cáncer de mama ductal invasivo, cáncer de mama lobular invasivo, cáncer de mama invasivo, enfermedad de Paget, angiosarcoma de las mamas y tipos raros de cáncer de mama tales como cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, carcinoma cístico adenoideo del cáncer de mama metaplásico, cáncer de mama de tipo basal y cáncer de mama papilar.

El cáncer de ovario, como se emplea en el presente documento, se refiere al cáncer de un ovario e incluye tumores graves, endometrioides, de células claras, mucinosos, indiferenciados o no clasificados, germinales y otros tumores de ovario raros tales como teratoma del ovario (teratoma maduro y teratoma inmaduro) y tumores de ovario limítrofes. Los cánceres epiteliales de ovario son graves, endometrioides, de células claras, mucinosos e indiferenciados o no clasificados.

Existen más de 30 tipos diferentes de cáncer de ovario que se clasifican de acuerdo con el tipo de célula a partir de la cual comienzan. Los tumores de ovario cancerosos pueden comenzar a partir de tres tipos celulares comunes:

• Epitelio superficial - células que cubren el revestimiento de los ovarios

• Células germinales - células que están destinadas a formar ovocitos

• Células estromales - células que liberan hormonas y conectan las diferentes estructuras de los ovarios

La presente descripción se refiere al tratamiento del cáncer de ovario de cualquier fuente, por ejemplo como se describe en el presente documento, en particular de células epiteliales. Los carcinomas epiteliales de ovario (EOC) representan del 85 al 90 por ciento de todos los cánceres de ovario.

Tumores epiteliales comunes - Los tumores epiteliales de ovario se desarrollan a partir de las células que cubren la superficie externa del ovario. La mayoría de los tumores epiteliales de ovario son benignos (no cancerosos). Existen varios tipos de tumores epiteliales benignos, que incluyen adenomas serosos, adenomas mucinosos y tumores de Brenner. Los tumores epiteliales cancerosos son carcinomas, lo que significa que comienzan en el tejido que reviste los ovarios. Estos son los más comunes y peligrosos de todos los tipos de cáncer de ovario. Desafortunadamente, casi 70 por ciento de las mujeres con el cáncer epitelial de ovario común no se diagnostican hasta que la enfermedad está en estado avanzado.

Existen algunos tumores epiteliales de ovario cuya apariencia bajo el microscopio no los identifica claramente como cancerosos. Estos se llaman tumores limítrofes o tumores de bajo potencial maligno (tumores LMP). El método de la presente descripción incluye el tratamiento de este último.

Tumores de células germinales - Los tumores de células germinales de ovario se desarrollan a partir de las células que producen los óvulos u ovocitos. La mayoría de los tumores de células germinales son benignos (no cancerosos), aunque algunos son cancerosos y pueden poner en peligro la vida. Las neoplasias malignas de células germinales más comunes son teratomas maduros, disgerminomas y tumores del seno endodérmico. Las neoplasias malignas de células germinales se producen con mayor frecuencia en adolescentes y mujeres en el entorno de los veinte años. Hoy en día, el 90 por ciento de las pacientes con neoplasias malignas de células germinales de ovario pueden curarse y conservan su fertilidad.

Tumores del estroma - Los tumores del estroma ovárico son una clase rara de tumores que se desarrollan a partir de las células del tejido conectivo que mantienen unido el ovario y las que producen las hormonas femeninas, el estrógeno y la progesterona. Los tipos más comunes son los tumores de teca-granulosa y los tumores de células de Sertoli-Leydig. Estos tumores son bastante raros y generalmente se consideran cánceres de bajo grado, y aproximadamente el 70 por ciento se presenta como enfermedad en Etapa I (el cáncer se limita a uno o ambos ovarios).

Carcinoma peritoneal primario- La extirpación de los ovarios elimina el riesgo de cáncer de ovario, pero no el riesgo de un cáncer menos común llamado carcinoma peritoneal primario. El carcinoma peritoneal primario está estrechamente relacionado con el cáncer epitelial de ovario (tipo más común). Se desarrolla en las células del peritoneo (revestimiento abdominal) y se ve igual bajo un microscopio. Es similar en síntomas, diseminación y tratamiento.

Etapas del cáncer de ovario

Una vez realizado el diagnóstico de cáncer de ovario, la etapa de un tumor puede determinarse durante la cirugía, cuando el médico puede decir si el cáncer se ha diseminado fuera de los ovarios. Existen cuatro etapas del cáncer de ovario: Etapa I (enfermedad temprana) a Etapa IV (enfermedad avanzada). El plan de tratamiento y el pronóstico (el curso probable y el desenlace de su enfermedad) estarán determinados por la etapa del cáncer que tenga.

