CN116723837A - Cdk2抑制剂的固体形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及丙‑2‑基氨基甲酸(1R,3S)‑3‑[3‑({[3‑(甲氧基甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基]羰基}氨基)‑1H‑吡唑‑5‑基]环戊酯的固体形式、包含此类固体形式的药物组合物及此类固体形式及药物组合物用于治疗癌症的用途。

Description

CDK2抑制剂的固体形式
技术领域
本发明涉及丙-2-基氨基甲酸(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-基]环戊酯(在本文中亦称为PF-07104091)的固体形式、包含所述固体形式的药物组合物、以及使用所述固体形式和药物组合物治疗癌症的方法。
背景技术
化合物丙-2-基氨基甲酸(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-基]环戊酯(PF-07104091)为周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的强抑制剂，其具有以下结构：
以结晶单水合物(形式1)形式分离的PF-07104091的制备揭示于国际专利公开WO2020/157652及美国专利11,014,911中，其各自内容以全文引用的方式并入本文中。
本发明提供PF-07104091的晶型，其具有所需特性，例如高结晶度、高纯度、低吸湿性、有利的溶解或机械特性、改良的可制备性或可过滤性和/或有利的稳定性。本发明亦提供无定形PF-07104091。
发明内容
本发明提供丙-2-基氨基甲酸(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-基]环戊酯(PF-07104091)的固体形式。
在一些方面和实施方案中，本发明提供PF-07104091的晶型。在一些方面和实施方案中，所述晶型为无水结晶PF-07104091(形式2)。在优选方面和实施方案中，所述晶型为结晶PF-07104091单水合物(形式3)。在其他方面和实施方案中，所述晶型为无水结晶PF-07104091(形式5)。
在其他方面和实施方案中，本发明提供PF-07104091的无定型。在一些方面和实施方案中，所述无定型为无定形PF-07104091(形式4)。
在一个方面中，本发明提供无水结晶PF-07104091(形式2)，其具有：
(1)粉末X射线衍射(PXRD)图谱(2θ)，其包含：(a)一个、两个、三个、四个、五个或多于五个选自表1中以°2θ±0.2°2θ表示的峰中的峰；或(b)2θ值处的峰基本上与图2相同；
(2)拉曼光谱(Raman spectrum)，其包含：(a)一个、两个、三个、四个、五个或多于五个波数(cm-1)值，所述波数值是选自表2中以cm-1±2cm-1表示的值；或(b)基本上与图7相同的波数(cm-1)值；或
(3)13C固态NMR光谱(ppm)，其包含：(a)一个、两个、三个、四个、五个或多于五个共振(ppm)值，所述共振值是选自表3中以ppm±0.2ppm表示的值；或(b)基本上与图11相同的共振(ppm)值；
或(1)(a)-(b)、(2)(a)-(b)及(3)(a)-(b)中之两者或更多者的任何组合，限制条件为其彼此无不一致。
在另一方面中，本发明提供无水结晶PF-07104091(形式2)，其具有：
(a)粉末X射线衍射(PXRD)图谱，其包含2θ值为9.8、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ的峰；
(b)拉曼光谱，其包含以下波数(cm-1)值：1691、1582和996cm-1±2cm-1；或
(c)13C固态NMR光谱，其包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8和41.6ppm±0.2ppm；
或(a)、(b)和(c)中之两者或更多者的任何组合。
在一些实施方案中，所述晶型为实质上纯的无水结晶PF-07104091(形式2)。
在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含根据本文所描述的方面或实施方案的无水结晶PF-07104091(形式2)及药学上可接受的载剂或赋形剂。
在一个方面中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其具有：
(1)粉末X射线衍射(PXRD)图谱(2θ)，其包含：(a)一个、两个、三个、四个、五个或多于五个选自表4中以°2θ±0.2°2θ表示的峰中的峰；或(b)2θ值基本上与图3相同的峰；
(2)拉曼光谱，其包含：(a)一个、两个、三个、四个、五个或多于五个波数(cm-1)值，所述波数值是选自表5中以cm-1±2cm-1表示的值；或(b)基本上与图8相同的波数(cm-1)值；或
(3)13C固态NMR光谱(ppm)，其包含：(a)一个、两个、三个、四个、五个或多于五个共振(ppm)值，所述共振值是选自表6中以ppm±0.2ppm表示的值；或(b)基本上与图12相同的共振(ppm)值；或
或(1)(a)-(b)、(2)(a)-(b)及(3)(a)-(b)中之两者或更多者的任何组合，限制条件为其彼此无不一致。
在另一方面中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其具有：
(a)粉末X射线衍射(PXRD)图谱，其包含2θ值为8.4、10.1和21.5°2θ±0.2°2θ的峰；
(b)拉曼光谱，其包含以下波数(cm-1)值：1657、1595和1408cm-1±2cm-1；或
(c)13C固态NMR光谱，其包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5和159.3ppm±0.2ppm；
或(a)、(b)和(c)中之两者或更多者的任何组合。
在一些实施方案中，所述晶型为实质上纯的结晶PF-07104091单水合物(形式3)。
在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含根据本文所描述的方面或实施方案的结晶PF-07104091单水合物(形式3)及药学上可接受的载剂或赋形剂。
附图说明
图1.PF-07104091单水合物(形式1)的PXRD图谱。
图2.PF-07104091(形式2)的PXRD图谱。
图3.PF-07104091单水合物(形式3)的PXRD图谱。
图4.PF-07104091(形式4)的PXRD图谱。
图5.PF-07104091(形式5)的PXRD图谱。
图6.PF-07104091单水合物(形式1)的FT-拉曼光谱。
图7.PF-07104091(形式2)的FT-拉曼光谱。
图8.PF-07104091单水合物(形式3)的FT-拉曼光谱。
图9.PF-07104091(形式5)的FT-拉曼光谱。
图10.PF-07104091单水合物(形式1)的碳CPMAS光谱(#指示旋转边带)。
图11.PF-07104091(形式2)的碳CPMAS光谱(#指示旋转边带)。
图12.PF-07104091单水合物(形式3)的碳CPMAS光谱(#指示旋转边带)。
图13.PF-07104091(形式5)的碳CPMAS光谱(#指示旋转边带)。
图14.PF-07104091(形式4)在10℃/min升温速率下的差示扫描量热法热分析图。
图15.PF-07104091(形式5)的热解重量分析。
图16.PF-07104091单水合物(形式3)的单晶结构。
具体实施方式
参考本发明实施方案的以下详细说明及本文所包括的实例，可更容易地理解本发明。应理解，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的且不希望为限制性的。应进一步理解，除非在本文中特定地定义，否则本文所用的术语具有其在相关技术中已知之传统含义。
除非另外规定，否则如本文所用，单数形式“一(a/an)”及“该(the)”包括复数个提及物。举例而言，“一个”取代基包括一或多个取代基。
当由本领域技术人员考虑时，术语“约”意谓具有落入平均值之可接受误差标准内的值。
如本文所用的术语“无定形”是指固体物质，其(1)在三维中不具有次序，或(2)在小于三维中展现次序，仅在短距离上(例如小于)有次序，或二者。无定形固体产生的弥漫性PXRD图谱通常包含一或两个宽峰。
如本文所用的术语“无水”是指仅含有活性药物成分(API)作为其晶格之一部分的晶型。
如本文所用的术语“结晶”意谓分子或外表面平面呈规则重复的排列。晶型可在热力学稳定性、物理参数、x射线结构及制备方法方面不同。
术语“多晶型物”或“多晶型”是指与相同化合物之其他晶型相比具有不同空间晶格排列的化合物的晶型。
术语“溶剂合物”描述分子复合物，其包含化合物(例如药品之活性药物成分(API))及化学计量或非化学计量之量的一或多种溶剂分子(例如水或乙醇)。当溶剂紧密地结合于化合物时，所得复合物将具有与湿度无关的定义明确的化学计量。然而，当溶剂微弱地结合时，如在通道溶剂合物和吸湿化合物中，溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在此类情况下，复合物将通常为非化学计量的。
术语“水合物”描述包含化合物与化学计量或非化学计量之量的水的溶剂合物。“单水合物”为每个化合物分子包含一个水分子(亦即，水与化合物1:1化学计量)的水合物。
表述“实质上纯的”意谓描述为实质上纯的结晶或无定型包含小于5重量％、优选小于3重量％且更优选小于1重量％的杂质，包括化合物的任何其他物理形式(亦即大于95％、优选大于97％且更优选大于99％的化学纯度)。
如本文所用，术语“基本上相同”意谓考虑到特定方法的典型可变性。举例而言，提及X射线衍射峰位置时，术语“基本上相同”意谓考虑到峰位置及强度的典型可变性。本领域技术人员应了解峰位置(2θ)将显示一些可变性，通常多达±0.2°。此外，本领域技术人员应了解相对峰强度将显示设备间可变性，以及由于结晶度、优先取向、制备之样品表面及本领域技术人员已知之其他因素引起的可变性，且仅应视为定性测量。类似地，拉曼光谱波数(cm-1)值显示可变性，通常多达±2cm-1，而13C固态NMR光谱(ppm)显示可变性，通常多达±0.2ppm。
本文所描述的本发明可在不存在本文中未特定揭示之任何要素的情况下适当地实施。因此，举例而言，在本文各情况下，术语“包含”、“基本上由…组成”以及“由…组成”中的任一者可经其他两种术语中的任一者置换。
本文所描述的PF-07104091的固体形式可通过以下方法中之任一者表征：(1)粉末X射线衍射(PXRD)(2θ)；(2)拉曼光谱法(cm-1)；(3)13C固态NMR光谱学(ppm)；或(4)差示扫描量热法(DSC)(Tg℃)；或方法(1)、(2)、(3)和(4)中之两种或更多种的任何组合。
在本文中通过PXRD表征的方面和实施方案中的每一者中，PXRD峰使用1.5418λ之CuKα辐射测量。
此类固体形式可进一步通过其他技术表征，例如傅立叶变换红外光谱法(Fouriertransform infrared spectroscopy，FTIR)、热解重量分析(TGA)或差示热分析(DTA)。
国际专利公开WO2020/157652号及美国专利11,014,911号中所描述的结晶PF-07104091单水合物(形式1)之比较PXRD、拉曼和13C ssNMR数据分别提供于图1、图6和图10中。
在一个方面中，本发明提供无水结晶PF-07104091(形式2)。
在一些实施方案中，PF-07104091(形式2)通过其粉末X射线衍射(PXRD)图谱表征。在其他实施方案中，PF-07104091(形式2)通过其拉曼光谱表征。在其他实施方案中，PF-07104091(形式2)通过其13C固态NMR光谱表征。
在其他实施方案中，无水结晶PF-07104091(形式2)通过此等方法中之两者或更多者的任何组合表征。本文提供包括以下中之两者或更多者的示例性组合：粉末X射线衍射(PXRD)图谱(2θ)、拉曼光谱波数值(cm-1)、或13C固态NMR光谱(ppm)。
在一些实施方案中，PF-07104091(形式2)通过PXRD和拉曼表征。在其他实施方案中，PF-07104091(形式2)通过PXRD和13C固态NMR表征。在其他实施方案中，PF-07104091(形式2)通过拉曼和13C固态NMR表征。在其他实施方案中，PF-07104091(形式2)通过PXRD、拉曼和13C固态NMR表征。
在一个方面中，本发明提供通过粉末X射线衍射(PXRD)图谱表征的无水结晶PF-07104091(形式2)。
在一个实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱包含2θ值为9.8、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ的峰。
在一个实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱包含2θ值为4.2、9.8、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ的峰。
在一个实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱包含2θ值为7.5、9.8、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ的峰。
在另一实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱包含2θ值为4.2、7.5、9.8、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ的峰。
在一个实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱包含2θ值为9.8、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ的峰；并且任选包含1或2个选自4.2和7.5°2θ±0.2°2θ的峰。
在另一实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其PXRD图谱包含2θ值选自4.2、7.5、9.8、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ中的三个或更多个峰。
在另一实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其PXRD图谱包含：(a)一个、两个、三个、四个、五个或多于五个选自表1中以°2θ±0.2°2θ表示的峰中的峰；或(b)2θ值基本上与图2相同的峰。
在另一方面中，本发明提供通过拉曼光谱表征的无水结晶PF-07104091(形式2)。
在一个实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其拉曼光谱包含以下波数(cm-1)值：1691、1582和996cm-1±2cm-1。
在另一实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其拉曼光谱包含以下波数(cm-1)值：1691、1582、1036和996cm-1±2cm-1。
在另一实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其拉曼光谱包含以下波数(cm-1)值：1691、1582、1365和996cm-1±2cm-1。
在另一实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其拉曼光谱包含以下波数(cm-1)值：1691、1582、1365、1036和996cm-1±2cm-1。
在一个实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其拉曼光谱包含以下波数(cm-1)值：1691、1582和996cm-1±2cm-1；及选自1365和1036cm-1±2cm-1中的一或两个峰。
