KR20180043356A - 담관암의 치료법 - Google Patents

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cholangiocarcinoma
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cancer
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버틸 린드마크
마크 토마스 맥해일
리사 우이
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아슬란 파마슈티컬스 피티이 엘티디
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Abstract

본 개시내용은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 특히 바리티닙, 이의 거울상이성질체 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 담관암, 예컨대 담관암종을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

담관암의 치료법
본 개시내용은 담낭암(biliary cancer), 예컨대 담관암종(cholangiocarcinoma)의 치료를 위한 타입 I 타이로신 카이나제 저해제를 포함하는 요법, 예를 들어 단일요법 또는 병용 요법(combination therapy)에 관한 것이다.
치료가 어려운 많은 암이 존재하고, 요법이 사용 가능하지만, 그 요법에 대한 어느 정도의 내성이 존재하거나 존재하게 될 것이다. 1차 내성은 암이 처음부터 치료에 반응하지 않을 때 발생할 수 있다. 2차 또는 획득된 내성이 또한 매우 빈번하게 일어나는데, 이는 환자가 특정 시간에 반응하는 것으로 보이는 요법이 효능을 상실한다는 것을 의미한다.
내성에는 다수의 이유가 있는데, 예를 들어, 일부 암은 후기에 발견되고/되거나 치료에 대해서 단순히 반응성이 아니다.
암이 요법의 치료적 효과를 회피하는 기전은 하기를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
i) 암을 치료에 덜 취약하게 만드는 돌연변이(예를 들어, 치료 작용의 부위에 돌연변이,
ii) 예를 들어, p-글리코실화에 의한, 종양으로부터의 약물의 활성 수송,
iii) 특정 면역 반응을 저해하는 물리적인 장벽, 예를 들어 스트로마의 증대, 및
iv) 특정 암은 일부 항암 요법에 의해서 유발된 손상을 회복시키는 경로를 발전시킴.
종양 이질성(tumor heterogeneity)은 또한 내성에 기여할 수 있는데, 여기서 세포의 작은 하위집단은 선택적인 약물 압력 하에서 이들을 출현시키는 특징의 일부를 획득하거나 확률적으로 이미 보유할 수 있다. 이는 암을 갖는 다수의 환자가 직면한 문제이며, 그것은 효과적인 치료적 대안을 명백하게 제한하며, 예후를 악화시킨다.
암 요법 가이드라인은 제안된 요법의 순서를 기술하는데, 이 순서에서 환자가 제1 요법("1차")에 대해서 질환 진행을 나타내는 경우, 다음 요법("2차")이 제안되고, 그 등등이다. 이러한 요법 제안은 입수 가능한 과학적 데이터 및 경험을 기반으로 하고, 하나의 요법에 대한 내성이 또 다른 요법이 효과적일 수 있고, 생명을 연장시키거나 종양을 축소시킬 수 있음을 배제하지 않음을 설명한다. 후기에서 암은 반응하지 않고, 더 이상의 치료법이 존재하지 않고, 따라서 효과적인 새로운 요법이 발견될 수 없는 한 완전히 요법 불치성이라고 판단된다.
담관암종은 1차 내성 및 2차 내성 둘 모두의 주요 예이고, 원발성 종양 및 임의의 전이부 둘 모두가 완전히 절제(수술적으로 제거)되지 않는 한 치유 불가능하고, 신속한 치사 악성종양인 것으로 간주된다. 수술을 제외하고는 담관암종에 대해서 어떠한 치유적인 치료도 존재하지 않는다. 불행하게도, 대부분의 환자는 진단 시에 수술 불가능한 진행된 단계 질환을 갖는다. 담관암종을 갖는 환자는 - 치유되지는 않지만 - 화학요법, 방사선 요법, 및 다른 완화 치유 조치로 일반적으로 관리된다. 이것은 또한 절제가 명백하게 성공적인(또는 거의 그러한) 경우에서 보조 요법(즉, 수술-후)으로서 사용된다.
서반구에서 담관암종은 선암(샘(gland)을 형성하고, 상당한 양의 뮤신을 분비하는 암)으로서 분류되는 비교적 희귀한 신생물이다. 그것은 매년 서양에서 100,000명당 1 내지 2 케이스의 발생률을 갖는다. 그러나, 담관암종의 비율은 지난 수십년에 걸쳐서 전세계에서 증가하고 있다. 추가로, 그러한 발생은 그것이 상당한 문제로서 인지되는 아시아 국가에서 더 높다.
따라서, 담낭암을 갖는 환자에 대해서 부족한 효과적인 치료 선택을 다루기 위한 개선된 요법에 대한 상당한 임상적 요구가 존재한다.
(R)-N4-[3-클로로-4-(싸이아졸-2-일메톡시)-페닐]-N6-(4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-퀴나졸린-4,6-다이아민(국제 특허 공개 제WO2005/016346호에 개시된 바리티닙(Varlitinib) 실시예 52)은 소분자 pan-HER 저해제이다. 그것은 위암 환자의 I상 임상 시험에서 단일요법으로서 시험되었다. 1회 이상의 라운드의 화학요법에 이전에 실패하고, 트라스투주맙에 대해서 자격이 있는 23명의 환자 각각에게 500㎎의 바리티닙이 28일 동안 단일요법으로서 경구로 1일 2회(BID) 제공하였다. 치료 전 및 치료 후에 채취한 종양 생검물을 면역조직화학을 사용하여 분석하였다. 임상 활성의 징후는 세포 증식에 대한 책임이 있는 신호전달 경로의 하향조절, 및 EGFR 및 HER2를 함께 발현시키거나, 증폭된 HER2인 위 종양에서의 세포 생존 및 세포 증식의 감소를 포함하였다.