La siguiente es una descripción de las diversas etapas del cáncer de ovario:

Etapa I - El crecimiento del cáncer se limita al ovario u ovarios.

Etapa IA - El crecimiento se limita a un ovario y el tumor está confinado al interior del ovario. No hay cáncer en la superficie externa del ovario. No hay presencia de ascitis que contiene células malignas. La cápsula está intacta.

Etapa IB - El crecimiento se limita a ambos ovarios sin ningún tumor en sus superficies externas.

No hay presencia de ascitis que contiene células malignas. La cápsula está intacta. Etapa IC - El tumor se clasifica como Etapa IA o IB y hay presencia de uno o más de los siguientes: (1) el tumor está presente en la superficie externa de uno o ambos ovarios; (2) la cápsula se ha roto; y (3) hay ascitis que contiene células malignas o con lavados peritoneales positivos.

Etapa II - El crecimiento del cáncer afecta uno o ambos ovarios con extensión a la pelvis.

Etapa IIA - El cáncer se ha extendido y/o afecta el útero o las trompas de Falopio, o ambos. Etapa IIB - El cáncer se ha extendido a otros órganos pélvicos.

Etapa IIC - El tumor se clasifica como Etapa IIA o IIB y hay presencia de uno o más de los siguientes: (1) el tumor está presente en la superficie externa de uno o ambos ovarios; (2) la cápsula se ha roto; y (3) hay ascitis que contiene células malignas o con lavados peritoneales positivos.

Etapa III - El crecimiento del cáncer afecta uno o ambos ovarios, y hay presencia de uno o ambos de los siguientes: (1) el cáncer se ha diseminado más allá de la pelvis hasta el revestimiento del abdomen; y (2) el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos. El tumor se limita a la pelvis verdadera pero con extensión maligna histológicamente comprobada al intestino delgado o al epiplón.

Etapa IIIA - Durante la operación de estadificación, el profesional puede observar que el cáncer afecta a uno o ambos ovarios, pero no hay cáncer visible evidente en el abdomen y no se ha diseminado a los ganglios linfáticos. Sin embargo, cuando las biopsias se comprueban bajo un microscopio, se encuentran depósitos muy pequeños de cáncer en las superficies peritoneales abdominales.

Etapa IIIB - El tumor se encuentra en uno o ambos ovarios, y hay presencia de depósitos de cáncer en el abdomen que son lo suficientemente grandes como para que el cirujano los observe pero no superan los 2 cm de diámetro. El cáncer no se ha diseminado a los ganglios linfáticos.

Etapa IIIC - El tumor se encuentra en uno o ambos ovarios, y hay presencia de uno o ambos de los siguientes: (1) el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos; y/o (2) los depósitos de cáncer superan los 2 cm de diámetro y se encuentran en el abdomen. Etapa IV - Esta es la etapa más avanzada del cáncer de ovario. El crecimiento del cáncer afecta uno o ambos ovarios y se han producido metástasis a distancia (diseminación del cáncer a órganos ubicados fuera de la cavidad peritoneal). Encontrar células de cáncer de ovario en

el líquido pleural (de la cavidad que rodea los pulmones) también es evidencia de enfermedad en etapa IV.

En una modalidad, el cáncer de ovario es: tipo I, por ejemplo IA, IB o IC; tipo II, por ejemplo IIA, IIB o IIC; tipo III, por ejemplo IIIA, IIIB o IIIC; o tipo IV.

La presente descripción se refiere al tratamiento de cualquier etapa del cáncer de ovario, en particular como se describe en el presente documento.

Los cánceres de pulmón se clasifican de acuerdo con el tipo histológico y se clasifican por el tamaño y la apariencia de las células malignas observadas por un histopatólogo bajo un microscopio. Con fines terapéuticos, se distinguen dos clases generales: carcinoma de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de pulmón de células pequeñas.

En una modalidad, el cáncer epitelial es cáncer de pulmón, por ejemplo, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

Carcinoma de pulmón de células no pequeñas- Los tres subtipos principales de NSCLC son adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y carcinoma de células grandes.

Casi 40 % de los cánceres de pulmón son un adenocarcinoma, que generalmente se origina en el tejido pulmonar periférico. Un subtipo de adenocarcinoma, el carcinoma bronquioloalveolar, es más común en mujeres que nunca han fumado y puede tener una mejor supervivencia a largo plazo.

