UA125025C2 - Способи лікування дитячих ракових захворювань - Google Patents

Способи лікування дитячих ракових захворювань Download PDF

Info

Publication number
UA125025C2
UA125025C2 UAA201809924A UAA201809924A UA125025C2 UA 125025 C2 UA125025 C2 UA 125025C2 UA A201809924 A UAA201809924 A UA A201809924A UA A201809924 A UAA201809924 A UA A201809924A UA 125025 C2 UA125025 C2 UA 125025C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
fact
amount
compound
cancer
liquid composition
Prior art date
Application number
UAA201809924A
Other languages
English (en)
Inventor
Майкл КОКС
Ніша Нанда
Ниша НАНДА
Марк Рейнольдс
Стівен А. Сміт
Стивен А. СМИТ
Original Assignee
Локсо Онколоджі, Інк.
Локсо Онколоджи, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Локсо Онколоджі, Інк., Локсо Онколоджи, Инк. filed Critical Локсо Онколоджі, Інк.
Publication of UA125025C2 publication Critical patent/UA125025C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується способу лікування дитячого ракового захворювання у суб’єкта, що потребує цього, який включає введення зазначеному суб'єкту рідкої композиції, яка містить: (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід у концентрації від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл; гідроксипропіл-/-циклодекстрин; цитрат натрію та підсолоджувач; причому композиція має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5. 84 1

Description

Дана заявка претендує на пріоритет на підставі попередніх заявок на патент США Мо 62/318041, поданої 4 квітня 2016 року; 62/323437, поданої 15 квітня 2016 року; 62/329653, поданої 29 квітня 2016 року; 62/380773, поданої 29 серпня 2016 року; і 62/449366, поданої 23 січня 2017 року, зміст кожної з яких включений в дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
1. ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід відноситься до (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (формула (І)) та її фармацевтично прийнятних солей, наприклад, до гідросульфатної солі, кристалічної форми гідросульфатної солі та також до таких, що містять його рідкі склади, які інгібують тирозинкінази сімейства ТК, і до застосування сполук, солей, кристалічних форм і рідких складів для лікування ракових захворювань у дітей. 2. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Інфантильна фібросаркома (ІБ5) являє собою рідке дитяче ракове захворювання, як правило, що виникає у перші два роки життя. Хірургічне видалення може призводити до лікування, і хіміотерапія діє на макроскопічне залишкове захворювання. Проте, у випадку рецидиву хвороби варіанти терапевтичного лікування часто обмежені.
ТІК являють собою високоафінні рецепторні тирозинкінази, що активуються групою розчинних факторів росту, називаних нейротрофінами (МТ). Сімейство рецепторів ТІК включає три члени - ТКА, ТІКВ і ТКС. У число нейротрофінів входять (ї) фактор росту нервів (МОБ), який активує ТТКА, (ії) нейротрофічний фактор головного мозку (ВОМЕ) і МТ-4/5, які активують ТтКВ, і (ії) МТЗ, який активує ТКС. ТІК у великій кількості експресуються в нервовій тканині та задіяні у відновленні, сигнальній системі та виживанні нервових клітин (Раїарошіап, А. еї аї., Ситепі
Оріпіоп іп Меигобіоіоду, 2001, 11, 272-280).