추가로 공개되지 않은 임상 연구에서 일부 단계에서 실패하였던 몇몇 요법이 이전에 제공된 담관암종 환자 중 일부에게 바리티닙 단일요법 또는 화학요법과 조합하여 바리티닙을 제공하였다. 바리티닙 단일요법/병용 요법은 이들 환자에서 놀라운 수준의 효능을 나타내었다. 또한, 바리티닙은 담관암에서 효능이 있고, 1차 및 2차 내성 둘 모두를 극복할 수 있는 것으로 보인다.
따라서, 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00001
,
이의 거울상이성질체 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 담도암을 치료하는 방법이 제공된다.
따라서 일 실시형태에서 담도암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다.
일 실시형태에서 담도암은 담관암종, 쓸개(gall bladder)암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 담관암종 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
일 양상에서 담관암종의 치료에서의 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
또한 담관암종의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
일 양상에서 담관암종의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
일 실시형태에서 담관암종은 간내에 존재한다.
일 실시형태에서 담관암종은 간외에 존재한다.
일 실시형태에서 담관암은 간내 쓸개관(intrahepatic bile duct), 좌측 간관, 우측 간관, 공통 간관(common hepatic duct), 담낭관(cystic duct), 공통 쓸개관(common bile duct), 바터 팽대부(Ampulla of Vater) 및 이들의 조합으로부터 선택된 위치에 존재한다.
일 실시형태에서 담관암은 간내 쓸개관에 존재한다.
일 실시형태에서 담관암은 좌측 간관 내에 존재한다.
일 실시형태에서 담관암은 우측 간관 내에 존재한다.
일 실시형태에서 담관암은 공통 간관 내에 존재한다.
일 실시형태에서 담관암은 담낭관 내에 존재한다.
일 실시형태에서 담관암은 공통 쓸개관 내에 존재한다.
일 실시형태에서 담관암은 바터 팽대부 내에 존재한다.
일 실시형태에서 담관암은 바터 유두(Papilla of Vater)의 암이다.
또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 쓸개암 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
따라서 일 양상에서 쓸개암의 치료에서의 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
또한 쓸개암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
일 양상에서 쓸개암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
일 실시형태에서 암은 본 명세서에 개시된 암의 전이 형태이다.
일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 암은 전이되지 않았다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 (R)-N4-[3-클로로-4-(싸이아졸-2-일메톡시)-페닐]-N6-(4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-퀴나졸린-4,6-다이아민 (바리티닙):
Figure pct00002
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 전구약물이다.
일 실시형태에서 (R)-N4-[3-클로로-4-(싸이아졸-2-일메톡시)-페닐]-N6-(4-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-퀴나졸린-4,6-다이아민은 유리 염기(본 명세서에서 바리티닙이라 지칭됨)로서 사용/투여된다.
적절한 용량의 바리티닙은 HER1, HER2 및 HER4를 직접적으로 저해할 수 있고, HER3을 간접적으로 저해할 수 있다고 생각된다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물, 예컨대, 바리티닙은 HER1 및 HER2, HER1 및 HER4 또는 HER2 및 HER4의 활성을 적어도 저해한다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 HER1, HER2 및 HER4의 활성을 적어도 저해하고, 예를 들어 HER1, HER2 및 HER4의 활성을 직접적으로 저해한다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 HER1, HER2, HER3 및 HER4의 활성을 저해하고, 예를 들어 HER1, HER2, 및 HER4의 활성을 직접적으로 저해하고, HER3의 활성을 간접적으로 저해한다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물, 이들의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단일요법, 예를 들어, 1차 요법 또는 2차 요법, 예컨대 1차 단일요법으로서 사용된다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물 이들의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 특히 1차 요법 또는 2차 요법으로서 화학요법 및/또는 생물학적 요법과 조합하여 병용 요법으로 사용된다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물, 예컨대 바리티닙은 적어도 1종의 추가 HER 저해제와 조합하여, 예를 들어 바리티닙 및 허셉틴(트라스투주맙) 및/또는 퍼투주맙의 조합물로 사용된다. 놀랍게도, 바리티닙의 허셉틴의 조합물은 독립체 단독보다 더 큰 치료적 활성을 나타낸다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물, 예컨대 바리티닙은 아도-트라스투주맙-엠탄신과 조합하여 사용된다.
일 실시형태에서
a) 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00003
,
이의 거울상이성질체 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계, 및
b) 화학치료제 또는 화학치료제의 조합물을 투여하는 단계
를 포함하는 담관암의 치료 방법이 제공된다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물 이들의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 2차 단일요법으로서 사용된다.
놀랍게도, 2차 단일요법에서 담관암종 환자의 치료에서 바리티닙을 사용하는 임상은 CA19-9 수준을 상당히 감소시켰다. CA19-9는 담관암종의 관리에서 사용되는 마커이다. 한 환자에서 바리티닙을 사용한 치료를 시작한 지 1개월 이내에 CA19-9에서 90% 감소가 식별되였다.
따라서 일 실시형태에서 환자는 본 개시내용에 다른 요법 중에서 CA19-9 수준이 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90% 감소되며, 여기서 그 수준은 상기 요법의 시작 전의 CA19-9의 수준과 비교하여 감소된다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물, 예컨대 바리티닙은 화학치료제 또는 화학요법, 예를 들어 젬시타빈, 카페시타빈, 5-FU, FOLFOX, 플라틴, 예컨대 시스플라틴 또는 옥살리플라틴 및 이들의 조합물과 함께 2차 요법으로 사용된다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물, 예컨대 바리티닙은 경구로 투여된다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물, 예컨대 바리티닙은 각각의 경우에 100㎎ 내지 900㎎ 범위, 특히 각각의 용량에 대해서 200㎎, 300㎎, 400㎎ 또는 500㎎, 예컨대 400㎎의 용량으로 투여되고, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회, 예컨대 1일 2회 투여된다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물, 예컨대, 바리티닙은 본 명세서에서 28일 치료 사이클로 지칭되는, 28일 동안 투여된다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제형으로서 투여된다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 제형은 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐로서 투여된다.
