ES2788162T3 - Varlitinib para el uso en el tratamiento del cáncer resistente o refractario - Google Patents

Varlitinib para el uso en el tratamiento del cáncer resistente o refractario Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos para el uso en el tratamiento del cáncer refractario o resistente, en donde cada dosis del compuesto de fórmula (I) está en el intervalo de 100 a 900 mg, y en donde cada dosis se administra una o dos veces al día.

Description

DESCRIPCIÓN
Varlitinib para el uso en el tratamiento del cáncer resistente o refractario
La presente descripción se refiere a una terapia que comprende un inhibidor de tirosina quinasa tipo I para el tratamiento de cánceres resistentes o refractarios. La presente descripción también se refiere a una nueva población de pacientes.
Antecedentes
Hay muchos cánceres que son difíciles de tratar y, aunque la terapia está disponible, parece existir o surgir, un grado de resistencia a la terapia. La resistencia primaria puede producirse porque el cáncer no responde al tratamiento desde el principio. La resistencia secundaria o adquirida también se produce con bastante frecuencia, lo que significa que una terapia a la que el paciente parece responder, en cierto momento, pierde su eficacia.
Existen numerosas razones para la resistencia, por ejemplo, algunos cánceres se descubren en un estadio tardío y/o simplemente no responden al tratamiento.
Los mecanismos por los cuales los cánceres evitan el efecto terapéutico incluyen, pero no se limitan a:
i) mutaciones que hacen que el cáncer sea menos vulnerable al tratamiento (por ejemplo, mutación del sitio de acción de la terapia),
ii) transporte activo del fármaco fuera del tumor, por ejemplo, por p-glicosilación,
iii) acumulación de defensas físicas, por ejemplo, estroma que inhiben ciertas respuestas inmunitarias, y iv) ciertos cánceres desarrollan vías para reparar el daño causado por algunas terapias contra el cáncer.
La heterogeneidad tumoral también puede contribuir a la resistencia, donde pequeñas subpoblaciones de células pueden adquirir o ya poseer estocásticamente algunas de las características que les permiten emerger bajo presión selectiva del fármaco. Este es un problema que enfrentan muchos pacientes con cáncer, y obviamente limita las alternativas terapéuticas que son eficaces y empeora el pronóstico.
Por lo tanto, en base a la respuesta del tumor a la terapia inicial, la resistencia del cáncer puede clasificarse en general en dos categorías, primaria y adquirida (Meads y otros, 2009; Lippert y otros, 2011). Si bien existe resistencia primaria a los fármacos antes de cualquier tratamiento dado, la resistencia adquirida se produce después de la terapia inicial. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes probablemente desarrollarán resistencia en cierto punto del tratamiento.
Por lo tanto, existe una gran necesidad clínica de mejores terapias para abordar esta necesidad insatisfecha del paciente.
(R)-N4-[3-cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(4-metil-4,5,-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina (Varlitinib, ASLAN001 Ejemplo 52 descrito en el documento WO2005/016346), es un inhibidor de pan-HER de molécula pequeña. Algunos de los pacientes que anteriormente habían recibido varias líneas de terapia que habían fracasado en algún momento recibieron monoterapia con Varlitinib que mostró un nivel de eficacia sorprendente. Por lo tanto, Varlitinib parece ser eficaz y capaz de superar la resistencia a la terapia primaria y secundaria en el cáncer.
Por lo tanto, los presentes inventores creen que un compuesto de fórmula (I), en particular Varlitinib, será útil en el tratamiento de cánceres refractarios y/o resistentes.
Resumen de la descripción
En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
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un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos para el uso en el tratamiento de un paciente humano con cáncer refractario o resistente, en donde cada dosis del compuesto de fórmula (I) está en el intervalo de 100 a 900 mg, y en donde cada dosis se administra una o dos veces al día.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es Varlitinib:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, el Varlitinib se emplea como una base libre.
En una modalidad, el cáncer no es cáncer gástrico.
Por lo tanto, en una modalidad, la descripción se refiere al tratamiento de una nueva población de pacientes donde los pacientes son refractarios o resistentes a una o más terapias contra el cáncer, por ejemplo, una quimioterapia contra el cáncer (quimioterapia citotóxica).
En una modalidad, el cáncer es recidivante o recurrente.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es (R)-N4-[3-cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(4-metil-4,5,-dihidrooxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) (tal como Varlitinib) se administra dos veces al día, por ejemplo, a una dosis en el intervalo de 100 mg a 900 mg en cada ocasión, en particular 300 mg, 400 mg o 500 mg cada dosis.
En una modalidad, la terapia contra el cáncer de acuerdo con la presente descripción consiste en Varlitinib, por ejemplo, administrado una o dos veces al día a una dosis en el intervalo de 100 mg a 500 mg, tal como 200 mg, 300 mg o 400 mg.
En algunos casos, los pacientes pueden beneficiarse al reducir la dosis inicial a 300 mg o 200 mg dos veces al día.
Otros pacientes pueden beneficiarse al recibir el compuesto de fórmula (I), tal como Varlitinib en un régimen que no es continuo, por ejemplo, tomar el medicamento en días alternos en lugar de cada día o tomar el medicamento durante cuatro días consecutivos seguidos de uno, dos o tres días sin medicamento.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) se administra como formulación farmacéutica que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) o es una formulación que comprende el mismo administrada por vía oral, por ejemplo, como tableta o cápsula.