В опублікованих останнім часом літературних джерелах було показано, що надекспресія, активація, ампліфікація та/або мутація ТІК пов'язані з багатьма раковими захворюваннями, включаючи нейробластому (Вгодецг, с. М., Маї. Кем. Сапсег 2003, 3, 203-216), рак яєчників (Рамідзоп., В. єї а!., Сіїп. Сапсег Вев. 2003, 9, 2248-2259), рак молочної залози (Кгиендеп еї аї.,
Зо Вгаіп Рашо!іоду 2006, 16: 304-310), рак простати (Оіоппе еї а!., Сіп. Сапсег Кез. 1998, 4(8): 1887- 1898), рак підшлункової залози (Оапод еї аї., доцгпаї ої Сазітоєпієгоїоду апа Нераїйоіоаду 2006, 21(5): 850-858), множинну мієлому (Ни еї аї., Сапсег Сепеїйсз5 апа Суїодепеїйс5 2007, 178: 1-10), астроцитому та медулобластому (Ктгиейдеп еї аї., Вгаіїп РаїйоІоду 2006, 16: 304-310), гліому (Напзеп 6вї аї., Чоштаї ої Мешоспетівігу 2007, 103: 259-275), меланому (МаКадаулага, А. (2001)
Сапсег І енеге 169:107-114; Меуєег", «у. єї а. (2007) І еикетіа, 1-10; Рієгтоціа, М.А. апа Стесо А., (2006) Сапсег І еНег5 232:90-98; Егіс Аагпаєпзвзепв, Е. єї аІ. Сапсег Вез (2008) 68:(2) 346-351), карциному щитовидної залози (Віг2еліап5Ка еї аї!., МешгтоепадостгіпоІїоду Генег5 2007, 28(3), 221- 229), аденокарциному легені (Реге;-Ріпега єї аїЇ., МоїІесціаг апа Сеїйшаг Віоспетівігу 2007, 295(182), 19-26), великоклітинні нейроендокринні пухлини (МагспПенйі сеї аІ., Нитап Миїайоп 2008, 29(5), 609-616) і колоректальний рак (Вагаеїїї, А., Зсіепсе 2003, 300, 949). У доклінічних моделях раку інгібітори ТІК ефективні при пригніченні росту пухлини і блокуванні метастазів пухлини.
Зокрема, неселективні низькомолекулярні інгібітори ТКА, ТІКВ, ТКС і химер Тгк/Бс були ефективними при пригніченні росту пухлини і блокуванні метастазів пухлини (МаКадаумага, А. (2001) Сапсег І ейеге 169:107-114; Меуєтг, «. єї аї. (2007) І еоКетіа, 1-10; Ріегоціа, М.А. апа Стесо
А., (2006) Сапсег І ецеге 232:90-98; Ес Айгпаепззепв, Е. вї аі. Сапсег Нез (2008) 68:(2) 346-351).
Таким чином, можна чекати, що інгібітор сімейства ТіК можна застосовувати для лікування раку.
Крім того, було продемонстровано, що інгібітори шляху ТІк/нейротрофіну є ефективними в численних доклінічних моделях болю у тварин. Наприклад, було показано, що антагоністичні антитіла до МОБ і ТКА (наприклад, КМ-624) є ефективними в моделях запального та невропатичного болю у тварин й у клінічних випробуваннях в людини (М/соїї, С... еї аї. (1994)
Мешцгозсієпсе 62,327-331; 7анп, Р.К. евї а!. (2004) 3. Раїп 5, 157-163; Метаноп, 5. В. єї а!., (1995)
Маї. Меа. 1, 774-780; Ма, О. Р. апа М/ооїї, С. 9. (1997) Мешйгогероп 8, 807-810; 5пеюп, 0. Ї. еї аї. (2005) Раїп 116, 8-16; Оеєїіаїтоу, Ї. еї аі. (2003) Раїп 105, 489-497; їатр, К. еї аї. (2003)
Мешцгодавігоепіегої. Мої. 15, 355-361; дадааг, 5. І. єї а). (1999) Вг. У. Апаевій. 83, 442-448). Крім того, в опублікованих недавно літературних джерелах показано, що після запалення рівень
ВОМЕ ії сигнальної системи ТІкВ збільшується в спинномозковому ганглії (Спо, Ї. еї аї. Вгаїп
Кезеагсп 1997, 749, 358), і в декількох дослідженнях було показано, що зменшення передачі сигналу за шляхом ВОМЕ/ТтКВ пригнічує збільшення чутливості нейронів і пов'язаний з ним біль (Спапо-О)ї, І єї аІ. МоіІесшаг Раїп 2008, 4:27). бо Було показано, що МОБ, який секретується пухлинними клітинами, і макрофаги, впроваджені у пухлину, прямо стимулюють ТІКА, розташовані на периферичних больових волокнах. За допомогою різних моделей пухлин у мишей та пацюків було продемонстровано, що нейтралізація МОЄ моноклональним антитілом пригнічує біль, пов'язаний з раком, тією самою мірою, що і максимальна стерпна доза морфіну, або навіть більш ефективно. Крім того, активація шляху ВОМЕЛТКВ використовується в численних дослідженнях в якості модулятора різних типів болю, включаючи запальний біль (Маїауовзпі, 5., У. Рпузіої. 2005, 569:685-95), невропатичний біль (Тпотрзоп, 5.МУ., Ргос. Маї!. Асайд. Зсі. ОБА 1999, 96:7714-18) та хірургічний біль (Ії, С.-О. еї аїЇ., МоІєсшаг Раїп, 2008, 4(28), 1-11). Тому що кінази ТІТКА і ТІкВ можуть виступати медіаторами біологічних відповідей, опосередкованих МОБ, то інгібітори ТКА й/або інших ТГК кіназ можуть забезпечувати ефективний спосіб лікування хронічних больових станів.
