KR20210090625A - 바를리티닙의 말론산 염 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 바를리티닙(varlitinib)과 같은 화학식 I의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 염의 제조 방법, 상기 염으로부터 수득가능한 더 순수한 형태의 유리 염기, 및 이들 중 어느 하나를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
(I)
Figure pct00051

또한, 예를 들어 화학 요법제와 함께 병용 요법의 일부로서 포함하는 치료, 특히 암 치료에 사용하기 위한 염, 유리 염기 또는 이의 조성물이 제공된다.
본 개시내용은 또한 상기를 포함하는 조성물, 및 치료, 특히 암 치료에서의 상기 중 임의의 하나의 용도로 확장된다.

Description

바를리티닙의 말로네이트 염
본 개시내용은 바를리티닙(varlitinib)과 같은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 염의 제조 방법, 상기 염으로부터 수득가능한 더 순수한 형태의 유리 염기, 및 이들 중 어느 하나를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 예를 들어 화학 요법제와 함께 병용 요법의 일부로서 포함하는 치료, 특히 암 치료에 사용하기 위한 염, 유리 염기 또는 이의 조성물이 제공된다.
본 개시내용은 또한 신규의 다형 형태(polymorphic forms), 이를 포함하는 조성물, 및 치료, 특히 암 치료에서의 이의 용도로 확장된다.
치료하기 어려운 암이 많으며, 치료가 가능하더라도 치료에 대한 어느 정도의 저항이 존재하거나 나타난다. 암은 처음부터 치료에 반응하지 않기 때문에 일차 저항이 발생할 수 있다. 이는 사용된 치료법이 특정 유형의 암을 정확하고 효과적으로 그리고 충분히 표적으로 삼지 못하기 때문일 수 있다. 이차적 또는 후천적 내성도 매우 자주 발생하는데, 이는 초기에 환자가 시간이 지남에 따라 반응하는 것으로 보이는 치료법이 그 효능을 잃는다는 것을 의미한다. 예를 들어, 화학 요법을 사용하면 난소 상피, 원발성 복막 암으로 진단된 환자의 전체 약 80%가 1차 백금 기반 및 탁산 기반 화학 요법 후에 재발할 것이다. 화학 요법으로 간세포 암종을 치료하는 것은 보고된 반응율이 10 내지 20%이다. 이것은 매우 고무적인 통계는 아니다.
저항성에 대한 여러 가지 이유가 있으며, 예를 들어 일부 암은 말기 단계에서 발견되거나/되고, 단순히 치료에 반응하지 않는다.
암이 치료 요법의 치료 효과를 피하는 메커니즘은 다음을 포함하지만 이에 국한되지 않는다:
i) 암을 치료에 덜 민감하게 만드는 돌연변이(예를 들면, 치료 요법의 작용 부위의 돌연변이),
ii) 예를 들어 p-글리콜화에 의한 약물의 종양 밖으로의 적극적인 수송,
iii) 특정 면역 반응을 억제하는 간질 및 종양 관련 대식세포와 같은 물리적 방어 구축, 및
iv) 특정 암은 일부 항암 요법으로 인한 손상을 복구하는 경로를 개발함.
종양 이질성은 또한 저항성에 기여할 수 있는데, 여기서 세포의 작은 소집단은 선택적 약물 압력 하에서 나타날 수 있는 일부 기능을 획득하거나 확률적으로 이미 보유할 수 있다(예를 들면, 암 줄기 세포와 같은 메커니즘을 통함). 따라서 다수의 암 세포 또는 심지어 대다수의 암 세포는 치료를 받더라도, 저항성 세포는 동면 상태로 들어간 다음 나중에 다시 나타난다. 이것은 많은 암 환자들이 직면하는 문제이며, 효과적인 치료 대안을 제안하고, 예후를 악화시키는 것이 명백한다.
암 치료 지침은 권장되는 암 치료법을 설명하며, 여기에는 치료법이 사용되는 순서 또는 순서에 대한 권장 사항이 포함된다. 따라서 환자의 첫 번째 요법("첫 번째 라인")에서 질병 진행을 보이면 다음 요법("두 번째 라인")을 권장한다. 이러한 요법 권장 사항은 이용가능한 과학적 데이터 및 경험을 기반으로 하며, 하나의 요법에 대한 저항성이 다른 요법은 효과적일 수 있다는 것을 배제하지 않는다는 것을 보여준다. 말기 암은 대부분의 치료에 반응하지 않으며 더 이상 치료 방법이 없다. 이러한 암은 효과적인 새로운 치료법이 발견되지 않는 한 완전한 치료가 불가능하다.
담관암은 1차 및 2차 저항성의 대표적인 예이며, 1차 종양과 모든 전이가 둘 다 완전히 절제(외과적으로 제거)되지 않는 한 치료 불가능하고 빠르고 치명적인 악성 종양으로 간주된다. 담관암에 대한 치료법은 수술을 제외하고는 존재하지 않는다. 불행히도 대부분의 환자는 진단 당시 수술할 수 없는 진행된 단계의 질환을 앓고 있다. 담관암 환자는 일반적으로 치료되지는 않지만 화학 요법, 방사선 요법 및 기타 완화 치료 조치를 통해 관리된다. 이들은 또한 절제술이 확실하게 성공한 경우(또는 거의 성공한 경우) 보조 요법(즉, 수술 후 치료)으로 사용된다.
서반구에서 담관암은 선암(샘을 형성하거나 상당한 양의 점액을 분비하는 암)으로 분류되는 비교적 드문 종양이다. 서구 세계에서 연간 발병률은 100,000명당 1 내지 2건이다. 그러나 담관암의 비율은 지난 수십 년 동안 전 세계적으로 증가하고 있다. 또한 심각한 문제로 인식되는 것으로서 아시아 국가에서의 발생률이 더 높다.
(R)-N4-[3-클로로-4-(티아졸-2-일메톡시)-페닐]-N6-(4-메틸-4,5,-디하이드로-옥사졸-2-일)-퀴나졸린-4,6-디아민(ASLAN001 및 ARRY-543으로도 알려진 바를리티닙)(국제공개 WO2005/016346호에 개시된 실시예 52 참조)은 소분자 pan-HER 억제제이다. 이는 잠재적으로 흥미롭고 효과적인 치료제이다.
바를리티닙은 종래 기술에서 하기 반응식에 요약된 바와 같이 티오우레아 코어를 아닐린 헤드-기와 반응시킴으로써 제조된다:
Figure pct00001
Figure pct00002
이러한 미정제 염기 물질은 여기서 단계 7 물질로 나타낸다.
그러나 바를리티닙은 하기에서 설명하는 이유로 제조 및 정제가 어렵다. 단계 7의 유리 염기 물질은 결정질이다. 그러나 재결정화는 적절한 순도의 물질을 생성하지 못한다. 상업적 공정에서 여과 및 세척을 사용하여 화합물을 분리할 수 있다. 그러나 바를리티닙 유리 염기는 질소 압력 및/또는 진공 상태에서도 액체 흐름을 제한하는 매우 미세한 작은 바늘이나 미세 결정질 물질을 형성하는 경향이 있어 필터를 막기 때문에 여과가 어렵다.
예비 HPLC를 사용하여 화합물을 정제할 수 있지만 많은 양의 화합물이 필요한 경우 공정이 느리고 엄청나게 비싸다. 또한 prep-HPLC는 다량의 용매를 사용해야 하므로 안전하게 폐기해야 한다. 따라서 대량의 활성 제약 성분(API)을 정제하기 위해 예비 HPLC를 사용하는 것은 상업적으로 불가능하다. 화합물이 더 높은 수준의 순도로 상업적 규모로 만들어질 수 있다면 환자에게 더 좋을 것이며, 먼저 바람직하지 않은 불순물의 함량을 최소화하고 잠재적으로 치료가 비암 환자에게 및/또는 예방적으로 사용될 수 있기 때문이다.
현재 바를리티닙의 제조 공정은 추가의 두 단계, 즉 디토실레이트 염으로의 전환(여기서, "단계 8"로 지칭) 및 이어서 유리 염기로 다시 전환(여기서, "단계 9"로 지칭)을 포함하며, 그 결과 약 97% 순도의 물질이 생성된다. 이러한 물질은 여기서 단계 9 물질로 나타낸다. 그러나, 이러한 단계 9 물질에 존재하는 1개 또는 2개의 불순물, 예를 들어 아닐린 불순물 및/또는 티아졸린 불순물을 추가로 최소화하는 것이 바람직하다. 단계 8 물질의 경우, 큰 분자량을 가지므로 임상적으로 덜 바람직하며 강한 토스 산의 존재는 허용되지 않는 안정성 프로파일을 초래할 수 있다.
따라서 단계 8 및 단계 9 물질의 개선된 버전이 추가로 필요하다.
본 발명자들은 놀랍게도 바를리티닙 말로네이트의 약학적으로 허용가능한 특성이 양호하고 적어도 하나의 불순물, 예를 들어 아닐린 불순물의 양이 감소된 상업적 규모로 생산될 수 있음을 발견했다.
유리하게, 본 개시내용의 바를리티닙 염은 결정질이고, 결정 형태는 바늘이 아니며, 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 가지며, 예를 들어 수화물을 형성하는 경향이 낮고 위의 pH에서 적절한 용해도를 갖는다. 반대 이온 대 염기의 비율은 1:1이며, 이는 복잡하지 않고, 염의 전체 순도는 일반적으로 현재 단계 9의 유리 염기와 유사하거나 더 높은 수준이지만 일반적으로 아닐린 및/또는 티아졸린 불순물의 양이 감소되어 있다.
따라서, 현재 청구된 염은 고순도, 높은 안정성을 가지며, 상업적 규모로 생산될 수 있다. 게다가, 말로네이트 염은 또한 화학식 I의 화합물의 유리 염기보다 여과 및 취급이 더 용이할 수 있다. 또한, 상기 염은 예를 들어 아닐린 순도와 같은 적어도 하나의 불순물의 양이 감소되어 인간 치료 요법에 사용하기에 안전한 것으로 생각된다. 더욱이, 말로네이트로부터 방출된 유리 염기는 이전에 상업적 규모로 제거할 수 없었던 상응하는 아닐린 불순물의 양이 감소되어 있다. 이러한 순수한 버전의 유리 염기는 치료제로 사용되거나 다른 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
본 발명은 하기 단락으로 요약할 수 있다:
1. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00003
또는 이의 거울상 이성질체, 여기서 염은 말로네이트 염임.
2. 단락 1에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기인, 염:
Figure pct00004
(IA).
3. 단락 1 또는 2에 있어서, 상기 염의 순도는, 예를 들어 HPLC 또는 유사한 기술에 의해 분석될 때 면적/면적 값(면적 %)으로 표현해서, 97% 이상, 예컨대 97.5%, 98%, 98.5%, 99% 또는 99.5%인, 염.
4. 단락 1 내지 3 중 어느 한 단락에 있어서, 염은, 예를 들어 HPLC 또는 유사한 기술에 의해 분석될 때 면적/면적 값으로 표현해서, 0.1% 이하의 아닐린 불순물 C18H14ClN5OS을 함유하는, 염.
5. 단락 4에 있어서, 상기 아닐린 불순물은 화학식 II의 구조를 갖는, 염:
Figure pct00005
(II).
6. 단락 4 또는 5에 있어서, 상기 아닐린 불순물은 0.09% 이하, 예를 들어 0.08%, 0.06%, 0.05 이하로 존재하는, 염.
7. 단락 6에 있어서, 상기 아닐린 불순물은 0.04, 0.03, 0.02, 0.01% 이하, 특히 0.02% 이하로 존재하는, 염.
8. 단락 1 내지 7 중 어느 한 단락에 있어서, 염은, 예를 들어 HPLC 또는 유사한 기술에 의해 분석될 때 면적/면적 값(면적 %)으로 표현해서, 1.5% 이하, 예를 들어 1.5%, 1.4%, 1.3%, 1.2%, 1.1%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5% 이하의 티아졸린 불순물 C22H19ClN6OS2을 함유하는, 염.
9. 단락 8에 있어서, 아닐린 불순물은 화학식 III의 구조를 갖는, 염
Figure pct00006
(III).
10. 단락 1 내지 9 중 어느 한 단락에 따른 염을 포함하는 약학 조성물.
11. 단락 12에 있어서, 하나 이상의 단위 용량, 예를 들어 하나 이상의 정제 또는 캡슐로 제공되는, 약학 조성물.
12. 단락 12 또는 13에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용인, 약학 조성물.
13. 단락 12 내지 14 중 어느 한 단락에 있어서, 말로네이트 염에 의해 제공되는 유리 염기 등가물의 용량은 100 mg 내지 900 mg 범위, 예컨대 200 mg 내지 500 mg, 특히 200 mg, 300 mg 또는 400 mg인, 약학 조성물.
14. 치료에 사용하기 위한 단락 1 내지 11 중 어느 한 단락에 따른 염 또는 단락 12 내지 15 중 어느 한 단락에 따른 약학 조성물.
15. 암, 예를 들어 상피암을 치료하는데 사용하기 위한 단락 14에 따른 염 또는 약학 조성물.
16. 치료 방법으로서, 단락 1 내지 11 중 어느 한 단락에 따른 염 또는 단락 12 내지 15 중 어느 한 단락에 따른 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
17. 단락 18에 있어서, 상기 치료는 암을 위한 것인, 방법.