일 실시형태에서 표적 환자 집단은 적어도 HER1(EGFR) 양성이다.
일 실시형태에서 표적 환자 집단은 EGFR 및 HER2 양성이다.
일 실시형태에서 표적 환자 집단은 적어도 HER1(EGFR) 양성이다.
일 실시형태에서 표적 환자 집단은 증폭된 HER2이다.
일 실시형태에서 환자는 HER 1, 2, 3, 4 수용체 중 2개 이상의 과별현, 예를 들어 HER 1 및 2; 1 및 3; 1 및 4; 2 및 3 2 및 4; 1, 2 및 3; 1, 2 및 4; 2, 3 및 4; 또는 1, 2, 3 및 4의 과발현을 갖는다.
일 실시형태에서 치료는 예를 들어, 수술 후 또는 화학요법 후의 보조 요법이다.
일 실시형태에서 치료는 예를 들어, 수술 전에, 특히 종양을 수축시키기 위한, 신보조(neoadjuvant) 요법이다.
일 실시형태에서 종양은 종양, 특히 고형 종양이다. 일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 치료는 2차 종양의 치료에 적합하다. 일 실시형태에서 암은 전이성이다. 일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 치료는 원발성 암 및 전이부의 치료에 적합하다. 일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 치료는 속발성 암 및 전이부의 치료에 적합하다. 일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 치료는 원발성 암, 속발성 암 및 전이부의 치료에 적합하다.
일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 치료는 본 개시내용의 암을 위한, 림프절에서의 암성 세포의 치료에 적합하다.
일 실시형태에서 환자는 인간이다.
담관암(담낭암이라고도 지칭됨)은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 쓸개관에서 시작하고, 담관암종 및 방광암을 포함하는 암을 지칭한다.
담관암종은 본 명세서에서 지칭되는 바와 같이 간으로부터 소장으로 담즙을 배출하는 쓸개관에서 기원하지만, 쓸개암을 포함하지 않는 돌연변이된 상피 세포(또는 상피 분화의 특징을 나타내는 세포)로 구성된 암의 형태이다.
처치 가능성에 대한 일반적인 가이드라인은 다음을 포함한다:
Figure pct00004
림프졸 또는 간 전이부의 부재
Figure pct00005
간문맥의 관여 부재
Figure pct00006
인접 기관의 직접적인 침윤의 부재
Figure pct00007
넓게 퍼진 전이성 질환의 부재.
쓸개암은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 쓸개에서 시작하는 암이다. 하기 병기가 쓸개암에 대해서 사용된다:
Figure pct00008
0기(상피내 암종(carcinoma in situ)): 비정상 세포가 쓸개의 내부(점막) 층에서 발견됨; 이들 비정상 세포는 암이 될 수 있고, 주변 정상 조직으로 확산됨,
Figure pct00009
I기: 암이 형성되었고, 내부(점막) 층을 지나서 혈관을 갖는 조직의 층까지 또는 근육층까지 확산됨,
Figure pct00010
II기 : 암이 근육층을 지나서 근육 주변의 결합 조직까지 확산됨,
Figure pct00011
IIIA기 : 암이 쓸개를 덮고 있는 조직의 얇은 층을 통해서 그리고/또는 간까지 그리고/또는 기관 근처의 장소(예를 들어, 간 외부의 위, 소장, 결장, 췌장 또는 쓸개관)까지 확산됨,
Figure pct00012
IIIB기 : 암이 림프절 근처로 그리고 쓸개의 얇은 층을 지나서 혈관을 갖는 조직의 층까지 또는 근육층까지; 근육층을 지나서 근육 주변의 또는 결합 조직까지; 또는 쓸개를 덮고 있는 조직의 얇은 층을 통해서 그리고/또는 간까지 그리고/또는 기관 근처의 장소까지 확산됨,
Figure pct00013
IVA기 : 암이 간의 주요 혈관까지 또는 2개 이상의 주변 기관까지 또는 간이외의 면적까지 확산됨. 암은 주변 림프절까지 확산될 수 있음.
Figure pct00014
IVB기 : 암은 복부 내의 큰 동맥을 따라서 림프절까지 그리고/또는 골격의 하부 근처 또는 슬개로부터 먼 기관 또는 면적까지 확산됨.
일 실시형태에서 본 개시내용의 치료는 예를 들어, 수술 전에 종양/암종을 수축시켜서 암성 조직을 제거하거나 또는 화학요법 전에 화학요법의 성공 기회를 개선시키거나 또는 요구되는 치료의 중증도를 감소시키기 위한 신보조 요법이다.
일 실시형태에서 본 개시내용의 치료는 예를 들어, 암성 조직을 제거하기 위한 수술 이후의 보조 요법이다.
일 실시형태에서 본 개시내용의 치료는 예를 들어 화학요법 이후의 보조 요법이다.
암성 조직 모두가 수술에 의해서 제거되는 것은 아닌 환자에서 환자는 화학식 I의 화합물, 예컨대 바리티닙을 사용한 단일요법인 보조 요법으로부터 이득을 볼 수 있다.
암성 조직 모두가 수술에 의해서 제거되는 것은 아닌 환자에서, 이후에 환자는 화학식 I의 화합물 및 화학요법 또는 방사선요법을 포함하는 병용 보조 요법으로부터 이득을 볼 수 있다.