В існуючих режимах лікування больових станів застосовують декілька класів сполук. Опіоїди (такі як морфін) мають декілька недоліків, включаючи блювоту, запори і негативну дію на дихальну систему, а також можливе звикання. Не стероїдні протизапальні знеболюючі засоби (НПЗЗ, такі як типи СОХ-1 або СОХ-2) також мають недолікию, включаючи недостатню ефективність при лікуванні важкого болю. Крім того, інгібітори СОХ-1 можуть викликати виразки в слизуватій. Відповідно, зберігається необхідність у нових і більш ефективних способах лікування для полегшення болю, зокрема хронічного болю.
Крім того, було показано, що інгібування шляху нейротрофіну/ТткК ефективно при лікуванні в доклінічних моделях запальних захворювань. Наприклад, інгібування шляху нейротрофіну/Ттк використовується в доклінічних моделях запальних захворювань легенів, включаючи астму (Егеипа-МіснеіІ, М; Бгоззага, М.; РНаптасоюду 5 ТНегарешісв (2008), 117(1), 52-76), інтерстиціальний цистит (Ни Міміап М; еї. а. Те доигпа! ої Огоїоду (2005), 173(3), 1016-21), запальні захворювання кишечника, включаючи виразковий коліт і хворобу Крона (бі Моіїа, РК. Е, еї. аі., сш (2000), 46(5), 670-678), і запальні захворювання шкіри, такі як атопічний дерматит (Оои, МУ.-0.; єї. аІ. Атспіме5 ої ЮОептаїйоіодіса! Везеагсі (2006), 298(1), 31-37), екзема та псоріаз (Вауспацаниті, 5. Р.; єї. а. Уошигпаї ої Іпуезіїдаїме ЮОептаїйоіоду (2004), 122(3), 812-819).
Шлях нейротрофінул/ТткК, зокрема ВОМЕ/ТКВ, також задіяний в етіології нейродегенеративних захворювань, включаючи розсіяний склероз, хворобу Паркінсона та хворобу Альцгеймера (ЗопПгабії, Рагіда; І ем/і5, Оапієїе К. ЕРгопііег5 іп Меигоепадосгіпоїоду (2006),
Зо 27(4), 404-414). Модуляцію шляху нейротрофіну/ткК можна застосовувати при лікуванні зазначених і схожих захворювань.
Як вважається, рецептор ТКА також має важливе значення у процесі захворювання при інфікуванні паразитарною інфекцією Тгурапозота сгиі (хвороба Шагаса) хазяїна-людини (де
Ме!о-Уогде, М. еї аї. СеїЇ Нові «5 Місторе (2007), 1(4), 251-261). Таким чином, інгібування ТКА можна застосовувати для лікування хвороби Шагаса та схожих інфекцій, викликаних найпростішими.