在一个实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其拉曼光谱包含：(a)一个、两个、三个、四个、五个或多于五个波数(cm-1)值，所述波数值选自表2中以cm-1±2cm-1表示的值；或(b)基本上与图7相同的波数(cm-1)值。
在另一方面中，本发明提供通过13C固态NMR光谱表征的无水结晶PF-07104091(形式2)。
在一个实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8和41.6ppm±0.2ppm。
在一个实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：21.8、24.1、39.8和41.6ppm±0.2ppm。
在一个实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8、41.6ppm和138.2ppm±0.2ppm。
在另一实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：21.8、24.1、39.8、41.6ppm和138.2ppm±0.2ppm。
在一个实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8和41.6ppm±0.2ppm；及选自21.8和138.2ppm±0.2ppm中的一或两个共振(ppm)值。
在一个实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8和41.6ppm±0.2ppm；并任选包含选自21.8和138.2ppm±0.2ppm中的一或两个峰。
在另一实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其13C固态NMR光谱包含选自21.8、24.1、39.8、41.6ppm和138.2ppm±0.2ppm中的三个或更多个共振(ppm)值。
在另一实施方案中，本发明提供PF-07104091(形式2)，其13C固态NMR光谱(ppm)包含：(a)一个、两个、三个、四个、五个或多于五个共振(ppm)值，所述共振值是选自表3中以ppm±0.2ppm表示的值；或(b)基本上与图11相同的共振(ppm)值。
在另一方面中，本发明提供无水结晶PF-07104091(形式2)，其具有：
(a)粉末X射线衍射(PXRD)图谱，其包含2θ值为9.8、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ的峰；
(b)拉曼光谱，其包含以下波数(cm-1)值：1691、1582和996cm-1±2cm-1；或
(c)13C固态NMR光谱，其包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8和41.6ppm±0.2ppm；或
或(a)、(b)和(c)中之两者或更多者的任何组合。
在另一方面中，本发明提供无水结晶PF-07104091(形式2)，其具有：
(a)粉末X射线衍射(PXRD)图谱，其包含2θ值为9.8和13.3°2θ±0.2°2θ的峰；并任选地进一步包含2θ值为17.4°2θ±0.2°2θ的峰；
(b)拉曼光谱，其包含1691cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值；并任选地进一步包含1582和996cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值；或
(c)13C固态NMR光谱，其包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8和41.6ppm±0.2ppm；
或(a)、(b)和(c)中之两者或更多者的任何组合。
在另一方面中，本发明提供无水结晶PF-07104091(形式2)，其具有：
(1)粉末X射线衍射(PXRD)图谱，其包含2θ值为以下的峰：
(a)9.8、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ；
(b)4.2、9.8、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ；
(c)7.5、9.8、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ；或
(d)4.2、7.5、9.8、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ；
(2)拉曼光谱，其包含以下波数(cm-1)值：
(a)1691、1582和996cm-1±2cm-1；
(b)1691、1582、1036和996cm-1±2cm-1；
(c)1691、1582、1365和996cm-1±2cm-1；或
(d)1691、1582、1365、1036和996cm-1±2cm-1；或
(3)13C固态NMR光谱，其包含以下共振(ppm)值：
(a)24.1、39.8和41.6ppm±0.2ppm；
(b)21.8、24.1、39.8和41.6ppm±0.2ppm；
(c)24.1、39.8、41.6和138.2ppm±0.2ppm；或
(d)21.8、24.1、39.8、41.6和138.2ppm±0.2ppm。
或(1)(a)-(d)、(2)(a)-(d)及(3)(a)-(d)中之两者或更多者的任何组合。
在本文PF-07104091(形式2)之方面和实施方案中的每一者的一些实施方案中，所述晶型为实质上纯的无水结晶PF-07104091(形式2)。
在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含根据本文所描述的方面或实施方案的无水结晶PF-07104091(形式2)及药学上可接受的载剂或赋形剂。
在另一方面中，本发明提供一种治疗有需要之个体的癌症的方法，其包含向该个体给药治疗有效量之根据本文所描述的方面或实施方案的无水结晶PF-07104091(形式2)或包含无水结晶PF-07104091(形式2)的药物组合物。
在另一方面中，本发明提供治疗有需要之个体的癌症的方法，其包含向该个体给药一定量的根据本文所描述的方面或实施方案的无水结晶PF-07104091(形式2)或包含无水结晶PF-07104091(形式2)的药物组合物及一定量的其他抗癌剂，其中所述一定量的PF-07104091(形式2)与其他抗癌剂一起有效治疗癌症。
在另一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的无水结晶PF-07104091(形式2)或包含无水结晶PF-07104091(形式2)的药物组合物，其用于治疗癌症。
在又一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的无水结晶PF-07104091(形式2)，其用于制备供治疗癌症用的药物。
在另一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的无水结晶PF-07104091(形式2)或包含无水结晶PF-07104091(形式2)的药物组合物的用途，其用于治疗癌症。
在又一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的无水结晶PF-07104091(形式2)在制备供治疗癌症用的药物中的用途。
在本文所描述的无水结晶PF-07104091(形式2)之方面和实施方案中之每一者中，所述晶型可为实质上纯的无水结晶PF-07104091(形式2)。
本文关于无水结晶PF-07104091(形式2)所描述的实施方案中之每一者可与其他此类实施方案组合，其限制条件为所述各实施方案彼此无不一致。
在一优选方面中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)。在一些实施方案中，结晶PF-07104091单水合物(形式3)通过其粉末X射线衍射(PXRD)图谱表征。在其他实施方案中，结晶PF-07104091单水合物(形式3)通过其拉曼光谱表征。在其他实施方案中，结晶PF-07104091单水合物(形式3)通过其13C固态NMR光谱表征。
在另外实施方案中，结晶PF-07104091单水合物(形式3)通过这些方法中之两者或更多者的任何组合表征。本文提供包括以下中之两者或更多者的示例性组合：粉末X射线衍射(PXRD)图谱(2θ)、拉曼光谱波数值(cm-1)、或13C固态NMR光谱(ppm)。在一些实施方案中，结晶PF-07104091单水合物(形式3)通过PXRD和拉曼表征。在其他实施方案中，结晶PF-07104091单水合物(形式3)通过PXRD和13C固态NMR表征。在其他实施方案中，结晶PF-07104091单水合物(形式3)通过拉曼和13C固态NMR表征。在其他实施方案中，结晶PF-07104091单水合物(形式3)通过PXRD、拉曼和13C固态NMR表征。
在一个方面中，本发明提供通过粉末X射线衍射(PXRD)图谱表征的结晶PF-07104091单水合物(形式3)。
在一个实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱包含2θ值为8.4、10.1和21.5°2θ±0.2°2θ的峰。
在一个实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱包含2θ值为8.4、10.1、16.9和21.5°2θ±0.2°2θ的峰。
在一个实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱包含2θ值为8.4、10.1、21.5和27.0°2θ±0.2°2θ的峰。
在另一实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱包含2θ值为8.4、10.1、16.9、21.5和27.0°2θ±0.2°2θ的峰。
在另一实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱包含2θ值为以下的峰：
(a)8.4、10.1和21.5°2θ±0.2°2θ；
(b)8.4、10.1、16.9和21.5°2θ±0.2°2θ；
(c)8.4、10.1、21.5和27.0°2θ±0.2°2θ；或
(d)8.4、10.1、16.9、21.5和27.0°2θ±0.2°2θ。
在一个实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱包含2θ值为8.4、10.1和21.5°2θ±0.2°2θ的峰；并任选地包含一个或两个选自16.9和27.0°2θ±0.2°2θ中的峰。
在另一实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其PXRD图谱包含2θ值选自8.4、10.1、16.9、21.5和27.0°2θ±0.2°2θ中的三个或更多个峰。
在另一实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其PXRD图谱包含：(a)一个、两个、三个、四个、五个或多于五个选自表4中以°2θ±0.2°2θ表示的峰中的峰；或(b)2θ值基本上与图3相同的峰。
在另一方面中，本发明提供通过拉曼光谱表征的结晶PF-07104091单水合物(形式3)。
在一个实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其拉曼光谱包含以下波数(cm-1)值：1657、1595和1408cm-1±2cm-1。
在另一实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其拉曼光谱包含以下波数(cm-1)值：1657、1595、1408和923cm-1±2cm-1。
在另一实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其拉曼光谱包含以下波数(cm-1)值：1657、1595、1408和1272cm-1±2cm-1。
在另一实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其拉曼光谱包含以下波数(cm-1)值：1657、1595、1408、1272和923cm-1±2cm-1。
在另一实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其拉曼光谱包含以下波数(cm-1)值：
(a)1657、1595和1408cm-1±2cm-1；
(b)1657、1595、1408和923cm-1±2cm-1；
(c)1657、1595、1408和1272cm-1±2cm-1；或
(d)1657、1595、1408、1272和923cm-1±2cm-1。
在一个实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其拉曼光谱包含以下波数(cm-1)值：1657、1595和1408cm-1±2cm-1；以及选自1272和923cm-1±2cm-1中的一或两个峰。
在一个实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其拉曼光谱包含：(a)一个、两个、三个、四个、五个或多于五个波数(cm-1)值，所述波数值是选自表5中以cm-1±2cm-1表示的值；或(b)基本上与图8相同的波数(cm-1)值。
在另一方面中，本发明提供通过13C固态NMR光谱表征的结晶PF-07104091单水合物(形式3)。
在一个实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：25.2和37.5ppm±0.2ppm。
在一个实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5和159.3ppm±0.2ppm。
在一个实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5、151.9和159.3ppm±0.2ppm。
在一个实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5、152.5和159.3ppm±0.2ppm。
在另一实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5、151.9、152.5和159.3ppm±0.2ppm。
在一个实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5和159.3ppm±0.2ppm；及选自151.9和152.5ppm±0.2ppm中的一或两个共振(ppm)值。
在另一实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：
(a)25.2和37.5ppm±0.2ppm；
(b)25.2、37.5和159.3ppm±0.2ppm；
(c)25.2、37.5、151.9和159.3ppm±0.2ppm；
(d)25.2、37.5、152.5和159.3ppm±0.2ppm；或
(e)25.2、37.5、151.9、152.5和159.3ppm±0.2ppm。
在一个实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5和159.3ppm±0.2ppm；并任选地包含选自151.9和152.5ppm±0.2ppm中的一或两个峰。
在另一实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其13C固态NMR光谱包含选自25.2、37.5、151.9、152.5和159.3ppm±0.2ppm中的三个或更多个共振(ppm)值。
在另一实施方案中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其13C固态NMR光谱(ppm)包含：(a)一个、两个、三个、四个、五个或多于五个共振(ppm)值，所述共振值是选自表6中以ppm±0.2ppm表示的值；或(b)基本上与图12相同的共振(ppm)值。