1차 요법은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 암의 치료를 위해서 사용되는 제1 요법이고, 일부 예에서 1차 요법은 신보조 요법일 수 있고, 이러한 맥락에서 수술은 일반적으로 치료로 간주될 것이다.
2차 요법은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 1차 요법 이후의 치료이고, 보조 요법일 수 있다. 따라서, 본 명세서의 맥락에서, 2차 요법은 1차 요법이 아닌 단순한 요법이고, 3차 요법, 4차 요법 등을 포함한다.
단일요법은 본 명세서에서 사용되는 바와 같고, 여기서 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체 및/또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암의 치료를 위해서 환자에게 투여되는 유일한 활성제이다.
병용 요법은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체 및/또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭하고, 이것은 하나 이상의 추가 항암 치료와 함께 암의 치료를 위해서 사용되고, 예를 들어 여기서 2종 이상의 활성 항암제에 대한 치료 요법은 중첩되거나 여기서 2종 이상의 항암제는 동시에 투여된다.
일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 병용 요법은 본 명세서에 참고로 포함된, 국제 특허 공개 제WO2008/058229호에 개시된, RON 저해제를 포함한다.
일 실시형태에서 병용 요법은 면역관문(checkpoint) 저해제, 예컨대, CTLA4 저해제, PD-1 저해제 또는 PD-L1 저해제, 특히 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 강한 광산의 산 부가 염, 예컨대, HCl 및 HBr 염 및 강한 유기산의 부가 염, 예컨대, 메탄설폰산 염, 토실레이트, 푸로에이트 등(이들의 다이, 트라이 염, 예컨대, 다이토실레이트 포함)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
예를 들어, 환자의 암이 EGFR 및 HER2 양성인지를 설정하기 위해서 환자의 암을 프로파일링하기 위한 분석은 공지되어 있고, 관련 기술 분야에서 일상적이다. 암이 HER2 증폭되는지를 설정하는 것은 또한 관련 기술 분야에서 일상적이다.
화학치료제
화학치료제 및화학요법 또는 세포독성제는 그 맥락이 달리 언급하지 않는 한 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
화학요법은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 악성 세포 및 조직에 대해서 "선택적으로" 파괴적인 특이적 항신생물성 화학 작용제 또는 약물, 예컨대, 알킬화제, 티미딜레이트 합성효소 저해제, 안트라사이클린을 비롯한 항대사물질, 식물 알칼로이드를 비롯한 항-미세소관 작용제, 탁산, 토포아이소머라제 저해제, parp 저해제 및 다른 항종양제를 지칭하도록 의도된다. 본 맥락에서 선택적으로는 대략적으로 사용되는데, 그 이유는 이들 작용제 중 다수가 심각한 부작용을 갖기 때문이다.
바람직한 용량은 치료하고자 하는 암의 본성을 기반으로, 의사에 의해서 선택될 수 있다.
본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있는, 알킬화제의 에는 알킬화제 질소 머스타드, 나이트로소우레아, 테트라진, 아지리딘, 플라틴 및 유도체 및 비고전적 알킬화제를 포함한다.
백금 함유 화학치료제(플라틴이라고도 지칭됨)의 예는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트라이플라틴 및 리포플라틴(시스플라틴의 리보좀 버전), 특히 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴을 포함한다.
시스 플라틴에 대한 용량은 실제 암에 따라서 약 20 내지 약 270㎎/㎡ 범위이다. 일반적으로, 용량은 약 70 내지 약 100㎎/㎡ 범위이다.
질소 머스타드는 메클로레타민, 사이클로포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파마이드, 및 부설판을 포함한다.
나이트로소우레아는 N-나이트로소-N-메틸우레아(MNU), 카무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU) 및 세무스틴(MeCCNU), 포테무스틴 및 스트렙토조토신을 포함한다. 테트라진은 다카바진, 미토졸로마이드 및 테모졸로마이드를 포함한다.
아지리딘은 싸이오테파, 미토마이신 및 다이아지쿠온(AZQ)을 포함한다.
본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있는 항대사물질의 예는 항엽산(anti-folate)(예를 들어, 메토트렉세이트 및 페메트렉세드), 퓨린 유사체(예를 들어, 싸이오퓨린, 예컨대, 아자싸이오퓨린, 머캅토퓨린, 싸이오퓨린, 플루다라빈(인산염 형태 포함), 펜토스타틴 및 클라드리빈, 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로피리미딘, 예컨대, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이의 전구약물, 예컨대, 카페시타빈[젤로다(등록상표)]), 플록스우리딘, 젬시타빈, 사이타라빈, 데시타빈, 랄티트렉세드(토무덱스) 염산염, 클라드리빈 및 6-아자우라실을 포함한다.
본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있는 안트라사이클린의 예는 다우노루비신(다우노마이신), 다우노루비신(리포좀), 독소루비신(아리아마이신), 독소루비신(리포좀), 에피루비신, 이다루비신, 현재 방광암의 치료에만 사용되는 발루비신, 및 미톡산트론 및 안트라사이클린 유사체, 특히 독소루비신을 포함한다.
본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있는 항미세소관 작용제의 예는 빈카 알칼로이드 및 탁산을 포함한다.
빈카 알칼로이드는 완전 자연 화학물질, 예를 들어 빈크리스틴 및 빈블라스틴 및 또한 반-합성 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 비노렐빈, 빈데신 및 빈플루닌을 포함한다.
탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 아브락산, 카바지탁셀 및 이들의 유도체를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 탁산의 유도체는 예를 들어, 마이셀형(micelluar) 제형의 탁산, 예컨대, 탁솔의 재제형(reformulation)을 포함하고, 유도체는 또한 합성 화학을 사용하여 탁산인 출발 물질을 개질시킨 화학 유도체를 포함한다.