En una modalidad, la población de pacientes objetivo es de EGFR y/o HER2 positivo o de HER2 amplificado.
En una modalidad, el tratamiento es terapia adyuvante, por ejemplo, después de la cirugía o después de la quimioterapia.
En una modalidad, la terapia de acuerdo con la presente descripción es terapia neoadyuvante, por ejemplo, para reducir un tumor antes de la cirugía o para aumentar la eficacia de la quimioterapia citotóxica.
En una modalidad, el tumor es un tumor sólido. En una modalidad, el cáncer es un cáncer primario, cáncer secundario, metástasis o una combinación de los mismos. En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción es adecuado para el tratamiento de tumores secundarios. En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción es adecuado para el tratamiento de tumores secundarios. En una modalidad, el cáncer es cáncer metastásico. En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción es adecuado para el tratamiento de cáncer primario y metástasis.
En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción es adecuado para el tratamiento de células cancerosas en un ganglio linfático, de un cáncer de acuerdo con la presente descripción.
En una modalidad, el paciente es un ser humano.
En una modalidad, la terapia de la presente descripción se emplea como una monoterapia.
Descripción detallada
El cáncer refractario, como se emplea en la presente descripción, se refiere a un cáncer que no responde a uno o más tratamientos contra el cáncer, por ejemplo, no responde a la quimioterapia o a una combinación de agentes quimioterapéuticos y/o no responde a la radioterapia o similares.
En la presente descripción, resistencia se emplea indistintamente con refractario, a menos que el contexto lo indique de otra manera.
En una modalidad, la resistencia es resistencia primaria.
En una modalidad, la resistencia es resistencia adquirida.
El colangiocarcinoma al que se hace referencia en la presente descripción es una forma de cáncer compuesta por células epiteliales mutadas (o células que muestran características de diferenciación epitelial) que se origina en los conductos biliares que drenan la bilis desde el hígado hacia el intestino delgado.
Las pautas generales de operabilidad incluyen:
• Ausencia de ganglios linfáticos o metástasis hepáticas
• Ausencia de afectación de la vena porta
• Ausencia de invasión directa de órganos adyacentes
• Ausencia de enfermedad metastásica generalizada
La monoterapia, como se emplea en la presente descripción, se refiere a la terapia dirigida a un receptor o familia de receptores, donde la terapia no se emplea en combinación con quimioterapia citotóxica. En particular, la terapia se dirige a uno o más receptores HER. En una modalidad, la monoterapia es una terapia pan-HER, por ejemplo, Varlinitib y/o una o más moléculas de anticuerpos (que incluyen o fragmentos de unión de anticuerpos específicos) para un receptor HER.
En una modalidad, la monoterapia se administra durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 meses o más.
En una modalidad, la terapia de la presente descripción emplea Varlitinib en combinación con un agente terapéutico biológico, tal como una o más moléculas de anticuerpo (que incluye un fragmento de unión de anticuerpo).
En una modalidad, el tratamiento de la presente descripción es terapia neoadyuvante, por ejemplo, para reducir el tumor/carcinoma antes de la cirugía para extirpar el tejido canceroso o antes de la quimioterapia, en particular para mejorar las posibilidades de éxito de la cirugía o para reducir la intensidad del tratamiento requerido.
En una modalidad, el tratamiento de la presente descripción es terapia adyuvante, por ejemplo, después de la cirugía para extirpar el tejido canceroso o después de la quimioterapia citotóxica o ambas.
En pacientes donde no se extirpa todo el tejido canceroso mediante cirugía, el paciente puede beneficiarse de la terapia adyuvante combinada que comprende un compuesto de fórmula (I) y quimioterapia o radioterapia, antes de recibir la monoterapia de acuerdo con la presente descripción.
El análisis de los pacientes para establecer si su cáncer es EGFR y HER2 positivo se conoce y es habitual en la técnica. Establecer si un cáncer es de HER2 amplificado también es habitual en la técnica.
Varlitinib a una dosis apropiada es capaz de inhibir HER1, HER2 y HER4 directamente y se cree que es capaz de inhibir HER3 indirectamente.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) (en particular Varlitinib) inhibe al menos la actividad de HER1 y HER2, HER1 y HER4 o HER2 y HER4.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) (en particular Varlitinib) inhibe al menos la actividad de HER1, HER2 y HER4, por ejemplo, inhibe directamente la actividad de HER1, HER2 y HER4.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) (en particular Varlitinib) inhibe la actividad de HERI, HER2, HER3 y HER4, por ejemplo, inhibe directamente la actividad de h ER1, HER2 y HER4, e inhibe indirectamente la actividad de h ER3. En una modalidad, cada dosis del compuesto de fórmula (I), (en particular Varlitinib) está en el intervalo de 100 a 900 mg, por ejemplo, cada dosis está en el intervalo de 300 a 500 mg, tal como 400 mg, por ejemplo, administrada una o dos veces al día, tal como dos veces al día.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I), tal como Varlitinib, se emplea con una combinación de inhibidores de HER, por ejemplo, una combinación de Varlitinib y Herceptin (trastuzumab) y/o pertuzumab. Sorprendentemente, una combinación de Varlitinib y Herceptin muestra más actividad terapéutica que cualquier entidad sola.