在另一方面中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其具有：
(a)粉末X射线衍射(PXRD)图谱，其包含2θ值为8.4、10.1和21.5°2θ±0.2°2θ的峰；
(b)拉曼光谱，其包含以下波数(cm-1)值：1657、1595和1408cm-1±2cm-1；或
(c)13C固态NMR光谱，其包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5和159.3ppm±0.2ppm；或
或(a)、(b)和(c)中之两者或更多者的任何组合。
在另一方面中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其具有：
(a)粉末X射线衍射(PXRD)图谱，其包含2θ值为8.4和10.1°2θ±0.2°2θ的峰；并任选地进一步包含2θ值为21.5°2θ±0.2°2θ的峰；
(b)拉曼光谱，其包含1657cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值；并任选地进一步包含1595和1408cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值；或
(c)13C固态NMR光谱，其包含25.2和37.5ppm±0.2ppm的共振(ppm)值；并任选地进一步包含159.3ppm±0.2ppm的共振(ppm)值
或(a)、(b)和(c)中之两者或更多者的任何组合。
在另一方面中，本发明提供结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其具有：
(1)粉末X射线衍射(PXRD)图谱，其包含2θ值为以下的峰：
(a)8.4、10.1和21.5°2θ±0.2°2θ；
(b)8.4、10.1、16.9和21.5°2θ±0.2°2θ；
(c)8.4、10.1、21.5和27.0°2θ±0.2°2θ；或
(d)8.4、10.1、16.9、21.5和27.0°2θ±0.2°2θ；
(2)拉曼光谱，其包含以下波数(cm-1)值：
(a)1657、1595和1408cm-1±2cm-1；
(b)1657、1595、1408和923cm-1±2cm-1；
(c)1657、1595、1408和1272cm-1±2cm-1；或
(d)1657、1595、1408、1272和923cm-1±2cm-1；或
(3)13C固态NMR光谱，其包含以下共振(ppm)值：
(a)25.2和37.5ppm±0.2ppm；
(b)25.2、37.5和159.3ppm±0.2ppm；
(c)25.2、37.5、151.9和159.3ppm±0.2ppm；
(d)25.2、37.5、152.5和159.3ppm±0.2ppm；或
(e)25.2、37.5、151.9、152.5和159.3ppm±0.2ppm；
或(1)(a)-(d)、(2)(a)-(d)及(3)(a)-(e)中之两者或更多者的任何组合。
在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含根据本文所描述的方面或实施方案的结晶PF-07104091单水合物(形式3)及药学上可接受的载剂或赋形剂。
在另一方面中，本发明提供一种治疗有需要之个体的癌症的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量之根据本文所描述的方面或实施方案的结晶PF-07104091单水合物(形式3)或包含结晶PF-07104091单水合物(形式3)的药物组合物。
在另一方面中，本发明提供治疗有需要之个体的癌症的方法，其包括向所述个体给药一定量的根据本文所描述的方面或实施方案的结晶PF-07104091单水合物(形式3)或包含结晶PF-07104091单水合物(形式3)的药物组合物及一定量的其他抗癌剂，其中所述一定量的PF-07104091单水合物(形式3)与其他抗癌剂一起有效治疗癌症。
在另一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的结晶PF-07104091单水合物(形式3)或包含结晶PF-07104091单水合物(形式3)的药物组合物，其用于治疗癌症。
在又一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的结晶PF-07104091单水合物(形式3)，其用于制备供治疗癌症用的药物。
在另一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的结晶PF-07104091单水合物(形式3)或包含结晶PF-07104091单水合物(形式3)的药物组合物的用途，其用于治疗癌症。
在又一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的结晶PF-07104091单水合物(形式3)在制备供治疗癌症用的药物中的用途。
在本文所描述的结晶PF-07104091单水合物(形式3)之方面和实施方案中的每一者中，所述晶型可为实质上纯的结晶PF-07104091单水合物(形式3)。
本文关于结晶PF-07104091单水合物(形式3)所描述的实施方案中之每一者可与其他此类实施方案组合，其限制条件为实施方案彼此无不一致。
在另一方面中，本发明提供无定形PF-07104091(形式4)。
在一些实施方案中，本发明提供无定形PF-07104091(形式4)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱包含衍射角(2θ)为约5至约35°2θ±0.2°2θ的宽峰。
在一些实施方案中，本发明提供无定形PF-07104091(形式4)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱基本上与图4相同。
在一些实施方案中，本发明提供无定形PF-07104091(形式4)，其玻璃化转变温度(Tg)为59.8±5℃(图14)。
在另一实施方案中，本发明提供无定形PF-07104091(形式4)，其具有：
(1)粉末X射线衍射(PXRD)图谱(2θ)，其包含：
(a)衍射角(2θ)为约5至约35°2θ±0.2°2θ之宽峰；或
(b)2θ值与图4中的基本上相同的峰；或
(2)DSC热分析图，其包含：
(a)约59.8±5℃的玻璃化转变温度(Tg)(如通过DSC在10℃/min之升温速率下测量)；或
(b)与图14基本上相同的DSC热分析图；
或(1)(a)-(b)及(2)(a)-(b)中之两者或更多者的任何组合。
在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含根据本文所描述的方面或实施方案的无定形PF-07104091(形式4)及药学上可接受的载剂或赋形剂。
在另一方面中，本发明提供一种治疗有需要之个体的癌症的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量之根据本文所描述的方面或实施方案的无定形PF-07104091(形式4)或包含无定形PF-07104091(形式4)的药物组合物。
在另一方面中，本发明提供治疗有需要之个体的癌症的方法，其包括向所述个体给药一定量的根据本文所描述的方面或实施方案的无定形PF-07104091(形式4)或包含无定形PF-07104091(形式4)的药物组合物及一定量的其他抗癌剂，其中所述一定量的无定形PF-07104091(形式4)与其他抗癌剂一起有效治疗癌症。
在另一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的无定形PF-07104091(形式4)或包含无定形PF-07104091(形式4)的药物组合物，其用于治疗癌症。
在又一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的无定形PF-07104091(形式4)，其用于制备供治疗癌症用的药物。
在另一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的无定形PF-07104091(形式4)或包含无定形PF-07104091(形式4)的药物组合物的用途，其用于治疗癌症。
在又一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的无定形PF-07104091(形式4)在制备供治疗癌症用的药物中的用途。
在本文所描述的无定形PF-07104091(形式4)之方面和实施方案中的每一者中，无定型可为实质上纯的无定形PF-07104091(形式4)。
本文关于无定形PF-07104091(形式4)所描述的实施方案中之每一者可与其他此类实施方案组合，其限制条件为实施方案彼此无不一致。
在另一方面中，本发明提供无水结晶PF-07104091(形式5)。形式5通过使PF-07104091单水合物(形式3)脱水来制备。在一些实施方案中，PF-07104091(形式5)通过其粉末X射线衍射(PXRD)图谱表征。在其他实施方案中，PF-07104091(形式5)通过其拉曼光谱表征。在其他实施方案中，PF-07104091(形式5)通过其13C固态NMR光谱表征。
在其他实施方案中，PF-07104091(形式5)通过这些方法中之两者或更多者的任何组合表征。本文提供包括以下中之两者或更多者的示例性组合：粉末X射线衍射(PXRD)图谱(2θ)、拉曼光谱波数值(cm-1)、或13C固态NMR光谱(ppm)。在一些实施方案中，PF-07104091(形式5)通过PXRD和拉曼表征。在其他实施方案中，PF-07104091(形式5)通过PXRD和13C固态NMR表征。在其他实施方案中，PF-07104091(形式5)通过拉曼和13C固态NMR表征。在其他实施方案中，结晶PF-07104091(形式5)通过PXRD、拉曼和13C固态NMR表征。
在一个方面中，本发明提供通过粉末X射线衍射(PXRD)图谱表征的无水结晶PF-07104091(形式5)。
在另一实施方案中，本发明提供无水结晶PF-07104091(形式5)，其PXRD图谱包含2θ值是选自10.2、12.4、15.4、17.2、17.9、19.8、21.6、22.5、23.7和26.2°2θ±0.2°2θ中的三个或更多个峰。
在另一实施方案中，本发明提供无水结晶PF-07104091(形式5)，其PXRD图谱包含：(a)一个、两个、三个、四个、五个或多于五个选自表8中以°2θ±0.2°2θ表示的峰中的峰；或(b)2θ值基本上与图5相同的峰。
在另一方面中，本发明提供通过拉曼光谱表征的无水结晶PF-07104091(形式5)。
在一个实施方案中，本发明提供无水结晶PF-07104091(形式5)，其拉曼光谱包含：(a)一个、两个、三个、四个、五个或多于五个波数(cm-1)值，所述波数值是选自表9中以cm-1±2cm-1表示的值；或(b)基本上与图9相同的波数(cm-1)值。
在另一方面中，本发明提供通过13C固态NMR光谱表征的无水结晶PF-07104091(形式5)。
在一些此等实施方案中，本发明提供无水结晶PF-07104091(形式5)，其13C固态NMR光谱(ppm)包含：(a)一个、两个、三个、四个、五个或多于五个共振(ppm)值，所述共振值选自表10中以ppm±0.2ppm表示的值；或(b)基本上与图13相同的共振(ppm)值。
在另一方面中，本发明提供无水结晶PF-07104091(形式5)，其具有：
(a)2θ值与图5基本上相同的峰；
(b)波数(cm-1)与图9基本上相同；或
(c)共振(ppm)值与图13基本上相同；或
或(a)、(b)和(c)中之两者或更多者的任何组合。
在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含根据本文所描述的方面或实施方案的无水结晶PF-07104091(形式5)及药学上可接受的载剂或赋形剂。
在另一方面中，本发明提供一种治疗有需要之个体的癌症的方法，其包含向该个体给药治疗有效量之根据本文所描述的方面或实施方案的无水结晶PF-07104091(形式5)或包含无水结晶PF-07104091(形式5)的药物组合物。
在另一方面中，本发明提供治疗有需要之个体的癌症的方法，其包括向所述个体给药一定量的根据本文所描述的方面或实施方案的无水结晶PF-07104091(形式5)或包含无水结晶PF-07104091(形式5)的药物组合物及一定量的其他抗癌剂，其中所述一定量的PF-07104091(形式5)与其他抗癌剂一起有效治疗癌症。
在另一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的无水结晶PF-07104091(形式5)或包含无水结晶PF-07104091(形式5)的药物组合物，其用于治疗癌症。
在又一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的无水结晶PF-07104091(形式5)，其用于制备供治疗癌症用的药物。
在另一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的无水结晶PF-07104091(形式5)或包含无水结晶PF-07104091(形式5)的药物组合物的用途，其用于治疗癌症。
在又一方面中，本发明提供根据本文所描述的方面或实施方案的无水结晶PF-07104091(形式5)在制备供治疗癌症用的药物中的用途。
在本文所描述的无水结晶PF-07104091(形式5)之方面和实施方案中的每一者中，晶型可为实质上纯的PF-07104091晶型(形式5)。
本文关于无水结晶PF-07104091(形式5)所描述的实施方案中之每一者可与其他此类实施方案组合，限制条件为实施方案彼此无不一致。
在本文所描述的方法和用途的一些实施方案中，癌症是选自以下组中：乳癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC))、肝癌(包括肝细胞癌(HCC))、肾癌(包括肾细胞癌(RCC))、膀胱癌(包括尿道上皮癌，如上泌尿道尿道上皮癌(UUTUC))、卵巢癌(包括上皮性卵巢癌(EOC))、腹膜癌(包括原发性腹膜癌(PPC))、输卵管癌、宫颈癌、子宫癌(包括子宫内膜癌)、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、头颈癌(包括头颈之鳞状细胞癌(SCCHN)、甲状腺癌及唾液腺癌)、睪丸癌、肾上腺癌、皮肤癌(包括基底细胞癌和黑素瘤)、脑癌(包括星形细胞瘤、脑膜瘤和神经胶母细胞瘤)、肉瘤(包括骨肉瘤及脂肉瘤)和淋巴瘤(包括套细胞淋巴瘤(MCL))。
在本文所描述的方法和用途的一些实施方案中，癌症为SCLC。在一些此等实施方案中，SCLC为Rb阴性或Rb缺乏型。
在本文所描述的方法和用途的一些实施方案中，癌症为NSCLC。在一些此类实施方案中，NSCLC的特征在于周期蛋白E1(CCNE1)和/或周期蛋白E2(CCNE2)的扩增或超表达。
在本文所描述的方法和用途的一些实施方案中，癌症为卵巢癌(包括上皮性卵巢癌(EOC))、腹膜癌(包括原发性腹膜癌(PPC))或输卵管癌。在一些此类实施方案中，癌症的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或超表达。
在本文所描述的方法和用途的一些实施方案中，癌症为TNBC。在一些此类实施方案中，TNBC难以用CDK4/6抑制剂(如帕博西尼(palbociclib))治疗。
在本文所描述的方法和用途的一些实施方案中，癌症为HR阳性、HER2阴性乳癌，包括晚期或转移性乳癌。在一些此类实施方案中，乳癌难以用CDK4/6抑制剂(如帕博西尼)治疗。
在本文所描述的方法和用途的一些实施方案中，癌症为晚期或转移性癌症。在本文所描述的方法和用途的一些实施方案中，癌症为早期或非转移性癌症。
在其他实施方案中，癌症为乳癌，包括例如ER阳性/HR阳性、HER2阴性乳癌；ER阳性/HR阳性、HER2阳性乳癌；三阴性乳癌(TNBC)；或炎性乳癌。在一些实施方案中，乳癌对内分泌疗法、抗HER2靶向药剂、CDK4/CDK6抑制或化学疗法(例如紫杉烷或铂)展现初始或后天抗性。