본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있는 토포아이소머라제 저해제는 유형 I 토포아이소머라제 저해제, 유형 II 토포아이소머라제 저해제 및 유형 II 토포아이소머라제 독소를 포함한다. 유형 I 저해제는 토포테칸, 이리노테칸, 인도테칸 및 인디미테칸을 포함한다. 유형 II 저해제는 하기 구조식을 갖는 제니스테인 및 ICRF 193을 포함한다:
Figure pct00015
유형 II 독소는 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 인산염, 테니포사이드 및 독소루비신 및 플루오로퀴놀론을 포함한다.
일 실시형태에서 화학요법은 PARP 저해제이다.
일 실시형태에서 사용되는 화학치료제의 조합물은 예를 들어 플라틴 및 5-FU 또는 이의 전구약물, 예를 들어 시스플라틴 또는 옥사플라틴 및 카페시타빈 또는 젬시타빈, 예컨대, FOLFOX이다.
일 실시형태에서 화학요법은 화학치료제, 특히 세포독성 화학치료제의 조합물을 포함한다.
일 실시형태에서 화학요법 조합물은 플라틴, 예컨대, 시스플라틴 및 플루오로우라실 또는 카페시타빈을 포함한다.
일 실시형태에서 화학요법 조합물은 카페시타빈 및 옥살리플라틴(XELOX)이다.
일 실시형태에서 화학요법은 폴린산과 5-FU의 조합물, 임의로 옥살리플라틴(FOLFOX)의 조합물이다.
일 실시형태에서 화학요법은 임의로 옥살리플라틴(FOLFIRINOX)과 조합하여, 폴린산, 5-FU 및 이리노테칸(FOLFIRI)의 조합물이다. 요법은 예를 들어, 폴린산(120분에 걸친 400㎎/m²[또는 2 x 250㎎/m²] IV)과 동시에 이리노테칸(90분에 걸쳐서 180㎎/m² IV); 그 다음 플루오로우라실(400 내지 500㎎/m² IV 볼러스), 이어서 플루오로우라실(46시간에 걸쳐서 2400 내지 3000㎎/m² 정맥내 주입)을 포함한다. 이러한 사이클은 전형적으로 2주마다 반복된다. 상기에 제시된 투여량은 사이클마다 달라질 수 있다.
일 실시형태에서 화학요법 조합물은 미세소관 저해제, 예를 들어 빈크리스틴 황산염, 에포싸일론 A, N-[2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-3-피리딘일]-4-메톡시벤젠설폰아마이드(ABT-751), 탁솔 유래 화학치료제, 예를 들어 파클리탁셀, 아브락산, 또는 도세탁셀 또는 이들의 조합물을 사용한다.
일 실시형태에서 화학요법 조합물은 mTor 저해제를 사용한다. mTor 저해제의 예는 에버롤리무스(RAD001), WYE-354, KU-0063794, 파파마이신(시롤리무스), 템시롤리무스, 데포롤리무스(MK-8669), AZD8055 및 BEZ235(NVP-BEZ235)를 포함한다.
일 실시형태에서 화학요법 조합물은 MEK 저해제를 사용한다. MEK 저해제의 예는 AS703026, CI-1040(PD184352), AZD6244(셀루메티닙), PD318088, PD0325901, AZD8330, PD98059, U0126-EtOH, BIX 02189 또는 BIX 02188을 포함한다.
일 실시형태에서 화학요법 조합물은 AKT 저해제를 사용한다. AKT 저해제의 예는 MK-2206 및 AT7867을 포함한다.
일 실시형태에서 조합물은 오로라 카이나제 저해제를 사용한다. 오로라 카이나제 저해제의 예는 오로라 A 저해제 I, VX-680, AZD1152-HQPA(바라서팁), SNS-314 메실레이트, PHA-680632, ZM-447439, CCT129202 및 베스페라딘을 포함한다.
일 실시형태에서 화학요법 조합물은 예를 들어 국제 특허 공개 제WO2010/038086호에 개시된 바와 같은 p38 저해제, 예컨대, N-[4-({4-[3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도]나프탈렌-1-일옥시}메틸)피리딘-2-일]-2-메톡시아세트아마이드를 포함한다.
일 실시형태에서 조합물은 Bcl-2 저해제를 사용한다. Bcl-2 저해제의 예는 오바토클락스 메실레이트, ABT-737, ABT-263(나비토클락스) 및 TW-37을 포함한다.
일 실시형태에서 화학요법 조합물은 항대사물질, 예컨대, 카페시타빈(젤로다), 플루다라빈 인산염, 플루다라빈(플루다라), 데시타빈, 랄티트렉세드(토무덱스), 젬시타빈 염산염 및/또는 클라드리빈을 포함한다.
일 실시형태에서 화학요법 조합물은 간시클로버를 포함하는데, 이것은 면역 반응 및/또는 종양 혈관화(vasculation)의 제어를 도울 수 있다.
일 실시형태에서 병용 요법 이후에 화학식 I의 화합물, 예컨대 바리티닙(상기에 기술된 용량을 비롯하여, 본 명세서에 정의된 바와 같음)을 포함하는 단일요법은 예를 들어 유지 요법으로 사용된다..
"포함하는"은 본 명세서의 맥락에서 "비롯한"을 의미하도록 의도된다. 기술적으로 적절한 경우, 본 발명의 실시형태는 조합될 수 있다.
실시형태는 특정 특징부/요소를 포함하는 것으로서 본 명세서에서 기술된다. 본 개시내용은 또한 상기 특징부/요소로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진 별개의 실시형태로 확장된다.