En una modalidad, el inhibidor de HER es una combinación de trastuzumab-emtansina y Varlitinib.
En una modalidad, el tratamiento de la presente descripción se administra para un cáncer no epitelial en el que la inhibición de HER es eficaz.
En una modalidad, el tratamiento de la presente descripción se administra para cáncer epitelial, por ejemplo, se selecciona de cáncer hepático, cáncer de los conductos biliares, cáncer de mama (tal como ningún cáncer de mama ER+), cáncer prostático, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, pancreático, cáncer de huesos, cáncer vesical, cáncer de cabeza y cuello, cáncer tiroideo, cáncer de piel, cáncer renal y cáncer esofágico, por ejemplo cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular y colangiocarcinoma.
En una modalidad, el cáncer se selecciona del grupo que comprende carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, cáncer de mama, cáncer prostático, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer pancreático y esofágico.
En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en una ubicación seleccionada de conductos biliares intrahepáticos, conducto hepático izquierdo, conducto hepático derecho, conducto hepático común, conducto cístico, conducto biliar común, ampolla de Vater y combinaciones de los mismos.
En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en b uinli caorn indturcathoepático.
En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en h uenp coántidcouc itzoquierdo.
En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en h uen cpoántidcouc dtoerecho.
En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en h uenp coántidcouc cto mún.
En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en c uíns ctiocnod. ucto
En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en b uinli caorn cdoumcúton.
En una modalidad, el cáncer de los conductos biliares se encuentra en d uena V am tepr.olla
En una modalidad, el cáncer epitelial es un carcinoma.
En una modalidad, el cáncer epitelial es un carcinoma.
En una modalidad, el tratamiento es terapia adyuvante, por ejemplo, después de la cirugía.
En una modalidad, el tumor es un tumor sólido. En una modalidad, el cáncer es un cáncer primario, cáncer secundario, metástasis o una combinación de los mismos. En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción es adecuado para el tratamiento de tumores primarios. En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción es adecuado para el tratamiento de tumores secundarios. En una modalidad, el cáncer es cáncer metastásico. En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción es adecuado para el tratamiento de cáncer primario y metástasis. En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción es adecuado para el tratamiento de cáncer secundario y metástasis. En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción es adecuado para el tratamiento de cáncer primario, cáncer secundario y metástasis.
En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción es adecuado para el tratamiento de células cancerosas en un ganglio linfático, de un cáncer de acuerdo con la presente descripción.
En una modalidad, el cáncer hepático es cáncer hepático primario. En una modalidad, el cáncer hepático es cáncer hepático secundario. En una modalidad, el cáncer hepático está en estadio 1,2, 3A, 3B, 3C, 4A o 4B.
En una modalidad, el cáncer gástrico está en estadio 0, I, II, III o IV.
En una modalidad, el paciente es un ser humano.
Cánceres
El cáncer hepático, como se emplea en la presente descripción, se refiere al cáncer del hígado, por ejemplo, carcinoma hepatocelular que incluye carcinoma fibrolamelar, colangiocarcinoma, angiosarcoma y hepatoblastoma.
El cáncer gástrico, como se emplea en la presente descripción, se refiere al cáncer del estómago, por ejemplo, cánceres de células escamosas, linfoma que incluye linfoma no Hodgkin, tumor del estroma gastrointestinal o tumores neuroendocrinos.
El cáncer prostático, como se emplea en la presente descripción, se refiere al cáncer de la próstata, por ejemplo, adenocarcinoma ductal, células transicionales (cáncer urotelial), cáncer de células escamosas, carcinoide de la próstata, cáncer de células pequeñas o sarcoma y cáncer sarcomatoide.
El cáncer pancreático, como se emplea en la presente descripción, incluye cánceres exocrinos (que incluyen formas raras de los mismos, tales como tumores císticos y cáncer de las células acinares), tumores pancreáticos endocrinos (que incluyen gastrinomas, insulinomas, somatoestatinomas, VIPomas, glucagonomas), pancreatoblastoma, sarcomas del páncreas y linfoma.
El cáncer de los conductos biliares, como se emplea en la presente descripción, se refiere al colangiocarcinoma (intrahepático, extrahepático), cáncer de vesícula biliar y carcinoma ampular.
El cáncer colorrectal, como se emplea en la presente descripción, se refiere al cáncer de colon y/o recto e incluye cánceres de células escamosas, tumores carcinoides, sarcomas y linfomas.
El cáncer de mama, como se emplea en la presente descripción, se refiere al cáncer de las mamas e incluye carcinoma ductal in situ, carcinoma lobular in situ, cáncer de mama ductal invasivo, cáncer de mama lobular invasivo, cáncer de mama invasivo, enfermedad de Paget, angiosarcoma de las mamas y tipos raros de cáncer de mama tales como cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, carcinoma cístico adenoideo del cáncer de mama metaplásico, cáncer de mama de tipo basal y cáncer de mama papilar.