在一些实施方案中，乳癌为晚期或转移性乳癌。在前述中之每一者的一些实施方案中，乳癌的特征在于CCNE1和/或CCNE2的扩增或超表达。
在本文提供之方法之一些实施方案中，异常细胞生长为以CCNE1和/或CCNE2的扩增或超表达为特征的癌症。在本文提供之方法的一些实施方案中，所述个体经鉴别患有以CCNE1和/或CCNE2之扩增或超表达为特征的癌症。
在一些实施方案中，癌症为乳癌或卵巢癌。在一些此类实施方案中，癌症为以CCNE1和/或CCNE2之扩增或超表达为特征的乳癌或卵巢癌。在一些此类实施方案中，癌症为(a)乳癌或卵巢癌；(b)其特征在于CCNE1或CCNE2的扩增或超表达；或(c)(a)及(b)两者。
在一些实施方案中，本发明的化合物作为第一线疗法给药。在其他实施方案中，本发明的化合物作为第二(或后续)线疗法给药。
在一些实施方案中，在用内分泌疗法和/或CDK4/6抑制剂治疗后，本发明的化合物作为第二(或后续)线疗法给药。在一些实施方案中，在用内分泌疗法(例如芳香酶抑制剂、SERM或SERD)治疗后，本发明的化合物作为第二(或后续)线疗法给药。在一些实施方案中，在用CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼(ribociclib)或阿贝西利(abemaciclib)或其药学上可接受的盐)治疗后，本发明的化合物作为第二(或后续)线疗法给药。在一些实施方案中，在用一或多种化学治疗方案(例如包括紫杉烷或铂药剂)治疗后，本发明的化合物作为第二(或后续)线疗法给药。在一些实施方案中，在用抗HER2靶向药剂(例如曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)或曲妥珠单抗-美坦新偶联物(T-DM1))治疗后，本发明的化合物作为第二(或后续)线疗法给药。
如本文所用，化合物或药物组合物的“有效剂量”、“有效量”或“治疗有效量”为当按指示使用时(若为单一药剂，则其可单独使用或若为组合，则其与其他药剂一起使用)足以影响一或多种有益或所需结果(包括预防、改善或治疗疾病的生物化学、组织学或行为症状、其并发症及在疾病发展期间表现之中间病理表现型)的量。对预防性用途，有益或所需结果可包括：消除或降低疾病的风险、减轻严重程度或推迟疾病的发作。对于治疗用途，有益或所需结果可包括：降低发病率或改善疾病之一或多种症状；减少用于治疗疾病之另一药物的剂量；增强用于治疗疾病之另一药物的功效或安全性或推迟疾病恶化的时间。
提及癌症治疗时，治疗有效量是指具有以下效果之量：(1)减小肿瘤尺寸；(2)抑制(亦即，在一定程度上减缓，优选停止)肿瘤转移；(3)在一定程度上抑制(亦即，在一定程度上减缓，优选停止)肿瘤生长或肿瘤侵袭；(4)在一定程度上缓解(或优选地，消除)与癌症相关之一或多种病征或症状；(5)减少治疗疾病所需之其他药品之剂量和/或(6)增强另一药物之效果和/或(7)推迟患者疾病恶化。
有效剂量可以一或多种给药形式给药。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物之有效剂量为足以直接地或间接地实现预防性或治疗性治疗之量。如在临床情形下所理解，药物、化合物或药物组合物之有效剂量可或不可连同另一药物、化合物或药物组合物一起达成。
“非标准给药方案”是指给药一定量的物质、药剂、化合物或药物组合物的方案，其不同于在临床或治疗环境中通常用于该物质、药剂、化合物或药物组合物的量、剂量或时程。“非标准给药方案”包括“非标准剂量”或“非标准给药时程”。
“低剂量方案”是指一种给药方案，其中该方案中之一或多种物质、药剂、化合物或药物组合物的量以低于该药剂在临床或治疗环境中通常所用的量或剂量给药，例如当该药剂作为单一药剂疗法给药时。
视网膜母细胞瘤易感性基因(RB1)是以分子方式界定的第一肿瘤抑制基因。视网膜母细胞瘤基因产物RB在视网膜母细胞瘤及骨肉瘤中频繁突变或缺失，且在其他肿瘤类型(如前列腺癌(包括神经内分泌前列腺癌)、乳癌(包括三阴性乳癌(TNBC)、肺癌(包括小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、神经胶母细胞瘤及淋巴瘤)中以可变频率突变或缺失。在人类癌症中，结合蛋白(例如子宫颈癌中之人类乳头状瘤病毒-E7蛋白质；Ishiji,T,2000[0021],J Dermatol.,27:73-86)的中和作用或最终负责其磷酸化之路径的失调可破坏RB功能。
“RB路径”意谓分子信号传导的整个路径，包括视网膜母细胞瘤蛋白(RB)及路径中的其他蛋白质/蛋白质家族，包括(但不限于)CDK、E2f、非典型性蛋白激酶C及Skp2。RB路径之不活化通常由p16INK4a、周期蛋白D1及CDK4的扰动引起。
术语“RB+”、“RB加”、“RB基因正常”或“RB阳性”可用于描述表现可检测量之功能RB蛋白的细胞。RB阳性包括野生型和非突变RB蛋白。野生型RB(RB-WT)一般理解为意谓RB蛋白的形式，其通常存在于对应群体中且其具有当前赋予此蛋白质的功能。RB阳性可为含有功能性RB基因的细胞。RB阳性细胞亦可为对可检测RB蛋白功能可编码的细胞。
术语“RB-”、“RB减”、“RB缺乏”或“RB阴性”描述RB之功能破坏的若干类型的细胞，包括产生不可检测量之功能RB蛋白的细胞。RB阴性细胞可为不含有功能性RB基因之细胞。RB阴性细胞亦可为对RB蛋白可编码之细胞，但其中该蛋白质不能正常发挥功能。
在本文所描述的方法和用途中之每一者的一些实施方案中，癌症以视网膜母细胞瘤野生型(RB-WT)为特征。在本文所描述的方法和用途中之每一者的一些实施方案中，癌症以RB阳性或RB基因正常为特征。此类RB阳性或RB基因正常癌症含有至少一些功能性视网膜母细胞瘤基因。在一些实施方案中，此类RB-WT、RB阳性或RB基因正常癌症具有RB1-WT、RB1阳性或RB1基因正常癌症的特征。
在本文所描述的方法和用途中之每一者的一些实施方案中，癌症以RB阴性或RB缺失为特征。此类RB阴性或RB缺失癌症可以功能丧失突变为特征，其可编码错义突变(亦即，编码错误氨基酸)或无义突变(亦即，编码终止密码子)。或者，此类RB阴性癌症可以视网膜母细胞瘤基因全部或部分之缺失为特征。在一些实施方案中，此类RB阴性或RB缺失癌症系以RB1阴性或RB1缺失为特征。
当应用于经诊断患有或疑似患有癌症之个体时，“肿瘤”是指任何尺寸的恶性或潜在恶性赘生物或组织块且包括原发肿瘤及继发赘生物。实体肿瘤为通常不含有囊肿或液体区域之组织之异常生长或块。实体肿瘤的实例为肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。白血病(血液癌症)一般不形成实体肿瘤(国家癌症研究所(National Cancer Institute)，癌症术语字典(Dictionary of Cancer Terms))。
“肿瘤负荷”或“肿瘤负载”是指分布在整个身体中的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指整个身体(包括淋巴结及骨髓)中的癌细总数目或肿瘤总尺寸。肿瘤负荷可通过此项技术中已知的各种方法测定，例如使用测径器测定，或当在体内时使用成像技术，如超音波、骨骼扫描、计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描测定。
术语“肿瘤尺寸”是指可以肿瘤之长度及宽度量度的肿瘤总尺寸。肿瘤尺寸可通过此项技术中已知的各种方法测定，例如自个体移出之后例如使用测径器测量肿瘤的尺寸，或当在体内时使用成像技术，如骨骼扫描、超音波、CR或MRI扫描来测定。
术语“患者”或“个体”是指需要治疗或正参与临床试验、流行病研究或用作对照的任何单一个体，包括人类及兽医学哺乳动物患者，如牛、马、犬和猫。在一些实施方案中，所述个体为人类。
在本文所描述的方法和用途中之每一者的一些实施方案中，患者或个体为成人。在一些实施方案中，个体为任何绝经状态之女性或男性。在一些实施方案中，个体为绝经后的女性或男性。在一些实施方案中，个体为绝经后女性。在一些实施方案中，个体为绝经前或围绝经女性。在一些实施方案中，个体为用黄体生成素释放激素(LHRH)促效剂治疗之绝经前或围绝经女性。在一些实施方案中，个体为男性。在一些实施方案中，个体为用LHRH或促性腺素释放激素(GnRH)促效剂治疗之男性。
如本文所使用的术语“治疗(treat或treating)”癌症意谓向患有癌症或经诊断患有癌症的个体给药本发明化合物以实现至少一种积极的治疗效果，诸如减少癌细胞数目、减小肿瘤尺寸、降低癌细胞渗入外周器官的速率，或降低肿瘤转移或肿瘤生长速率；逆转、缓解、抑制此类术语所应用之病症或病况的恶化，或预防此类术语所应用之病症或病况或此类病症或病况之一或多种症状。除非另外规定，否则如本文所用的术语“治疗(treatment)”是指治疗行为，如“治疗(treating)”刚刚在上文中所定义的那样。术语“治疗”亦包括对个体之辅助治疗及新辅助治疗。
出于本发明的目的，有益或所需的临床结果包括(但不限于)以下中之一或多者：减少(或毁坏)赘生性或癌细胞的增殖；抑制癌细胞转移或赘生性细胞；缩小或减小肿瘤尺寸；缓解癌症；减少由癌症引起的症状；提高癌症患者的生活质量；减少治疗癌症所需之其他药物的剂量；推迟癌症恶化；治愈癌症；克服癌症之一或多种抗性机制；和/或延长癌症患者之存活期。癌症之积极治疗效果可以若干方法测量(参见例如W.A.Weber,Assessingtumor response to therapy,J.Nucl.Med.50增刊1:1S-10S(2009)。举例而言，关于肿瘤生长抑制(T/C)，根据国家癌症研究所(NCI)标准，小于或等于42％之T/C为最小位准之抗肿瘤活性。T/C<10％视为高抗肿瘤活性位准，其中T/C(％)＝治疗的中值肿瘤体积/对照组的中值肿瘤体积×100。
在一些实施方案中，本发明的化合物实现的治疗参考以下中的任一者来定义：部分反应(PR)、完全反应(CR)、总体反应(OR)、客观反应率(ORR)、无恶化生存期(PFS)、放射性PFS、无转移生存期(MFS)、无疾病生存期(DFS)及总生存期(OS)。
如本文所用，术语“完全反应”或“CR”意谓作为对治疗的反应，所有癌症病征消失(例如所有标靶病变消失)。此并不始终意谓癌症已治愈。
如本文所用，术语“无疾病生存期”(DFS)意谓在癌症的初步治疗结束后，患者未出现癌症的任何病征或症状而生存的时间长度。
如本文所用，术语“反应持续时间”(DoR)意谓肿瘤持续对治疗有反应而未出现癌症生长或扩散的时间长度。展现改良之DoR的治疗可产生持久的、有意义的疾病恶化延迟。
如本文所使用，术语“客观反应”及“总体反应”是指可测量之反应，包括完全反应(CR)或部分反应(PR)。术语“总体反应率”(ORR)是指完全反应(CR)率和部分反应(PR)率之和。
如本文所用，术语“总生存期”(OS)意谓自疾病(如癌症)的诊断日期或治疗开始，经诊断患有该疾病之患者仍存活的时间长度。OS通常测量为相比于对照组中的患者(亦即，服用另一药物或安慰剂)，接受某一疗法之患者的预期寿命延长。
如本文所用，术语“部分反应”或“PR”是指作为对治疗的反应，一或多种肿瘤或病灶的尺寸减小或体内癌症的程度减小。举例而言，在一些实施方案中，PR是指标靶病变之最长直径总和(SLD)减小至少30％，采用基线SLD作为参考。
如本文所用，术语“无恶化生存期”或“PFS”是指在治疗期间及治疗之后的时间长度，在此期间所治疗之疾病(例如癌症)未恶化。PFS，亦称为“肿瘤恶化的时间”，可包括患者已经历CR或PR的时间量以及患者已经历SD的时间量。
如本文所用，术语“进行性疾病”或“PD”是指生长、扩散或恶化的癌症。在一些实施方案中，PR是指标靶病变之SLD增加至少20％，采用自治疗开始所记录的最小SLD作为参考，或指存在一或多种新病变。
如本文所用，术语“稳定疾病”(SD)是指程度或严重程度既不减少亦不增加的癌症。
如本文所用，术语“持续反应”是指在停止治疗后，减少肿瘤生长的持续作用。举例而言，与药剂给药阶段开始时的尺寸相比，肿瘤尺寸可为相同或更小。在一些实施方案中，持续反应的持续时间至少与治疗持续时间相同、治疗持续时间的至少1.5倍、2倍、2.5倍或3倍或更长。
如本文所用之治疗癌症之方法的抗癌作用，包括“客观反应”、“完全反应”、“部分反应”、“进行性疾病”、“稳定疾病”、“无恶化生存期”、“反应持续时间”，可由研究者使用RECIST v1.1(Eisenhauer等人,New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(版本1.1),Eur J of Cancer,2009；45(2):228-47)定义及评估。
在本文所描述的方法和用途中之每一者的一些实施方案中，本发明涉及新辅助疗法、辅助疗法、第一线疗法、第二线疗法、第二线或后续线疗法、或第三线或后续线疗法。在如本文进一步描述的各情况下，癌症可为局部、晚期或转移性的，且干预可发生在沿着疾病连续带之点(亦即，在癌症的任意阶段)。
有效治疗癌症患者之本发明化合物的治疗方案可根据以下因素变化，诸如疾病病况、患者之年龄及体重、及疗法在个体中引发抗癌反应的能力。虽然本发明的任一方面的实施方案可能未有效地在每一个体中达成积极的治疗效果，但应在如通过此项技术中已知的任一统计检验所确定的统计显著数目个个体中进行，例如Student's t-检验、chi2检验、根据Mann和Whitney的U检验、Kruskal-Wallis检验(H-检验)、Jonckheere-Terpstrat检验和Wilcon on-检验。
术语“治疗方案”、“给药方案(dosing protocol)”及“给药方案”可互换使用以指如本发明所描述的PF-07104091之任何结晶或无定型单独或与其他抗癌剂组合给药的剂量和时序。
“改善”意谓与不给药化合物相比，在用化合物或药物(如本发明所描述的PF-07104091的任何结晶或无定型)治疗后，在一定程度上减少或改善一或多种症状。“改善”亦包括缩短或减少症状的持续时间。亦即，在一定程度上减少症状，优选消除症状。
除非另外规定，否则如本文所用的“异常细胞生长”是指不依赖于正常调节机制(例如丧失接触抑制)的细胞生长。异常细胞生长可为良性(非癌性)或恶性(癌性)的。在本文所提供之方法的常见实施方案中，所述异常细胞生长为癌症。
异常细胞生长包括以下异常生长：(1)以CDK2之扩增或超表达为特征的肿瘤；(2)以CCNE1和/或CCNE2之扩增或超表达为特征的肿瘤；(3)以缺失或Rb为特征的肿瘤；及(4)对内分泌疗法、抗HER2靶向药剂、CDK4/6抑制或化学疗法(例如紫杉烷或铂)具有抗性的肿瘤。
在一些实施方案中，本发明的方法和用途可进一步包含一或多种其他抗癌剂。在一些实施方案中，其他抗癌剂是选自以下组中：抗肿瘤剂、抗血管生成药剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂。在一些实施方案中，其他抗癌剂是选自以下组中：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入型抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、辐射、细胞周期抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒剂和内分泌治疗剂，如抗雄激素、雄激素去除疗法(ADT)及抗雌激素。其他抗癌剂可包括小分子治疗剂及其药学上可接受的盐或溶剂合物、治疗抗体、抗体-药物缀合物(ADC)、靶向蛋白分解嵌合体(PROTAC)或反义分子。