El carcinoma de células escamosas representa aproximadamente el 30 % de los cánceres de pulmón. Típicamente, se producen cerca de las vías respiratorias grandes. En el centro del tumor se encuentra comúnmente una cavidad hueca y muerte celular asociada. Aproximadamente 9% de los cánceres de pulmón son carcinomas de células grandes. Estos se llaman así porque las células cancerosas son grandes, con exceso de citoplasma, núcleos grandes y nucléolos conspicuos. Carcinoma de pulmón de células pequeñas-En el carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC), las células contienen gránulos neurosecretores densos (vesículas que contienen hormonas neuroendocrinas), que le dan a este tumor una asociación con síndrome endocrino/paraneoplásico. La mayoría de los casos surgen en las vías respiratorias más grandes (bronquios primarios y secundarios). Estos cánceres crecen rápidamente y se diseminan temprano en el curso de la enfermedad. Sesenta a setenta por ciento tienen enfermedad metastásica en el momento de la presentación.

En una modalidad, el cáncer es carcinoma de pulmón no pequeño.

En una modalidad, se proporciona tratamiento del cáncer renal, por ejemplo, carcinoma de células renales y/o carcinoma de células uroteliales con el uso de un adenovirus oncolítico como se describe en el presente documento. Otros ejemplos de cáncer renal incluyen carcinoma de células escamosas, tumor de células yuxtaglomerulares (reninoma), angiomiolipoma, oncocitoma renal, carcinoma del conducto de Bellini, sarcoma de células claras del riñón, nefroma mesoblástico, tumor de Wilms, tumor del estroma epitelial mixto, adenocarcinoma de células claras, carcinoma de células transicionales, papiloma invertido, linfoma renal, teratoma, carcinosarcoma y tumor carcinoide de la pelvis renal.

En una modalidad, el cáncer es cáncer vesical, por ejemplo, es cualquiera de varios tipos de neoplasias malignas que surgen del revestimiento epitelial (es decir, el urotelio) de la vejiga urinaria. Aproximadamente 90% de los cánceres vesicales son carcinomas de células transicionales. El otro 10% son carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células pequeñas y depósitos secundarios de cánceres en otras partes del cuerpo. La estadificación se proporciona a continuación.

T (Tumor primario)

• TX No puede evaluarse el tumor primario

• T0 No hay evidencia de tumor primario

• Ta Carcinoma papilar no invasivo

• Tis Carcinoma in situ ('tumor plano')

• T1 El tumor invade el tejido conectivo subepitelial

• T2a El tumor invade el músculo superficial (mitad interna)

• T2b El tumor invade el músculo profundo (mitad externa)

• T3 El tumor invade el tejido perivesical:

• T3a Microscópicamente

• T3b Macroscópicamente (masa extravesical)

• T4a El tumor invade la próstata, el útero o la vagina

• T4b El tumor invade la pared pélvica o la pared abdominal

N (Ganglios linfáticos)

• NX No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales

• N0 No hay metástasis en ganglios linfáticos regionales

• N1 Metástasis en un solo ganglio linfático de 2 cm o menos en su mayor dimensión

• N2 Metástasis en un solo ganglio linfático de más de 2 cm pero no más de 5 cm en su mayor dimensión, o en múltiples ganglios linfáticos, ninguna de más de 5 cm en su mayor dimensión

• N3 Metástasis en un ganglio linfático de más de 5 cm en su mayor dimensión

M (Metástasis a distancia)

• MX No puede evaluarse la metástasis a distancia

• M0 No hay metástasis a distancia

• M1 Metástasis a distancia.

El cáncer tiroideo, como se emplea en el presente documento, se refiere al cáncer de la tiroides que se origina a partir de células tiroideas foliculares o parafoliculares e incluye cáncer tiroideo papilar (75% a 85% de los casos); cáncer tiroideo folicular (10% a 20% de los casos); cáncer tiroideo medular (5% a 8% de los casos)-cáncer de las células parafoliculares, a menudo parte de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2; cáncer tiroideo poco diferenciado; cáncer tiroideo anaplásico (menos de 5% de los casos) no responde al tratamiento y puede causar síntomas de presión, linfoma tiroideo, carcinoma tiroideo de células escamosas, sarcoma tiroideo.

El cáncer renal, como se emplea en el presente documento, se refiere al cáncer de riñón, por ejemplo, carcinoma de células renales y carcinoma de células transicionales de la pelvis renal, tal como carcinoma de células escamosas, tumor de células yuxtaglomerulares (reninoma), angiomiolipoma, oncocitoma renal, carcinoma del conducto de Bellini, sarcoma de células claras del riñón, nefroma mesoblástico, tumor de Wilms, tumor del estroma epitelial mixto, adenocarcinoma de células claras, carcinoma de células transicionales, papiloma invertido, linfoma renal, teratoma, carcinosarcoma; tumor carcinoide de la pelvis renal.