El cáncer de ovario, como se emplea en la presente descripción, se refiere al cáncer de un ovario e incluye tumores graves, endometrioides, de células claras, mucinosos, indiferenciados o no clasificados, germinales y otros tumores de ovario raros tales como teratoma del ovario (teratoma maduro y teratoma inmaduro) y tumores de ovario limítrofes. Los cánceres epiteliales de ovario son graves, endometrioides, de células claras, mucinosos e indiferenciados o no clasificados.
Existen más de 30 tipos diferentes de cáncer de ovario que se clasifican de acuerdo con el tipo de célula a partir de la cual comienzan. Los tumores de ovario cancerosos pueden comenzar a partir de tres tipos celulares comunes:
• Epitelio superficial - células que cubren el revestimiento de los ovarios,
• Células germinales - células que están destinadas a formar ovocitos, y
• Células estromales - células que liberan hormonas y conectan las diferentes estructuras de los ovarios.
La presente descripción se refiere al tratamiento del cáncer de ovario de cualquier fuente, por ejemplo, como se describe en la presente descripción, en particular de células epiteliales. Los carcinomas epiteliales de ovario (EOC) representan de 85 a 90 por ciento de todos los cánceres de ovario.
Tumores epiteliales comunes - los tumores epiteliales de ovario se desarrollan a partir de las células que cubren la superficie externa del ovario. La mayoría de los tumores epiteliales de ovario son benignos (no cancerosos). Existen varios tipos de tumores epiteliales benignos, que incluyen adenomas serosos, adenomas mucinosos y tumores de Brenner. Los tumores epiteliales cancerosos son carcinomas, lo que significa que comienzan en el tejido que reviste los ovarios. Estos son los más comunes y peligrosos de todos los tipos de cáncer de ovario. Desafortunadamente, casi 70 por ciento de las mujeres con el cáncer epitelial de ovario común no se diagnostican hasta que la enfermedad está en estado avanzado.
Existen algunos tumores epiteliales de ovario cuya apariencia bajo el microscopio no los identifica claramente como cancerosos. Estos se llaman tumores limítrofes o tumores de bajo potencial maligno (tumores LMP). El método de la presente descripción incluye el tratamiento de este último.
Tumores de células germinales - los tumores de células germinales de ovario se desarrollan a partir de las células que producen los óvulos u ovocitos. La mayoría de los tumores de células germinales son benignos (no cancerosos), aunque algunos son cancerosos y pueden poner en peligro la vida. Las neoplasias malignas de células germinales más comunes son teratomas maduros, disgerminomas y tumores del seno endodérmico. Las neoplasias malignas de células germinales se producen con mayor frecuencia en adolescentes y mujeres de veinte años. Hoy en día, el 90 por ciento de las pacientes con neoplasias malignas de células germinales de ovario pueden curarse y conservan su fertilidad.
Tumores del estroma - los tumores del estroma ovárico son una clase rara de tumores que se desarrollan a partir de las células del tejido conectivo que mantienen unido el ovario y las que producen las hormonas femeninas, el estrógeno y la progesterona. Los tipos más comunes son los tumores de células de la granulosa y los tumores de células de Sertoli-Leydig. Estos tumores son bastante raros y generalmente se consideran cánceres de bajo grado, y aproximadamente el 70 por ciento se presenta como enfermedad en Estadio I (el cáncer se limita a uno o ambos ovarios).
Carcinoma peritoneal primario- la extirpación de los ovarios elimina el riesgo de cáncer de ovario, pero no el riesgo de un cáncer menos común llamado carcinoma peritoneal primario. El carcinoma peritoneal primario está estrechamente relacionado con el cáncer epitelial de ovario (tipo más común). Se desarrolla en las células del peritoneo (revestimiento abdominal) y se ve igual bajo un microscopio. Es similar en síntomas, diseminación y tratamiento.
Estadios del cáncer de ovario
Una vez realizado el diagnóstico de cáncer de ovario, el estadio de un tumor puede determinarse durante la cirugía, cuando el médico puede decir si el cáncer se ha diseminado fuera de los ovarios. Existen cuatro estadios del cáncer de ovario: Estadio I (enfermedad temprana) a Estadio IV (enfermedad avanzada). El plan de tratamiento y el pronóstico (el curso probable y el desenlace de su enfermedad) estarán determinados por el estadio del cáncer que tenga.
La siguiente es una descripción de los diversos estadios del cáncer de ovario:
Estadio I - El crecimiento del cáncer se limita al ovario u ovarios.
Estadio IA - El crecimiento se limita a un ovario y el tumor está confinado al interior del ovario. No hay cáncer en la superficie externa del ovario. No hay presencia de ascitis que contiene células malignas. La cápsula está intacta.
Estadio IB - El crecimiento se limita a ambos ovarios sin ningún tumor en sus superficies externas. No hay presencia de ascitis que contiene células malignas. La cápsula está intacta.
Estadio IC - El tumor se clasifica como Estadio IA o IB y hay presencia de uno o más de los siguientes: (1) el tumor está presente en la superficie externa de uno o ambos ovarios; (2) la cápsula se ha roto; y (3) hay ascitis que contiene células malignas o con lavados peritoneales positivos.