在一些实施方案中，其他抗癌剂为抗雌激素，其中抗雌激素为芳香酶抑制剂、SERD或SERM。在一些实施方案中，抗雌激素为芳香酶抑制剂。在一些此类实施方案中，芳香酶抑制剂是选自以下组中：来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和依西美坦(exemestane)。在一些此类实施方案中，芳香酶抑制剂为来曲唑。在一些实施方案中，抗雌激素为SERD。在一些此类实施方案中，SERD是选自以下组中：氟维司群(fulvestrant)、埃拉司群(elacestrant)(RAD-1901,Radius Health)、SAR439859(Sanofi)、RG6171(Roche)、AZD9833(AstraZeneca)、AZD9496(AstraZeneca)、林妥德曲(rintodestrant)(G1Therapeutics)、ZN-c5(Zentalis)、LSZ102(Novartis)、D-0502(Inventisbio)、LY3484356(Lilly)和SHR9549(Jiansu Hengrui Medicine)。在一些此类实施方案中，SERD为氟维司群。在一些实施方案中，抗雌激素为SERM。在一些此类实施方案中，SERM是选自以下组中：他莫昔芬(tamoxifen)、雷诺昔酚(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)和阿非昔芬(afimoxifene)。在一些此类实施方案中，SERM为他莫昔芬或雷诺昔酚。
在一些实施方案中，其他抗癌剂为抗雄激素，例如阿比特龙(abiraterone)、阿珀鲁胺(apalutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、环丙孕酮(cyproterone)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)或尼鲁米特(nilutamide)。在一些实施方案中，该方法或用途进一步包含雄激素去除疗法(ADT)，例如黄体生成素释放激素(LHRH)促效剂、LHRH拮抗剂、促性腺素释放激素(GnRH)促效剂或GnRH拮抗剂。
在一些实施方案中，本发明的方法和用途进一步包含一或多种选自以下之其他抗癌剂：
抗血管生成剂，例如包括VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE-2抑制剂、PDGFR抑制剂、血管生成素抑制剂、PKCβ抑制剂、COX-2(环加氧酶II)抑制剂、整合素(α-v/β-3)、MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂和MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂。
信号转导抑制剂，例如包括激酶抑制剂(例如酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶或周期蛋白依赖性激酶之抑制剂)、蛋白酶体抑制剂、PI3K/AKT/mTOR路径抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、异柠檬酸去氢酶1及2(IDH1及IDH2)抑制剂、B细胞淋巴瘤2(BCL2)抑制剂、神经营养蛋白受体激酶(NTRK)抑制剂、转染重排(RET)抑制剂、Notch抑制剂、PARP抑制剂、Hedgehog路径抑制剂及核输出选择性抑制剂(SINE)。
信号转导抑制剂的实例包括但不限于：阿卡替尼(acalabrutinib)、阿法替尼(afatinib)、阿来替尼(alectinib)、阿培利司(alpelisib)、阿西替尼(axitinib)、贝美替尼(binimetinib)、硼替佐米(bortezomib)、博苏替尼(bosutinib)、布加替尼(brigatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、卡非佐米(carfilzomib)、塞利替尼(ceritinib)、考比替尼(cobimetinib)、考班昔布(copanlisib)、克卓替尼(crizotinib)、达拉非尼(dabrafenib)、达可替尼(dacomitinib)、达沙替尼(dasatinib)、德卫利昔(duvelisib)、艾那尼布(enasidenib)、恩拉非尼(encorafenib)、恩曲替尼(entrectinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、吉列替尼(gilteritinib)、格拉吉布(glasdegib)、依鲁替尼(ibrutinib)、艾代拉里斯(idelalisib)、伊马替尼(imatinib)、帕他色替(ipatasertib)、艾伏尼布(ivosidenib)、伊沙佐米(ixazomib)、拉帕替尼(lapatinib)、拉罗替尼(larotrectinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、劳拉替尼(lorlatinib)、米哚妥林(midostaurin)、来那替尼(neratinib)、尼洛替尼(nilotinib)、尼拉帕尼(niraparib)、奥拉帕尼(olaparib)、奥希替尼(osimertinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、普纳替尼(ponatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、卢卡帕尼(rucaparib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉唑帕尼(talazoparib)、曲美替尼(trametinib)、凡德他尼(vandetanib)、维罗非尼(vemurafenib)、维奈托克(venetoclax)和维莫德吉(vismodegib)，或其药学上可接受的盐及溶剂合物。
抗肿瘤剂，例如包括烷基化剂、铂配位复合物、细胞毒素抗生素、抗代谢物、生物反应调节剂、组蛋白脱乙酰基化(HDAC)抑制剂、激素药剂、单克隆抗体、生长因子抑制剂、紫杉烷、拓朴异构酶抑制剂、长春花生物碱及其他药剂。
烷基化剂包括：六甲蜜胺(altretamine)、苯达莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、达喀尔巴嗪(dacarbazine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、丙卡巴肼(procarbazine)、链脲菌素(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)和曲贝替定(trabectedin)。
铂配位复合物(在本文中亦称为“铂药剂”)包括：卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin)。
细胞毒性抗生素包括：博莱霉素(bleomycin)、放线菌素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、小红莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、埃达霉素(idarubicin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡霉素(plicamycin)及伐柔比星(valrubicin)。
抗代谢物包括：抗叶酸剂，诸如甲胺喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如硫唑嘌呤(azathioprine)、克拉屈滨(cladribine)、氟达拉滨(fludarabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)及硫鸟嘌呤(thioguanine)；及嘧啶类似物，诸如氮胞苷(azacitidine)、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)和曲氟尿苷/替吡嘧啶(trifluridine/tipracil)。
生物反应调节剂包括：阿地介白素(aldesleukin)(IL-2)、地尼白介素(denileukin diftitox)和干扰素γ。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、罗米地辛(romidepsin)和伏立诺他(vorinostat)。
激素药剂包括抗雄激素、抗雌激素、促性腺素释放激素(GnRH)类似物及肽激素。抗雌激素的实例包括：芳香酶抑制剂，例如来曲唑、阿那曲唑及依西美坦；SERD，例如氟维司群、埃拉司群(RAD-1901,Radius Health)、SAR439859(Sanofi)、RG6171(Roche)、AZD9833(AstraZeneca)、AZD9496(AstraZeneca)、林妥德曲(G1 Therapeutics)、ZN-c5(Zentalis)、LSZ102(Novartis)、D-0502(Inventisbio)、LY3484356(Lilly)和SHR9549(Jiansu HengruiMedicine)；及serM，例如他莫昔芬、雷诺昔酚、托瑞米芬、拉索昔芬、巴多昔芬、阿非昔芬。GnRH类似物的实例包括：地加瑞克(degarelix)、戈舍瑞林(goserelin)、组胺瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprolide)和曲普瑞林(triptorelin)。肽激素的实例包括：兰瑞肽(lanreotide)、奥曲肽(octreotide)和帕瑞肽(pasireotide)。抗雄激素的实例包括：阿比特龙、阿珀鲁胺、比卡鲁胺、环丙孕酮、恩杂鲁胺、氟他胺和尼鲁米特及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
单克隆抗体包括：阿仑单抗(alemtuzumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、本妥昔单抗(brentuximab)、西米普利单抗(cemiplimab)、西妥昔单抗(cetuximab)、达雷木单抗(daratumumab)、地努妥昔单抗(dinutuximab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、莫格利珠单抗(mogamulizumab)、帕西妥莫单抗(moxetumomabpasudotox)、莱西单抗(necitumumab)、纳武单抗(nivolumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olaratumab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)和曲妥珠单抗(trastuzumab)。
紫杉烷包括：卡巴他赛(cabazitaxel)、多西他赛(docetaxel)、紫杉醇及紫杉醇白蛋白稳定化纳米粒子调配物(纳米粒子白蛋白结合型紫杉醇)。
拓朴异构酶抑制剂包括：依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、替尼泊甘(teniposide)和拓朴替康(topotecan)。
长春花生物碱包括：长春碱、长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)及其药学上可接受的盐。
其他抗肿瘤剂包括：天冬酰胺酶(asparaginase)(培门冬酶(pegaspargase))、贝沙罗汀(bexarotene)、艾日布尔(eribulin)、依维莫司(everolimus)、羟基脲、伊沙匹隆(ixabepilone)、来那度胺(lenalidomide)、米托坦(mitotane)、奥马他辛(omacetaxine)、泊利度胺(pomalidomide)、塔格索夫(tagraxofusp)、特洛翠他(telotristat)、坦罗莫司(temsirolimus)、撒利多胺(thalidomide)和维奈托克(venetoclax)。
在一些实施方案中，其他抗癌剂是选自以下组中：阿比特龙乙酸盐；阿卡替尼；曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)；阿法替尼二马来酸盐；阿非昔芬；阿地介白素；阿来替尼；阿仑单抗；阿培利司；胺磷汀(amifostine)；阿那曲唑；阿珀鲁胺；阿瑞匹坦(aprepitant)；三氧化二砷；菊欧文氏菌重组天冬酰胺酶(asparaginase erwiniachrysanthemi)；阿特珠单抗；阿瓦替尼(avapritinib)；阿维鲁单抗；阿基仑赛(axicabtagene ciloleucel)；阿西替尼；氮胞苷；AZD9833(AstraZeneca)；AZD9496(AstraZeneca)；巴多昔芬；贝利司他；苯达莫司汀盐酸盐；贝伐单抗；贝沙罗汀；比卡鲁胺；贝美替尼；博莱霉素硫酸盐；博纳吐单抗；硼替佐米；博苏替尼；本妥昔单抗维多汀；布加替尼；卡巴他赛；卡博替尼-s-苹果酸盐；聚乙二醇化天冬酰胺酶-mknl；卡培他滨；卡普赛珠单抗-yhdp(caplacizumab-yhdp)；卡普替尼盐酸盐；卡铂；卡非佐米；卡莫司汀；西米普利单抗-rwlc；塞利替尼；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；考比替尼；考班昔布盐酸盐；克卓替尼；环磷酰胺；阿糖胞苷；D-0502(Inventisbio)；达拉非尼甲磺酸盐；达喀尔巴嗪；达可替尼；放线菌素；达雷木单抗；达雷木单抗及玻尿酸酶-fihj；达泊汀α(darbepoetin alfa)；达洛鲁胺(darolutamide)；达沙替尼；道诺霉素盐酸；地西他滨；去纤苷钠；地加瑞克；地尼白介素；地诺单抗(denosumab)；地塞米松(dexamethasone)；右雷佐生盐酸盐(dexrazoxane hydrochloride)；地努妥昔单抗；多西他赛；小红莓盐酸盐；德瓦鲁单抗；德卫利昔；埃拉司群；埃罗妥珠单抗；艾曲泊帕(eltrombopag olamine)；伊鲁单抗-lzsg(emapalumab-lzsg)；艾那尼布甲磺酸盐；恩拉非尼；恩诺单抗维多汀-ejfv(enfortumabvedotin-ejfv)；恩曲替尼；恩杂鲁胺；表柔比星盐酸盐；阿法依泊汀(epoetin alfa)；厄达替尼(erdafitinib)；艾日布尔甲磺酸盐；埃罗替尼盐酸盐；依托泊苷；依托泊苷磷酸盐；依维莫司；依西美坦；fam-曲妥珠单抗德鲁特坎-nxki(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)；菲卓替尼盐酸盐(fedratinib hydrochloride)；非格司亭(filgrastim)；氟达拉宾磷酸盐；氟尿嘧啶；氟他胺；福他替尼二钠；氟维司群；吉非替尼；吉西他滨盐酸盐；吉妥单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)；吉列替尼反丁烯二酸盐；格拉吉布顺丁烯二酸盐；麸卡匹酶(glucarpidase)；戈舍瑞林乙酸盐；格拉司琼(granisetron)；格拉司琼盐酸盐；羟基脲；替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)；依鲁替尼、埃达霉素盐酸盐、艾代拉里斯；异环磷酰胺；伊马替尼甲磺酸盐；咪喹莫特；英妥珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)；干扰素α-2b重组体；碘苄胍I-131；帕他色替；伊匹单抗；伊立替康盐酸盐；伊沙妥昔单抗-irfc(isatuximab-irfc)；艾伏尼布；伊沙匹隆；依萨佐米柠檬酸盐；兰瑞肽乙酸盐；拉帕替尼二甲苯磺酸盐；拉罗替尼硫酸盐；拉索昔芬；来那度胺；乐伐替尼甲磺酸盐；来曲唑；甲酰四氢叶酸钙；乙酸亮丙瑞林；洛莫司汀；劳拉替尼；LSZ102(Novartis)；鲁比卡丁(lurbinectedin)；LY3484356(Lilly)；甲地孕酮乙酸盐；美法仑；美法仑盐酸盐；巯基嘌呤；甲胺喋呤；米哚妥林；丝裂霉素；米托蒽醌盐酸盐；莫格利珠单抗-kpkc；帕西妥莫单抗-tdfk；莱西单抗；奈拉滨；来那替尼顺丁烯二酸盐；尼罗替尼；尼鲁米特；尼拉帕尼甲苯磺酸盐单水合物；纳武单抗；阿托珠单抗(obinutuzumab)；奥法木单抗；奥拉帕尼；高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)；盐酸昂丹司琼(ondansetron