18. 암 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
19. 단락 14 내지 18 중 어느 한 단락에 있어서, 화학식 I의 염은 매일 2회 투여되는, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
20. 단락 14 내지 19 중 어느 한 단락에 있어서, 치료법은 추가 치료제를 포함하는, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
21. 단락 20에 있어서, 상기 추가 치료제는 항체 분자와 같은 생물학적 치료제인, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
22. 단락 20 또는 21에 있어서, 상기 항암제는 항체 분자와 같은 생물학적 치료제인, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
23. 단락 22에 있어서, 상기 생물학적 치료제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, EGFR 억제제, HER 억제제(예컨대, HER-2 억제제), 항-CD20 항체 분자, PARP 억제제, RON 억제제, 항-CD30 항체, 항-VEGF 항체, 상기 중 어느 하나를 포함하는 다중 특이적 형태, 및 상기 중 어느 하나의 접합된 형태를 포함하는 군으로부터 선택된 항체 분자인, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
24. 단락 14 내지 23 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 추가 치료제는 화학 치료제 또는 이의 결합물인, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
25. 단락 24에 있어서, 상기 화학 치료제는 백금계 화학 치료제, 플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 랄티트렉시드, 탁솔 및 이의 유도체, BGC 945, OSI-7904L, FOLFOX, FOLFIRI 및 FOLFIRINOX, 및 상기 중 둘 이상의 결합물인, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
26. 단락 25에 있어서, 상기 백금계 화학 치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴 및 이들의 결합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 특히 시스플라틴인, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
27. 단락 14 내지 26 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 추가 항암제는 DHODH 억제제인, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
28. 단락 27에 있어서, 상기 DHODH 억제제는 테리플루노미드, 레플루노미드, 브레퀴나르, 아토바쿠온; 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 국제공개 WO2010/102826호에 기재된 염, 예컨대 메글루민 염)으로부터 선택되는, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
Figure pct00007
; 비도플루디무스
Figure pct00008
;DD264
Figure pct00009
;A771726;
Figure pct00010
Figure pct00011
;
Figure pct00012
;
Figure pct00013
;
Figure pct00014
;
Figure pct00015
;
Figure pct00016
;
Figure pct00017
;
Figure pct00018
;
Figure pct00019
; ML390
Figure pct00020
DSM1:
Figure pct00021
;
Figure pct00022
;
Figure pct00023
; DSM74
Figure pct00024
;
Figure pct00025
;
Figure pct00026
;
산화환원
Figure pct00027
;
Figure pct00028
화학식 IV의 화합물:
Figure pct00029
(IV)
여기서,
R3는 CF2CF3, CF3, OCH2CH3 또는 CH2CH3이고;
R4는 F, CH3, CF3, SF3 또는 CL이고, 또는
상기 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
29. 단락 14 내지 28 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 추가 치료제는 소분자 PARP 억제제인, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
30. 단락 14 내지 29 중 어느 한 단락에 있어서, 암 환자를 화학치료에 민감하게 만드는데 사용하기 위한, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
31. 단락 14 내지 30 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 암은 간암(예컨대, 간세포 암), 담도암, 유방암(예컨대, ER+ 유방암은 아님), 전립선암, 결장직장암, 난소암, 자궁 경부암, 폐암, 위암, 췌장암, 골암, 방광암, 두경부암, 갑상선암, 피부암, 신장암, 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
32. 단락 31에 있어서, 상기 암은 위암, 간세포 암 및 담관암종, 예를 들어 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
33. 단락 14 내지 32 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 암은 화학치료와 같은 적어도 하나의 암 치료법에 불응성이거나/이고 내성이 있는, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
34. 단락 14 내지 33 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 암은 HER 양성(예컨대, HER 1, HER 2, HER 3 및/또는 HER4 양성) 또는 HER 증폭(예컨대, HER 1, HER 2, HER 3 및/또는 HER4 증폭)인, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
35. 예를 들어 HPLC 또는 유사한 기술로 분석하고, 면적/면적 값(면적 %)으로 표현할 때, 0.1% 이하, 예컨대 0.09 이하, 0.08% 이하, 0.06% 이하, 0.05% 이하의 아닐린 불순물 C18H14ClN5OS를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 활성 약학 성분(API) 또는 유리 염기로서 제공된 이의 거울상 이성질체.
36. 단락 35에 있어서, 화합물은 상기 정의된 화학식 IA의 것인, API.
37. 단락 35 또는 36에 있어서, 상기 아닐린 불순물은 상기 정의된 화학식 II의 구조를 갖는, API.
38. 단락 35 내지 37 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 유리 염기는 검출 한계를 초과하는 5개 이하, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 불순물을 포함하는, API.
39. 단락 35 내지 38 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 유리 염기는, 예를 들어 HPLC 또는 유사한 기술에 의해 분석될 때 면적/면적 값으로 표현해서, 1.5% 이하, 예컨대 1.5%, 1.4%, 1.3%, 1.2%, 1.1%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5% 이하의 양의 티아졸린 불순물 C22H19ClN6OS2를 함유하는, API.
40. 단락 39에 있어서, 상기 티아졸린 불순물은 상기 정의된 화학식 III의 구조를 갖는, API.
41. 단락 39 또는 40에 있어서, 상기 티아졸린 불순물은 0.75% 이하, 예컨대 0.5% 이하, 특히 0.4, 0.3, 0.2, 0.1% 이하로 존재하는, API.
42. 단락 35 내지 41 중 어느 한 단락에 있어서, 순도는 최소로 97%, 예를 들어 97.5 %, 97.6, 97.7, 97.8, 97.9, 98.0, 98.1, 98.2, 98.3, 98.4, 98.5, 98.6, 98.7, 98.8, 98.9, 99.0, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5 % 이상인, API.
43. 단락 35 내지 42 중 어느 한 단락에 따른 API를 포함하는 약학 조성물.
44. 단락 43에 있어서, 하나 이상의 단위 용량, 예를 들어 하나 이상의 정제 또는 캡슐로 제공되는, 약학 조성물.
45. 단락 43 또는 44에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용인, 약학 조성물.
46. 단락 43 내지 45 중 어느 한 단락에 있어서, 유리 염기의 용량은 100 mg 내지 900 mg 범위, 예컨대 200 mg 내지 500 mg, 특히 200 mg, 300 mg 또는 400 mg인, 약학 조성물.
47. 치료에 사용하기 위한 단락 35 내지 42 중 어느 한 단락에 따른 API 또는 단락 43 내지 46 중 어느 한 단락에 따른 약학 조성물.
48. 예를 들어, 암 환자를 화학치료에 민감하게 하는, 암, 특히 본원에 개시된 암을 치료하는데 사용하기 위한, 단락 47에 따른 API 또는 약한 조성물.
49. 치료 방법으로서, 단락 35 내지 42 중 어느 한 단락에 따른 API 또는 단락 43 내지 46 중 어느 한 단락에 따른 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
50. 단락 49에 있어서, 상기 치료는 암, 특히 본원에 개시된 암을 위한 것인, 방법.
51. 암 치료용 약제의 제조를 위한, 단락 35 내지 42 중 어느 한 단락에 따른 API 또는 단락 43 내지 46 중 어느 한 단락에 따른 조성물의 용도.
52. 단락 35 내지 51 중 어느 한 단락에 있어서, 화학식 I의 API는 매일 2회 투여되는, API, 조성물, 방법 또는 용도.
53. 단락 35 내지 52 중 어느 한 단락에 있어서, 치료법은 추가 치료제를 포함하는, API, 조성물, 방법 또는 용도.
54. 단락 53에 있어서, 상기 추가 치료제는 항암제인, API, 조성물, 방법 또는 용도.
55. 단락 53 또는 54에 있어서, 상기 항암제는 항체 분자와 같은 생물학적 치료제인, API, 조성물, 방법 또는 용도.
56. 단락 55에 있어서, 상기 생물학적 치료제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, EGFR 억제제, HER 억제제(예컨대, HER-2 억제제), 항-CD20 항체 분자, PARP 억제제, RON 억제제, 항-CD30 항체, 항-VEGF 항체, 상기 중 어느 하나를 포함하는 다중 특이적 형태, 및 상기 중 어느 하나의 접합된 형태를 포함하는 군으로부터 선택된 항체 분자인, API, 조성물, 방법 또는 용도.
57. 단락 53 내지 56 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 추가 치료제는 예를 들어 백금계 화학치료제, 피리미딘 유사체 및 이들 중 둘 이상의 결합물로부터 선택되는 화학 치료제 또는 이들의 결합물인, API, 조성물, 방법 또는 용도.
58. 단락 57에 있어서, 상기 화학 치료제는 백금계 화학 치료제, 플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 랄티트렉시드, 탁솔 및 이의 유도체, BGC 945, OSI-7904L, FOLFOX, FOLFIRI 및 FOLFIRINOX, 및 상기 중 둘 이상의 결합물인, API, 조성물, 방법 또는 용도.
59. 단락 58에 있어서, 상기 백금계 화학 치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴 및 이들의 결합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 특히 시스플라틴인, API, 조성물, 방법 또는 용도.
60. 단락 53 내지 59 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 추가 항암제는 DHODH 억제제인, API, 조성물, 방법 또는 용도.
61. 단락 60에 있어서, 상기 DHODH 억제제는 상기 단락 28에 주어진 목록으로부터 선택되는, API, 조성물, 방법 또는 용도.
62. 단락 53 내지 61 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 추가 치료제는 소분자 PARP 억제제인, API, 조성물, 방법 또는 용도.
63. 단락 35 내지 62 중 어느 한 단락에 있어서, 암 환자를 화학치료에 민감하게 만드는데 사용하기 위한, API, 조성물, 방법 또는 용도.
64. 단락 35 내지 63 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 암은 간암(예컨대, 간세포 암), 담도암, 유방암(예컨대, ER+ 유방암은 아님), 전립선암, 결장직장암, 난소암, 자궁 경부암, 폐암, 위암, 췌장암, 골암, 방광암, 두경부암, 갑상선암, 피부암, 신장암, 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, API, 조성물, 방법 또는 용도.
65. 단락 64에 있어서, 상기 암은 위암, 간세포 암 및 담관암종, 예를 들어 담도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, API, 조성물, 방법 또는 용도.
66. 단락 35 내지 65 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 암은 화학치료와 같은 적어도 하나의 암 치료법에 불응성이거나/이고 내성이 있는, API, 조성물, 방법 또는 용도.
67. 단락 35 내지 66 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 암은 HER 양성(예컨대, HER 1, HER 2, HER 3 및/또는 HER4 양성) 또는 HER 증폭인, API, 조성물, 방법 또는 용도
68. 하나 이상의 용매에 단락 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 염을 용해시킨 다음 염기를 첨가하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체의 유리 염기를 제조하는 방법.
69. 단락 60에 있어서, 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, 메틸렌 클로라이드, 에틸 디클로라이드, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 아세토니트릴:물 예를 들어, 아세톤, 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 또는 아세토니트릴:물을 포함하거나 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
70. 단락 69에 있어서, 상기 용매는 THF와 물 또는 아세톤과 물의 조합인, 방법.
71. 단락 68 내지 70 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 염기는 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산 세슘과 같은 알칼리금속 탄산 염; 탄산 수소 리튬, 탄산 수소 나트륨, 및 탄산 수소 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소 염; 리튬 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드 및 칼륨 하이드라이드와 같은 알칼리 금속 하이드라이드; 수산화 리튬, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 리튬 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 t- 부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로-[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU)과 같은 유기 아민을 포함하거나 또는 이로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리금속 탄산 염, 및 가장 바람직하게는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 수소화 나트륨, 칼륨 탄산 염 및 탄산 세슘인, 방법.
72. 단락 68 내지 71 중 어느 한 단락에 따른 방법으로 수득가능한 유리 염기.
하나의 양태에서, 암 환자를 화학치료에 민감하게 만들기 위해 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 말로네이트 염, 조성물 또는 용도가 제공된다.
하나의 실시양태에서, 암은 HER 양성(예컨대, HER 1 양성, HER 2 양성, HER 3 양성, HER 4 양성, HER 1 & HER 2 양성, HER 1 & HER 3 양성, HER 1 & HER 4 양성, HER 2 & HER 3 양성, HER 2 & HER 4 양성, HER 1, HER 2 & HER 3 양성; HER 1, HER 2 & HER 4 양성; HER 2, HER 3 & HER4 양성; HER 1, HER 2, HER 3 & HER4 양성) 또는 HER 증폭(예컨대, HER 1, 및/또는 HER 2 및/또는 HER 3 및/또는 HER4 증폭)이다.
또한 독립 양태로서 본원에 개시된 신규 다형성 형태, 이를 포함하는 약학적 제형 조성물 및 치료, 특히 본원에 개시된 암과 같은 암의 치료에서의 상기 중 어느 하나의 용도가 제공된다.
하나의 양태에서, 다형성 형태는 도 1에 나타낸 무수 알파 형태, 예를 들어 9.2 +/- 0.2, 10.35 +/- 0.2, 16.25 +/- 0.2, 18.6 +/- 0.2, 18.6 +/- 0.2 및 선택적으로 20.0 +/- 0.2에서 분말 굴절 패턴(특히 Cu Kalpha 방사선을 사용하여 측정한 경우)에서 적어도 X-선 라인(2-세타 값)을 나타내는 (R)-N4-[3-클로로-4-(티아졸-2-일메톡시)-페닐]-N6-(4-메틸-4,5,-디하이드로-옥사졸-2-일)-퀴나졸린-4,6-디아민(바를리티닙)이다.
하나의 실시양태에서, 다형성 형태는 도 12에 나타나 있다.
하나의 양태에서, 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체(예를 들어, 바를리티닙)를 적합한 용매 또는 둘 이상의 혼합물의 존재하에 말론산과 혼합하는 단계를 포함하는, 상기에서 기재된 바와 같은 염의 제조 방법이 제공된다.
하나의 실시양태에서, 미정제 단계 물질(예컨대, 미정제 단계 7 물질)이 본 개시내용에 따른 염을 제조하기 위해 사용된다. 상기는 현재 제조 공정의 두 단계를 제거하기 때문에 유리하다.
하나의 실시양태에서, 단계 9 유리 염기를 본 개시내용에 따른 염을 제조하기 위해 사용한다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체를 용매에 용해시키기 전에 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체(예컨대 바를리티닙)를 건조시키는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 예를 들어 용해-결정화-냉각 공정에 의해 염을 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 염은 4시간 주기로 1℃ 내지 40℃ 범위의 온도 순환에 의해 분리된다.
하나의 실시양태에서, 상기 온도 순환은 24시간 이상 동안 수행된다.
하나의 실시양태에서, 냉각/가열 속도는 1 ℃/분이다.
하나의 실시양태에서, 상기 공정에 이용되는 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, 메틸렌 클로라이드, 에틸 디클로라이드, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, N, N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 디이소프로필 에테르, 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 이의 결합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 상기 공정에 이용되는 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, 메틸렌 클로라이드, 에틸 디클로라이드, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 및 아세토니트릴:물, 예를 들면 아세톤, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 아세토니트릴:물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 상기 용매는 아세톤, 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 아세토니트릴:물, 예컨대 THF로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 상기 용매는 THF와 물의 결합물이다.
하나의 실시양태에서, 상기 용매는 아세톤과 물의 결합물이다.
하나의 실시양태에서, 상기 용매는 아세톤이다.
하나의 실시양태에서, 상기 용매는 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란이고, 특히 상기 용매는 무수 형태로 사용된다.
하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체는 10~15 부피의 용매, 예를 들어 Kg당 리터로 표현되는 12 부피의 용매에 용해된다(예를 들어, 1 Kg의 고체는 10 리터의 용매가 필요함).
하나의 실시양태에서, 사용된 말론산의 양은 사용된 용매의 양(예를 들어 g 또는 Kgs)과 질량이 동일하다.
하나의 실시양태에서, 하나 이상의 몰 당량으로서의 말론산을 유리 염기, 예를 들어 1, 1.1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75 또는 3 몰 당량에 첨가한다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 예를 들어 염을 하나 이상의 용매에 용해시킨 다음 염기를 첨가함으로써 말로네이트 염을 유리 염기로 전환하는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 약학적 조성물로서 말로네이트 염 또는 이로부터 유도된 유리 염기를 제형화하는 단계를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 유리 염기 또는 염은 약학적 조성물로서 제공된다.
하나의 양태에서, 본 개시내용에 따른 방법에 의해 수득 가능한 말로네이트 염, 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명자들은 놀랍게도 유리 염기를 말로네이트 염으로 전환한 다음 말로네이트 염을 다시 유리 염기로 전환함으로써 디토실레이트 염과 같은 염을 통과할 수 없는 방식으로 특정 불순물을 감소시킬 수 있음을 발견했다. 이는 말로네이트 염 또는 이로부터 유래된 유리 염기 또는 후자로부터 유래된 염 형태의 약학적 활성 성분(API)이 바람직한 불순물 프로파일을 갖는 상업적 규모(실험실 규모와 반대)로 제조될 수 있도록 한다.