Estadio II - El crecimiento del cáncer afecta uno o ambos ovarios con extensión a la pelvis.
Estadio IIA - El cáncer se ha extendido y/o afecta el útero o las trompas de Falopio, o ambos.
Estadio IIB - El cáncer se ha extendido a otros órganos pélvicos.
Estadio IIC - El tumor se clasifica como Estadio IIA o IIB y hay presencia de uno o más de los siguientes: (1) el tumor está presente en la superficie externa de uno o ambos ovarios; (2) la cápsula se ha roto; y (3) hay ascitis que contiene células malignas o con lavados peritoneales positivos.
Estadio III - El crecimiento del cáncer afecta uno o ambos ovarios, y hay presencia de uno o ambos de los siguientes: (1 ) el cáncer se ha diseminado más allá de la pelvis hasta el revestimiento del abdomen; y (2) el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos. El tumor se limita a la pelvis verdadera, pero con extensión maligna histológicamente comprobada al intestino delgado o al epiplón.
Estadio IIIA - Durante la operación de estadificación, el profesional puede observar que el cáncer afecta a uno o ambos ovarios, pero no hay cáncer visible evidente en el abdomen y no se ha diseminado a los ganglios linfáticos. Sin embargo, cuando las biopsias se comprueban bajo un microscopio, se encuentran depósitos muy pequeños de cáncer en las superficies peritoneales abdominales.
Estadio IIIB - El tumor se encuentra en uno o ambos ovarios, y hay presencia de depósitos de cáncer en el abdomen que son lo suficientemente grandes como para que el cirujano los observe, pero no superan los 2 cm de diámetro. El cáncer no se ha diseminado a los ganglios linfáticos.
Estadio IIIC - El tumor se encuentra en uno o ambos ovarios, y hay presencia de uno o ambos de los siguientes:
(1 ) el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos; y/o (2) los depósitos de cáncer superan los 2 cm de diámetro y se encuentran en el abdomen.
Estadio IV - Esta es la etapa más avanzada del cáncer de ovario. El crecimiento del cáncer afecta uno o ambos ovarios y se han producido metástasis a distancia (diseminación del cáncer a órganos ubicados fuera de la cavidad peritoneal). El hallazgo de células de cáncer de ovario en el líquido pleural (de la cavidad que rodea los pulmones) también es evidencia de enfermedad en estadio IV.
En una modalidad, el cáncer de ovario es: tipo I, por ejemplo, IA, IB o IC; tipo II, por ejemplo, IIA, IIB o IIC; tipo III, por ejemplo, IIIA, IIIB o IIIC; o tipo IV.
La presente descripción se refiere al tratamiento de cualquier estadio del cáncer de ovario, en particular como se describe en la presente descripción.
Los cánceres de pulmón se clasifican de acuerdo con el tipo histológico y se clasifican por el tamaño y la apariencia de las células malignas observadas por un histopatólogo bajo un microscopio. Con fines terapéuticos, se distinguen dos clases generales: carcinoma de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de pulmón de células pequeñas.
En una modalidad, el cáncer epitelial es cáncer de pulmón, por ejemplo, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
Carcinoma de pulmón de células no pequeñas- los tres subtipos principales de NSCLC son adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y carcinoma de células grandes.
Casi 40 % de los cánceres de pulmón son un adenocarcinoma, que generalmente se origina en el tejido pulmonar periférico. Un subtipo de adenocarcinoma, el carcinoma bronquioloalveolar, es más común en mujeres que nunca han fumado y puede tener una mejor supervivencia a largo plazo.
El carcinoma de células escamosas representa aproximadamente el 30 % de los cánceres de pulmón. Típicamente, se producen cerca de las vías respiratorias grandes. En el centro del tumor se encuentra comúnmente una cavidad hueca y muerte celular asociada. Aproximadamente 9 % de los cánceres de pulmón son carcinomas de células grandes. Estos se llaman así porque las células cancerosas son grandes, con exceso de citoplasma, núcleos grandes y nucléolos conspicuos.
Carcinoma de pulmón de células pequeñas- en el carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC), las células contienen gránulos neurosecretores densos (vesículas que contienen hormonas neuroendocrinas), que le dan a este tumor una asociación con síndrome endocrino/paraneoplásico. La mayoría de los casos surgen en las vías respiratorias más grandes (bronquios primarios y secundarios). Estos cánceres crecen rápidamente y se diseminan temprano en el curso de la enfermedad. Sesenta a setenta por ciento tienen enfermedad metastásica en la presentación.
En una modalidad, el cáncer es carcinoma de pulmón no pequeño.
En una modalidad, se proporciona tratamiento del cáncer renal, por ejemplo, carcinoma de células renales y/o carcinoma de células uroteliales con el uso de un adenovirus oncolítico como se describe en la presente descripción. Otros ejemplos de cáncer renal incluyen carcinoma de células escamosas, tumor de células yuxtaglomerulares (reninoma), angiomiolipoma, oncocitoma renal, carcinoma del conducto de Bellini, sarcoma de células claras del riñón, nefroma mesoblástico, tumor de Wilms, tumor del estroma epitelial mixto, adenocarcinoma de células claras, carcinoma de células transicionales, papiloma invertido, linfoma renal, teratoma, carcinosarcoma y tumor carcinoide de la pelvis renal.