hydrochloride)；奥希替尼甲磺酸盐；奥沙利铂；紫杉醇；紫杉醇白蛋白稳定化纳米粒子调配物；帕利夫明(palifermin)；盐酸帕洛诺司琼(palonosetron hydrochloride)；帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)；帕尼单抗；帕比司他；盐酸帕唑帕尼；培门冬酶；派非格司亭(pegfilgrastim)；聚乙二醇干扰素α-2b；帕博利珠单抗；培美曲塞二钠盐；培米替尼(pemigatinib)；帕妥珠单抗；吡昔替尼盐酸盐(pexidartinib hydrochloride)；普乐沙福(plerixafor)；洛妥珠单抗(polatuzumab vedotin-piiq)；泊利度胺；普纳替尼盐酸盐；普拉曲沙；普赖松(prednisone)；丙卡巴肼盐酸盐；普萘洛尔盐酸盐；镭223二氯化物；雷诺昔酚盐酸盐；雷莫芦单抗；拉布立酶(rasburicase)；瑞利珠单抗-cwvz(拉瓦利单抗-cwvz)；重组干扰素α-2b；瑞戈非尼；RG6171(Roche)；林妥德曲(rintodestrant)；瑞普替尼(ripretinib)；利妥昔单抗；罗拉吡坦盐酸盐(rolapitant hydrochloride)；罗米地辛；罗米司亭(romiplostim)；卢卡帕尼樟脑磺酸盐；鲁索替尼磷酸盐；戈沙妥组单抗(sacituzumab govitecan-hziy)；SAR439859(Sanofi)；塞利尼索(selinexor)；塞尔帕替尼(selpercatinib)；司美替尼硫酸盐(selumetinib sulfate)；SHR9549(Jiansu HengruiMedicine)；司妥昔单抗(siltuximab)；西普亮塞-t(sipuleucel-t)；索尼德吉；甲苯磺酸索拉非尼；挞格拉氟-erzs(tagraxofusp-erzs)；拉唑帕尼甲苯磺酸盐；塔里拉赫(talimogenelaherparepvec)；他莫昔芬柠檬酸盐；他泽司他氢溴酸盐(tazemetostat hydrobromide)；替莫唑胺；坦罗莫司；撒利多胺；硫鸟嘌呤；噻替派；替沙津鲁(tisagenlecleucel)；托珠单抗(tocilizumab)；拓朴替康盐酸盐；托瑞米芬；曲贝替定；曲美替尼；曲妥珠单抗；曲妥珠单抗及玻尿酸酶-oysk；曲氟尿苷及替吡嘧啶盐酸盐；图卡替尼(tucatinib)；三醋酸尿苷；伐柔比星；凡德他尼；维罗非尼；维奈托克；长春花碱硫酸盐；长春新碱硫酸盐；长春瑞宾；酒石酸盐；维莫德吉；伏立诺他；泽布替尼(zanubrutinib)；阿柏西普(ziv-aflibercept)；ZN-c5(Zentalis)；以及唑来膦酸；或前述者的游离碱、药学上可接受的盐(包括上述命名之盐的替代盐形式)或溶剂合物形式；或其组合。
术语“癌症”或“癌性”是指或描述由异常细胞生长引起之恶性和/或侵害性生长或肿瘤。如本文所使用的“癌症”是指针对形成其之细胞类型命名的实体肿瘤，以及血液、骨髓或淋巴系统的癌症。实体肿瘤的实例包括(但不限于)肉瘤及癌瘤。血液癌症的实例包括但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。术语“癌症”包括但不限于起源于体内特定位点的原发性癌症、自其开始的位置扩散至身体其他部分的转移癌、初始原发癌在缓解后复发，以及作为个人之新原发癌的第二原发癌，该个人之先前癌症病史与后一癌症之类型不同。
本文所描述的方法和用途在某些肿瘤中的效力可通过与其他批准或实验癌症疗法(例如辐射、手术、化学治疗剂、靶向疗法、抑制肿瘤中之调节异常之其他信号传导路径的药剂及其他免疫增强药剂，如PD-1或PD-L1拮抗剂及其类似物)组合增强。本发明的方法和用途可进一步包含一或多种其他抗癌剂。
本发明的结晶或无定型的给药可受能够将化合物递送至作用位点的任何方法影响。所述方法包括经口途径、十二指肠内途径、非消化道注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、体表及直肠给药。
可调整给药方案以提供最佳所需反应。举例而言，本发明的结晶或无定型可以单次推注形式给药，随时间推移给药若干分次剂量，或可如治疗情况之紧急程度所指示按比例减少或增加剂量。就给药简易性和剂量的均一性而言，以单位剂型调配治疗剂可为尤其有利的。如本文所用，单位剂型是指适合作为待治疗之哺乳动物个体的单位剂量的实体不连续单元；各单元含有经计算与所需医药载剂结合产生所需治疗效果之预定量的活性化合物。本发明的单位剂型的规格可由以下决定且直接取决于以下：(a)固体形式的独特特征和欲达成的特定治疗或预防作用，及(b)用于治疗个体敏感性的此类活性化合物混配技术中固有的局限性。
因此，本领域技术人员应了解，基于本文所提供的揭示内容，根据治疗技术中熟知的方法调整剂量和给药方案。亦即，可容易确定最大可耐受剂量，且亦可确定向个体提供可检测之治疗益处的有效量，亦可确定给药各药剂的时间要求以向个体提供可检测之治疗益处。因此，虽然本文中例示某些剂量和给药方案，但此等实例不以任何方式限制在实施本发明时可向个体提供之剂量及给药方案。
应注意，剂量值可随待缓解之病况的类型及严重程度而变化，且可包括单次或多次剂量。应进一步理解，对于任何特定个体，特定给药方案应根据个别需要及给药或监督化合物或药物组合物给药之人员的专业判断，考虑诸如病症或病况的严重程度、给药速率、化合物处置及处方医师判断等因素随时间推移而调整。本文所阐述之剂量范围仅为例示性的且并不意欲限制所主张的固体形式或药物组合物之范畴或实务。举例而言，可基于药物动力学或药力学参数而调整剂量，所述参数可包括临床效应，如毒素效应和/或实验值。因此，本发明涵盖如本领域技术人员所确定之患者内剂量递增。确定给药化学治疗剂之适当剂量及方案在相关技术中是熟知的，且提供本文所揭示之教示内容后，本领域技术人员应理解涵盖此等剂量和方案。
本发明的结晶或无定型的剂量通常在每天每公斤体重约0.001至约100mg、优选约1至约35mg/kg/天范围内，为单次或分次剂量。对于70kg之人类，此共计每天约0.01至约7g，优选每天约0.02至约2.5g。在一些情况下，低于前述范围之下限的剂量位准可能已完全足够，而在其他情况下，在不引起任何有害副作用之情况下仍可采用较大剂量，其限制条件为此等较大剂量首先分成若干较小剂量用于在一整天中给药。剂量可以单次剂量(QD)形式施用，或视情况可再分为适用于BID(每日两次)、TID(每日三次)或QID(每日四次)给药的较小剂量。可调整给药方案以提供最佳治疗反应。举例而言，可由治疗情况的紧急程度所指示按比例减少或增加剂量，包括在需要改善或防止副作用时，临时或永久性之剂量减少。
视需要可重复执行给药或给药方案或调整给药或给药方案，以达成所期望之治疗。如本文所使用的“连续给药时程”为不中断剂量的给药或给药方案，例如不具有中断治疗日。重复21或28天治疗周期而治疗周期之间不中断剂量为连续给药时程的实例。
在一些实施方案中，PF-07104091的结晶或无定型以每天约1mg至约1000mg的日剂量给药。在一些实施方案中，本发明的结晶或无定型以每天约10mg至约500mg的日剂量给药，且在一些实施方案中，其以每天约25mg至约300mg的剂量给药。在一些实施方案中，其以约1、2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、260、270、275、280、290、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg的剂量以QD、BID、TID或QID时程给药。
视需要可重复执行给药或给药方案或调整给药或给药方案，以达成所期望之治疗。“间歇性给药时程”是指给药或给药方案，其包括剂量中断期，例如中断治疗日。重复14或21天治疗周期且治疗周期之间中断治疗7天为间接性给药时程的实例。治疗2或3周且中断治疗1周的此类时程有时分别称作2/1-周或3/1-周治疗周期。或者，间歇性给药可包含7天治疗周期，其中5天治疗及2天中断治疗。
如本文所使用的“连续给药时程”为不中断剂量之给药或给药方案，例如不具有中断治疗日。重复21或28天治疗周期而治疗周期之间不中断剂量为连续给药时程的实例。
在一些实施方案中，本文所描述的PF-07104091的任何结晶或无定型以间歇性给药时程给药。在其他实施方案中，本文所描述的PF-07104091的任何结晶或无定型以连续给药时程给药。
“药物组合物”是指作为活性成分之本文所描述的一或多种治疗剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药与至少一种药学上可接受的载剂或赋形剂的混合物。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的载剂和/或赋形剂。
如本文所用，“药学上可接受的载剂”是指对生物体不产生显著刺激且不消除活性化合物或治疗剂之生物活性和特性的载剂或稀释剂。
药学上可接受的载剂可包含任何常规药物载剂或赋形剂。所述载剂和/或赋形剂的选择在很大程度上将取决于诸如特定给药模式、赋形剂对溶解度及稳定性的影响和剂型性质的因素。
在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含无水结晶PF-07104091(形式2)及药学上可接受的载剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含结晶PF-07104091单水合物(形式3)及药学上可接受的载剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含无定形PF-07104091(形式4)及药学上可接受的载剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含无水结晶PF-07104091(形式5)及药学上可接受的载剂或赋形剂。
适合的药物载剂包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂(诸如水合物和溶剂合物)。必要时，药物组合物可含有其他成分，例如调味剂、粘合剂、赋形剂及其类似物。因此，对于经口给药，含有各种赋形剂(如柠檬酸)的片剂可与各种崩解剂(如淀粉、褐藻酸和某些复杂硅酸盐)及粘合剂(如蔗糖、明胶及阿拉伯胶)一起使用。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖及各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。另外，润滑剂(如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石)通常适用于制锭之目的。类似类型的固体药物组合物亦可以软和硬实心明胶胶囊形式采用。因此，材料的非限制性实例包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当需要经口给药水性悬浮液或酏剂时，可将其中活性化合物与各种甜味剂或调味剂、着色物或染料及必要时之乳化剂或悬浮剂以及与诸如水、乙醇、丙二醇、丙三醇或其组合的稀释剂合并在一起。
本发明的药物组合物可例如呈适用于经口给药的形式，例如片剂、胶囊、丸剂、散剂、持续释放调配物、溶液、悬浮液；适用于非消化道注射的形式，例如无菌溶液、悬浮液或乳液；适用于体表给药的形式，例如软膏或乳膏；或适用于直肠给药的形式，如栓剂。药物组合物可呈适合于单次给药精确剂量的单位剂型。药物组合物将包括常规药物载剂或赋形剂及作为活性成分的本发明化合物。此外，其可包括其他药物或药剂、载剂、佐剂等。
示例性非消化道给药形式包括活性化合物于无菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中的溶液或悬浮液。必要时，此类剂型可经适当缓冲。
制备具有特定量活性化合物的各种药物组合物的方法为本领域技术人员已知或将显而易见。例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCompany,Easter,Pa.,第19版(1995)。
本文所描述的本发明的结晶或无定型中的任一者均可经口给药。经口给药可包括吞咽，以使得治疗剂进入胃肠道，或可采用经颊或舌下给药，治疗剂由此直接自口腔进入血流中。
适用于经口给药的调配物包括固体调配物，例如片剂，含有颗粒、液体或粉末的胶囊，口含锭(包括填有液体之口含锭)，咀嚼片，多颗粒和纳米颗粒，凝胶，固溶体，脂质体，薄膜(包括粘膜粘着性薄膜)，卵形栓剂(ovules)，喷雾剂和液体调配物。
液体调配物包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类调配物可用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂且通常包括载剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合油及一或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体调配物亦可通过复原固体(例如来自药囊的固体)来制备。
本文所描述的本发明的结晶或无定型中之任一者亦可用于快速溶解、快速崩解剂型，例如Liang和Chen(2001)于Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986中描述的那些剂型，其公开内容以全文引用之方式并入本文中。
对于片剂剂型，PF-07104091的结晶或无定型可占剂型的1重量％(wt％)至80重量％，更通常5重量％至60重量％。除了活性剂以外，片剂一般亦含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低碳数烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉和藻酸钠。一般而言，崩解剂可构成剂型的1重量％至25重量％、优选5重量％至20重量％。
粘合剂一般用于向片剂调配物赋予粘性质量。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成性胶、聚乙烯吡咯啶酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂亦可含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水物及其类似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。
片剂亦可任选地包括表面活性剂，例如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80，以及助滑剂，例如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂的量通常为片剂的0.2重量％至5重量％，且助滑剂通常为片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂一般亦含有润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂在片剂中的存在量通常为0.25重量％至10重量％、优选0.5重量％至3重量％。
其他常规成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及味道掩蔽剂。
示例性片剂可含有约1重量％至约80重量％活性剂、约10重量％至约90重量％粘合剂、约0重量％至约85重量％稀释剂、约2重量％至约10重量％崩解剂和约0.25重量％至约10重量％润滑剂。
片剂掺合物可直接或通过辊压缩以形成片剂。片剂掺合物或部分掺合物可替代性地在制片之前，经湿式、干式或熔化粒化、熔化凝结或挤出。最终调配物可包括一或多个层且可经包衣或未经包衣；或经囊封。
片剂的调配物详细论述于H.Lieberman和L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)的“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第1卷”中，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。