El cáncer vesical, como se emplea en el presente documento, se refiere al cáncer de la vejiga que incluye cáncer vesical de células transicionales, carcinoma in situ, cáncer papilar y tipos de cáncer vesical más raros, tales como cáncer de células escamosas y adenocarcinoma.

El cáncer esofágico, como se emplea en el presente documento, se refiere al cáncer del esófago, que incluye carcinomas de células escamosas esofágicas, adenocarcinomas esofágicos y variantes de carcinoma de células escamosas y tumores no epiteliales, tales como leiomiosarcoma, melanoma maligno, rabdomiosarcoma, linfoma, entre otros.

El cáncer de cabeza y cuello, como se emplea en el presente documento, se refiere al cáncer del cuello y/o la cabeza, que incluye cáncer de boca, cáncer de nasofaringe, cáncer de orofaringe, cáncer de senos paranasales y cáncer de glándulas salivales.

Agentes quimioterapéuticos

Agente quimioterapéutico y quimioterapia o agente citotóxico se emplean indistintamente en el presente documento a menos que el contexto lo indique de otra manera.

Quimioterapia, como se emplea en el presente documento, se refiere a agentes químicos o fármacos antineoplásicos específicos que son "selectivamente" destructivos para las células y tejidos malignos, por ejemplo, agentes alquilantes, antimetabolitos, que incluyen inhibidores de timidilato sintasa, antraciclinas, agentes antimicrotúbulos que incluyen alcaloides vegetales, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de parp y otros agentes antitumorales. En este contexto selectivamente, se usa de manera flexible porque, por supuesto, muchos de estos agentes tienen efectos secundarios graves.

El profesional puede elegir la dosis preferida en función de la naturaleza del cáncer en tratamiento.

Los ejemplos de agentes alquilantes, que pueden emplearse en el método de la presente descripción incluyen un agente alquilante, mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, tetrazinas, aziridinas, platinos y derivados, y agentes alquilantes no clásicos.

Por ejemplo, un agente quimioterapéutico que contiene platino (también denominado como platinos), tal como cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino, picoplatino, nedaplatino, triplatino y lipoplatino (una versión liposomal de cisplatino), en particular cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.

La dosis de cisplatino varía de aproximadamente 20 a aproximadamente 270 mg/m2 en dependencia del cáncer de que se trate. A menudo, la dosis está en el intervalo de aproximadamente 70 a aproximadamente 100 mg/m2.

Las mostazas nitrogenadas incluyen mecloretamina, ciclofosfamida, melfalán, clorambucilo, ifosfamida y busulfán.

Las nitrosoureas incluyen N-Nitroso-N-metilurea (MNU), carmustina (BCNU), lomustina (CCNU) y semustina (MeCCNU), fotemustina y estreptozotocina. Las tetrazinas incluyen dacarbazina, mitozolomida y temozolomida.

Las aziridinas incluyen tiotepa, mitomicina y diazicuona (AZQ).

Los ejemplos de antimetabolitos, que pueden emplearse en el método de la presente descripción, incluyen antifolatos (por ejemplo, metotrexato y pemetrexed), análogos de purina (por ejemplo, tiopurinas, tales como azatiopurina, mercaptopurina, tiopurina, fludarabina (que incluye la forma de fosfato), pentostatina y cladribina), análogos de pirimidina (por ejemplo, fluoropirimidinas, tales como 5-fluorouracilo y profármacos del mismo, tales como capecitabina [Xeloda®]), floxuridina, gemcitabina, citarabina, decitabina, clorhidrato de raltitrexed (tomudex), cladribina y 6-azauracilo.

Los ejemplos de antraciclinas, que pueden emplearse en el método de la presente descripción, incluyen daunorrubicina (Daunomicina), daunorrubicina (liposomal), doxorrubicina (Adriamicina), doxorrubicina (liposomal), epirrubicina, idarrubicina, valrubicina que solo se usa actualmente para tratar el cáncer vesical y mitoxantrona, un análogo de la antraciclina, en particular doxorrubicina.

Los ejemplos de agentes antimicrotúbulos, que pueden emplearse en el método de la presente descripción, incluyen alcaloides y taxanos de la vinca.

Los alcaloides de la vinca incluyen productos químicos completamente naturales, por ejemplo, vincristina y vinblastina, y también alcaloides de la vinca semisintéticos, por ejemplo, vinorelbina, vindesina y vinflunina

Los taxanos incluyen paclitaxel, docetaxel, abraxano, carbazitaxel y derivados de los mismos. Los derivados de taxanos, como se emplea en el presente documento, incluyen reformulaciones de taxanos como taxol, por ejemplo en formulaciones micelares, los derivados también incluyen derivados químicos en donde se emplea química de síntesis para modificar un material de partida que es un taxano.