En una modalidad, el cáncer es cáncer vesical, por ejemplo, es cualquiera de varios tipos de neoplasias malignas que surgen del revestimiento epitelial (es decir, el urotelio) de la vejiga urinaria. Aproximadamente 90 % de los cánceres vesicales son carcinomas de células transicionales. El otro 10 % son carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células pequeñas y depósitos secundarios de cánceres en otras partes del cuerpo. La estadificación se proporciona a continuación.
T (Tumor primario)
TX No puede evaluarse el tumor primario
T0 No hay evidencia de tumor primario
Ta Carcinoma papilar no invasivo
Tis Carcinoma in situ ('tumor plano')
T1 El tumor invade el tejido conectivo subepitelial
T2a El tumor invade el músculo superficial (mitad interna)
T2b El tumor invade el músculo profundo (mitad externa)
T3 El tumor invade el tejido perivesical:
T3a Microscópicamente
T3b Macroscópicamente (masa extravesical)
T4a El tumor invade la próstata, el útero o la vagina
T4b El tumor invade la pared pélvica o la pared abdominal
N (Ganglios linfáticos)
• NX No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales
• N0 No hay metástasis en ganglios linfáticos regionales
• N1 Metástasis en un solo ganglio linfático de 2 cm o menos en su mayor dimensión
• N2 Metástasis en un solo ganglio linfático de más de 2 cm pero no más de 5 cm en su mayor dimensión, o en múltiples ganglios linfáticos, ninguna de más de 5 cm en su mayor dimensión
• N3 Metástasis en un ganglio linfático de más de 5 cm en su mayor dimensión
M (Metástasis a distancia)
• MX No puede evaluarse la metástasis a distancia
• M0 No hay metástasis a distancia
• M1 Metástasis a distancia.
El cáncer tiroideo, como se emplea en la presente descripción, se refiere al cáncer de la tiroides que se origina a partir de células tiroideas foliculares o parafoliculares e incluye cáncer tiroideo papilar (75 % a 85 % de los casos); cáncer tiroideo folicular (10 % a 20 % de los casos); cáncer tiroideo medular (5 % a 8 % de los casos)- cáncer de las células parafoliculares, a menudo parte de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 ; cáncer tiroideo poco diferenciado; cáncer tiroideo anaplásico (menos de 5 % de los casos) no responde al tratamiento y puede causar síntomas de presión, linfoma tiroideo, carcinoma tiroideo de células escamosas, sarcoma tiroideo.
El cáncer renal, como se emplea en la presente descripción, se refiere al cáncer de riñón, por ejemplo, carcinoma de células renales y carcinoma de células transicionales de la pelvis renal, tal como carcinoma de células escamosas, tumor de células yuxtaglomerulares (reninoma), angiomiolipoma, oncocitoma renal, carcinoma del conducto de Bellini, sarcoma de células claras del riñón, nefroma mesoblástico, tumor de Wilms, tumor del estroma epitelial mixto, adenocarcinoma de células claras, carcinoma de células transicionales, papiloma invertido, linfoma renal, teratoma, carcinosarcoma; tumor carcinoide de la pelvis renal.
El cáncer vesical, como se emplea en la presente descripción, se refiere al cáncer de la vejiga que incluye cáncer vesical de células transicionales, carcinoma in situ, cáncer papilar y tipos de cáncer vesical más raros, tales como cáncer de células escamosas y adenocarcinoma.
El cáncer esofágico, como se emplea en la presente descripción, se refiere al cáncer del esófago, que incluye carcinomas de células escamosas esofágicas, adenocarcinomas esofágicos y variantes de carcinoma de células escamosas y tumores no epiteliales, tales como leiomiosarcoma, melanoma maligno, rabdomiosarcoma, linfoma, entre otros.
El cáncer de cabeza y cuello, como se emplea en la presente descripción, se refiere al cáncer del cuello y/o la cabeza, que incluye cáncer de boca, cáncer de nasofaringe, cáncer de orofaringe, cáncer de senos paranasales y cáncer de glándulas salivales.
Agentes quimioterapéuticos
Agente quimioterapéutico y quimioterapia o agente citotóxico se emplean indistintamente en la presente descripción a menos que el contexto lo indique de otra manera.
Quimioterapia, como se emplea en la presente descripción, se refiere a agentes químicos o fármacos antineoplásicos específicos que son "selectivamente" destructivos para las células y tejidos malignos, por ejemplo, agentes alquilantes, antimetabolitos, que incluyen inhibidores de timidilato sintasa, antraciclinas, agentes antimicrotúbulos que incluyen alcaloides vegetales, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de parp y otros agentes antitumorales. En este contexto selectivamente se usa de manera flexible porque, por supuesto, muchos de estos agentes tienen efectos secundarios graves.
Los ejemplos de agentes alquilantes, que pueden emplearse en el método de la presente descripción incluyen un agente alquilante, mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, tetrazinas, aziridinas, platinos y derivados, y agentes alquilantes no clásicos.