기술 문헌, 예컨대, 특허 및 출원은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 구체적으로 그리고 명시적으로 언급된 임의의 실시형태는 단독으로 또는 하나 이상의 추가 실시형태와 조합하여 면책의 기초를 형성할 수 있다.
본 발명은 이제 하기 실시예를 참고로 기술될 것이며, 이것은 단지 예시이고, 어떤 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 이해되어서는 안 된다.
[도면의 간략한 설명]
도 1은 신체에서 쓸개관의 위치를 도시한 도면.
도 2는 400㎎ 바리티닙 단일요법 1일-2회가 제공된 담관암종 환자에 대한 데이터.
도 3은 화학요법과 조합하여 400㎎ 바리티닙 1일-2회가 제공된 담관암종 환자에 대한 데이터.
도 4는 바리티닙 400㎎ 1일-2회 및 시스플라틴/카페시타빈 화학요법으로 치료된 56세 남성 담관암종 환자에 대한 데이터.
도 5는 바리티닙 500㎎ 1일-2회 및 시스플라틴/카페시타빈 화학요법으로 치료된 60세 남성 담관암종 환자에 대한 데이터.
도 6a는 300 내지 500㎎의 바리티닙 1일-2회 및 화학요법(타이완 사람 임상 시험)이 제공된 개인 담관암종 환자에 대한 시간에 따른 병변의 변화를 나타낸 도면.
도 6b는 300 내지 500㎎의 바리티닙 1일-2회 및 화학요법(싱가폴 임상 시험)이 제공된 개인 담관암종 환자에 대한 시간에 따른 병변의 변화를 나타낸 도면.
도 7a는 300 내지 500㎎의 바리티닙 1일-2회 및 화학요법(타이완 임상 시험)이 제공된 개인 담관암종 환자에서 기준선으로부터의 종양 크기의 최대 % 변화를 나타낸 도면.
도 7b는 300 내지 500㎎의 바리티닙 1일-2회 및 화학요법(타이완 임상 시험)이 제공된 개인 담관암종 환자에서 기준선으로부터의 종양 크기의 최대 % 변화를 나타낸 도면.
실시예
실시예 1 바리티닙 400㎎ 1일-2회 단일요법
45세 남성 IV기 담관암종 EGFR 양성(3+) 암 환자는 하기 이후에 진행성 질환을 가졌다:
Figure pct00016
젬시타빈으로의 1차 치료(부분적인 완화), 및
Figure pct00017
시스플라틴과 5-FU로의 2차 치료.
결과를 도 2에 나타낸다. 바리티닙 400㎎ 1일-2회로의 6회 치료 사이클 후, 간 종양은 크기가 최대 23% 감소하였고, 종양 마커 CA 19-9는 약 900U/㎖에서 약 250U/㎖로 떨어졌다.
실시예 2 바리티닙 400㎎ 1일-2회 단일요법
58세 남성, IV기, 간외 담관암종, 이전 치료:
Figure pct00018
휘플(Whipple)
Figure pct00019
방사선요법
Figure pct00020
6개월 동안 젬자르/시스플라틴
첫번째 6회 사이클 동안, 환자에게 바리티닙 400㎎을 BID로 시스플라틴((80㎎/㎡, 3주마다) 및 카페시타빈(1000㎎/㎡ BID, 2주 계속, 1주 중단)과 함께 연속적으로 제공하였다. 6회 사이클의 마지막에 영상 스캔은 종양 크기가 85.77% 감소하였음을 나타내었다. 6회 사이클 후, 환자에게 바리티닙 단일요법을 제공하였고, 8회 사이클의 마지막에 종양 스캔은 87% 감소를 나타내었다. 이 환자는 24주 동안 부분적인 완화를 나타내었다.
그러나, 10회 사이클 마지막에, 영상 스캔은 RECIST(최악의 경우에 대한 20% 초과의 증가)를 기준으로 질환 진행에 대한 표준을 충족시키는 정도로 커진 종양을 나타내었고, 따라서 환자는 본 연구로부터 중단되었다. 요약하면, 환자에게 바리티닙을 6주 사이클 동안 화학요법과 함께 제공하였고, 또 다른 4회 사이클(사이클당 3주) 동안 바리티닙 단일요법을 제공하였다.
결과를 도 3에 나타낸다.
실시예 3 바리티닙 400㎎ 1일-2회 경구 및 시스플라틴 / 카페시타빈 조합 화학요법을 사용한 담관암종의 치료
IV기 담관암종(3개의 병변)을 가진 56세 남성은 하기로의 치료 이후에 진행성 질환을 가졌다:
Figure pct00021
방사선요법, 및
Figure pct00022
젬시타빈(젬자르(등록상표)) 및 시스플라틴 - 6개월.
바리티닙 400㎎ 1일-2회, 시스플라틴 및 카페시타빈으로의 6회 치료 사이클 이후에, 환자는 85.77% 반응을 나타내었으며, 도 4를 참고하기 바란다. 어떤 용량 제한 독성도 첫번째 2회 치료 사이클에서 관찰되지 않았다. 바리티닙은 잘 용인되었다. 시스플라틴 및 카페시타빈 요법은 3주마다 14일 동안 1일 2회 카페시타빈 1000㎎/㎡ 경구 및 시스플라틴 80㎎/㎡ IV 주입이었다.
실시예 4 바리티닙 500㎎ 1일-2회 경구 및 시스플라틴 / 카페시타빈 조합 화학요법을 사용한 담관암종의 치료
IV기 담관암종을 가진 60세 남성은 방사선요법 및 주-2회 5-FU를 사용한 치료 이후에 진행성 질환을 가졌다.