Los inhibidores de topoisomerasa, que pueden emplearse en un método de la presente descripción incluyen inhibidores de topoisomerasa de tipo I, inhibidores de topoisomerasa de tipo II y venenos de topoisomerasa de tipo II. Los inhibidores de tipo I incluyen topotecán, irinotecán, indotecán e indimitecán. Los inhibidores de tipo II incluyen genisteína e ICRF 193 que tiene la siguiente estructura:

Los venenos de tipo II incluyen amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido y doxorrubicina y fluoroquinolonas.

En una modalidad, el quimioterapéutico es un inhibidor de PARP.

Terapia combinada

En una modalidad, una combinación de agentes quimioterapéuticos empleados es, por ejemplo, un platino y 5-FU o un profármaco del mismo, por ejemplo cisplatino u oxaplatino y capecitabina o gemcitabina, tal como FOLFOX.

En una modalidad, la quimioterapia comprende una combinación de agentes quimioterapéuticos, en particular agentes quimioterapéuticos citotóxicos.

En una modalidad, la combinación de quimioterapia comprende un platino, tal como cisplatino y fluorouracilo o capecitabina.

En una modalidad, la combinación de quimioterapia en capecitabina y oxaliplatino (Xelox).

En una modalidad, la quimioterapia es una combinación de ácido folínico y 5-FU, opcionalmente en combinación con oxaliplatino.

En una modalidad, la quimioterapia es una combinación de ácido folínico, 5-FU e irinotecán (FOLFIRI), opcionalmente en combinación con oxaliplatino (FOLFIRINOX). El régimen consiste en: irinotecán (180 mg/m2 IV durante 90 minutos) simultáneamente con ácido folínico (400 mg/m2 [o 2 x 250 mg/m2] IV durante 120 minutos); seguido de fluorouracilo (400-500 mg/m2 bolo IV) y luego fluorouracilo (2400-3000 mg/m2 infusión intravenosa durante 46 horas). Este ciclo generalmente se repite cada dos semanas. Las dosis que se muestran arriba pueden variar de un ciclo a otro.

En una modalidad, la combinación de quimioterapia emplea un inhibidor de microtúbulos, por ejemplo, sulfato de vincristina, epotilona A, N-[2-[(4-hidroxifenil)amino]-3-piridinil]-4-metoxibencenosulfonamida (ABT-751), un derivado de taxol agente quimioterapéutico, por ejemplo paclitaxel, abraxano o docetaxel o una combinación de los mismos.

En una modalidad, la combinación de quimioterapia emplea un inhibidor de mTor. Ejemplos de inhibidores de mTor incluyen: everolimus (RAD001), WYE-354, KU-0063794, papamicina (Sirolimus), Temsirolimus, Deforolimus (MK-8669), AZD8055 y BEZ235 (NVP-BEZ235).

En una modalidad, la combinación de quimioterapia emplea un inhibidor de MEK. Los ejemplos de inhibidores de MEK incluyen: AS703026, CI-1040 (PD184352), AZD6244 (Selumetinib), PD318088, PD0325901, AZD8330, PD98059, U0126-EtOH, BIX 02189 o BIX 02188.

En una modalidad, la combinación de quimioterapia emplea un inhibidor de AKT. Los ejemplos de inhibidores de AKT incluyen: MK-2206 y AT7867.

En una modalidad, la combinación emplea un inhibidor de quinasa aurora. Ejemplos de inhibidores de la quinasa aurora incluyen: inhibidor I de Aurora A, VX-680, AZD1152-HQPA (Barasertib), mesilato de SNS-314, PHA-680632, ZM-447439, CCT129202 y Hesperadina.

En una modalidad, la combinación de quimioterapia emplea un inhibidor de p38, por ejemplo, como se describe en el documento WO2010/038086, tal como N-[4-({4-[3-(3-terc -butil-1-p-tolil-7H-pirazol-5-il)ureido]naftalen-1-iloxi}metil)piridin-2-il]-2-metoxiacetamida.

En una modalidad, la combinación emplea un inhibidor de Bcl-2. Ejemplos de inhibidores de Bcl-2 incluyen: mesilato de obatoclax, ABT-737, ABT-263 (navitoclax) y TW-37.

En una modalidad, la combinación de quimioterapia comprende un antimetabolito tal como capecitabina (xeloda), fosfato de fludarabina, fludarabina (fludara), decitabina, raltitrexed (tomudex), clorhidrato de gemcitabina y cladribina.