따라서, 하나의 양태에서, 상기에서 정의된 화학식 I의 약학적 활성 성분(API) 또는 이의 거울상 이성질체가 제공되며, 이는 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.06%, 0.05% 이하의 아닐린 불순물, 예컨대 C18H14ClN5OS를 포함하는 유리 염기를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 상기 API(제조 마지막 단계의 염기 또는 염)는 HPLC와 같은 분취 액체 크로마토그래피의 대상이 아니다.
유리하게는, API가 상업적 규모로 제조될 때 개선된 순도 프로파일을 갖는다. 불순물을 제거하면 안정성 프로필이 개선될 수도 있다.
하나의 실시양태에서, 화합물은 상기에서 정의한 화학식 IA를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 상기 유리 염기는 분자량이 약 483인 티아졸린 불순물을 함유한다.
하나의 실시양태에서, 상기 티아졸린 불순물은 C22H19ClN6OS2이다.
하나의 실시양태에서, 티아졸린 불순물은 상기 정의된 화학식 III의 구조를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 상기 티아졸린 불순물은 1.5% w/w 이하, 예를 들면 1% ww 이하, 예컨대 0.9% w/w 이하, 0.8% w/w 이하 또는 0.7% w/w 이하, 특히 0.6% w/w 이하로 존재한다.
하나의 실시양태에서, 상기 티아졸린 불순물은 0.75% w/w 이하, 예컨대 0.5% w/w 이하, 특히 0.4, 0.3, 0.2, 0.1% w/w 이하로 존재한다.
하나의 실시양태에서, 상기 API 순도는 최소 97% w/w, 예를 들면 97.5%, 97.6, 97. 7, 97.8, 97.9, 98.0, 98.1, 98.2, 98.3, 98.4, 98.5, 98.6, 98.7, 98.8, 98.9, 99.0, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5% w/w 이상이다.
하나의 양태에서, 본원에서와 같은 API 또는 이로부터 유래된 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 단위 용량으로 제공된다.
하나의 실시양태에서, 약학적 조성물은 경구 투여용이다.
하나의 실시양태에서, 유리 염기의 용량은 100 mg 내지 900 mg, 예컨대 200 mg 내지 500 mg 범위, 특히 200 mg, 300 mg, 또는 400 mg이다.
하나의 양태에서, 치료에 사용하기 위한, 예를 들어 암 치료에 사용하기 위한, 예컨대 암 환자를 화학치료에 민감하게 만들기 위해 사용하기 위한, API, 이로부터 유래된 염, 또는 본원에 기재된 것과 같은 동일한 것 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
하나의 양태에서, 상기 기재된 바와 같은 치료학적 유효량의 API 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다.
하나의 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 약학적으로 유효량을 투여하는 단계를 포함하면, 치료 방법에 사용하기 위한, 특히 암의 치료에 사용하기 위한, 예컨대 암 환자를 화학치료에 민감하게 만들기 위해 사용하는, API, 이의 유래 염 또는 이 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
하나의 양태에서, 암 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 것과 같이, API, 이로부터 유래된 염, 또는 이 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
하나의 실시양태에서, API, 이로부터 유래된 염 또는 이 중 어느 하나를 포함하는 조성물은 매일 2회 투여된다.
하나의 실시양태에서, API 치료법은 추가 치료제를 포함한다.
화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 기재된 치료법 및 용도는 본 개시내용의 API를 동일하게 적용한다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 용매에 상기에서 기재된 것과 같은 염을 용해시킨 다음 염기를 첨가하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체의 유리 염기를 제조하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 상기 공정에 이용되는 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, 메틸렌 클로라이드, 에틸 디클로라이드, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 디이소프로필 에테르, 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 이의 결합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-프로판올, tert-부탄올, n-부탄올, 메틸렌 클로라이드, 에틸 디클로라이드, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 아세토니트릴:물, 예를 들면 아세톤, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 아세토니트릴:물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 상기 용매는 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란이고, 특히 무수물로 이용되는 용매이다.
하나의 실시양태에서, 상기 용매는 THF, 물 및 에탄올의 결합물이다.
하나의 실시양태에서, 상기 염기는 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산 세슘과 같은 알칼리금속 탄산 염; 탄산 수소 리튬, 탄산 수소 나트륨, 및 탄산 수소 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소 염; 리튬 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드 및 칼륨 하이드라이드와 같은 알칼리 금속 하이드라이드; 수산화 리튬, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 리튬 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 t- 부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로-[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU)과 같은 유기 아민을 포함하는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리금속 탄산 염, 및 가장 바람직하게는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 수소화 나트륨, 칼륨 탄산 염 및 탄산 세슘이다.
하나의 양태에서, 본 개시내용에 따른 방법에 의해 수득 가능한 유리 염기가 제공된다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른, 화학식 I의 화합물의 말로네이트 염 또는 유리 염기(API 포함), 예컨대 바를리티닙, 이로부터 유래된 염 또는 이의 약학적 조성물은 예를 들면, 추가 HER 억제제, 예를 들면, 화학식 I의 화합물(예컨대, 바를리티닙)과 허셉틴(Herceptin)(트라스투주맙(trastuzumab)) 및/또는 퍼투주맙(Pertuzumab)의 결합물에 이용된다. 놀랍게도 바를리티닙과 허셉틴의 결합물은 단독보다 더 많은 치료 활성을 나타낸다.
하나의 실시양태에서, 상기 결합물은 아도-트라스투주맙-엠탄신(ado-trastuzumab-emtansine) 및 말로네이트 염, 화학식 I의 화합물의 유리 염기(API 포함), 예컨대 바를리티닙 또는 이로부터 유래된 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들 중 어느 하나를 포함하는 이의 약학적 조성물을 포함한다.
HER 억제제의 이러한 결합물은 화학 치료제, 예를 들어 본원에 개시된 화학 치료제와 함께 사용될 수 있다.
적절한 용량의 바를리티닙은 HER1, HER2 및 HER4를 직접 억제할 수 있으며 HER3를 간접적으로 억제할 수 있는 것으로 생각된다.
하나의 실시양태에서, 말로네이트 염, 또는 바를리티닙과 같은 화학식 I의 화합물의 유리 염기(API 포함), 이로부터 유래된 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들 중 어느 하나의 약학적 조성물은 HER1 및 HER2, HER1 및 HER4 또는 HER2 및 HER4의 활성을 억제한다.
하나의 실시양태에서, 바를리티닙과 같은 화학식 I의 화합물의 염 또는 유리 염기(API 포함) 또는 이의 약학적 조성물은 적어도 HER1, HER2 및/또는 HER4의 활성을 억제하며, 예를 들어 HER1, HER2 및/또는 HER4의 활성을 직접적으로 억제한다.
하나의 실시양태에서, 바를리티닙과 같은 화학식 I의 화합물의 염 또는 유리 염기(API 포함) 또는 이의 약학적 조성물은 HER1, HER2, HER3 및 HER4의 활성을 억제하고, 예를 들어 HER1, HER2 및 HER4의 활성을 직접적으로 억제하고, HER3의 활성을 간접적으로 억제한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명에 따른 말로네이트 염, 화학식 I의 화합물의 유리 염기(API 포함), 예컨대 바를리티닙, 이로부터 유래된 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적 조성물은 28일 치료 주기로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 표적 환자 집단은 EGFR 및 HER2 양성이거나 HER2 증폭이다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료는 HER 억제가 효과적인 비-상피암에 대해 투여된다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료는 예를 들어 단락 31에 열거된 바와 같은 상피암, 예를 들어 위암에 대해 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 상피암은 암종이다.
하나의 실시양태에서, 암은 간세포 암종, 담관암, 유방암, 전립선암, 결장암, 난소암, 폐암, 위암, 췌장암 및 식도암을 포함하는 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 담관암은 간내 담관, 좌측 간관, 우측 간관, 공통 간관, 담낭 관, 총 담관, 바터 팽대부 및 이들의 조합으로부터 선택된 위치에 있다.
하나의 실시양태에서, 담관암은 간내 담관에 있다. 하나의 실시양태에서, 담관암은 좌측 간관에 있다. 하나의 실시양태에서, 담관암은 우측 간관에 있다. 하나의 실시양태에서, 담관암은 공통 간관에 있다. 하나의 실시양태에서, 담관암은 담낭 관에 있다. 하나의 실시양태에서, 담관암은 총 담관에 있다. 하나의 실시양태에서, 담관암은 바터 팽대부에 있다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 치료법, 예컨대 결합 치료법은 예를 들어 수술 후의 보조 치료법이다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 치료법, 예컨대 결합 치료법은 예를 들어 수술 전 종양을 축소시키는 신보조 치료이다.
하나의 실시양태에서, 상기 종양은 고형 종양이다. 하나의 실시양태에서, 암은 원발성 암, 이차 암, 전이 또는 이들의 조합이다. 하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료는 이차 종양 치료에 적합하다. 하나의 실시양태에서, 암은 전이성 암이다. 하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료는 원발성 암 및 전이 치료에 적합하다. 하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료는 이차 암 및 전이 치료에 적합하다. 하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료는 원발성 암, 이차 암 및 전이 치료에 적합하다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 치료는 본 개시내용의 암에 대한 림프절에서 암성 세포의 치료에 적합하다.
하나의 실시양태에서, 간암은 원발성 간암이다. 하나의 실시양태에서, 간암은 이차 간암이다. 하나의 실시양태에서, 간암은 단계 1, 2, 3A, 3B, 3C, 4A 또는 4B이다.
하나의 실시양태에서, 간암은 단계 0, I, II, III 또는 IV이다.
하나의 실시양태에서, 바를리티닙은 예를 들어, 본 개시내용의 결합 치료법 후, 예를 들어 200 mg, 300 mg 또는 400 mg과 같은 100 mg 내지 500 mg 범위의 용량으로 1일 1회 또는 2회 투여되는 단일 치료법으로 지속한다.
하나의 실시양태에서, 상기 단일 치료법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60개월 이상 동안 투여된다.
하나의 실시양태에서, 환자는 인간이다.
도 1 바를리티닙의 X-선 분말 회절(XRPD) 분석의 결과를 나타내는 그래프
도 2 바를리티닙의 열중량 분석(TG/DTA)의 분석 결과를 나타내는 그래프
도 3 바를리티닙의 NMR 분석의 결과를 나타내는 그래프
도 4 1차 염 스크린의 XRPD 분석 결과를 표시한다.
도 5 말론산에 대한 1차 염 스크린 데이터의 결과를 보여주는 그래프
도 6 편광 렌즈와 비편광 렌즈를 사용하여 촬영한 바를리티닙의 말론산 염의 PLM 분석 이미지. 아세톤으로부터의 (A) 및 THF로부터의 (B)
도 7 바를리티닙의 말로네이트 염의 XRPD 분석의 결과를 나타내는 그래프
도 8 편광 렌즈와 비편광 렌즈를 사용하여 촬영한 바를리티닙의 말로네이트 염의 PLM 분석 이미지
도 9 바를리티닙의 말로네이트 염에 대한 TG/DTA 분석 결과를 나타내는 그래프
도 10 바를리티닙의 말로네이트 염에 대한 DSC 분석 결과를 나타내는 그래프
도 11 바를리티닙의 말로네이트 염에 대한 DVS 분석 결과를 나타내는 그래프
도 12 바를리티닙의 말로네이트 염의 DVS 후 XRPD 분석 결과를 나타내는 그래프
도 13 바를리티닙의 말로네이트 염의 NMR 분석 결과를 나타내는 그래프
도 14 바를리티닙의 말로네이트 염의 HPLC에 의한 순도 분석 결과를 나타내는 그래프
도 15 바를리티닙의 말로네이트 염의 저장 시험 결과를 나타내는 그래프
도 16 바를리티닙의 말로네이트 염의 수화 연구 결과를 나타내는 그래프
도 17 바를리티닙의 말로네이트 염의 불균화 반응 연구 결과를 나타내는 그래프
도 18 바를리티닙의 말로네이트 염의 열역학 용해도 분석 결과를 나타내는 그래프
도 19 바를리티닙의 말로네이트 염의 수 용해도 분석 결과를 나타내는 그래프
도 20 바를리티닙의 말로네이트 염의 순도 분석 결과를 나타내는 그래프. 검은 색 선은 바를리티닙의 순도를 나타낸다. 회색 선은 수분 함량 %를 나타낸다.
본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 달리 지시되지 않는 한 화학식 IA의 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"은 치료법, 특히 인간 치료법에 사용하기에 적합한 염 형태를 지칭한다.
약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 나트륨 염, 칼륨 염 및 리튬 염과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 알루미늄 염, 철 염, 아연 염, 구리 염, 니켈 염, 코발트 염 등의 금속 염; 암모늄 염, t-옥틸아민 염, 디벤질아민 염, 모르폴린 염, 글루코사민 염, 페닐 글리신 알킬 에스테르 염, 에틸렌디아민 염, N- 메틸글루카민 염, 구아니딘 염, 디에틸아민 염, 트리에틸아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염, 클로로프로카인 염, 프로카인 염, 디에탄올아민 염, N-벤질-N-펜에틸아민 염, 피페라진 염, 테트라메틸암모늄 염 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄 염과 같은 아민 염; 라이신 염, 오르니틴 염, 및 아르기닌 염과 같은 아미노산 염; 하이드로플루오르산 염, 염산 염, 브롬화 수소산 염, 요오드화 수소산 염과 같은 산할로겐화물 염; 질산 염; 과염소산 염; 황산 염; 인산 염; 메탄 술폰산 염, 트리 플루오로 메탄 술폰산 염, 에탄 술폰산 염, 벤젠 술폰산 염, p-톨루엔 술폰산 염과 같은 술폰산 염; 아세트산 염, 말산 염, 푸마르산 염, 숙신산 염, 구연산 염, 주석산 염, 옥살산 염 및 말레산 염과 같은 카르복실산 염; 또는 글루탐산 염 및 아스파르트산 염과 같은 아미노산 염이고, 바람직하게는 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 아민 염, 할라이드산 염, 질산 염, 황산 염이며, 보다 바람직하게는 인산 염, 술폰산 염, 카르복실산 염 또는 아미노산 염, 보다 바람직하게는 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 암모늄 염, 모르폴린 염, 글루코사민 염, 페닐 글리신 알킬 에스테르 염, 에틸렌 디아민 염, N-메틸 글루카민 염, 구아니딘 염, 클로로프로카인 염, 프로카인 염, 테트라메틸암모늄 염, 라이신 염, 염산 염, 브롬화 수소산 염, 질산 염, 황산 염, 인산 염, 메탄술폰산 염, p-톨루엔술폰산 염, 아세트산 염, 말산 염, 푸마르산 염, 숙신산 염, 구연산 염, 주석산 염, 옥살산 염, 말레산 염, 오르니틴산 염, 글루탐산 염 또는 아스파르트산 염이다.
하나의 실시양태에서, 염은 아디프산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 시트르산, 2-5-디하이드록시벤조산, 에탄 디술폰산, 푸마르산, 갈라타르산, 1-하이드록시-2-나프토산, 말레산, 말산, 말론산, 1,5-나프텔렌 디술폰산, 옥살산, 숙신산 및 DL-타르타르산, 예를 들어 아디프산, 갈라타르산, 말레산 또는 말론산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산으로부터 생성된다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 상기 산은 말론산이다.