Інгібітори ТІК також можна застосовувати при лікуванні захворювань, пов'язаних з порушенням балансу регуляції ремоделювання кістки, таких як остеопороз, ревматоїдний артрит і метастази в кістці. Метастази в кістці є розповсюдженим ускладненням при раку, яке виникає практично в 70 відсотків пацієнтів з розповсюдженим раком молочної залози або простати і приблизно у 15-30 відсотків пацієнтів з карциномою легені, товстої кишки, шлунка, сечового міхура, матки, прямої кишки, щитовидної залози або нирки. Остеолітичні метастази можуть викликати важкий біль, патологічні переломи, гіперкальцемію, що загрожує життю , здавлення спинного мозку й інші синдроми зі здавлюванням нервів. Через зазначені причини метастази в кістці є серйозним і руйнівним ускладненням при раку. Таким чином, агенти, які можуть індукувати апоптоз проліферуючих остеобластів, можуть бути вкрай ефективними.
Експресію рецепторів ТКА та ТІкКС спостерігали в кісткоутворюючих ділянках у моделях перелому кістки в мишей (К. Азашті, еї аіІ., Вопе (2000) 26(6) 625-633). Крім того, локалізацію
МОР спостерігали практично у всіх кісткоутворюючих клітинах (К. Азашмті, еї а). Недавно було продемонстровано, що універсальний інгібітор ТгК пригнічує тирозинову сигнальну систему, що активується нейротрофінами, що зв'язуються з усіма трьома рецепторами ТІК, в остеобластах людини ПРОВ (9. Ріп5кі, еї аї., (2002) 62, 986-989). Отримані дані роблять обгрунтованим застосування інгібіторів ТК при лікуванні захворювань ремоделювання кістки, таких як метастази в кістці у пацієнтів з раком.
Відомо декілька класів низькомолекулярних інгібіторів ТГК кіназ, які можна застосовувати для лікування болю або раку (Ехрегі Оріп. ТНег. Раїепів (2009) 19(3)).
В опублікованих міжнародних заявках на патент УМО 2006/115452 і УМО 2006/087538 описано декілька класів низькомолекулярних інгібіторів ТГК кіназ, які можна застосовувати для лікування болю або раку. бо Відомі піразоло|1,5-а|піримідинові сполуки. Наприклад, в опублікованій міжнародній заявці на патент УМО 2008/037477 описані піразоло|1,5-а|Іпіримідинові сполуки, що містять алкільну, арильну або гетероциклічну групу в положенні 3. Стверджується, що зазначені сполуки є інгібіторами РІЗК і/або ттоР ліпідних кіназ.
У патентній публікації РСТ МО 2008/058126 описані піразоло|1,5-а|Іпіримідинові сполуки, що містять фенільну групу в положенні 3. Стверджується, що зазначені сполуки є інгібіторами Ріт- кінази.
В опублікованій заявці на патент США Мо2006/0094699 описані піразоло|1,5-а|Іпіримідинові сполуки, що містять -С(-О)МН-фенільну, -С(-О0)(4-метилпіперидинільну) або -С(-О)ММе(СНе- триметилпіразолільну) групу в положенні 3, для застосування в комбінованій терапії разом з агоністом глюкокортикоїдного рецептора.
У публікаціях УМО 2010/033941, УМО 2010/048314, УМО 2011/006074 і МО 2011/146336 описані сполуки, які інгібують протеїнтирозинкіназу сімейства ТтгК і підходять для лікування болю, раку, запалення, нейродегенеративних захворювань та певних інфекційних захворювань.
У МО 2010/048314 у прикладі 14А описана гідросульфатна сіль (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду. У
УМО 2010/048314 не описана конкретна форма зазначеної гідросульфатної солі, отриманої згідно зі способом, запропонованим у прикладі 14А зазначеного документа. Зокрема, у УМО 2010/048314 не описана кристалічна форма (І-Н5), така як описана нижче.
Зміст усіх документів, включаючи наукові статті, патентні публікації та заявки і т.д., що цитують в даному описі, включені у дану заявку у всій повноті за допомогою посилань.
КОРОТКИЙ ОПИС
У даному описі запропоновані способи лікування дитячих ракових захворювань у суб'єкта, що потребує цього, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості (5)-М- (5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1- карбоксаміду, що має формулу (1): -М
Фа; й шо
М М о нн
Е М і і он, (І) її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінацій.