En una modalidad, la terapia adicional contra el cáncer comprende ganciclovir, que puede ayudar a controlar las respuestas inmunitarias y/o la vascularización tumoral.

En una modalidad, la quimioterapia incluye un inhibidor de PARP.

En una modalidad, la terapia adicional contra el cáncer incluye un inhibidor del metabolismo del cáncer con inhibición específica de la actividad de la enzima DHODH.

En una forma de modalidad, una o más terapias empleadas en el método en el presente documento son metronómicas, es decir, un tratamiento continuo o frecuente con dosis bajas de fármacos antineoplásicos, a menudo administrados concomitantemente con otros métodos de terapia.

En una modalidad, se proporciona el uso de múltiples ciclos de tratamiento (tales como quimioterapia) por ejemplo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8.

En una modalidad, la quimioterapia se emplea en un ciclo de 28 días.

"Que comprende" en el contexto de la presente solicitud significa “que incluye”. Cuando sea técnicamente apropiado, se pueden combinar formas de modalidades de la invención.

Las modalidades se describen en el presente documento como que comprenden ciertas características/elementos. La descripción también se extiende a modalidades independientes que consisten o consisten esencialmente en dichas características/elementos.

Cualquier forma de modalidad específica y explícitamente mencionada en el presente documento puede formar la base de una exención de responsabilidad ya sea sola o en combinación con una o más formas de modalidad adicionales.

La invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos, que son meramente ilustrativos y no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes del alcance de la presente invención.

Resumen de las figuras

Figura 1 Muestra datos de un paciente varón de 78 años que recibió 400 mg de valitinib dos veces al día y quimioterapia con cisplatino/capecitabina.

Figura 2 Muestra datos de una paciente mujer de 46 años que recibió 400 mg de valitinib dos veces al día y quimioterapia con cisplatino/capecitabina.

Figura 3 Muestra datos de un paciente varón de 56 años que recibió 400 mg de valitinib dos veces al día y quimioterapia con cisplatino/capecitabina.

Figura 4 Muestra los datos de un paciente varón de 60 años que recibió 500 mg de valitinib BID y quimioterapia con cisplatino / capecitabina.

Figura 5 Muestra los datos del paciente para el Ejemplo 4, un varón de 57 años que recibió 300 mg de valitinib BID y quimioterapia con oxaliplatino/capecitabina.

Figura 6a Muestra a los pacientes del ensayo Varlitinib Fase Ib-Taiwán.

Figura 6b Muestra a los pacientes del ensayo Varlitinib Fase Ib-Taiwán.

Figura 7a Muestra el cambio en el tamaño de la lesión para pacientes individuales a lo largo del tiempo en el ensayo de Taiwán.

Figura 7b Muestra el cambio en el tamaño de la lesión para pacientes individuales a lo largo del tiempo en el ensayo de Singapur.

Figura 8a Muestra el cambio porcentual máximo en el tamaño del tumor desde el inicio del estudio para pacientes individuales, ensayo de Taiwán.

Figura 8b Muestra el cambio porcentual máximo en el tamaño del tumor desde el inicio del estudio para pacientes individuales, ensayo de Singapur.

Figura 9 Muestra el estudio de cáncer de mama de fase 2A/B con valitinib y capecitabina o lapatinib y capecitabina.

Figura 10 Muestra un gráfico en cascada de la mejor respuesta de los sujetos evaluables para el estudio de cáncer de mama de fase 2A/B con valitinib y capecitabina o lapatinib y capecitabina.

Figura 11 Muestra las respuestas de todos los sujetos del estudio de cáncer de mama de fase 2A/B con valitinib y capecitabina o lapatinib y capecitabina.

Figura 12 Muestra los días de consumo del fármaco para pacientes individuales en el ensayo de Singapur.

Figura 13 Muestra el diseño del ensayo para el estudio de cáncer de mama neoadyuvante con Valitinib.

Ejemplo 1 Tratamiento del cáncer gástrico con 400 mg de valitinib dos veces al día por vía oral y quimioterapia combinada con cisplatino/capecitabina

Un hombre de 78 años con cáncer gástrico en etapa IV positivo para Her2 (3+) presentó una enfermedad progresiva en forma de 2 lesiones objetivo después de:

• tratamiento de primera línea con cisplatino y Xeloda® (capecitabina)-4 ciclos,

• tratamiento de segunda línea con el fármaco experimental TDM1 (un conjugado de fármaco de anticuerpo que comprende Herceptin®)-9 ciclos,

• tratamiento de tercera línea con el fármaco experimental LJM716 (un anticuerpo monoclona1 Her3) y Herceptin®.