Por ejemplo, un agente quimioterapéutico que contiene platino (también denominado platinos), tal como cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino, picoplatino, nedaplatino, triplatino y lipoplatino (una versión liposomal de cisplatino), en particular cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.
Las mostazas nitrogenadas incluyen mecloretamina, ciclofosfamida, melfalán, clorambucilo, ifosfamida y busulfán.
Las nitrosoureas incluyen N-Nitroso-N-metilurea (MNU), carmustina (BCNU), lomustina (CCNU) y semustina (MeCCNU), fotemustina y estreptozotocina. Las tetrazinas incluyen dacarbazina, mitozolomida y temozolomida.
Las aziridinas incluyen tiotepa, mitomicina y diazicuona (AZQ).
Los ejemplos de antimetabolitos, que pueden emplearse en el método de la presente descripción, incluyen antifolatos (por ejemplo, metotrexato y pemetrexed), análogos de purina (por ejemplo, tiopurinas, tales como azatiopurina, mercaptopurina, tiopurina, fludarabina (que incluye la forma de fosfato), pentostatina y cladribina), análogos de pirimidina (por ejemplo, fluoropirimidinas, tales como 5-fluorouracilo y profármacos del mismo, tales como capecitabina [Xeloda®]), floxuridina, gemcitabina, citarabina, decitabina, clorhidrato de raltitrexed (tomudex), cladribina y 6-azauracilo.
Los ejemplos de antraciclinas, que pueden emplearse en el método de la presente descripción, incluyen daunorrubicina (Daunomicina), daunorrubicina (liposomal), doxorrubicina (Adriamicina), doxorrubicina (liposomal), epirrubicina, idarrubicina, valrubicina que solo se usa actualmente para tratar el cáncer vesical y mitoxantrona, un análogo de la antraciclina, en particular doxorrubicina.
Los ejemplos de agentes antimicrotúbulos, incluyen alcaloides de la vinca y taxanos.
Los alcaloides de la vinca incluyen productos químicos completamente naturales, por ejemplo, vincristina y vinblastina, y también alcaloides de la vinca semisintéticos, por ejemplo, vinorelbina, vindesina y vinflunina.
Los taxanos incluyen paclitaxel, docetaxel y abraxano y derivados de los mismos. Los derivados de taxanos, como se emplea en la presente descripción, incluyen reformulaciones de taxanos como taxol, por ejemplo en formulaciones micelares, los derivados también incluyen derivados químicos en donde se emplea química de síntesis para modificar un material de partida que es un taxano.
Los inhibidores de topoisomerasa, que pueden emplearse en un método de la presente descripción incluyen inhibidores de topoisomerasa de tipo I, inhibidores de topoisomerasa de tipo II y venenos de topoisomerasa de tipo II. Los inhibidores de tipo I incluyen topotecán, irinotecán, indotecán e indimitecán. Los inhibidores de tipo II incluyen genisteína e ICRF 193 que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000010_0001
Los venenos de tipo II incluyen amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido y doxorrubicina y fluoroquinolonas.
Terapias combinadas sin quimioterapia
En una modalidad, la terapia de acuerdo con la presente descripción se emplea en combinación con una terapia adicional contra el cáncer, en donde la terapia adicional contra el cáncer no es una quimioterapia citotóxica. En un aspecto, la terapia adicional contra el cáncer es inmunoterapia contra el cáncer, por ejemplo, una molécula de anticuerpo, una citocina, una terapia celular y/o un virus oncolítico.
En una modalidad, la inmunoterapia contra el cáncer comprende un inhibidor de punto de regulación, por ejemplo, uno o más seleccionados del grupo que comprende un inhibidor de CTLA-4, un inhibidor de PD-1, un inhibidor de PD-L1, en particular un anticuerpo o fragmento de unión del mismo.
En una modalidad, la inmunoterapia contra el cáncer es alemtuzumab, ipilimumab, nivolumab, ofatumumab y rituximab.
En una modalidad, la terapia adicional contra el cáncer comprende ganciclovir, que puede ayudar a controlar las respuestas inmunitarias y/o la vascularización tumoral.
En una modalidad, la terapia adicional contra el cáncer incluye un inhibidor de PARP.
En una modalidad, la terapia combinada de acuerdo con la presente descripción comprende un inhibidor de RON, por ejemplo, como se describe en el documento WO2008/058229.
En una modalidad, la terapia adicional contra el cáncer incluye un inhibidor del metabolismo del cáncer con inhibición específica de la actividad de la enzima DHODH.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de ácido de ácidos minerales fuertes tales como sales de HCl y HBr y sales de adición de ácidos orgánicos fuertes, tales como una sal de ácido metanosulfónico, tosilatos, furoatos y similares, que incluyen disales, trisales de los mismos, tales como los ditosilatos.
"Que comprende" en el contexto de la presente solicitud significa que incluye. Cuando sea técnicamente apropiado, se pueden combinar modalidades de la invención. Las modalidades se describen en la presente descripción como que comprenden ciertas características/elementos. La descripción también se extiende a modalidades independientes que consisten o consisten esencialmente en dichas características/elementos.
Cualquier modalidad mencionada de manera específica y explícita en la presente descripción puede formar la base de una exclusión ya sea sola o en combinación con una o más modalidades adicionales.