У деяких варіантах реалізації зазначений суб'єкт являє собою немовля, дитину або підлітка.
Ко) Наприклад, зазначений суб'єкт являє собою немовля.
У деяких варіантах реалізації дитяче ракове захворювання являє собою мезенхімальний рак. Наприклад, мезенхімальний рак може бути вибраний з групи, що складається 3: дитячої нефроми, вродженої фібросаркоми (СЕ), дитячої високозлоякісної гліоми (Но), мезенхімальних ракових захворювань (інфантильної фібросаркоми (ІБ), вродженої мезобластичної нефроми, вродженої інфантильної фібросаркоми (СІЕ5); пилоцитарної астроцитоми, пухлин мозку, дитячого гострого лейкозу, Рі-позитивного гострого лімфобластного лейкозу, клітинної вродженої мезобластичної нефроми (СММ); інфантильної фібросаркоми, дитячої високозлоякісної гліоми (НОс), дифузійних первинних гліом варолієвого мосту (ОІРОС), позастовбурових НОос (МВ5-НОос), анапластичної великоклітинної лімфоми (АГСІ), неходжкінської лімфоми (МНІ), дитячої папілярної карциноми щитовидної залози, саркоми м'яких тканин, шпицоїдної меланоми, дитячої гемангіоперицитарної саркоми, веретеноклітинної саркоми, МОЗ з міо/гемангіоперицитарним типом росту, раку легені, розповсюджених дитячих солідних пухлин, нейроектодермальних пухлин, дитячого колоректального раку, нейробластоми надниркової залози і пухлин центральної нервової системи.
У деяких варіантах реалізації дитяче ракове захворювання являє собою фібросаркому, таку як інфантильна фібросаркома.
У деяких варіантах реалізації дитяче ракове захворювання являє собою гліому. Наприклад, дитяче ракове захворювання вибране з групи, що складається 3: дитячої високозлоякісної гліоми (НОС), дифузійних первинних гліом варолієвого мосту (ОІРС) і позастовбурових НОС (МВ5-Нас).
У деяких варіантах реалізації дитяче ракове захворювання являє собою екстракраніальну солідну пухлину. Наприклад, дитяче ракове захворювання вибране з групи, що складається з:
нейробластоми, нефробластоми (наприклад, пухлини Вільмса), рабдоміосаркоми («І гепатобластоми.
У деяких варіантах реалізації рак опосередкований ТтгКА. У деяких варіантах реалізації рак опосередкований ТІкВ. У деяких варіантах реалізації рак опосередкований ТІкКС. У деяких варіантах реалізації рак опосередкований ТКА, ТтКВ, ТгКС або їх комбінаціями.
У деяких варіантах реалізації хірургічне видалення виявилося неефективним для пригнічення прогресування фібросаркоми у суб'єкта. У деяких варіантах реалізації хіміотерапія виявилася неефективною для пригнічення прогресування пухлини у суб'єкта. У деяких із зазначених варіантів реалізації хіміотерапія включає введення щонайменше одного з вінкристину, актиноміцину-О, циклофосфаміду, іфосфаміду, етопозиду або доксорубіцину.
Наприклад, хіміотерапія, що включає введення вінкристину, актиноміцину-О і циклофосфаміду, виявилася неефективною для пригнічення прогресування пухлини у суб'єкта. У деяких варіантах реалізації хіміотерапії, що включає введення іфосфаміду та доксорубіцину, виявилася неефективною для пригнічення прогресування пухлини у суб'єкта.
У деяких варіантах реалізації суб'єкт має позитивний за гібридним ЕТУМ6-МТЕКЗ рак.
У деяких варіантах реалізації способи, запропоновані в даному описі, додатково включають проведення морфологічної діагностики, молекулярного дослідження або обох зазначених процедур перед введенням сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації.
Також у даному описі запропонований спосіб лікування інфантильної фібросаркоми, який включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості (5)-М-(5-(2)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду, що має формулу (1): -М
Фа; а ще
М М о нн ру М і ще он, (І) її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації.