하나의 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은, 이에 제한되지는 않지만, HCl 및 HBr 염과 같은 강 무기산의 산 부가 염 및 강 유기산의 부가 염, 예컨대 메탄술폰산 염, 토실레이트, 푸로에이트 등(이의 이염, 삼염, 예컨대 디토실레이트를 포함)을 포함한다.
사용할 수 있는 약학적으로 허용가능한 염에는 무기산 염, 예컨대 염산 염, 브롬화 수소산 염, 인산 염 및 황산 염, 또는 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 말로네이트 및 벤조에이트를 포함한다.
본원에 사용된 "말로네이트 염"은 일반적으로 말론산의 첨가로부터 형성된 산 부가 염을 지칭한다. 따라서, 본 개시내용의 맥락에서 말로네이트 염은 말론산으로부터의 반대 이온이 있는 화학식 I의 화합물, 특히 바를리티닙을 지칭한다.
본원에 사용된 이의 거울상 이성질체는 하나의 입체 이성질체가 다른 입체 이성질체보다 과잉으로 제공되는 것을 지칭하고, 여기서 하나의 입체 이성질체는 적어도 70% 거울상 이성질체 과잉(ee), 예컨대 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% ee로 제공된다.
본 개시내용의 맥락에서 유리 염기는 예를 들어 반대 이온이 없는, 예를 들어 탈양성자화된 아민의 형태로 바를리티닙과 같은 화학식 I의 화합물을 지칭한다. 유리 염기는 실제로 용액에서만 이용가능하다. 유리 염기가 고체 물리적 형태일 때 수소 반대 이온은 염기와 결합되어 분자의 전체 전하가 0이 된다. 용어 유리 염기는 일반적으로 반대 이온 없이 분자의 용해되지 않은 형태를 포함하기 위해 당업계에서 사용된다. 본 명세서는 당업계에서 일반적으로 사용되는 것과 동일한 방식으로 유리 염기라는 용어를 사용하므로 분자의 모든 물리적 형태를 포함한다.
문맥 상 달리 표시하지 않으면, 본원에 사용된 바와 같은 "이로부터 유도된 염"은 화학식 I의 유리 염기, 특히 본 개시내용의 말로네이트 염으로부터 유리된 바를리티닙으로부터 제조된 염을 지칭하고, 이를 위해 본원에서 논의된 바와 같이 더 높은 수준의 순도를 갖는다. 유리 염기로부터 제조된 약학적으로 허용가능한 염은 이전에 가능했던 것보다 더 순수하고, 따라서 제조된 유리 염기의 신규하고 이로운 특성을 갖는다.
본원에 사용된 약학적으로 허용가능한 성분(API)은 예를 들어 실험실이 아닌 제조 공장에서 상업적 규모로 제조된 치료제인 활성 약학적 제제를 의미한다. 공장 규모에서 다양한 장비와 공정이 사용되며, 이는 화합물을 만드는 데 사용할 수 있는 합성 경로를 제한하는 몇몇 경우가 있다. API는 일반적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 Kgs과 같이 한 배치에서 0.5 Kg 이상의 규모로 제조될 것이다. 실험실 규모에서는 일반적으로 여러 배치를 결합하여 0.5 Kgs를 제조해야 한다. 하나의 실시양태에서, API는 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 kg과 같은 50 kg 이상의 규모로 제조된다.
실험실에서 소규모로 만든 물질은 일반적으로 "화합물"이라고 한다. 대조적으로, 본원에서 사용되는 "API"는 상업적인 제조 경로에 의해 제조된 화합물을 지칭하는데 사용되는 용어로서, 임상 시험 또는 상업적 판매를 위해 활성 물질을 공급하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 API는 실험실 규모의 제조를 포함하지 않는다.
API는 HPLC 또는 LCMS와 같은 고성능 액체 크로마토그래피로 정제되지 않는다.
본원에 사용된 활성 약학적 성분 또는 제제는 약리학적 효과, 특히 효과적인 약리학적 효과를 제공하는 화합물을 지칭한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 통상적인 방식으로, 예를 들어 화합물을 적절한 산으로 처리하여 산 부가 염을 형성함으로써 수행될 수 있다. 이는 예를 들어 적절한 산을 첨가하기 전에 적절한 용매 또는 용매 혼합물에 화합물을 용해시킴으로써 수행될 수 있다. 선택적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체는 용매에 용해시키기 전에 물 또는 잔류 용매를 제거하기 위해 건조된다.
따라서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체를 하나 이상의 용매에 용해시킨 다음, 예를 들어 말론산을 첨가하는 단계를 포함하는 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
생성된 염은 당업자에게 알려진 대규모 API 제조에 공통적인 임의의 적절한 방법 및 건조 장비를 사용하여 분리시킬 수 있다. 예를 들어 온도 순환을 사용하여 염을 건조시킨다. 진공 트레이 건조기, 로토콘 진공 건조기, 진공 패들 건조기 또는 파일럿 플랜트 로타 증기를 사용하여 잔류 용매를 더 낮출 수 있다.
하나의 실시양태에서, 약 35℃ 내지 약 70℃와 같은 온도에서 대기압 또는 약 200 mmHg 미만 또는 약 50 mmHg 미만과 같은 감압에서 건조를 수행한다. 약 1 내지 20시간과 같이 원하는 결과를 획득하는 임의의 목적하는 시간 동안 건조를 실행할 수 있다. 제품 사양에 따라 더 짧거나 더 긴 시간 동안 건조를 수행할 수도 있다. 온도와 압력은 사용되는 용매의 휘발성에 따라 선택되며 앞서 말한 내용은 일반적인 지침일 뿐이다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, 공기 오븐에서 적절하게 수행되거나 유동층 건조기, 스핀 플래시 건조기, 플래시 건조기 등을 사용하여 수행될 수 있다. 건조 장비는 당업계의 통상의 기술 범위 내에서 선택하는 것이 좋다.
당업자는 염을 생산하는 다른 방법을 알고 있을 것이다.
본원에 사용된 "고순도"는 95% 이상의 순도, 예컨대 95.5%, 96.0%, 96.5%, 97%, 97.5%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5% 또는 100%를 갖는 것을 의미한다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 염, 특히 말로네이트 염은 적합한 안정성을 갖는다.
이는 불순물 수준을 줄이면 특정 합성 분해의 원인과 경로를 제거할 수 있기 때문일 수 있다.
다음은 바를리티닙과 같은 화학식 I의 화합물의 최종 형태에 존재할 수 있는 불순물이다:
카르바메이트:
Figure pct00030
(V)
하이드록시우레아
Figure pct00031
(VI)
상기 개시된 화합물 화학식 II의 아닐린; 및 티아졸린(상기 개시된 화학식 III의 화합물).
본원에 사용된 "적합한 안정성"은 적어도 1주 동안 저장했을 때, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 동안 저장했을 때의 어떠한 유의한 변화 징후도 나타내지 않는 염을 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 말로네이트 염(또는 이로부터 유래된 유리 염기)은 40℃/75% RH에서 적어도 1주 동안 저장될 때 어떠한 유의한 변화 징후도 나타내지 않는다. 하나의 실시양태에서, 말로네이트 염(또는 이로부터 유래된 유리 염기)은 최소 1주 동안 보관하고 주변 광에 노출된 경우 어떠한 유의한 변화 징후도 나타내지 않는다. 하나의 실시양태에서, 말로네이트 염(또는 이로부터 유래된 유리 염기)은 적어도 1주 동안 80℃에서 저장될 때 어떠한 유의한 변화 징후도 나타내지 않는다. 하나의 실시양태에서, 높은 안정성은 말로네이트 염, API 유리 염기 또는 이로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염을 적어도 12개월, 예컨대 18개월, 특히 2년 동안, 특히 주위 온도에서 저장하는 능력을 의미한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체의 말로네이트 염, 특히 바를리티닙을 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체의 유리 염기로 전환하는 것은 통상적인 방식으로, 예를 들어 염을 용매에 용해시키고, 이어서 염기를 첨가하여 본 개시내용의 염을 화합물 화학식 I의 유리 염기로 전환시킨다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체의 염을 용매에 용해시킨 다음 염기를 첨가하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체의 유리 염기를 제조하는 방법이 제공된다.
하나의 실시양태에서, 유리 염기는 염기성 용액(예를 들면, 유기/수성 공용매에 수산화 나트륨)에 약제의 산 부가 염을 용해시켜 제조할 수 있다. 산 부가 염이 실질적으로 유리 염기로 전환되도록 하기 위해 추가 염기가 첨가될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체의 염을 THF, 에탄올 및 물의 혼합물에 용해시켜 유리 염기를 제조한다.
또 다른 실시양태에서, 물과 아세톤을 결합하여 수성-유기 공용매를 형성하고, 이어서 염을 용해하는데 사용할 수 있다. 공-용매 시스템은 예를 들어 유기 또는 무기 염기성 화합물의 용액을 공-용매 시스템에 첨가함으로써 약 염기를 사용하여 염기화된다. 염기가 첨가되는 동안 산 부가 염은 유리 염기로 전환된다.
하나의 실시양태에서, 유기 유리 염기는 유기 용매에 의해 완전히 용해되고 물은 기능성 산을 용해시키고 생성된 용액은 수성-유기 용매에 완전히 용해된 유기 유리 염기를 함유한다.
하나의 실시양태에서, 용매 시스템 중의 물은 용매가 엄격하게 유기물인 경우보다 더 높은 처리 온도를 허용한다.
바를리티닙은 단일 치료법으로 사용될 때 상당한 항암 활성을 나타낸다. 그러나, 환자가 바를리티닙의 부재하에 화학 치료법에 반응하지 않았을 때에도, 바를리티닙은 병용 치료법, 특히 화학 치료법에 사용되는 경우 효과가 증가되는 것으로 관찰된다. 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 바를리티닙의 투여는 저항성 또는 불응 성 환자에서 화학 치료법의 치료 활성의 적어도 일부를 회복시키는 것처럼 보인다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 화학식 I의 화합물은 환자를 플라틴 및/또는 피리미딘 유사체에 민감하게 만든다.
하나의 실시양태에서, 화학 감작(chemo-sensitization)은 MATE 1 및/또는 MATE 2의 억제를 통해 이루어진다.
하나의 실시양태에서, 화학 감작은 ABCG2의 억제를 통해 이루어진다.
본원에 사용된 "화학 치료법에 대한 민감화"는 단순히 화학식 I의 화합물과 화학 치료법의 결합이 단독으로 사용되는 하나 또는 둘 모두의 치료법에 비해 효능이 증가된다는 사실을 의미한다. 본 개시내용에 따른 민감화 치료는 화학 치료법과 같은 치료에 주로 내성이 있는 환자에게 사용될 수 있다. 본 개시내용에 따른 민감화 치료는 화학 치료법과 같은 치료에 이차 내성이 있는 환자에게 사용될 수 있다. 본 개시내용에 따른 민감화 치료는 내성을 나타내지 않은 환자에게 적용되어 내성이 생기는 것을 방지할 수 있다.
따라서, 하나의 실시양태에서, 암 환자를 본원에 사용된 화학 치료법에 민감화시키는 것은, 화학식 I의 화합물로 처리하지 않은 "동일한" 암 세포와 비교해서, 암 세포가 화학 치료법의 치료/사멸 효과 및/또는 바를리티닙과 같은 화학식 I의 화합물에 더 민감하게 하거나, 두 치료법 모두에 대해 상호 작용하도록 하는 것을 의미한다.
화학 치료법에 대한 민감화의 이점을 얻으려면 화학 치료법은 일정 시간 내에 투여해야 하며, 여기서 화학식 I의 화합물과 화학 치료법의 약리학적 효과가 중복되는 경우, 즉, 상기 치료법에 대한 치료 요법은 부분적으로 시간에 일치한다. 숙련된 사람은 이것이 의미하는 바를 실제로 이해할 것이다.
본원에 사용된 "병용 치료법 투여"는 결합해서 사용되는 치료법이 동시에 투여될 것을 요구하지 않는다.
본원에 사용된 결합 치료법은 동일한 치료 기간에 걸쳐 사용되는 2개 이상의 치료 방식, 즉 순차적 치료법의 반대를 지칭한다.
본원에 사용된 2개 이상의 치료 방식은 상이한 작용 방식 및/또는 상이한 활성 및/또는 상이한 투여 경로를 갖는 적어도 2개의 치료법을 지칭한다.
달리 지시된 문맥이 아닌 한, 암이 치료에 반응하지 않거나 치료에 잘 반응하지 않는 경우를 지칭하기 위해 불응성 및 내성이 상호 교환적으로 사용된다.
일부 사례에서 환자는 초기 용량을 하루에 300 mg 또는 200 mg으로 줄이는 것이 도움이 될 수 있다.
다른 환자는 예를 들어 매일 대신 격일로 약물을 복용하거나 연속 4일 동안 약물을 복용한 후 1, 2 또는 3일 동안 약물 없이 비연속적인 치료법으로 바를리티닙과 같은 화학식 I의 화합물을 받는 것이 이로울 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 염 또는 유리 염기는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 제제 또는 조성물로서 투여된다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 염 또는 유리 염기(API 포함) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 경구, 예를 들어 정제 또는 캡슐로서 투여된다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 염 또는 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 조성물의 치료 요법은 화학 치료법이 시작되기 전에 시작하고, 적어도 화학 치료법이 시작될 때까지 지속하며, 특히 적어도 화학 치료법을 진행하는 기간에는 지속한다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 염 또는 유리 염기(API 포함)의 치료 요법은 화학 치료법의 시작과 동시에 시작하고, 적어도 화학 치료법을 진행하는 기간 동안 지속한다.
따라서, 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 염 또는 유리 염기(API 포함) 및 화학 치료법은 같은 날에 시행한다.
따라서, 화학식 I의 화합물의 유리 염기(API 포함)의 염의 약리학적 효과와 화학 치료법은 화학식 I의 화합물의 효과가 암세포를 다른 것보다 화학 치료법에 더 민감하게 만들 수 있는 경우 환자에게 같이 시행한다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료법은 세포 독성 화학 치료법이다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 결합 치료법은 예를 들어 본원에 참고로 포함된 국제공개 WO2008/058229호에 개시된 바와 같이 RON 억제제를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 결합 치료법은 CTLA4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제, 특히 항체 또는 이의 결합 단편과 같은 체크포인트 억제제를 포함한다.
HER2의 발현 또는 과발현을 평가하기 위한 분석 시험은 당업계에 공지되어 있으며 이용 가능하다.
암
본원에서 적용한 간암은 간암, 예를 들어 섬유층 암종, 담관암 종, 혈관 육종 및 간 모세포종을 포함하는 간세포 암종을 지칭한다.
본원에서 적용한 위암은 위암, 예를 들어 편평 세포 암, 비호 지킨 림프종을 포함하는 림프종, 위장 기질 종양 또는 신경 내분비 종양을 지칭한다.
본원에서 적용한 전립선 암은 전립선 암, 예를 들어 관세포 암, 이행 세포(요로 상피 암), 편평 세포 암, 전립선 유암종, 소세포암 또는 육종 및 육종 암을 지칭한다.
본원에서 적용한 췌장암에는 외분비 암(이의 희귀 형태, 예를 들어 낭포성 종양 및 선포 세포 암 포함), 내분비 췌장 종양(위선종, 인슐린종, 소마토스타틴종, VIP종, 글루카곤종 포함), 췌아세포종, 췌장 및 림프종의 육종이 포함된다.