바리티닙 경구 500㎎ 1일-2회, 시스플라틴 및 카페시타빈을 사용한 2회 치료 사이클 이후에, 환자는 4% 반응을 나타내었으며, 도 5를 참고하기 바란다. 시스플라틴 및 카페시타빈 요법은 3주마다 14일 동안 1일 2회 카페시타빈 1000㎎/㎡ 경구 및 시스플라틴 80㎎/㎡ IV 주입이었다.
실시예 5 바리티닙 400㎎ 1일-2회 경구 및 시스플라틴/5FU 조합 화학요법을 사용한 IV기 담관암종 및 전이성 임파선염의 치료
49세 남성은 2016년 1월에 IV기 담관암종 및 전이성 임파선염을 갖는 것으로 진단되었다. 시스플라틴/5-FU, 28-일 치료 사이클과 조합된 300㎎ BID 바리티닙의 1차 치료가 시작되기 전에 어떤 수술 또는 치료도 제공되지 않았다.
2016년 5월 5일 제1 반응일에, 종양 C2는 16% 감소되었다. 마지막 반응 종양 C4는 13%(2016년 5월 17일) 감소하였다. 환자의 현재 질환 상태는 안정한 질환이다.
실시예 6 300㎎ 바리티닙 및 FOLFOX를 사용한 간내 쓸개관 담관암종의 치료
간내 쓸개관 담관암종을 갖는 것으로서 2013년 진단된 51세 여성은 2013년 7월 15일에 우간 절제술의 형태의 수술을 받았다. 이전 요법은 젬시타빈 및 시스플라틴(2013년 8월 14일 내지 2014년 1월 8일의 기간)이었고, 2015년 5월 13일과 2015년 7월 1일 사이에 반복되었다. 이러한 치료로, 상태는 진행성 질환이었다.
환자에게 300㎎ BID로 감소된 바리티닙 400㎎ 및 FOLFOX의 9회 사이클의 조합물을 제공하였다. 이것 다음에 바리티닙 단일요법 7회 사이클을 수행하였다. 환자 상태는 부분 반응이며, 50% 종양 크기가 감소된다.
실시예 7 바리티닙 400㎎ 1일-2회 경구 및 시스플라틴/5FU 병용 화학요법을 사용한 IV 담관암종의 치료
2014년에 IV기 담관암종을 갖는 것으로 새로 진단된 69세 여성에게 수술(경피 경간 담관 조영술(percutaneous transhepatic cholangial drainage) 및 카테터경유 전방 색전술(transcatheter anterior embolization)), 그 다음 시스플라틴 s/5-FU 28-일 사이클과 조합된 바리티닙 400㎎ BID의 보조 치료를 제공하였다. 6회 사이클 후(2015년 7월 14일), 단지 400㎎ BID 바리티닙을 제공하였다. 환자는 10회 사이클의 단일요법을 끝냈다. 11회 사이클, 1일에서, 용량은 다음날 300㎎ BID로 감소되었다. 제1 반응을 2회 사이클의 치료, 2015년 3월 17일에 관찰하였다. 진행성 질환이 2016년 4월 12일에 단일요법 16회 사이클에서 관찰되었다. 이 환자는 화학요법과 조합하여 바리티닙의 6회 사이클 이후에 바리티닙 단일요법에 대해서 주목할 만한 질환 제어를 나타내었다.
실시예 8 바리티닙 400㎎ 1일-2회 경구 및 FOLFOX를 사용한 IV기 간내 담관암종의 치료
좌심실 절제술 후 수막종의 병력을 갖는 51세 여성은 2014년 8월에 간내 담관암종, IV기로 진단되었고, 문맥대정맥 림프절 및 간으로의 전이가 있었다. 그녀에게 좌간엽절제술(left hemihepatectomy), 그 다음 보조 젬시타빈 및 시스플라틴의 6회 사이클을 수행하였다. 환자의 질환은 2015년 5월에 진행되었고, 그녀에게 전이성 설정에서 1차 젬시타빈 및 시스플라틴을 제공하였고, 여기서 그녀는 반응하지 않았다. 젬시타빈 및 시스플라틴 상에서의 질환 진행 이후에, 그녀는 2015년 8월에 ASLAN001-002SG 연구에 참여하였고, mFOLFOX6과 조합하여 바리티닙 400㎎ BID(사이클당 2주)를 제공받았다. 현재(2016년 8월 22일), 환자는 바리티닙 및 mFOLFOX6의 9회 사이클, 뿐만 아니라 바리티닙 단일요법 9회 사이클이 끝났고, 18회 사이클 후에 완결된 최신 종양 평가는 기준선으로부터 최상의 반응으로 종양 크기가 53% 감소하는 부분적인 반응을 계속 나타낸다.
실시예 9 바리티닙 300㎎ 1일-2회 경구 및 시스플라틴/5FU 조합 화학요법 28일 사이클을 사용한 IV기 간내 담관암종 다발성 임파선염의 치료
2016년 5월 간내 담관암종 및 다발성 임파선염으로 진단된 64세 여성에게 1차 치료로서 바리티닙 병용 요법을 제공하였다.
환자에게 Cis/5-FU, 28-일 사이클과 조합된 300㎎ BID 바리티닙을 제공하였다. 현재 상태는 임상 시험이 진행 중이다.

Claims (22)

  1. 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00023
    ,
    이의 거울상이성질체 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 담관암(biliary duct cancer)을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00024
    ,
    이의 거울상이성질체 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 담관암종(cholangiocarcinoma) 환자를 치료하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 담관암은 쓸개암(gallbladder cancer)인, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 담관암종은 간내 담관(intrahepatic bile duct), 좌측 간관, 우측 간관, 공통 간관(common hepatic duct), 담낭관(cystic duct), 공통 쓸개관(common bile duct), 바터 팽대부(Ampulla of Vater) 및 이들의 조합으로부터 선택된 위치에 존재하는, 방법.