Крім того, у даному описі запропонований спосіб лікування суб'єкта, в якого діагностовано або виявлено дитяче ракове захворювання, пов'язане з ТІК, який включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-
Зо дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду, що має формулу (1): -М
Фа; а п--
М М о нн
Ем і і он, (І) її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації.
У даному винаході також запропонований спосіб лікування дитячого ракового захворювання у суб'єкта, що потребує цього, який включає: (а) визначення того, чи пов'язане зазначене ракове захворювання з одним або більше з надекспресії, активації, ампліфікації та мутації кінази ТГК; й (Б) якщо визначено, що зазначене ракове захворювання пов'язане з одним або більше з надекспресії, активації, ампліфікації та мутації кінази ТткК, введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості (5)-М-(5-(Н8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- іл)-З-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду, що має формулу (1):
-М
ТМ х й шо
М М о нн
Е М
; де он, (І) її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації.
У даному винаході також запропонований спосіб лікування дитячого ракового захворювання у суб'єкта, що потребує цього, який включає: (а) виявлення того, що ракове захворювання пов'язане з одним або більше з надекспресії, активації, ампліфікації та мутації кінази ТК; і (Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості /(5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду, що має формулу (1): -М 2 Х а ше
М М о нн
Е М
; де он, (І) її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації.
Крім того, у даному описі запропоновані способи лікування дитячого ракового захворювання у суб'єкта, що потребує цього, які включають: (а) визначення того, чи опосередкований рак кіназою ТК; й (б) якщо визначено, що рак опосередкований кіназою ТІК, то введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду, що має формулу (1): -М
М Х а ще
М М о нн
Ем ; де он, (І) її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації.
Крім того, у даному описі запропоновані способи лікування дитячого ракового захворювання у суб'єкта, що потребує цього, які включають: (а) виявлення того, що рак опосередкований кіназою ТК; і (Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості /(5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду, що має формулу (1): -М г Х а шо
М М о нн
Ем ; де он,
Коо) (І) її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації.
Також у даному описі запропоновані способи лікування суб'єкта дитячого віку, які включають: (а) проведення дослідження зразка, отриманого у суб'єкта, для визначення можливого порушення регуляції гена МТК, білка ТіК або їх експресії або рівня; і (5) введення суб'єкту, в якого виявлено порушення регуляції гена МТРЕК, білка ТК або їх експресії, активності або рівня, терапевтично ефективної кількості (5)-М-(5-(В8)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду, що має формулу (1): -М
Фа; й ш-
М М о нн ру М ; с он, (І) її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації. У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білка ТГК або їх експресії або рівня викликано транслокацією хромосоми, яка призводить до трансляції гібридного білка ТіК. Наприклад, гібридний білок ТІК може являти собою МТККЗ-ЕТМб6. У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена
МТК, білка ТК або їх експресії або активності являє собою одну або більше точкових мутацій у гені.
У деяких варіантах реалізації, запропонованих у даному описі, сполука формули (І) являє собою фармацевтично прийнятну сіль. Наприклад, сполука формули (І) може являти собою гідросульфатну сіль. У деяких варіантах реалізації сполуку формули (І) одержують у вигляді кристалічної форми. Наприклад, кристалічна форма може мати формулу (І-Н5Б): -М
Фа; с с,
М М о нк-ї ньо,
Ем і і он
І-Н5
У деяких варіантах реалізації сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію представлено у вигляді рідкого складу.
У деяких варіантах реалізації сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація міститься в рідкому складі в кількості від приблизно 0,5 мас.95 до приблизно 7 мас.9о .- Наприклад, сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація може міститись в рідкому складі в кількості від приблизно 1,5 мас.95 до приблизно 2,5 мас.95.
У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І), її фармацевтично
Зо прийнятної солі або їх комбінації в рідкому складі становить має концентрацію від приблизно 5 мг/мл до приблизно 50 мг/мл. Наприклад, сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація може мати концентрацію від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл у рідкому складі. У деяких варіантах реалізації сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація має концентрацію приблизно 20 мг/мл у рідкому складі.