본원에서 적용한 담도암은 담관암종(간내, 간외), 담낭암 및 팽대부성 암을 지칭한다.
하나의 실시양태에서, 현재 개시된 약학적으로 허용가능한 염은 담관암의 치료에 사용하기 위해 제공된다.
본원에서 적용한 결장암은 암 또는 결장 및/또는 직장을 지칭하고 편평 세포 암, 유암종, 육종 및 림프종을 포함한다.
본원에서 적용한 유방암은 유방의 암을 말하며, 유방 상피내암, 소엽 상피내암, 침습성 유방 유방암, 침습성 소엽 유방암, 침습성 유방암, 파제트 병, 유방의 혈관 육종 및 희귀 유형의 유방암, 예컨대 속질 유방암, 점액성 유방암, 관형 유방암, 유방 전이성 유방암의 포낭 암종, 기저형 유방암 및 유두 유방암을 포함한다.
본원에서 적용한 난소암은 난소의 암을 말하며, 심각한 자궁 내막 암, 투명 세포, 점액성, 미분화 또는 분류되지 않은 생식선 및 기타 희귀 난소 종양, 예컨대 난소의 기형 종(성숙 기형 종 및 미성숙 기형 종) 및 경계성 난소 종양을 포함한다. 상피 난소 암은 심각한 자궁 내막, 투명 세포, 점액성 및 미분화 또는 분류되지 않은 암이다.
난소암은 시작되는 세포의 유형에 따라 분류되는 30가지 초과의 다른 유형의 난소 암이 있다. 독성의 난소 종양은 세 가지 일반적인 세포 유형에서 시작될 수 있다:
ㆍ 표면 상피 - 난소 내벽을 덮는 세포
ㆍ 생식 세포 - 난자(egg)를 형성하는 세포, 및
ㆍ 기질 세포 - 호르몬을 방출하고 난소의 여러 구조를 연결하는 세포.
본 개시내용은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 임의의 공급원, 특히 상피 세포로부터의 난소 암의 치료에 관한 것이다. 상피성 난소 암종(EOC)은 모든 난소암의 85 내지 90%를 차지한다.
일반적인 상피성 종양 - 상피성 난소 종양은 난소의 외부 표면을 덮는 세포에서 발생한다. 대부분의 상피성 난소 종양은 양성(비암성)이다. 장액성 선종, 점액성 선종 및 브레너 종양을 포함한 여러 유형의 양성 상피성 종양이 있다. 암성 상피성 종양은 암종이다 - 즉, 난소를 둘러싸는 조직에서 시작된다. 이들은 모든 유형의 난소암 중에서 가장 흔하고 가장 위험하다. 불행히도, 일반적인 상피성 난소 암을 가진 여성의 거의 70%는 질병 단계가 진행될 때까지 진단되지 않는다.
일부 난소 상피성 종양은 현미경으로 볼 때 암으로 명확하게 식별되지 않는다. 이를 경계성 종양 또는 악성 가능성이 낮은 종양(LMP 종양)이라고 한다. 본 개시내용의 방법은 후자의 치료를 포함한다.
생식 세포 종양 - 난소 생식 세포 종양은 난소 또는 난자를 생성하는 세포에서 발생한다. 대부분의 생식 세포 종양은 양성(비암성)이지만 일부는 암종이고 생명을 위협할 수 있다. 가장 흔한 생식 세포 악성 종양은 성숙한 기형종, 난소고환종 및 내배엽동 종양이다. 생식 세포 악성 종양은 10대와 20대 여성에게서 가장 흔히 발생한다. 오늘날, 난소 생식 세포 악성 종양 환자의 90%가 치료되고 생식력이 보존된다.
간질 종양 - 난소 간질 종양은 난소를 함께 유지하는 결합 조직 세포와 여성 호르몬, 에스트로겐 및 프로게스테론을 생성하는 결합 조직 세포에서 발생하는 희귀한 종류의 종양입니다. 가장 흔한 유형은 과립난포막(granulosa-theca) 종양과 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포 종양이다. 이 종양은 매우 드물며 일반적으로 저등급 암으로 간주되며 약 70%가 1기 질환으로 나타난다(암은 하나 또는 두개의 난소로 제한됨).
원발성 복막 암 - 난소를 제거하면 난소암의 위험이 제거되지만, 원발성 복막 암이라고하는 흔하지 않은 암의 위험은 제거되지 않는다. 원발성 복막 암은 상피성 난소 암(가장 흔한 유형)과 밀접한 관련이 있다. 복막(복부 내벽)에서 발생하며 현미경으로 보면 동하게 보인다. 증상, 확산 및 치료가 비슷하다.
난소암의 단계
난소암 진단을 받으면 암이 난소 외부로 퍼졌다면 의사가 말할 수 있는 경우는 수술 중에 종양의 단계를 확인할 수 있다. 난소암에는 1기(초기 질환)에서 4기(진행된 질환)까지의 4단계가 있다. 치료 계획과 예후(질병의 가능한 과정 및 결과)는 암의 단계에 따라 결정된다.
하나의 실시양태에서, 난소암은 유형 I, 예를 들어 IA, IB 또는 IC; 유형 II, 예를 들어 IIA, IIB 또는 IIC; 유형 III, 예를 들어 IIIA, IIIB 또는 IIIC; 또는 유형 IV가 있다.
본 개시내용은 특히 본원에 기재된 바와 같은 임의 단계의 난소암의 치료에 관한 것이다.
폐암은 조직학적 유형에 따라 분류되며 조직 병리학자가 현미경으로 관찰하는 악성 세포의 크기와 모양에 따라 분류된다. 치료 목적으로 비소 세포 폐암 종과 소세포 폐암 종의 두 가지 넓은 부류로 구분한다.
하나의 실시양태에서, 상피암은 폐암, 예를 들어 소세포 폐암(SCLC) 및 비소 세포 폐암(NSCLC)이다.
비소 세포성 폐암 - NSCLC의 세 가지 주요 아형은 선암, 편평 세포 암종 및 대세포 암종이다.
폐암의 거의 40%는 일반적으로 말초 폐 조직에서 발생하는 선암이다. 선암의 아형인 기관지 폐포 암종은 여성 비 흡연자에게 더 흔하며 장기 생존율이 더 높을 수 있다.
편평 세포 암종은 폐암의 약 30%를 차지한다. 일반적으로 큰 기도 근처에서 발생한다. 속이 빈 구멍과 관련 세포 사멸은 일반적으로 종양의 중심에서 발견된다. 폐암의 약 9%는 대세포 암종이다. 이들은 초과량 세포질, 큰 핵 및 눈에 띄는 핵분열과 함께 암세포가 크기 때문에 그렇게 명명한다.
소세포 폐암 - 소세포 폐암(SCLC)에서 세포는 조밀한 신경분비 과립(신경내분비 호르몬을 포함하는 소포)을 포함하여 이 종양에 내분비/부신생물 증후군 연관성을 부여한다. 대부분의 경우는 더 큰 기도(일차 및 이차 기관지)에서 발생한다. 이 암은 빠르게 성장하고 질병의 초기에 확산된다. 60 내지 70%는 현재 전이성 질환을 앓고 있다.
하나의 실시양태에서, 암은 비소 폐암이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 종양 용해성 아데노바이러스를 사용하는 신장암, 예를 들어 신장 세포 암종 및/또는 요로 상피 세포 암종의 치료가 제공된다. 신장암의 다른 예로는 편평 세포 암종, 사구체 근세포 종양(레닌종), 혈관 근 지방종, 신장 종양 세포종, 벨리니 관 암종, 신장의 투명 세포 육종, 중모 세포 신종, 윌름스 종양, 혼합 상피 간질 종양, 투명 세포 선암, 과도 세포 암종, 역 유두종, 신장 림프종, 기형 종, 암 육종 및 신장 골반의 카르시노이드 종양이 포함된다.
하나의 실시양태에서, 암은 방광암이고, 예를 들어 방광의 상피 내막(즉, 요로 상피)으로부터 발생하는 여러 유형의 악성 종양 중 임의의 것이다. 방광암의 약 90%는 이행 세포 암종이다. 다른 10%는 편평 세포 암종, 선암, 육종, 소세포 암종 및 신체의 다른 곳에서 암으로 인한 이차 침착이다. 이의 단계는 하기와 같다.
T(원발성 종양) - TX 원발성 종양은 평가할 수 없으며; T0 원발성 종양의 증거 없음; Ta 비침습성 유두 암종; Tis 상피내암('평탄한 종양'); T1 종양은 상피하 결합 조직을 침범하며; T2a 종양은 표면 근육(안쪽 절반)을 침범하며; T2b 종양은 깊은 근육(외부 절반)을 침범하며; T3 종양은 주변 조직을 침범하며; T3a 현미경으로; T3b 육안으로(혈관외 질량); T4a 종양은 전립선, 자궁 또는 질을 침범하며; T4b 종양이 골반 벽 또는 복벽을 침범한다.
N(림프절) - NX 국소 림프절을 평가할 수 없으며; N0 국소 림프절 전이 없음; N1 단일 림프절에서의 전이 최대 치수 2 cm 이하; N2 단일 림프절에서 최대 치수가 2 cm 초과 5 cm 이하, 또는 최대 치수가 5 cm 이하인 다중 림프절에서 전이; N3 최대 치수에서 5 cm 초과의 림프절 전이
M(원거리 전이) - MX 원거리 전이를 평가할 수 없으며; M0 원거리 전이 없음; M1 원거리 전이.
본원에서 적용한 갑상선암은 여포 또는 부낭포성 갑상선 세포에서 유래한 갑상선 암을 말하며, 갑상선 유두암(케이스의 75% 내지 85%); 여포성 갑상선암(케이스의 10 내지 20%); 갑상선 수질암(증례의 5 내지 8%)을 포함하며, 종종 다발성 내분비 신생물 2형의 일부인 파라 소포 세포의 암; 잘 분화되지 않은 갑상선암; 역형성 갑상선암(케이스의 5% 미만)은 치료에 반응하지 않으며 압력 증상, 갑상선 림프종, 편평 세포 갑상선 암종, 갑상선 육종을 유발할 수 있다.
본원에서 적용한 신장암은 신장의 암, 예를 들어 신장 세포 암종 및 신우의 이행 세포 암종, 예를 들어 편평 세포 암종, 사구체 근세포 종양(레닌 종), 혈관 근육종, 신장 종양 세포종, 벨리니 관 암종, 신장의 투명-세포 육종, 중배엽성 신장종, 윌름스 종양, 혼합 상피 기질 종양, 투명 세포 선암종, 과도 세포 암종, 역 유두종, 신장 림프종, 기형 종, 암 육종; 신우의 카르시노이드 종양을 지칭한다.
본원에서 적용한 방광암은 이행 세포 방광암, 상피내암, 유두암 및 편평 세포 암 및 선암과 같은 드문 유형의 방광암을 포함하는 방광의 암을 지칭한다.
본원에서 적용한 식도암은 다른 것 중에서도 식도 편평 세포 암종, 식도 선암종 및 편평 세포 암종의 변이체, 및 평활근육종, 악성 흑색종, 횡문근육종, 림프종과 같은 비상피성 종양을 포함하는 식도의 암을 지칭한다.
본원에서 적용한 두경부암은 구강암, 비인두암, 구인두암, 부비동 암 및 침샘 암을 포함하는 목 및/또는 두부의 암을 의미한다.
화학 치료법
화학 치료 제제 및 화학 치료법 또는 세포 독성 제제는 문맥 상 달리 지시하지 않는 한 본원에서 상호 교환 적으로 사용된다.
본원에서 적용한 화학 치료법은 악성 세포 및 조직을 "선택적으로" 파괴하는 특정 항종양 화학 제제 또는 약물, 예를 들어 알킬화제, 티미딜레이트 합성효소 억제제를 포함하는 항대사성물질, 안트라사이클린, 식물 알칼로이드를 포함한 항미소관제, 토포이소머라제 억제제, parp 억제제 및 기타 항종양제를 지칭하는 것으로 의도된다. 물론 이러한 약물 중 상당수가 심각한 부작용을 가지고 있기 때문에 본 맥락에서 선택적으로 막연하게 사용된다.
바람직한 용량은 치료되는 암의 특성에 따라 의사가 선택할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료법은 알킬화제, 예를 들어 나이트로젠 머스타드, 니트로소우레아, 테트라진, 아지리딘, 플라틴 및 유도체, 및 비표준 알킬화제를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료법은 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 및 리포플라틴(시스플라틴의 리포좀 버전), 특히 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살플라틴과 같은 화학 치료 제제(플라틴으로도 지칭됨)를 함유하는 백금을 포함한다.
시스플라틴의 용량은 정확한 암에 따라 약 20 내지 약 270 mg/m2이다. 흔히 용량은 약 70 내지 약 100 mg/m2 범위이다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료법은 나이트로젠 머스타드, 예를 들어 메클로레타민, 시클로포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 아이포스파미드 및 부술판을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료법은 나이트로젠 머스타드, 예를 들어 N-니트로소-N-메틸우레아(MNU), 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU) 및 세무스틴(MeCCNU), 포테무스틴 및 스트렙토조토신을 포함한다. 테트라진은 다카르바진, 미토졸로미드 및 테모졸로미드를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료법은 아지리딘, 예를 들면 티오테파, 마이토마이신, 및 디아지쿠온(AZQ)을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료법은 항대사물질, 예를 들어 항-폴레이트(예를 들어, 메토트렉세이트 및 페메트렉시드), 퓨린 유사체(예를 들어 티오퓨린, 예컨대 아자티오퓨린, 머캅토퓨린, 티오퓨린, 플루다라빈(포스페이트 형태 포함), 펜토스타틴 및 클라드리빈), 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 이의 전구약물, 예컨대 카페시타빈[Xeloda®]), 플록수리딘, 젬시타빈, 시타라빈, 데시타빈, 랄티트렉시드(토무덱스) 하이드로클로라이드, 클라드리빈 및 6-아자우라실을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료법은 피리미딘 유사체, 예를 들어, 5-플루오로우라실 및 이의 전구약물, 예컨대 카페시타빈[Xeloda®]), 플록수리딘, 젬시타빈, 시타라빈, 데시타빈, 랄티트렉시드(토무덱스) 하이드로클로라이드, 클라드리빈 및 6-아자우라실을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료법은 안트라사이클린, 예를 들어 다우노루비신(Daunomycin), 다우노루비신(리포좀), 독소루비신(Adriamycin), 독소루비신(리포좀), 에피루비신, 이다루비신, 발루비신(현재 방광암의 치료에만 사용됨) 및 미톡산트론 안트라사이클린 유사체, 특히 독소루비신을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료법은 항미소관 약제, 예를 들어 빈카 알칼로이드 및 탁산을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료법은 빈카 알칼로이드, 예를 들어 완전 천연 화학 물질, 예를 들어 빈크리스틴 및 빈블라스틴 및 또한 반합성 빈카 알칼로이드, 예를 들어 비노렐빈, 빈데신 및 빈플루닌을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료법은 탁산, 예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀, 아브락산, 카르바지탁셀 및 이들의 유도체를 포함한다. 본 명세서에 사용된 탁산의 유도체는 예를 들어 교질입자 제형 중 탁솔과 같은 탁산의 재구성물을 포함하며, 유도체는 또한 화학적 유도체를 포함하며, 여기서 합성 화학물은 탁산인 출발 물질을 변형시키기 위해 사용된다.