胶囊(例如由明胶或HPMC制得)、泡壳及用于吸入器或吹入器的药筒可经调配以含有治疗剂、适合的粉末基质(如乳糖或淀粉)以及性能调节剂(如l-白氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水或呈单水合物形式，优选为后者。其他适合的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于经口给药的固体调配物可调配为立即释放和/或修饰释放型调配物。修饰释放型调配物包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放和程序化释放型调配物。
适合的修饰释放型调配物描述于美国专利第6,106,864号中。其他诸如高能分散液及渗透和包衣粒子的合适释放技术的详情可见于Verma等人的Current Status of DrugDelivery Technologies and Future Directions,Pharmaceutical Technology On-line,(2001)25:1-14。使用口嚼片实现控制释放描述于WO 00/35298中。这些参考文献的公开内容以全文引用之方式并入本文中。
本文所描述的PF-07104091的任何结晶或无定型亦可直接给药血流中、肌肉中或内部器官中。非消化道给药的适合方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。适用于非消化道给药的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
非消化道调配物通常为水溶液，其可含有赋形剂，如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选缓冲至pH为3至9)，但在一些应用中，非消化道调配物可更适合调配为无菌非水性溶液或待与适合媒剂(如无菌无热原水)结合使用的干燥形式。
在无菌条件下，例如通过冻干来制备非消化道调配物可使用本领域技术人员已知的标准医药技术来容易地实现。
用于制备非消化道溶液之治疗剂的溶解度可潜在地通过使用适合的调配技术(如加入溶解度增强剂)来增加。
本文所描述的PF-07104091的结晶及无定型可呈适用于施用药物组合物的套组形式。此类套组可包含呈药物组合物形式的活性剂，该药物组合物包含活性剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物及药学上可接受的载剂。套组可含有用于分别保存药物组合物的构件，例如容器、分隔瓶或分隔式箔封包。此类套组的实例为用于包装片剂、胶囊及其类似物的熟悉泡罩包装。为有助于顺应性，套组通常包括给药说明书且可提供记忆辅助件。套组可进一步包含可适用于给药所述药物的其他材料，例如稀释剂、过滤器、IV袋及管线、针及注射器及其类似物。
在一些优选实施方案中，本发明提供实施方案E1至E41中之一或多者：
E1、一种丙-2-基氨基甲酸(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-基]环戊酯(PF-07104091)单水合物的晶型(形式3)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱包含使用CuKα辐射测量的2θ值为8.4、10.1和21.5°2θ±0.2°2θ的峰。
E2、如实施方案E1的晶型，其PXRD图谱进一步包含使用CuKα辐射测量的2θ值为16.9°2θ±0.2°2θ的峰。
E3、如实施方案E1或E2的晶型，其PXRD图谱进一步包含使用CuKα辐射测量的2θ值为27.0°2θ±0.2°2θ的峰。
E4、如实施方案E1至E3中任一者的晶型，其拉曼光谱包含1657cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值。
E5、如实施方案E4的晶型，其拉曼光谱进一步包含1595cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值。
E6、如实施方案E4至E5的晶型，其拉曼光谱进一步包含1408cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值。
E7、如实施方案E1至E6中任一者的晶型，其13C固态NMR光谱包含一个、两个或三个选自以下组中的共振(ppm)值：25.2、37.5和159.3ppm±0.2ppm。
E8、如实施方案E7的晶型，其13C固态NMR光谱进一步包含以下共振(ppm)值：151.9和152.5ppm±0.2ppm。
E9、一种晶型PF-07104091单水合物(形式3)，其拉曼光谱包含以下波数(cm-1)值：1657、1595和1408cm-1±2cm-1。
E10、一种PF-07104091单水合物的晶型(形式3)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：25.2和37.5ppm±0.2ppm；并任选地进一步包含159.3ppm±0.2ppm的共振(ppm)值。
E11、如实施方案E10的晶型，其PXRD图谱包含使用CuKα辐射测量的2θ值为8.4和10.1°2θ±0.2°2θ的峰。
E12、如实施方案E10至E11的晶型，其拉曼光谱包含为1657cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值。
E13、一种PF-07104091单水合物的晶型(形式3)，其具有：
(a)PXRD图谱，其包含使用CuKα辐射测量的2θ值为8.4、10.1和21.5°2θ±0.2°2θ的峰；
(b)拉曼光谱，其包含以下波数(cm-1)值：1657、1595和1408cm-1±2cm-1；或
(c)13C固态NMR光谱，其包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5和159.3ppm±0.2ppm；
或(a)、(b)和(c)中之两者或更多者的任何组合。
E14、一种PF-07104091单水合物的晶型(形式3)，其具有：
(a)PXRD图谱，其包含使用CuKα辐射测量的2θ值为8.4及10.1°2θ±0.2°2θ的峰；并任选地进一步包含使用CuKα辐射测量的2θ值为21.5°2θ±0.2°2θ的峰；
(b)拉曼光谱，其包含1657cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值；并任选地进一步包含1595和1408cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值；或
(c)13C固态NMR光谱，其包含25.2和37.5ppm±0.2ppm的共振(ppm)值；并任选地进一步包含159.3ppm±0.2ppm的共振(ppm)值；
或(a)、(b)和(c)中之两者或更多者的任何组合。
E15、如实施方案E1至E14中任一者的晶型，其中所述晶型为实质上纯的PF-07104091单水合物(形式3)。
E16、一种PF-07104091的无水晶型(形式2)，其PXRD图谱包含使用CuKα辐射测量的2θ值为9.8、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ的峰。
E17、如实施方案E16的晶型，其PXRD图谱进一步包含使用CuKα辐射测量的2θ值为4.2°2θ±0.2°2θ的峰。
E18、如实施方案E16或E17的晶型，其PXRD图谱进一步包含使用CuKα辐射测量的2θ值为7.5°2θ±0.2°2θ的峰。
E19、如实施方案E16至E18中任一者的晶型，其拉曼光谱包含为1691cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值。
E20、如实施方案E19的晶型，其拉曼光谱进一步包含为1582cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值。
E21、如实施方案E19或E20的晶型，其拉曼光谱进一步包含996cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值。
E22、如实施方案E16至E21中任一者的晶型，其13C固态NMR光谱包含一个、两个或三个选自以下组中的共振(ppm)值：24.1、39.8和41.6ppm±0.2ppm。
E23、如实施方案E22的晶型，其13C固态NMR光谱进一步包含以下共振(ppm)值：21.8和138.2ppm±0.2ppm。
E24、一种PF-07104091的无水晶型(形式2)，其拉曼光谱包含以下波数(cm-1)值：1691、1582和996cm-1±2cm-1。
E25、一种PF-07104091的无水晶型(形式2)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8和41.6ppm±0.2ppm。
E26、如实施方案E25的晶型，其PXRD图谱包含使用CuKα辐射测量的2θ值为9.8和13.3°2θ±0.2°2θ的峰。
E27、如实施方案E25或E26的晶型，其拉曼光谱包含1691cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值。
E28、一种PF-07104091的无水晶型(形式2)，其具有：
(a)PXRD图谱，其包含使用CuKα辐射测量的2θ值为9.8、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ的峰；
(b)拉曼光谱，其包含以下波数(cm-1)值：1691、1582和996cm-1±2cm-1；或
(c)13C固态NMR光谱，其包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8和41.6ppm±0.2ppm；
或(a)、(b)和(c)中之两者或更多者的任何组合。
E29、一种PF-07104091的无水晶型(形式2)，其具有：
(a)PXRD图谱，其包含使用CuKα辐射测量的2θ值为9.8和13.3°2θ±0.2°2θ的峰；并任选地进一步包含使用CuKα辐射测量的2θ值为17.4°2θ±0.2°2θ的峰；
(b)拉曼光谱，其包含1691cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值；并任选地进一步包含1582和996cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值；或
(c)13C固态NMR光谱，其包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8和41.6ppm±0.2ppm；
或(a)、(b)和(c)中之两者或更多者的任何组合。
E30、如实施方案E16至E29中任一者的晶型，其中所述晶型为实质上纯的PF-07104091(形式2)。
E31、一种PF-07104091的无水晶型(形式5)，其PXRD图谱包含使用CuKα辐射测量的2θ值为选自10.2、12.4、15.4、17.2、17.9、19.8、21.6、22.5、23.7和26.2°2θ±0.2°2θ中的三个或更多个峰。
E32、一种药物组合物，其包含如实施方案E1至E31中任一者的晶型及药学上可接受的载剂或赋形剂。
E33、一种治疗有需要之个体的癌症的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的如实施方案E1至E31中任一者的晶型。
E34、如实施方案E33之方法，其中所述癌症选自以下组中：乳癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌、宫颈癌、子宫癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、头颈癌、睪丸癌、肾上腺癌、皮肤癌、脑癌、肉瘤和淋巴瘤。
E35、一种PF-07104091的无定型(形式4)。
E36、如实施方案E35的无定型，其PXRD图谱包含使用CuKα辐射测量的衍射角(2θ)为约5至约35°2θ±0.2°2θ的宽峰。
E37、如实施方案E35或E36的无定型，其PXRD图谱基本上与图4相同。
E38、如实施方案E35至E37中任一者的无定型，其具有59.8±5℃的玻璃化转变温度(Tg)。
E39、一种药物组合物，其包含如实施方案E35至E38中任一者的无定型及药学上可接受的载剂或赋形剂。
E40、一种治疗有需要之个体的癌症的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的如实施方案E35至E38中任一者的无定型。
E41、如实施方案E40的方法，其中所述癌症选自以下组中：乳癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌、宫颈癌、子宫癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、头颈癌、睪丸癌、肾上腺癌、皮肤癌、脑癌、肉瘤及淋巴瘤。
实施例
下文所提供的实例及制剂进一步说明且举例说明本发明的方面和实施方案。应理解，本发明的范畴不受以下实例之范畴限制。
实施例1
仪器方法
通用方法A.粉末X射线衍射(PXRD)
仪器方法：
粉末X射线衍射分析是使用配备有Cu辐射源的Bruker AXS D8 Endeavor衍射仪进行的。衍射辐射是通过具有机动狭缝的LYNXEYE XE T检测器来检测。X射线管电压和安培数分别设定为40kV和40mA。使用每步1.0秒的扫描速度，以0.01度的增量，在Cu Kα波长下，利用3.0至40.0度2θ的锁定耦合扫描，在θ-θ测角计中收集资料。将防散射筛设定为1.5mm的固定距离。通过放于硅低背景样品固持器中来制备样品。在收集期间以15转/分钟旋转样品。使用Bruker DIFFRAC Plus软件收集数据。
峰拾取方法：
使用Bruker DIFFRAC Plus软件(版本5.0.0)进行数据分析。在峰值搜寻之前不处理PXRD数据文件。应用EVA软件中的峰搜寻算法、使用临限值1进行初步峰值分配。为确保有效性，手动进行调整；目测检查自动分配之输出，且将峰位置调节至峰最大值。通常选择相对强度≥3％的峰。选择未解析出或与噪声一致的峰。与USP中所述的PXRD峰位置相关的典型误差可达+/-0.2°2-θ(USP-941)。
通用方法B.拉曼光谱法
仪器方法：
使用附接至FT-IR工作台的Thermo Scientific iS50 FT-拉曼附件收集拉曼光谱。在FT-拉曼组态中使用CaF2光束分离器。光谱仪配备有1064nm二极管激光和室温InGaAs检测器。在数据撷取之前，使用聚苯乙烯进行仪器效能和校准验证。样品以片剂形式在玻璃NMR管中分析或在资料收集期间、在适合样品固持器中保持静态。使用介于0.1与0.5W之间的激光功率及512次共加扫描采集光谱。采集范围为3700-100cm-1。使用2cm-1分辨率记录API光谱，且针对所有光谱使用Happ-Genzel切趾法。记录多个光谱，且所报导光谱表示两个斑点。
峰拾取方法：
在峰拾取之前，将强度标度相对于1标准化。使用Thermo Nicolet Omnic 9.7.46软件手动鉴别峰。在峰最大值处拾取峰位置，且若各侧存在斜率，则仅如此鉴别峰；不包括峰肩。对于纯形式3的API而言，在峰拾取期间使用0.012的绝对临限值和75的灵敏度。对于纯形式2的API而言，在峰拾取期间使用0.04的绝对临限值和75的灵敏度。标准化峰强度介于(1-0.75)、(0.74-0.30)、(0.29-0)的峰分别标记为强、中等和弱。相对峰强度值亦在此报导中绘示。
通用方法C.13C固态NMR(ssNMR)光谱法：
仪器方法：
固态NMR(ssNMR)分析在安置于Bruker-BioSpin Avance III 500MHz(1H频率)NMR光谱仪中的CPMAS探针上进行。材料填装于4mm转子中。使用15.0kHz的魔角旋转速率。