Después del ciclo de tratamiento 4 con 400 mg de ASLAN001 dos veces al día, cisplatino y capecitabina, ver la Figura 1. No se observó toxicidad limitante de la dosis en los dos primeros ciclos de tratamiento. ASLAN001 se toleró bien. El régimen de cisplatino y capecitabina fue cisplatino 80 mg/m2 infusión IV y capecitabina 1000 mg/m2 por vía oral dos veces al día durante 14 días cada 3 semanas.

Una mujer de 46 años con cáncer gástrico (4 lesiones objetivo) recibió tratamiento de primera línea con 400 mg de valitinib dos veces al día, cisplatino y capecitabina. No se observó toxicidad limitante de la dosis en los dos primeros ciclos de tratamiento. Varlitinib se toleró bien. El régimen de cisplatino y capecitabina fue cisplatino 80 mg/m2 infusión IV y capecitabina 1000 mg/m2 por vía oral dos veces al día durante 14 días cada 3 semanas. El paciente mostró una respuesta del 41 % después del ciclo 4, ver la Figura 2. A pesar de la excelente respuesta, el paciente se designó con enfermedad en progresión debido al desarrollo de una nueva lesión ósea.

Ejemplo 2 Tratamiento del colangiocarcinoma con varlitinib 400 mg dos veces al día por vía oral y quimioterapia combinada con cisplatino/capecitabina

Un hombre de 56 años con colangiocarcinoma en etapa IV (3 lesiones) presentó enfermedad progresiva después del tratamiento con:

• radioterapia y

• gemcitabina (Gemzar®) y cisplatino -6 meses.

Después del ciclo de tratamiento 6 con Varlitinib 400 mg dos veces al día, cisplatino y capecitabina, el paciente mostró una respuesta del 85,77 %, ver la Figura 3. No se observó toxicidad limitante de la dosis en los dos primeros ciclos de tratamiento. Varlitinib se toleró bien. El régimen de cisplatino y capecitabina fue cisplatino 80 mg/m2 infusión IV y capecitabina 1000 mg/m2 por vía oral dos veces al día durante 14 días cada 3 semanas.

Ejemplo 3 Tratamiento del colangiocarcinoma con varlitinib 500 mg dos veces al día por vía oral y quimioterapia combinada con cisplatino/capecitabina

Un varón de 60 años con colangiocarcinoma en etapa IV presentó enfermedad progresiva después del tratamiento con radioterapia y 5-FU quincenal.

Después del ciclo de tratamiento 2 con varlitinib 500 mg por vía oral dos veces al día, cisplatino y capecitabina, el paciente mostró una respuesta del 4 %, ver la Figura 4. El régimen de cisplatino y capecitabina fue cisplatino 80 mg/m2 infusión IV y capecitabina 1000 mg/m2 por vía oral dos veces al día durante 14 días cada 3 semanas.

Ejemplo 4 Tratamiento del cáncer colorrectal sigmoide en etapa IV con varlitinib 300 mg BID oxaliplatino/capecitabina

Un varón de 57 años con cáncer colorrectal sigmoide en etapa IV con metástasis en hígado, pulmones y ganglio linfático.

Los tratamientos previos incluían:

• Resección anterior con hemihepatetomía derecha y otrosecistecomia

• XELOX (PD), XELIRI (PR), Irrinotecán y Cetuximab (SD)

• Xeloda y Avastin (SD), inhibidor de Bayer PTEFb-CDK9 (PD)

El tratamiento por ciclo de 3 semanas fue 300 mg de ASLAN001 por vía oral dos veces al día, oxaliplatino 130 mg/m2 infusión IV (Día 1) y capecitabina 850 mg/m2 (Día 1-14) hasta el Ciclo 6, luego desde el Ciclo 7+ en adelante, Varlitinib 300 mg dos veces al día como monoterapia por ciclo de 4 semanas.

Después de que 2 ciclos de oxaliplatino/capecitabina valitinib mostraron una respuesta parcial de 335, los resultados se muestran en la Figura 5.

Ejemplo 5 Tratamiento del colangiocarcinoma en etapa IV y linfadenopatía metastásica con varlitinib 400 mg dos veces al día por vía oral y quimioterapia combinada cisplatino/5FU

Un varón de 49 años con colangiocarcinoma en etapa IV y linfadenopatía metastásica diagnosticada en enero de 2016, sin cirugía ni tratamiento previo que recibió tratamiento de primera línea con 300 mg BID de Varlitinib combinado con Cis/5-FU, ciclo de 28 días.

Fecha de la primera respuesta 5 de marzo de 2016, el tumor C2 se redujo en un 16 %. El tumor de última respuesta C4 se redujo en un 13 % (17 de mayo de 2016). El estado actual de la enfermedad del paciente es enfermedad estable.