하나의 실시양태에서, 본 개시내용의 치료법은 토포이소머라제 억제제, 예를 들어 유형 I 토포이소머라제 억제제, 유형 II 토포이소머라제 억제제 및 유형 II 토포이소머라제 독을 포함한다. 유형 I 억제제는 토포테칸, 이리노테칸, 인도테칸 및 인디미테칸이 포함한다. 유형 II 억제제는 하기 구조를 갖는 제니스테인 및 ICRF 193을 포함한다:
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.
유형 II 독에는 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 독소루비신 및 플루오로퀴놀론이 포함된다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료제는 PARP 억제제이다.
결합 치료법
하나의 실시양태에서, 화학 치료법은 화학 치료제, 특히 세포 독성 화학 치료제, 예를 들어 피리미딘 유사체 및 플라틴의 결합물을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 사용되는 화학 치료제의 결합물은 예를 들어 플라틴 및 5-FU 또는 이의 전구 약물, 예를 들어 시스플라틴 또는 옥사플라틴 및 카페시타빈 또는 젬시타빈, 예컨대 FOLFOX이다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료 결합물은 플라틴, 예컨대 시스플라틴 및 플루오로우라실 또는 카페시타빈을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료 결합물은 카페시타빈 및 옥살리플라틴(Xelox)에서의 결합물을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료제는 폴린산과 5-FU의 조합이며, 선택적으로 옥살리플라틴과의 결합물이다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료제는 폴린산, 5-FU 및 이리노테칸(FOLFIRI)의 결합물이며, 선택적으로 옥살리플라틴(FOLFIRINOX)과의 결합물이다. 이 요법은 다음으로 구성된다: 이리노테칸(90분에 걸쳐 180 mg/m2 IV)과 동시에 폴린산(120분에 걸쳐 400 mg/m2[또는 2 x 250 mg/m2] IV); 이어서 플루오로우라실(400 내지 500 mg/m2 IV 한 회분), 다음에 플루오로우라실(46시간 동안 2400 내지 3000 mg/m2 정맥 주입). 이 주기는 일반적으로 2주마다 반복한다. 상기에 나타낸 복용량은 주기마다 다를 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료 결합물은 미소관 억제제, 예를 들어 빈크리스틴 설페이트, 에포틸론 A, N-[2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-3-피리디닐]-4-메톡시벤젠설폰아미드(ABT-751), 탁솔 유래 화학 치료제, 예를 들어 파클리탁셀, 아브락산 또는 도세탁셀 또는 이들의 결합물이 포함된다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료 결합물과 같은 본 개시내용에 따른 치료법은 mTor 억제제를 포함한다. mTor 억제제의 예는 에베로리무스(RAD001), WYE-354, KU-0063794, 파파마이신(시롤리무스), 템시롤리무스, 데포롤리무스(MK-8669), AZD8055 및 BEZ235(NVP-BEZ235)를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료 결합물과 같은 본 개시내용에 따른 치료법은 MEK 억제제를 포함한다. MEK 억제제의 예는 AS703026, CI-1040(PD184352), AZD6244(셀루메티닙), PD318088, PD0325901, AZD8330, PD98059, U0126-EtOH, BIX 02189 또는 BIX 02188을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료 결합물과 같은 본 개시내용에 따른 치료법은 AKT 억제제를 포함한다. AKT 억제제의 예는 MK-2206 및 AT7867을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 결합 치료법은 오로라 키나제 억제제를 포함한다. 오로라 키나제 억제제의 예에는 Aurora A 억제제 I, VX-680, AZD1152-HQPA(Barasertib), SNS-314 Mesylate, PHA-680632, ZM-447439, CCT129202 및 Hesperadin이 포함된다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료 결합물과 같은 본 개시내용에 따른 치료법은 p38 억제제, 예를 들어 WO2010/038086에 개시된 바와 같은, N-[4-({4-[3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도]나프탈렌-1-일옥시}메틸)피리딘-2-일]-2-메톡시아세트아미드를 이용한다.
하나의 실시양태에서, 상기 결합물은 Bcl-2 억제제를 이용한다. Bcl-2 억제제의 예에는 오바토클락스 메실레이트, ABT-737, ABT-263(나비토클락스) 및 TW-37이 포함된다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료 결합물과 같은 본 개시내용에 따른 치료법은 항대사물질, 예컨대 카페시타빈(젤로다), 플루다라빈 포스페이트, 플루다라빈(플루다라), 데시타빈, 랄티트렉시드(토무덱스), 젬시타빈 히드로클로라이드 및 클라드리빈을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료 결합물과 같은 본 개시내용에 따른 치료법은 면역 반응 및/또는 종양 혈관 형성을 제어하는 것을 도울 수 있는 간시클로비르를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료법과 같은 본 개시내용에 따른 치료법은 PARP 억제제를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료법과 같은 본 개시내용에 따른 치료법은 DHODH 효소의 활성을 특이 적으로 억제하는 암 대사 억제제를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본원의 방법에 사용되는 하나 이상의 치료법은 다른 치료법과 함께 종종 제공되는 저용량의 항암제를 사용한 지속적이거나 빈번한 치료인 메트로놈식이다.
하나의 실시양태에서, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8과 같은 다중 치료 주기(예컨대, 화학 치료법)가 사용된다.
하나의 실시양태에서, 화학 치료법은 28일 주기로 사용된다.
약학적 조성물/구성물
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제, 및 원하는 경우 다른 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 이는 이를 필요로 하는 포유 동물에서 항응고제로 사용하기 위해 경구, 혈관내, 피하, 근육내 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 염 또는 유리 염기를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 첨가 및 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 또는 진단학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 개시내용의 염 또는 유리 염기는 약학적 또는 진단학적 조성물에서 유일한 활성 성분일 수 있거나, 상기 기재된 바와 같은 추가 화학 치료제와 같은 다른 활성 성분이 수반될 수 있다.
약학적 조성물은 적절하게는 본 발명의 분자의 치료적 유효량을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 표적화된 질환 또는 상태를 치료, 개선 또는 예방하거나 검출 가능한 치료 또는 예방 효과를 나타내는 데 필요한 치료제의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 세포 배양 분석, 또는 동물 모델, 일반적으로는 설치류, 토끼류, 개, 돼지 또는 영장류에서 초기에 추정할 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위와 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 다음에 이러한 정보를 사용하여 인간에게 투여하기 위한 유용한 용량 및 경로를 결정할 수 있다.
인간 대상체에 대한 정확한 치료적 유효량은 질병 상태의 중증도, 대상체의 일반적인 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이 요법, 투여 시간 및 빈도, 약물 결합물(들), 반응 민감도 및 내성/치료에 대한 반응에 따라 달라질 것이다. 이 양은 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있으며 임상의의 판단 내에 있다. 약학적 조성물은 미리 결정된 용량당 본 발명의 활성제의 양을 함유하는 단위 용량 형태로 편리하게 제공될 수 있다.
조성물은 환자에게 개별적으로 투여될 수 있거나, 다른 제제, 약물 또는 호르몬과 조합하여(예를 들어, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로) 투여될 수 있다.
본 발명의 염 또는 유리 염기가 투여되는 용량은 치료할 질병의 특성, 예를 들어 존재하는 질병/염증의 정도 및 분자가 예방적으로 사용되는지 또는 기존의 치료를 위해 사용되는지에 따라 달라진다.
치료 조성물에서 약학적으로 허용가능한 담체는 약학적 조성물이 환자에 의한 섭취를 위해 정제, 환약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리 및 현탁액으로 제형화 될 수 있도록 할 수 있다.
투여에 적합한 형태는 비경구 투여, 예를 들어 주사 또는 주입, 예를 들어 일시 주입 또는 연속 주입에 의한 적합한 형태를 포함한다.
일단 제형화되면, 본 발명의 조성물은 대상체에게 직접 투여될 수 있다. 치료 대상은 동물일 수 있다. 그러나, 하나 이상의 실시양태에서, 조성물은 인간 대상체에 대한 투여에 적합하다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 척수강내, 심실내, 경피, 경피(예를 들어, WO98/20734 참조), 피하, 복강내, 비강내, 장내, 국소, 설하, 질내 또는 직장 경로를 포함하나 이에 제한되지 않는, 임의의 수의 경로로 투여될 수 있다.
하이포스프레이는 또한 본 발명의 약학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 전형적으로, 치료학적 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서, 주사제로서 제조될 수 있다. 주사 전에 액체 비히클에 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태(예를 들어 동결 건조 형태)가 또한 제조될 수 있다.
조성물의 직접 전달은 일반적으로 주사, 피하, 복강내, 정맥내 또는 근육내로 이루어지거나, 조직의 간질 공간으로 전달될 것이다. 조성물은 또한 병변에 투여될 수 있다. 투약 치료는 단일 투약 일정 또는 다중 투약 일정일 수 있다.
조성물의 활성 성분은 화학 분자인 것으로 인식될 것이다. 따라서, 이는 위장관에서 분해되기 쉽다. 따라서, 조성물이 위장관을 사용하는 경로로 투여되는 경우, 조성물은 결합 단백질을 분해로부터 보호하지만 일단 분자가 위장관에서 흡수되면 분자를 방출하는 제제를 함유해야 할 것이다.
약학적으로 허용가능한 담체에 대한 철저한 논의는 Remington 's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company, N.J. 1991)에서 확인할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 제제는 흡입을 포함하는 국소 투여용 제제로 제공된다.
적합한 흡입 가능한 제제에는 흡입 가능한 분말, 추진 가스가 포함된 계량 에어로졸 또는 추진 가스가 없는 흡입 가능한 용액이 포함된다.
이러한 흡입 가능한 분말에는 단당류(예를 들어, 글루코스 또는 아라비노스), 이당류(예를 들어, 락토스, 사카로스, 말토오스), 올리고당 및 다당류(예를 들어, 덱스트란), 폴리알콜(예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예를 들어, 염화나트륨, 탄산 칼슘), 또는 또 다른 것과 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 단당류 또는 이당류가 적합하게 사용되며, 특히 락토스 또는 글루코스의 사용, 특히 이들의 수화물 형태로만 사용되는 것은 아니다.
흡입 가능한 에어로졸을 제조하기 위해 사용될 수 있는 추진제 가스는 당업계에 공지되어 있다. 적합한 추진제 가스는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 및 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 시클로프로판 또는 시클로부탄의 염소화 및/또는 플루오르화 유도체와 같은 할로겐화 탄화수소 중에서 선택된다. 상기에서 언급한 추진제 가스는 그 자체로 또는 이들의 혼합물로 사용될 수 있다. 특히 적합한 추진제 가스는 TG 11, TG 12, TG 134a 및 TG227 중에서 선택된 할로겐화 알칸 유도체이다. 상기 언급된 할로겐화 탄화수소 중에서, TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄) 및 TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이들의 혼합물이 특히 적합하다.
추진제 가스 함유 흡입 가능한 에어로졸은 또한 공용매, 안정제, 표면-활성제(계면 활성제), 항산화제, 윤활제 및 pH 조절 수단과 같은 다른 성분을 포함할 수 있다. 이러한 모든 성분은 당업계에 알려져 있다.
본 발명에 따른 추진제 가스 함유 흡입 가능한 에어로졸은 최대 5 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 에어로졸은 예를 들어 0.002 내지 5 중량%, 0.01 내지 3 중량%, 0.015 내지 2 중량%, 0.1 내지 2 중량%, 0.5 내지 2 중량% 또는 0.5 내지 1 중량%의 활성 성분을 함유한다.
대안적으로 폐에 대한 국소 투여는 액체 용액 또는 현탁액 제제의 투여에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어 분무기와 같은 장치, 예를 들어 압축기에 연결된 분무기(예를 들어, Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Va.에서 제조한 Pari Master(R) 압축기에 연결된 Pari LC-Jet Plus(R) 분무기)를 이용한다.
치료 현탁액 또는 용액 제형은 또한 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 당업계에 잘 알려져 있으며, 완충액(예를 들어, 시트레이트 완충액, 인산 염 완충액, 아세테이트 완충액 및 중탄산 염 완충액), 아미노산, 요소, 알코올, 아스코르브산, 인지질, 단백질(예를 들어, 혈청 알부민), EDTA, 염화나트륨, 리포좀, 만니톨, 소르비톨 및 글리세롤을 포함한다. 용액 또는 현탁액은 리포좀 또는 생분해성 마이크로스피어에 캡슐화될 수 있다. 제형은 일반적으로 멸균 제조 공정을 사용하는 실질적으로 멸균 형태로 제공될 것이다.
본 개시내용에 따른 분무성 제형은 예를 들어, 호일 봉투에 포장된 단일 용량 단위(예를 들어, 밀봉된 플라스틱 용기 또는 바이알)로서 제공될 수 있다. 각 바이알에는 용매/용액 완충액의 부피(예를 들어, 2 mL)에 단위 용량이 들어 있다.
본 명세서의 맥락에서 "포함하는(comprising)"은 "포함하는(including)"을 의미하는 것으로 의도된다. 기술적으로 적절한 경우, 본 발명의 실시양태가 결합될 수 있다.
본 명세서에서 실시양태는 특정 특징/요소를 포함하는 것으로 설명된다. 본 개시는 또한 상기 특징/요소로 구성되거나 본질적으로 구성되는 별개의 실시양태로 확장된다.
특허 및 출원과 같은 기술 참조는 여기에 참조로 포함된다.
본 명세서에서 구체적이고 명시적으로 인용된 임의의 실시양태는 단독으로 또는 하나 이상의 추가 실시양태와 결합하여 면책 조항의 기초를 형성할 수 있다.
본 명세서에 명시적으로 개시된 실시양태는 기술적으로 적절하게 결합될 수 있다.
본 출원은 2018년 10월 9일에 출원된 싱가포르 출원 10201808900X로부터 우선권을 주장하며, 이는 본 명세서에 참조로 포함되며 수정을 위한 기초로 사용될 수 있다.
이제 본 발명은 단지 예시적이며 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 다음 실시양태를 참조하여 설명될 것이다.
실시예
실시예 1 - 사용된 실험 기술
X-선 분말 회절(XRPD)
XRPD 분석은 Siemens D5000에서 3 내지 30° 2-세타 사이의 샘플을 스캔하여 수행하였다. 샘플은 샘플 홀더에 삽입된 유리 디스크에서 부드럽게 압축된다. 그런 다음 샘플을 반사 모드에서 실행되는 Siemens D5000 회절 계에 로딩하고 다음 실험 조건을 사용하여 분석했다:
Figure pct00033
편광 현미경(PLM)
결정도(복굴절)의 존재는 Motic 카메라 및 이미지 캡처 소프트웨어(Motic Images Plus 2.0)가 장착된 Olympus BX50 편광 현미경을 사용하여 결정하였다. 달리 명시되지 않는 한 모든 이미지는 20x 대물 렌즈를 사용하여 기록하였다.
열중량 분석(TGA)
대략 5 mg의 재료를 개방형 알루미늄 팬에 정확하게 칭량하고 동시 열중량/시차열 분석기(TG/DTA)에 로딩하고 실온에서 유지했다. 다음에 샘플을 25℃에서 30℃까지 10℃/분의 속도로 가열했다. 샘플 무게의 변화 시간을 모든 시차열 이벤트(DTA)와 함께 기록하였다. 질소는 100 cm3/분의 유속으로 퍼지 가스로 사용하였다.