Агент, що збільшує розчинність, може бути вибраний з групи, що складається з циклодекстрину, гліколю, гліцерину та їх комбінацій. У деяких варіантах реалізації агент, що збільшує розчинність, включає циклодекстрин. Наприклад, агент, що збільшує розчинність, може бути вибраний з групи, що складається з похідної В-циклодекстрину, у-циклодекстрину та їх комбінацій. У деяких варіантах реалізації агент, що збільшує розчинність, включає гідроксіалкіл-у-дциклодекстрин. Агент, що збільшує розчинність, може включати ВД- циклодекстрин, вибраний з групи, що складається з гідроксіалкіл-В-циклодекстрину, простого сульфоалкілового ефіру В-циклодекстрину та їх комбінацій. У деяких варіантах реалізації агент, що збільшує розчинність, включає гідроксипропіл-В-циклодекстрин.
У деяких варіантах реалізації агент, що збільшує розчинність, міститься в рідкому складі в кількості від приблизно 5 мас.Уе до приблизно 35 мас.95. Наприклад, агент, що збільшує розчинність, може міститись в рідкому складі в кількості від приблизно 13 мас.9У5 до приблизно
17 маб.9ю.
Рідкий склад може додатково включати буфер. У деяких варіантах реалізації буфер включає щонайменше одне з цитратного буфера, лактатного буфера, фосфатного буфера, малеатного буфера, тартратного буфера, сукцинатного буфера або ацетатного буфера. У деяких варіантах реалізації буфер включає щонайменше одне з лактату літію, лактату натрію, лактату калію, лактату кальцію, фосфату літію, фосфату натрію, фосфату калію, фосфату кальцію, малеату літію, малеату натрію, малеату калію, малеату кальцію, тартрату літію, тартрату натрію, тартрату калію, тартрату кальцію, сукцинату літію, сукцинату натрію, сукцинату калію, сукцинату кальцію, ацетату літію, ацетату натрію, ацетату калію або ацетату кальцію. Буфер може являти собою цитратний буфер. Цитратний буфер може включати щонайменше одне з моногідрату цитрату літію, моногідрату цитрату натрію, моногідрату цитрату калію, моногідрату цитрату кальцію, дигідрату цитрату літію, дигідрату цитрату натрію, дигідрату цитрату калію, дигідрату цитрату кальцію, тригідрату цитрату літію, тригідрату цитрату натрію, тригідрату цитрату калію, тригідрату цитрату кальцію, тетрагідрату цитрату літію, тетрагідрату цитрату натрію, тетрагідрату цитрату калію, тетрагідрату цитрату кальцію, пентагідрату цитрату літію, пентагідрату цитрату натрію, пентагідрату цитрату калію, пентагідрату цитрату кальцію, гексагідрату цитрату літію, гексагідрату цитрату натрію, гексагідрату цитрату калію, гексагідрату цитрату кальцію, гептагідрату цитрату літію, гептагідрату цитрату натрію, гептагідрату цитрату калію або гептагідрату цитрату кальцію. У деяких варіантах реалізації буфер включає щонайменше одне з моногідрату цитрату натрію, моногідрату цитрату калію, моногідрату цитрату кальцію, дигідрату цитрату натрію, дигідрату цитрату калію, дигідрату цитрату кальцію, тригідрату цитрату натрію, тригідрату цитрату калію, тригідрату цитрату кальцію, тетрагідрату цитрату натрію, тетрагідрату цитрату калію, тетрагідрату цитрату кальцію, пентагідрату цитрату натрію, пентагідрату цитрату калію, пентагідрату цитрату кальцію, гексагідрату цитрату натрію, гексагідрату цитрату калію, гексагідрату цитрату кальцію, гептагідрату цитрату натрію, гептагідрату цитрату калію або гептагідрату цитрату кальцію.
У деяких варіантах реалізації буфер включає дигідрат цитрату натрію.
Буфер може міститись в рідкому складі в кількості від приблизно 0,1 мас.9о до приблизно 5 мас.9ю.