Resumen de las figuras
La Figura 1 muestra la respuesta de un paciente a Varlitinib 400 mg dos veces al día como monoterapia
La Figura 2 muestra la respuesta del paciente para el Ejemplo 2
EJEMPLOS
Ejemplo 1 Monoterapia con Varlitinib 400 mg dos veces al día
Un paciente de cáncer de 45 años de edad en estadio IV de colangiocarcinoma EGFR positivo (3+) tenía enfermedad progresiva después de:
• tratamiento de primera línea con gemcitabina (remisión parcial), y
• tratamiento de segunda línea con cisplatino y 5-FU.
Los resultados se muestran en la Figura 1. Después del ciclo de tratamiento 6 con Varlitinib 400 mg dos veces al día, el tamaño de los tumores hepáticos disminuyó hasta 23 % y el marcador tumoral CA 19-9 cayó de ~ 900 U/ml a -250 U/ml.
Ejemplo 2 Terapia combinada de Varlitinib 400 mg dos veces al día
Un hombre de 58 años de edad, con colangiocarcinoma extrahepático en estadio IV y tratamiento previo:
• Whipple
• Radioterapia
• Gemzar/cisplatino durante 6 meses
Durante los primeros 6 ciclos, el paciente recibió Varlitinib 400 mg BID de manera continua con cisplatino (80 mg/m2 cada 3 semanas) y capecitabina (1000 mg/m2 BID, 2 semanas sí, 1 semana no). La exploración de imágenes al final del ciclo 6 mostró una reducción de 85,77 % en el tamaño del tumor. Después del ciclo 6, el paciente recibió monoterapia con varlitinib y la exploración del tumor al final del ciclo 8 mostró una reducción de 87 %. Este paciente mostró remisión parcial durante 24 semanas. Sin embargo, al final del ciclo 10, la exploración de imágenes mostró un tumor agrandado hasta el punto de que cumplía con los criterios de progresión de la enfermedad basados en RECIST (>20 % de aumento contra el punto más bajo), por lo que el paciente se retiró de este estudio. En resumen, el paciente recibió varlitinib con quimioterapia durante 6 ciclos y monoterapia con varlitinib durante otros 4 ciclos (3 semanas por ciclo).
Ejemplo 3 Tratamiento del colangiocarcinoma intrahepático en Estadio IV con Varlitinib 400 mg dos veces al día por vía oral y FOLFOX
Una mujer de 51 años de edad que tenía antecedentes personales de meningioma después de la escisión con craneotomía izquierda se diagnosticó con colangiocarcinoma intrahepático, estadio IV con metástasis a los ganglios linfáticos portacavales y el hígado en agosto de 2014. Recibió hemihepatectomía izquierda seguida de 6 ciclos de gemcitabina y cisplatino adyuvantes. La enfermedad de la paciente progresó en mayo de 2015 y recibió gemcitabina y cisplatino de primera línea en un entorno metastásico, a los que no respondió. Después de la progresión de la enfermedad con gemcitabina y cisplatino, se inscribió en el estudio ASLAN001-002SG en agosto de 2015 y recibió Varlitinib 400 mg BID en combinación con mFOLFOX6 (2 semanas por ciclo). Hasta la fecha (22 de agosto de 2016), la paciente ha completado 9 ciclos de Varlitinib y mFOLFOX6, así como, 9 ciclos de monoterapia con varlitinib y la última evaluación del tumor completada después del ciclo 18 continúa mostrando una respuesta parcial con una reducción de 53 % en el tamaño del tumor como la mejor respuesta desde el inicio del estudio.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000012_0001
un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos para el uso en el tratamiento del cáncer refractario o resistente, en donde cada dosis del compuesto de fórmula (I) está en el intervalo de 100 a 900 mg, y en donde cada dosis se administra una o dos veces al día.
2. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) es:
Figure imgf000012_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto de fórmula (I) se proporciona como la base libre.
4. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto de fórmula (I) se administra como una formulación farmacéutica.
5. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de fórmula (I) o una formulación farmacéutica que comprende el mismo se administra por vía oral.
6. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de fórmula (I) o una formulación farmacéutica que comprende el mismo se administra dos veces al día.
7. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde cada dosis del compuesto de fórmula (I) está en el intervalo de 100 a 500 mg.
8. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde cada dosis del compuesto de fórmula (I) está en el intervalo de 300 a 500 mg.
9. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 8 en donde cada dosis es de 400 mg.
10. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde el compuesto de fórmula (I) o una formulación que comprende el mismo se emplea como una monoterapia.
11. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la terapia es parte de una terapia combinada.
12. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la combinación incluye una inmunoterapia contra el cáncer que comprende un inhibidor de punto de regulación.
13. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el cáncer refractario o resistente es un cáncer epitelial.
14. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el cáncer es un tumor sólido.
15. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el cáncer se selecciona del grupo que comprende: cáncer hepático, cáncer de los conductos biliares, cáncer de mama (tal como ningún cáncer de mama ER+), cáncer prostático, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, pancreático, cáncer de huesos, cáncer vesical, cáncer de cabeza y cuello, cáncer tiroideo, cáncer de piel, cáncer renal y cáncer esofágico.
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