使用质子解耦交叉极化魔角旋转(CPMAS)实验收集13C ssNMR光谱。在光谱采集期间施加80-90kHz的相位调制质子解耦场。交叉极化接触时间设定为2ms。在实验中分别对形式1、形式2、形式3和形式5使用4.5秒、3.9秒、4.5秒和2.4秒的再循环延迟。调整扫描次数以获得适当信号噪声比，其中针对各API收集768或1024次扫描。使用以结晶金刚烷作为外目标13C CPMAS实验，设定高场共振为29.5ppm(如自纯TMS所测定)来参考13C化学位移标度。
峰拾取方法：
使用Bruker-BioSpin TopSpin版本3.6软件进行自动峰拾取。一般而言，5％相对强度的临限值用于初步峰值选择。目测检查自动化峰拾取的输出以确保有效性且必要时进行手动调整。尽管本文报导特定固态NMR峰值，但由于仪器、样品及样品制备的差异，这些峰值的确存在一定的范围。因为峰位置固有的变化，所以此为固态NMR技术中的惯例。结晶固体的13C化学位移X轴值的典型可变性为约加或减0.2ppm。本文中报导的固态NMR峰高为相对强度。固态NMR强度可视CPMAS实验参数的实际设置和样品的热历程而变化。
实施例2
制备无水结晶PF-07104091(形式2)
无水结晶PF-07104091(形式2)是如下制备的：在约80℃下将PF-07104091单水合物(形式1)(如美国专利第11,014,911号中所述制备)溶解于50:50％v/v甲基异丁基酮：庚烷中，随后自加热移除溶液且使其冷却至室温。所得固体通过过滤收集，用庚烷冲洗，且在真空下干燥，得到结晶PF-07104091(形式2)，其通过元素分析证实为无水游离形式。
PF-07104091(形式2)亦通过由其他溶剂(例如乙酸乙酯、环己烷或其混合物)中结晶获得，如PXRD分析所示。在一些情况下，少量残余溶剂可通过ssNMR检测，原因可能为在无水形式的结晶期间溶剂被截留于晶格缺陷内。
差示扫描量热法(DSC)显示起始温度为约113℃的熔融吸热峰(通过熔点装置确认)。
通过水分吸附(DVS)研究发现PF-07104091(形式2)为略微吸湿的：在60％ RH下质量增加约0.7％；在75％ RH下质量增加约1％；在90％ RH下质量增加约1.6％。水分吸收后材料的PXRD显示固体形式无变化。
自丙酮：环己烷(1:2.1)结晶的形式2的可靠样品的热解重量分析(TGA)显示总重量损失约1％，其通过溶液NMR确认为残余溶剂(环己烷)。
表1：PF-07104091(形式2)的PXRD峰值清单
表2：PF-07104091(形式2)的拉曼峰值清单
/>
表3：PF-07104091(形式2)的13C ssNMR峰值清单
/>
表示归因于截留之溶剂分子的峰
实施例3
制备结晶PF-07104091单水合物(形式3)
使用磁搅动，在高搅拌下，将N-(5-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物A)(187g，0.586摩尔)(通过美国专利第11,014,911号的实例13中所描述的中间物13B之酸性去除保护基制备)溶解于四氢呋喃(THF)(1.78L)中。将溶液升温至25℃，且随后添加1,1'-羰基二咪唑(CDI)(142g，0.876摩尔)。将混合物在25℃下搅拌5分钟，随后以1℃/min升温至50℃且保持30分钟。将混合物冷却至30℃，且随后加入2-丙胺(iPrNH2)(70g，1.184摩尔)。将反应物以1℃/min升温至50℃，随后在50℃下保持直至反应完成。必要时，添加额外iPrNH2(18g，0.304摩尔)以达到完成。添加水(1.22L)，且使混合物升温至50℃。添加氢氧化钾(20g，0.356摩尔)于水(0.561L)中的溶液，且将混合物在50℃下保持5小时。将反应物冷却至25℃且在真空下蒸馏反应混合物直至溶液体积基于化合物A为6mL/g，内部温度介于45℃与50℃之间，且根据GCHS，THF小于0.1％。将混合物冷却至25℃，随后添加H2O直至反应物体积基于化合物A为16mL/g。经由滴液漏斗添加乙腈(0.75L)，保持10分钟，且随后经30分钟添加37％盐酸水溶液(29g)以将pH调节至7至8之间。添加额外的HCl或KOH以将混合物调节至pH为7至8。使混合物升温至40℃且保持3小时。将混合物以0.1℃/min冷却至15℃且在15℃下搅拌1小时。过滤混合物，且固体用9:1H2O/乙腈(0.500L)冲洗。在增湿的真空烘箱中，在50℃下干燥固体直至KarlFischer(KF)滴定介于4.2％至4.5％之间，得到PF-07104091单水合物(形式3)。
表4：PF-07104091单水合物(形式3)的PXRD峰值清单
/>
表5：PF-07104091单水合物(形式3)的拉曼峰值清单
/>
表6：PF-07104091单水合物(形式3)的13C ssNMR峰值清单
13C化学位移ppm±0.2ppm 相对强度(％) 13C化学位移ppm±0.2ppm 相对强度(％)
23.6 56 76.6 32
25.2 62 80.0 31
34.2 32 92.9 43
35.5 100 110.9 26
37.5 55 111.6 26
39.3 27 135.8 36
40.8 27 149.2 54
43.9 55 151.9 27
58.2 40 152.5 26
58.6 41 156.7 36
67.8 52 159.3 30
实施例4
制备无水结晶PF-07104091(形式5)
无水结晶PF-07104091(形式5)是如下制备的：将PF-07104091单水合物(形式3)置放于约50℃烘箱内之敞口碟中，然后用干燥氮气气体冲洗约3小时。
或者，无水结晶PF-07104091(形式5)是通过将PF-07104091单水合物(形式3)在环境温度下在DRIERITE干燥剂(约0％RH)上储存17天来制备。
PF-07104091(形式5)的元素分析与无水形式一致，如表7中所示。
表7：PF-07104091(形式5)之元素分析
/>
如图15中所示，通过PF-07104091(形式5)的热解重量分析观测到在200℃下小于1％的重量损失，证实该形式为无水的。
表8：PF-07104091(形式5)的PXRD峰值清单
角度(2-θ°)±0.2°2θ 相对强度(％) 角度(2θ°)±0.2°2θ 相对强度(％)
10.2 29.2 19.8 100.0
12.4 6.1 21.6 13.0
15.4 4.7 22.5 8.6
17.2 5.1 23.7 3.5
17.9 15.8 26.2 10.5
表9：PF-07104091(形式5)的拉曼峰值清单
表10：PF-07104091(形式5)的13C ssNMR峰值清单
13C化学位移ppm±0.2ppm 相对强度(％) 13C化学位移ppm±0.2ppm 相对强度(％)
21.6 35 78.7 62
22.7 53 94.4 53
23.1 58 109.9 41
27.0 28 135.3 42
33.4 64 144.6 23
34.6 62 146.9 27
35.6 100 149.5 47
40.8 99 152.3 37
43.5 80 153.6 32
57.0 66 157.2 61
67.7 30 158.1 62
69.0 40
实施例5
制备无定形PF-07104091(形式4)
在差示扫描热量计(DSC)内，利用PF-07104091单水合物(形式1)(如美国专利第11,014,911号中所描述制备)的原位熔融骤冷来制备无定形PF-07104091(形式4)。尝试使用熔融骤冷和冻干两者大规模制备无定型4。
用于提供无定形PF-07104091(形式4)的通用DSC程序提供如下：
1.称取3-5mg API放于铝盘中且用铝盖非气密密封
2.在50L/min氮气吹扫下将盘装载至DSC中
3.以20℃/min降温至-30℃
4.保持等温1分钟
5.以10℃/min升温至160℃
6.保持等温1分钟
7.以20℃/min降温至-30℃
8.保持等温1分钟
9.以10℃/min升温至160℃。
第二加热循环(亦即上述步骤9)的代表性DSC热分析图提供于图14中，其显示约59.8±5℃的玻璃化转变温度(Tg)(如通过DSC在10℃/min的升温速率下测量)。
无定形PF-07104091(形式4)的PXRD图谱(2θ)包含衍射角(2θ)为约5至约35°2θ±0.2°2θ的宽峰，没有任何晶型的陡峰特征，如图4中所示。
比较实施例6
结晶PF-07104091单水合物(形式1)
PF-07104091单水合物(形式1)是如美国专利11,014,911号的实施例13中所描述制备的。形式1的PXRD、拉曼和13C ssNMR特征数据分别提供于表11、12和13中。
表11：PF-07104091单水合物(形式1)的PXRD峰值清单
角度(2-θ°)±0.2°2θ 相对强度(％) 角度(2θ°)±0.2°2θ 相对强度(％)
3.9 19.5 25.0 25.9
9.1 18.3 25.7 8.3
10.4 96.5 26.0 10.1
11.7 64.3 26.3 15.1
12.9 41.4 26.6 8.4
16.0 15.5 27.0 5.0
18.2 100.0 27.6 21.3
18.6 14.4 28.2 31.7
19.4 38.1 28.9 5.2
19.6 20.3 30.4 6.8
20.0 10.5 31.1 7.8
20.3 20.6 31.5 9.9
20.6 43.0 33.9 11.6
20.8 26.1 35.1 3.3
21.0 23.7 35.8 3.0
22.2 20.6 36.6 7.1
22.7 3.4 37.6 3.9
23.5 22.9 38.3 5.2
24.2 64.0
表12：PF-07104091单水合物(形式1)的拉曼峰值清单
/>
表13：PF-07104091单水合物(形式1)的13C ssNMR峰值清单
/>
实施例7
稳定性研究
浆液实验如下进行。将指定起始形式的PF-07104091转移至2mL小瓶中。在规定温度下添加指定溶剂或溶剂混合物以获得浆液(表14)。视需要添加额外固体以确保足够稠的浆液。添加磁搅拌棒且紧密地封盖小瓶以防止溶剂损失。所得浆液在规定温度下搅拌。定期或在一段持续时间后自浆液抽出等分试样。通过离心机过滤自液体分离固体，并通过粉末x射线衍射表征固体。PF-07104091单水合物(形式3)在4℃、约25℃(环境)及40℃下为热力学上最稳定的形式。
表14.稳定性实验
测定PF-07104091单水合物(形式3)的单晶体x射线结构且展示于图16中。计算分析显示PF-07104091单水合物(形式3)具有优良分子间几何结构、氢键网络拓朴结构且相对于PF-07104091单水合物(形式1)缺乏空隙空间，且因此预期其更加稳定。PF-07104091单水合物(形式1)的单晶体x射线结构提供于美国专利第11,014,911号的图1中。

Claims (26)

1.一种丙-2-基氨基甲酸(1R,3S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-基]环戊酯(PF-07104091)单水合物的晶型(形式3)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱包含使用CuKα辐射测量的2θ值为8.4、10.1和21.5°2θ±0.2°2θ的峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其PXRD图谱进一步包含使用CuKα辐射测量的2θ值为16.9°2θ±0.2°2θ的峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶型，其PXRD图谱进一步包含使用CuKα辐射测量的2θ值为27.0°2θ±0.2°2θ的峰。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的晶型，其拉曼光谱包含一个、两个或三个选自以下组中的波数(cm-1)值：1657、1595和1408cm-1±2cm-1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的晶型，其13C固态NMR光谱包含一个、两个或三个选自以下组中的共振(ppm)值：25.2、37.5和159.3ppm±0.2ppm。
6.根据权利要求5所述的晶型，其13C固态NMR光谱进一步包含以下共振(ppm)值：151.9和152.5ppm±0.2ppm。
7.一种PF-07104091单水合物的晶型(形式3)，其13C固态NMR光谱包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5和159.3ppm±0.2ppm。
8.根据权利要求7所述的晶型，其13C固态NMR光谱进一步包含一或两个选自以下组中的共振(ppm)值：151.9和152.5ppm±0.2ppm。
9.根据权利要求7或8所述的晶型，其PXRD图谱包含使用CuKα辐射测量的2θ值为8.4和10.1°2θ±0.2°2θ的峰。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的晶型，其中所述晶型为实质上纯的PF-07104091单水合物(形式3)。
11.一种PF-07104091的无水晶型(形式2)，其PXRD图谱包含使用CuKα辐射测量的2θ值为9.8、13.3和17.4°2θ±0.2°2θ的峰。
12.根据权利要求11所述的晶型，其PXRD图谱进一步包含使用CuKα辐射测量的2θ值为4.2°2θ±0.2°2θ的峰。
13.根据权利要求11或12所述的晶型，其PXRD图谱进一步包含使用CuKα辐射测量的2θ值为7.5°2θ±0.2°2θ的峰。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的晶型，其拉曼光谱具有一个、两个或三个选自以下的波数(cm-1)值：1691、1582和996cm-1±2cm-1。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的晶型，其13C固态NMR光谱包含一个、两个或三个选自以下组中的共振(ppm)值：24.1、39.8和41.6ppm±0.2ppm。
16.根据权利要求15所述的晶型，其13C固态NMR光谱进一步包含以下共振(ppm)值：21.8和138.2ppm±0.2ppm。
17.根据权利要求11至16中任一项所述的晶型，其中所述晶型为实质上纯的PF-07104091(形式2)。
18.一种PF-07104091的无水晶型(形式5)，其PXRD图谱包含使用CuKα辐射测量的2θ值为选自以下的三个或更多个峰：10.2、12.4、15.4、17.2、17.9、19.8、21.6、22.5、23.7和26.2°2θ±0.2°2θ。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的晶型及药学上可接受的载剂或赋形剂。
20.一种PF-07104091的无定型(形式4)，其PXRD图谱包含使用CuKα辐射测量的衍射角(2θ)为约5至约35°2θ±0.2°2θ的宽峰。
21.根据权利要求20所述的无定型，其PXRD图谱基本上与图4相同。
22.根据权利要求20或21所述的无定型，其具有59.8±5℃的玻璃化转变温度(Tg)。
23.一种药物组合物，其包含根据权利要求20至22中任一项所述的无定型及药学上可接受的载剂或赋形剂。
24.一种治疗有需要之个体的癌症的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的根据权利要求1至18中任一项的晶型或根据权利要求20至22中任一项的无定型。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌症是选自以下组中：乳癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌、宫颈癌、子宫癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、头颈癌、睪丸癌、肾上腺癌、皮肤癌、脑癌、肉瘤和淋巴瘤。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其进一步包括向所述个体给药一定量的其他抗癌剂。
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