  5. 제1항, 제2항, 또는 제4항에 있어서, 담관암종은 간내에 존재하는, 방법.
  6. 제1항, 제2항, 제4항 또는 제5항에 있어서, 담관암종은 간외에 존재하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 바리티닙(Varlitinib):
    Figure pct00025
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 유리 염기로 제공되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 약제학적 제형으로서 투여되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 약제학적 제형은 경구로 투여되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 약제학적 제형은 1일-2회 투여되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 각각의 용량은 100 내지 900㎎ 범위인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 각각의 용량은 300 내지 500㎎ 범위인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 각각의 용량은 400㎎인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 제형은 단일요법으로서 사용되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 병용하여 사용되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 병용 요법(combination therapy)은 허셉틴 및/또는 퍼투주맙을 포함하는, 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 병용 요법은 아도-트라스투주맙을 포함하는, 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 요법은 화학치료제를 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화학료제는 독립적으로 플라틴(예컨대 시스플라틴 또는 옥살리플라틴), 젬시타빈, 카페시타빈, 5-FU, FOLFOX, FOLFIRI 및 FOLFIRINOX를 포함하는 군으로부터 선택되는, 방법.
  21. 담관암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  22. 담낭암(biliary cancer)의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019199137A1 (ko) 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 엘지화학 후처리 가교에 의한 분리막의 물성 향상 방법 및 이에 의한 분리막

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2788162T3 (es) 2015-09-04 2020-10-20 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Varlitinib para el uso en el tratamiento del cáncer resistente o refractario
WO2017184086A1 (en) * 2016-04-21 2017-10-26 Aslan Pharmaceuticals Pte. Ltd. Method of treating liver cancer
US11311548B2 (en) 2017-03-02 2022-04-26 Aslan Pharmaceuticals Pte. Ltd. Cancer therapy
WO2018160138A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Dhodh inhibitor for treating haematological cancer
WO2019012030A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) DHODH INHIBITOR AND CHK1 INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019083456A1 (en) * 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER FOR NORMALIZING ANGIOGENESIS IN A CANCER MASS
WO2019083455A1 (en) * 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER IN A PATIENT IDENTIFIED AS PRESENTING HER1, HER2 AND / OR HER3-ACTIVATED HERC-RECEPTOR CANCER CELLS
WO2019083458A1 (en) * 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR THE TREATMENT OF CANCER TO REDUCE HYPOXIA
WO2019083457A1 (en) * 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER IN A PATIENT IDENTIFIED AS MUTATION OF THE BETA-CATENIN PATHWAY
KR20210090625A (ko) * 2018-10-09 2021-07-20 아슬란 파마슈티컬스 피티이 엘티디 바를리티닙의 말론산 염
GB201913123D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913121D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913122D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913124D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102432552B (zh) * 2003-08-14 2016-01-20 阿雷生物药品公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物
CA2676168A1 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Schering Corporation Pharmaceutical compositions and methods of using temozolomide and multi-targeted kinase inhibitors
GB0706633D0 (en) 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd Combination
WO2010127417A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Katholieke Universiteit Leuven Hepatocellular carcinoma
EP2444088A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-25 Almirall, S.A. Amino derivatives for the treatment of proliferative skin disorders
CA2862390A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Dnatrix, Inc. Biomarkers and combination therapies using oncolytic virus and immunomodulation
WO2014022138A2 (en) 2012-07-30 2014-02-06 Alex Wah Hin Yeung Live and in-vivo tumor specific cancer vaccine system developed by co-administration of either at least two or all three of the following components such as tumor cells, an oncolytic virus vector with transgenic expression of gm-csf and an immune checkpoint modulator
WO2014133071A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
CN104415335A (zh) 2013-09-02 2015-03-18 北京中康万达医药科技有限公司 体内个体化系统免疫治疗方法和装置
US10350275B2 (en) 2013-09-21 2019-07-16 Advantagene, Inc. Methods of cytotoxic gene therapy to treat tumors
BR112016009200A8 (pt) 2013-10-25 2020-03-24 Pharmacyclics Llc uso de um inibidor de btk e um inibidor imune do ponto de verificação
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
AU2015335607B2 (en) 2014-10-24 2020-04-23 Calidi Biotherapeutics, Inc. Combination immunotherapy approach for treatment of cancer
ES2788162T3 (es) 2015-09-04 2020-10-20 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Varlitinib para el uso en el tratamiento del cáncer resistente o refractario
US20190117655A1 (en) 2015-09-04 2019-04-25 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Treatment of Biliary Duct Cancer
WO2017184086A1 (en) 2016-04-21 2017-10-26 Aslan Pharmaceuticals Pte. Ltd. Method of treating liver cancer
CN109641910A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯二氮*及其缀合物
GB201611580D0 (en) 2016-07-01 2016-08-17 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Method
WO2019083458A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR THE TREATMENT OF CANCER TO REDUCE HYPOXIA
WO2019083455A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER IN A PATIENT IDENTIFIED AS PRESENTING HER1, HER2 AND / OR HER3-ACTIVATED HERC-RECEPTOR CANCER CELLS
WO2019083457A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER IN A PATIENT IDENTIFIED AS MUTATION OF THE BETA-CATENIN PATHWAY
WO2019083456A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER FOR NORMALIZING ANGIOGENESIS IN A CANCER MASS

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019199137A1 (ko) 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 엘지화학 후처리 가교에 의한 분리막의 물성 향상 방법 및 이에 의한 분리막

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Publication number Publication date
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