Ejemplo 6 Tratamiento del colangiocarcinoma de las vías biliares intrahepáticas con 300 mg de valitinib y FOLFOX

Una mujer de 51 años diagnosticada en 2013 de colangiocarcinoma de vías biliares intrahepáticas, había sido intervenida quirúrgicamente en forma de hemihepatectomía izquierda el 15 de julio de 2013. Las terapias anteriores fueron gemcitabina y cisplatino el 14 de agosto de 2013 con la última dosis el 8 de enero de 2014 y se repitió entre el 13 de mayo de 2015 y el 1 de julio de 2015. Con este tratamiento el estado de enfermedad fue progresivo.

Al paciente se le administró una combinación de 9 ciclos de Varlitinib 400 mg reducido a 300 mg BID y FOLFOX. A esto le siguieron 7 ciclos de monoterapia con valitinib. El estado del paciente es una respuesta parcial con una reducción del tamaño del tumor del 50 %.

Ejemplo 7 Tratamiento del cáncer vesical con 300 mg de valitinib y FOLFOX

Un hombre de 63 años se diagnosticó con cáncer vesical en 2014. Recibió cistoprostatetomía radical y terapia previa con cisplatino y radioterapia (pelvis) el 20 de febrero de 2014; gemcitabina y cisplatino el 10 de abril de 2015 y la última dosis el 8 de mayo de 2015.

El paciente recibió 9 ciclos de 300 mg de Valitinib BID y FOLFOX y 5 ciclos de Varlitinib 300 mg en monoterapia. El Valitinib en la interrupción de la terapia combinada del 21 al 27 de septiembre de 2015; 21 de octubre al 23 de octubre de 2015; 4 días y 3 días fuera- debido a la pérdida de peso G2. El estado del paciente es enfermedad estable con el mejor % de cambio tumoral del -4 %.

Ejemplo 8 Tratamiento de colangiocarcinoma intrahepático en etapa IV y linfadenopatías múltiples con valitinib 300 mg dos veces al día por vía oral y quimioterapia combinada cisplatino/5FU en un ciclo de 28 días

Una mujer de 64 años diagnosticada con colangiocarcinoma intrahepático y linfadenopatías múltiples en mayo de 2016 recibió terapia combinada con valitinib como tratamiento de primera línea.

El paciente recibió 300 mg BID de Varlitinib combinado con Cis/5-FU, en un ciclo de 28 días. El estado actual es que el ensayo clínico está en curso.

Para junio de 2016, el siguiente resumen de datos clínicos:

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Una terapia combinada que comprende;

a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I):

un enantiómero del mismo o sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos, y b) un agente quimioterapéutico o una combinación de agentes quimioterapéuticos, para su uso en la sensibilización a la quimioterapia en un paciente con cáncer, en donde el agente quimioterapéutico es un quimioterapéutico basado en platino.

2. Una terapia combinada para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una terapia combinada para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto de Fórmula (I) se proporciona como la base libre.

4. Una terapia combinada para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el quimioterapéutico basado en platino se selecciona del grupo que comprende cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino, picoplatino, nedaplatino, triplatino, lipoplatino y combinaciones de los mismos.

5. Una terapia combinada para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el quimioterapéutico comprende oxaliplatino.

6. Una terapia combinada para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el quimioterapéutico comprende capecitabina.

7. Una terapia combinada para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende 5-FU.

8. Una terapia combinada para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y la reivindicación 7, en donde el quimioterapéutico se selecciona de FOLFOX, FOLFIRI y FOLFIRINOX.

9. Una terapia combinada para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el cáncer es un cáncer epitelial.

10. Una terapia combinada para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el cáncer se selecciona del grupo que comprende cáncer hepático, cáncer de los conductos biliares, cáncer de mama, cáncer prostático, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, pancreático, cáncer de huesos, cáncer vesical, cáncer de cabeza y cuello, cáncer tiroideo, cáncer de piel, cáncer renal y cáncer esofágico.

11. Una terapia combinada para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el cáncer se selecciona de cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular y colangiocarcinoma.

12. Una terapia combinada para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el cáncer es refractario y/o resistente a la quimioterapia.

13. Una terapia combinada para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el cáncer es positivo para HER2 o amplificado con HER2.

14. Una terapia combinada para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde cada dosis del compuesto de Fórmula (I) está en el intervalo de 100 a 900 mg.

15. Una terapia combinada para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el compuesto de Fórmula (I) se administra como una composición farmacéutica.

16. Una terapia combinada para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende el mismo, se administra por vía oral.

17. Una terapia combinada para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo se administra dos veces al día.