시차 주사 열량계(DSC)
대략 5 mg의 재료를 알루미늄 DSC 팬에 칭량하고 구멍이 있는 알루미늄 뚜껑으로 비-기밀하게 밀봉했다. 그런 다음 샘플 팬을 Seiko DSC6200(쿨러 장착)에 로딩했다. 샘플과 기준은 10 ℃/분의 스캔 속도에서 약 220℃로 가열하고, 수득된 열 흐름 반응을 모니터링하였다.
1 H 핵 자기 공명( 1 H-NMR)
1H-NMR 실험은 Bruker AV400(주파수: 400 MHz)에서 수행하고, 각 샘플의 1H 실험은 중수소화된 DMSO에서 수행하고, 각 샘플은 약 10 mM 농도로 준비하였다.
적외선 분광법(IR)
적외선 분광법은 Bruker ALPHA P 분광계에서 수행하였다. 분광계의 플레이트 중앙에 충분한 재료를 배치하고 하기 매개 변수를 사용하여 스펙트럼을 수득하였다:
Figure pct00034
동적 증기 흡착(DVS)
약 10 mg의 샘플을 메쉬 증기 흡착 균형 팬에 배치하고 표면 측정 시스템에 의해 DVS-1 동적 증기 흡착 균형에 로딩하였다. 샘플은 안정된 중량이 달성될 때까지(99.5% 단계 완료) 각 단계에서 샘플을 유지하면서 10% 증분으로 20 내지 90% 상대 습도(RH)에서 램핑 프로파일을 실행했다. 흡착 사이클이 완료된 후 샘플은 동일한 절차를 사용하여 건조시키지만 0% RH까지 내려 가고 마지막으로 20% RH의 시작점으로 되돌아간다. 흡착/탈착 주기 동안의 무게 변화를 플롯팅하여 샘플의 흡습성 특성을 측정하였다.
Karl Fischer 전기량 적정(KF)
약 10 내지 15 mg의 고체 물질을 바이알에 정확하게 칭량한다. 그런 다음 고체를 Mettler Toledo C30 Compact 적정기의 적정 셀에 수동으로 도입했다. 고체를 추가한 후 바이알의 무게를 다시 칭량하고 추가된 고체의 무게를 기기에 입력했다. 샘플이 세포에 완전히 용해되면 적정을 시작하였다. 수분 함량은 기기에 의해 백분율로 자동 계산되고 데이터가 인쇄된다.
고성능 액체 크로마토그래피-자외선 검출(HPLC-UV)
하기에 자세히 설명된 방법 및 컬럼은 Array Biopharma에서 제공했다.
Figure pct00035
표 1에 나타낸 하기 그라디언트 프로그램을 사용하였다:
Figure pct00036
실시예 2 ― 1차 염 스크린용 방법론
염 스크린용 바를리티닙 제조
바를리티닙을 약 80℃의 진공 오븐에 넣고, 최소 3시간 동안 약 75 mbar에서 건조시켰다. 이 방법은 건조된 물질을 분석하여 무수 α 형을 제조하는 것으로 확인되었으며, 그 결과는 아래와 같다.
프로젝트 전체에 사용된 모든 용매는 분자체(3A, 0.4 내지 0.8 mm 비드)를 사용하여 건조하였다.
반대 이온 및 용매 선택
스크린에 사용된 반대 이온과 용매는 각각 표 2와 3에 나타냈다:
Figure pct00037
Figure pct00038
염 스크리닝 실험 준비
각 반대 이온 및 용매(6개의 용매 각각에 16개의 반대 이온 및 1개의 블랭크 행)에 대해 건조된 바를리티닙 약 25 mg을 할당된 용매 300 μl에서 슬러리화하고, 당량의 산과 혼합하고, 할당된 용매에도 용해시켰다. 산이 선택한 용매에 불용성인 경우 대신 슬러리를 사용하였다.
온도 순환
제조된 건조 바를리티닙/반대 이온/용매의 혼합물을 최소 24시간의 4시간 주기로 40℃로 온도 순환시켰다(4시간 기간 후 냉각/가열 속도는 약 1℃/분이었다). 존재하는 모든 고형물을 분리하고 분석 전에 대기 조건에서 건조시켰다.
실시예 3 ― 2차 염 스크린용 방법론
염 형태의 규모 확대
선택한 각 반대 이온에 대해 약 300 mg의 ASLAN001(실시예 2에 기술된 바와 같이 건조됨)을 12 부피의 선택된 용매에서 슬러리 화하고, 당량의 산과 혼합하고, 또한 선택된 용매에 용해시켰다. 산이 선택된 용매에 녹지 않는 경우 슬러리를 사용했다.
이어서 건조된 ASLAN001/반대 이온/용매의 혼합물을 실온과 40℃(4시간 주기) 사이에서 약 4일 동안 온도 순환시켰다.
표 4는 이차 스크린에 대해 선택된 반대 이온 및 용매 시스템을 나타낸다:
Figure pct00039
안정성 시험
각 잠재적 염은 안정성을 결정하기 위해 1주일 동안 40℃/75% RH, 상승된 온도(80℃) 및 대기 광(닫힌 바이알에서 약 22℃)의 환경에 노출시켰다. 수득된 고형물은 XRPD로 분석하여 변경 사항이 발생했는지 확인하였다.
염 불균형 연구
각각의 잠재적 염은 실온(약 22℃)에서 물에 슬러리화시키고, 과잉 고형물은 1, 24 및 48시간에 취해 XRPD로 분석하였다. 상청액의 pH도 모니터링했다.
수화 연구
각 잠재적 염의 슬러리를 아세톤:물 혼합물(3, 5 및 10% 물)에서 생성하고, 약 48시간 동안 흔들었다. 그 후 수득된 고형물을 XRPD로 분석하여 슬러리화에 변화가 발생했는지 확인했다.
열역학적 용해도
각 잠재적 염의 슬러리는 pH 1, 4.5 및 6.8의 배지에서 생성하고, 약 48시간 동안 흔들었다. 다음에 생성된 용액을 HPLC로 분석하고 용해된 물질의 농도를 산출했다. 잔여 고형물을 XRPD로 분석하여 슬러리화에 변화가 있었는지 확인했다.
수용성 용해도
탈이온수에서 각 잠재적 염의 슬러리를 생성하고 실온에서 4시간 및 24시간 동안 교반했다. 4시간 및 24시간 후, 생성된 용액을 HPLC로 분석하고 용해된 물질의 농도를 계산했다. 잔여 고형물을 XRPD로 분석하여 슬러리화에 변화가 있었는지 확인했다.
실시예 4 ― 건조된 바를리티닙의 분석 결과
ㆍ XRPD 분석(도 1)은 바를리티닙이 무수 α 형태와 일치하는 일수화물과 다른 결정 형태임을 보여준다.
ㆍ KF 분석에 따르면 재료의 수분 함량은 0.85%이다.
ㆍ TGA는 120℃ 미만에서 0.5%의 초기 손실을 보였으며, 약 230℃에서는 분해 시작이 발생했다.
ㆍ NMR 추적은 도 3에 나타냈다.
실시예 5 ― 1차 염 스크린 결과
건조된 바를리티닙에서 수행된 1차 염 스크린에서 얻은 고형물에 대한 XRPD를 기반으로 한 결과는 도 4b에 나타냈으며, 이는 1차 염 스크린에 대한 XRPD 분석 결과를 보여준다.
1차 염 스크린의 결과를 기반으로 다음과 같은 반대 이온을 갖는 9개의 잠재적 염을 확인하였다:
ㆍ 아디프산
ㆍ 푸마르산(3가지 형태 가능함)
ㆍ 갈락타르산
ㆍ 말레산
ㆍ 말론산
ㆍ 숙신산(3 가지 형태 가능함)
ㆍ 벤젠 술폰산, 나프탈렌디술폰산 및 타르타르산도 잠재적인 염을 보였지만, 데이터는 약했다.
4개의 잠재적 염을 선택하여 2차 스크린을 위해 스케일을 확장했다. 선택된 반대 이온 및 용매는 하기 표 5에 나타냈다:
Figure pct00040
실시예 6 - 2차 염 스크린의 결과
실시예 6A 아디페이트 염
아디페이트 염은 실시예 3에 상세히 설명된 절차를 사용하여 에틸 아세테이트로 제조하였다.
ㆍ XRPD 분석은 물질이 결정질이고 1차 스크린 중 생성된 것과 동일한 형태임을 보여준다.
ㆍ NMR 분석으로 염 형성과 1:0.9의 API:산 비율을 확인했다.
ㆍ HPLC에 의한 순도 분석은 순도 97.12%로 출발 물질(97.82%)보다 약간 낮은 순도를 나타냈다.
ㆍ TG/DTA는 150℃ 미만의 0.5% 중량 손실을 보여주며 약 160℃의 분해 시작을 보여준다,
ㆍ DSC 분석 결과 150℃ 미만의 열 이벤트는 나타나지 않았다. 잠재적으로 분해 시작으로 인해 153.9℃에서 이벤트가 관찰되었다.
ㆍ KF 분석에 따르면 물질의 수분 함량이 0.7%이다.
ㆍ DVS 분석은 물질이 전체적으로 20 내지 70% RH와 0.42% 물 사이에서 0.27% 물을 흡수하는 것으로 나타났다. DVS 후 XRPD로 분석했을 때 고형물 형태의 변화는 관찰되지 않았다.
ㆍ 저장 시험에서는 3가지 저장 유형(대기 광, 40℃/75% RH 및 80℃) 모두에서 물질이 변경되지 않은 것으로 나타났다.
ㆍ 염 불균형 연구로 약 48시간 후 물 중 슬러리화에서의 아디페이트 염의 가능한 형태 변화가 있음이 나타났다.
ㆍ 수화 연구(예를 들어, 아세톤:물(3, 5 및 10% 물)의 슬러리)는 물질이 슬러리화 후 변경되어 잠재적인 수화 위험을 나타내는 것을 보여준다.
ㆍ 열역학적 용해도 결과는 하기와 같다:
ㆍ pH1 1.2613 mg/ml
ㆍ pH 4.5 0.0022 mg/ml
ㆍ pH 6.8 <4.45x10-4 mg/ml
고형물 형태의 변화가 pH1 및 pH4.5에서 XRPD로 관찰되어 잠재적인 염 형성을 나타낸다.
ㆍ 수용성 용해도 결과는 다음과 같다:
ㆍ 4시간 0.1525 mg/ml
ㆍ 24시간 0.3573 mg/ml
고체 물질은 슬러리화 후에도 변하지 않는 것으로 관찰되었다.
실시예 6B 뮤케이트 염(불안정)
뮤케이트 염은 실시예 3에 상세히 설명된 절차를 사용하여 에틸 아세테이트로 제조하였다.
ㆍ XRPD 분석은 물질이 결정질이고 1차 스크린 중 생성된 것과 동일한 형태임을 보여준다.
ㆍ NMR 분석으로 염 형성과 1:1.26의 API:산 비율을 확인했다.
ㆍ HPLC에 의한 순도 분석은 순도 98.67%로 출발 물질(97.82%)보다 높았다.
ㆍ TG/DTA는 아마도 결합되지 않은 용매 또는 물로 인해 150℃ 미만의 5.7 % 중량 손실을 나타냈다. 결과는 KF 분석과 일치하지 않는다. 약 160℃에서 분해 시작.
ㆍ DSC 분석은 TGA에서 관찰된 손실과 일치하는 150℃ 미만의 넓은 흡열을 보여준다.
잠재적으로 분해 시작으로 인해 157.5℃에서 이벤트가 관찰되었다.
ㆍ KF 분석에 따르면 물질의 수분 함량은 3.8%이다.
ㆍ DVS 분석에 따르면 물질의 초기 수분 함량은 3.7%이고, 전체적으로 20 내지 70% RH와 2.25% 사이에서 1.58% 물을 흡수한다. 후속 XRPD 분석은 높은 수준의 습도에 노출된 후 형태의 변화를 보여주었다.
ㆍ 보관 시험에서는 물질이 각 저장 조건 동안 변경되지 않은 것으로 나타났다.
ㆍ 염 불균형 연구는 1시간과 24시간 동안 물에서 슬러리화한 후 XRPD 회절도에서 유리 산의 존재를 보여주었다. 그러나 48시간 후에 반대 이온의 존재는 감소했다.
ㆍ 수화 연구(즉, 아세톤:물 혼합물(3, 5 및 10% 물)의 슬러리)는 염이 불균형한 것으로 나타났으며 반대 이온은 각 XRPD 회절도에 명확하게 존재한다는 것을 보여준다.
ㆍ 열역학적 용해도 결과는 하기와 같다:
ㆍ pH1 0.7856 mg/ml
ㆍ pH 4.5 <4.45x10-4 mg/ml
ㆍ pH 6.8 <4.45x10-4 mg/ml
고형물 형태의 변화가 pH1 및 pH4.5에서 XRPD로 관찰되어 잠재적인 염 형성을 나타낸다.
ㆍ 수용성 용해도 결과는 다음과 같다:
ㆍ 4시간 0.0556 mg/ml
ㆍ 24시간 0.0337 mg/ml
고형물 물질은 불균형한 것으로 보였으며 반대 이온은 4시간과 24시간 후에 명확하게 존재했다.
불균형은 반응의 원소가 산화와 환원을 모두 거쳐 두 가지 다른 생성물을 형성하는 특정 유형의 산화 환원 반응이다.
실시예 6C 말레산 염(순도가 낮음)
말레산 염은 실시예 3에 상세히 설명된 절차를 사용하여 아세톤으로 제조하였다.
ㆍ XRPD 분석은 물질이 결정질이고 1차 스크린 중 생성된 것과 동일한 형태임을 보여준다.
ㆍ NMR 분석으로 염 형성이 확인되었고, API:산 비율을 1:1이었다.
ㆍ HPLC에 의한 순도 분석은 순도 93.75%로 출발 물질(97.82%)보다 낮았다.
ㆍ TG/DTA는 아마도 결합되지 않은 용매 또는 물로 인해 150℃ 미만의 3.7% 중량 손실을 나타냈다. 결과는 KF 분석과 일치하지 않는다. 약 150℃에서 분해 시작이 관찰되었다.
ㆍ DSC 분석은 TGA에서 관찰된 손실과 일치하는 150℃ 미만의 넓은 흡열을 보여주었다. 분해 시작 이벤트가 관찰되었다.
ㆍ KF 분석에 따르면 물질의 수분 함량은 1.8%이다.
ㆍ DVS 분석에 따르면 물질의 초기 수분 함량은 2.6%이고, 전체적으로 20 내지 70% RH와 2.84% 물 사이에서 1.95% 물을 흡수한다. XRPD로 분석했을 때, 물질은 다양한 % RH에 노출되는 동안 변하지 않는 것으로 관찰되었다.
ㆍ 저장 시험에서는 3가지 저장 유형(대기 광, 40℃/75% RH 및 80℃) 모두에서 물질이 변경되지 않은 것으로 나타났다.
ㆍ 염 불균형 연구는 1시간 및 24시간에 물에서 슬러리화할 때 말레산 염의 형태에 변화가 없음을 보여주었다. 48시간 후 물질은 주로 무정형인 것으로 관찰되었다.
ㆍ 수화 연구(즉, 아세톤:물 혼합물(3, 5 및 10% 물)의 슬러리)는 재료가 슬러리화 후에도 변하지 않고 유지되어 수화 위험이 낮음을 나타낸다.
ㆍ 열역학적 용해도 결과는 하기와 같다:
ㆍ pH1 1.2138 mg/ml
ㆍ pH 4.5 0.0036 mg/ml
ㆍ pH 6.8 <4.45x10-4 mg/ml
고형물 형태의 변화가 pH1 및 pH4.5에서 XRPD로 관찰되어 잠재적인 염 형성을 나타낸다.
ㆍ 수용성 용해도 결과는 다음과 같다:
ㆍ 4시간 0.2570 mg/ml
ㆍ 24시간 0.4089 mg/ml
고형물 물질은 슬러리화 후에도 변하지 않고 비정질 함량이 증가할 가능성이 있는 것으로 나타났다.
실시예 6D 말로네이트 염(안정성 및 순도 우수)
말로네이트 염은 실시예 3에 상세히 설명된 절차를 사용하여 아세톤으로 제조하였다. 결과는 도 7 내지 19에서 확인할 수 있다.
ㆍ XRPD 분석은 물질이 결정질이고 1차 스크린 중 생성된 것과 동일한 형태임을 보여준다.
ㆍ NMR 분석은 염 형성을 확인했지만 말론산에 해당하는 피크가 넓은 물 피크에 매우 가깝기 때문에 통합이 정확하지 않다.
ㆍ HPLC에 의한 순도 분석은 순도 97.99%로 출발 물질(97.82%)보다 순도가 약간 높았다.
ㆍ TG/DTA 결과 150℃ 미만의 열 이벤트는 나타나지 않았다.
ㆍ DSC 분석 결과 150℃ 미만의 열 이벤트는 나타나지 않는다. 약 180℃에서 분해 시작이 관찰되었다.
ㆍ KF 분석에 따르면 물질의 수분 함량은 0.7%이다.
ㆍ DVS 분석은 물질이 전체적으로 20 내지 70% RH와 0.35% 물 사이에서 0.14% 물을 흡수하는 것으로 나타났다. DVS 후 XRPD로 분석했을 때 고형물 형태의 변화는 관찰되지 않았다.
ㆍ 저장 시험에서는 3가지 저장 유형(대기 광, 40℃/75% RH 및 80℃) 모두에서 물질이 변경되지 않은 것으로 나타났다.
ㆍ 염 불균형 연구는 물에서 슬러리화할 때 말로네이트 염의 형태 변화가 없는 것으로 나타났다.
ㆍ 수화 연구(즉, 아세톤:물 혼합물(3, 5 및 10% 물)의 슬러리)는 물질이 슬러리화 후에도 변하지 않는 것으로 나타났으며, 이는 낮은 수화 위험을 나타낸다.
ㆍ 열역학적 용해도 결과는 하기와 같다:
ㆍ pH1 0.7687 mg/ml
ㆍ pH 4.5 0.0028 mg/ml
ㆍ pH 6.8 0.0020 mg/ml
고형물 형태의 변화가 pH1 및 pH4.5에서 XRPD로 관찰되어 잠재적인 염 형성을 나타낸다.
ㆍ 수용성 용해도 결과는 다음과 같다:
ㆍ 4시간 0.4947 mg/ml
ㆍ 24시간 0.6036 mg/ml
물질은 슬러리화 후에도 변하지 않는 것으로 관찰되었다.
슬러리화 후 변화하지 않음.
실시예 7 - HPLC에 의한 순도 분석 결과
HPLC에 의한 순도 분석 결과는 하기 표 6과 같다.
Figure pct00041
아디페이트 염은 RRT 1.30에서 추가로 상당한 불순물을, RRT 1.35에서 추가로 소량의 불순물을 갖는 출발 물질보다 약간 낮은 순도 물질을 나타냈다.
뮤케이트 염(뮤크산은 갈락타르산이라고도 함)은 추가 불순물이 없는 원료보다 순도가 높은 물질을 보였으며, 하이드록시 요소 불순물은 검출되지 않았다. 약 0.85%의 순도 증가는 명명된 티아졸린, 카르바메이트 및 하이드록시 우레아 불순물의 수준 감소 및 추가 불순물의 존재와 관련이 있다.
말레에이트 염은 RRT 1.26에서 추가로 상당한 불순물이 있는 출발 물질보다 현저히 낮은 순도 물질을 나타냈다. 추가적인 소량의 불순물과 일부 기존 불순물의 증가된 수준이 관찰되었다.
말로네이트 염은 이름이 티아졸린 및 하이드록시 우레아 불순물의 수준이 감소하면서 출발 물질보다 약간 더 높은 순도의 물질을 생성했다.
실시예 8 - 결론
아디페이트 염은 수성 조건에서 불균형화하는 경향을 보였고 수화에 취약한 것으로 관찰되었기 때문에 2차 스크린에서 테스트한 4가지 염 중 가장 적게 발생하는 것으로 밝혀졌다. 불균형은 반응의 원소가 산화와 환원을 모두 거쳐 두 가지 다른 생성물을 형성하는 특정 유형의 산화 환원 반응이다.
(갈락타르산으로부터의) 뮤케이트 염은 쉽게 불균형화되는 것으로 관찰되었기 때문에 추가 개발에 적합한 후보로 밝혀지지 않았다. 그러나 순도의 현저한 증가가 관찰되었으며, 이는 이 염이 유리 염기에서 향상된 순도를 제공하기 위한 공정 중간체로서 잠재적인 옵션임을 시사한다. 따라서, 하나의 실시양태에서 뮤케이트는 높은 수준의 순도를 갖는 유리 염기를 생성하기 위해 "일시적"으로 사용된다.
말레에이트 염은 추가 개발을 위한 유망한 후보로 밝혀졌지만, 그러나 염으로 진행하기 전에 추가 조사가 필요한 3% 수준에서 상당한 불순물이 관찰되었다.
말로네이트 염은 가장 개발 가능한 염으로 밝혀졌으며 사용된 테스트 전반에 걸쳐 우수한 안정성을 보였으며 유리 염기에 비해 순도가 약간 증가했다.
실시예 9 - 말로네이트 염의 상세한 순도 분석
이상의 결과를 바탕으로 본 발명자들은 바를리티닙 유리 염기에 대한 대체 약물 물질로서 말로네이트 염의 잠재력을 추가로 조사하기로 결정했다.
예비 결과
먼저, 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여 아세톤으로부터 9 단계의 바를리티닙 유리 염기의 말로네이트 염의 예비 제제를 제조하였다. 말로네이트 염을 HPLC로 분석하고 분석 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
Figure pct00042
ㆍ 말로네이트 염의 순도는 97.99%로 바를리티닙 출발 물질(97.82 %)보다 약간 높았다.
ㆍ 150℃ 미만의 열 이벤트가 없고 180℃(DSC) 주변에서 분해가 시작되어 말로네이트 염이 비교적 안정적임을 시사한다.
ㆍ KF = 0.7% 물.
ㆍ 염은 비흡습성이었으며 DVS 후 PXRD에는 변화가 없었다.
ㆍ 염은 대기 광, 40℃/75% RH 및 80℃에서 변하지 않았다(데이터는 확인되지 않음).
ㆍ 불균형이나 수분 공급이 관찰되지 않았다.
단계 7 바를리티닙 유리 염기를 사용하여 제조된 말로네이트 염
다음으로, 말로네이트 염은 두 가지 실험(PR78 및 PR79)에서 THF/물로 제조하였으며, 이번에는 단계 7의 바를리티닙을 사용했다. 결과는 하기 표 8에 나타냈다. 다른 실험에서는 비교를 위해 동일한 단계 7 입력 물질을 사용했다. 두 실험(PR27 및 PR28)에서 단계 7 물질은 확립된 재결정화 공정을 사용하여 재결정화하였다. 추가 두 실험(PR1 및 PR24)에서 단계 7 물질은 확립된 공정을 사용하여 디토실레이트 염으로 전환하였다.
Figure pct00043
알 수 있듯이 아닐린 불순물은 PR78에서 0.21에서 0.03으로 PR79에서 0.02로 크게 감소했으며, 즉, 바를리티닙 유리 염기를 말로네이트 염으로 전환함으로써 아닐린 불순물이 약 10배 감소했다. 이는 기존의 디토실레이트 염 형성 또는 기존의 재결정화 공정에 비해 상당한 개선이다.
유사하게, 티아졸린 수준도 현저하게 감소했으며, PR78에서는 2.44에서 0.93으로, PR79에서는 0.77로, 즉 바를리티닙 유리 염기를 말로네이트 염으로 전환함으로써 티아졸린 불순물이 약 3배 감소했다. 이는 기존의 디토실레이트 염 형성 또는 기존의 재결정화 공정에 비해 상당한 개선이다.
도 20은 (유리 염기에서 생성된) 말로네이트 염의 순도와 수율이 THF:물 비율의 영향을 어떻게 받는지 보여준다. 검은 색 선은 사용된 물의 양을 나타내고(THF 대비 %), 회색 선은 각 실험에서 분리된 말로네이트 염의 순도를 보여주고, 막대는 각 실험의 수율(그램 단위)을 보여준다. 도면은 THF:물의 비율이 말로네이트 염의 수율과 품질에 큰 영향을 미치는 것을 보여 주며, 각각 7%와 9% 물을 사용한 실험 PR78과 PR79에서 최적의 균형이 관찰되었다.
그 후, 말로네이트 염은 아세톤/물 용매 시스템을 사용하여 단계 7 물질로부터 생성되었다. 두 실험(17/22/82 및 17/22/84)의 데이터는 표 9에 있다.
Figure pct00044
알 수 있듯이 두 실험에서 아닐린 불순물이 0,19%에서 0.06%로 감소했으며 두 말로네이트 공정에서 티아졸린 불순물이 2.39%에서 1.44% 및 1.47%로 감소했다. 이러한 불순물의 아세톤 물 용매 시스템 퍼지는 기존의 디토실레이트 염 형성 및 확립된 재결정 공정보다 우수했다.
따라서, 바를리티닙의 단계 7 유리 염기를 다양한 용매 조합에서 말로네이트 염으로 전환하면 기존 방법론과 비교하여 아닐린 및 티아졸린 불순물 수준이 크게 감소한다.
말로네이트 염을 사용한 바를리티닙 유리 염기의 제조
다음으로 말로네이트 염이 유리 염기로 성공적으로 전환될 수 있음을 입증하기 위해 말로네이트 염의 대표적인 샘플을 두 번의 실험에서 9 단계에 대한 표준 접근 방식을 사용하여 전환했다(참조 17/22/92 및 17/22/98). 결과는 표 10에 나타냈다.
Figure pct00045
알 수 있듯이 말로네이트 염의 유리 염기로의 전환은 고품질의 API를 생성하는 높은 수율로 달성될 수 있다. 아닐린 또는 티아졸린 불순물의 증가는 관찰되지 않아 단계 8 염 형성 중에 달성된 이러한 불순물의 낮은 수준이 단계 9 동안 보존될 수 있음을 보여준다.
또한 원료 의약품에 존재하는 아닐린 수준을 ppm 단위로 정량화하기 위한 새로운 분석 방법이 개발되었다. 실험 17/22/92 및 17/22/98에서 아닐린의 수준은 이 방법을 사용하여 정량화되었으며 결과는 표 11에 제시되어 있다.
Figure pct00046
이러한 데이터는 기존 분석 방법론을 사용하여 보고된 데이터와 잘 일치하며 말로네이트 염이 기존 합성 방법론과 비교하여 아닐린 불순물의 제거를 크게 개선함이 확인되었다.
결론
말로네이트 염은 관찰된 아닐린 불순물 수준을 개선하는 것으로 보이며 최대 10배 감소가 관찰되었다. 말로네이트 염은 티아졸린 불순물을 선택적으로 제거하는 것으로 보인다.
유리하게는, 말로네이트 염의 수분 함량은 전형적으로 1% 미만이고, 염은 수화물을 형성하는 경향이 낮다.
또한 바를리티닙의 말로네이트 염은 결정질이며, 결정 형태는 바늘 형태가 아니다. 바늘 형태의 결정은 종종 약학적 API에 바람직하지 않다. 바를리티닙 유리 염기와 말로네이트 반대 이온은 1:1 비율로 염을 형성한다. 염은 위의 pH 이상에서 적절한 용해도를 가지고 있다. 현재까지 이용 가능한 데이터는 바를리티닙 말로네이트가 적절하게 안정적이고 의약품으로 사용하기에 적합함을 나타낸다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00047

    또는 이의 거울상 이성질체, 여기서 염은 말로네이트 염임.
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 IA인, 염:
    Figure pct00048
    (IA).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염의 순도는, 예를 들어 HPLC 또는 유사한 기술에 의해 분석될 때 면적/면적 값(면적 %)으로 표현해서, 97% 이상, 예컨대 97.5%, 98%, 98.5%, 99% 또는 99.5%인, 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염은, 예를 들어 HPLC 또는 유사한 기술에 의해 분석될 때 면적/면적 값으로 표현해서, 0.1% 이하의 아닐린 불순물 C18H14ClN5OS을 함유하는, 염.
  5. 제4항에 있어서, 상기 아닐린 불순물은 화학식 II의 구조를 갖는, 염:
    Figure pct00049
    (II).
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 아닐린 불순물은 0.09% 이하, 예를 들어 0.08%, 0.06%, 0.05 이하로 존재하는, 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염은, 예를 들어 HPLC 또는 유사한 기술에 의해 분석될 때 면적/면적 값(면적 %)으로 표현해서, 1.5% 이하, 예를 들어 1.5%, 1.4%, 1.3%, 1.2%, 1.1%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5% 이하의 티아졸린 불순물 C22H19ClN6OS2를 함유하는, 염.
  8. 제7항에 있어서, 티아졸린 불순물은 화학식 III의 구조를 갖는, 염:
    Figure pct00050
    (III).
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염을 포함하는 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용인, 약학 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 말로네이트 염에 의해 제공되는 유리 염기 등가물의 용량은 100 mg 내지 900 mg 범위, 예컨대 200 mg 내지 500 mg, 특히 200 mg, 300 mg 또는 400 mg인, 약학 조성물.
  12. 치료에 사용하기 위한, 예를 들어 암, 특히 상피암의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물.
  13. 치료 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 예를 들어 상기 치료는 암을 위한 것인, 방법.
  14. 암 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 염은 매일 2회 투여되는, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
  16. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법은 추가 치료제를 포함하며, 예를 들어 여기서 추가 치료제는 항암제인, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 추가 치료제는 화학 치료제 또는 이의 결합물인, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화학 치료제는 백금계 화학 치료제, 피리미딘 유사체 및 상기 중 둘 이상의 결합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 백금계 화학 치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴 및 이들의 결합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 특히 시스플라틴인, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 화학 치료제는 플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 젬시타빈, 랄티트렉시드, 탁솔 및 이의 유도체, BGC 945, OSI-7904L, FOLFOX, FOLFIRI 및 FOLFIRINOX, 및 상기 중 둘 이상의 결합물인, 염, 조성물, 방법 또는 용도.
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