Зо У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно 2 до приблизно 7. Наприклад, склад може мати рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації склад має рН приблизно 3,5.
У деяких варіантах реалізації рН рідкого складу регулюють. У деяких із зазначених варіантів реалізації склад включає основу. Наприклад, основу може включати одне або більше з цитрату, лактату, фосфату, малеату, тартрату, сукцинату, ацетату, карбонату та гідроксиду. У деяких варіантах реалізації склад включає щонайменше одне з лактату літію, лактату натрію, лактату калію, лактату кальцію, фосфату літію, фосфату натрію, фосфату калію, фосфату кальцію, малеату літію, малеату натрію, малеату калію, малеату кальцію, тартрату літію, тартрату натрію, тартрату калію, тартрату кальцію, сукцинату літію, сукцинату натрію, сукцинату калію, сукцинату кальцію, ацетату літію, ацетату натрію, ацетату калію, ацетату кальцію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату кальцію, бікарбонату натрію, бікарбонату калію, бікарбонату кальцію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію або їх комбінацій. У деяких варіантах реалізації основа включає цитрат. Цитрат може включати щонайменше одне з моногідрату цитрату літію, моногідрату цитрату натрію, моногідрату цитрату калію, моногідрату цитрату кальцію, дигідрату цитрату літію, дигідрату цитрату натрію, дигідрату цитрату калію, дигідрату цитрату кальцію, тригідрату цитрату літію, тригідрату цитрату натрію, тригідрату цитрату калію, тригідрату цитрату кальцію, тетрагідрату цитрату літію, тетрагідрату цитрату натрію, тетрагідрату цитрату калію, тетрагідрату цитрату кальцію, пентагідрату цитрату літію, пентагідрату цитрату натрію, пентагідрату цитрату калію, пентагідрату цитрату кальцію, гексагідрату цитрату літію, гексагідрату цитрату натрію, гексагідрату цитрату калію, гексагідрату цитрату кальцію, гептагідрату цитрату літію, гептагідрату цитрату натрію, гептагідрату цитрату калію або гептагідрату цитрату кальцію. У деяких варіантах реалізації рідкий склад включає щонайменше одне з моногідрату цитрату натрію, моногідрату цитрату калію, моногідрату цитрату кальцію, дигідрату цитрату натрію, дигідрату цитрату калію, дигідрату цитрату кальцію, тригідрату цитрату натрію, тригідрату цитрату калію, тригідрату цитрату кальцію, тетрагідрату цитрату натрію, тетрагідрату цитрату калію, тетрагідрату цитрату кальцію, пентагідрату цитрату натрію, пентагідрату цитрату калію, пентагідрату цитрату кальцію, гексагідрату цитрату натрію, гексагідрату цитрату калію, гексагідрату цитрату кальцію, гептагідрату цитрату натрію, гептагідрату цитрату калію або гептагідрату цитрату кальцію. бо У деяких варіантах реалізації основа включає дигідрат цитрату натрію.
У деяких варіантах реалізації склад включає від приблизно 0,1 мас.9о до приблизно 5 мас.9Уо основи, такої як цитрат (наприклад, дигідрат цитрату натрію).
Рідкий склад може додатково включати підсолоджувач. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач включає цукор. Цукор може включати сахарозу. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач включає інтенсивний підсолоджувач. Інтенсивний підсолоджувач може включати сукралозу.
У деяких варіантах реалізації підсолоджувач міститься в рідкому складі в кількості від приблизно 30 мас.Ую до приблизно 70 мас.95. Наприклад, підсолоджувач може міститись в рідкому складі в кількості від приблизно 45 мас.9о до приблизно 55 мас.9о.
Рідкий склад може додатково включати агент, що маскує гіркоту. У деяких варіантах реалізації агент, що маскує гіркоту, міститься в рідкому складі в кількості від приблизно 0,01 мас.уо до приблизно 2 мас.9о. Наприклад, агент, що маскує гіркоту, може міститись в рідкому складі в кількості від приблизно 0,2 мас.9о до приблизно 0,5 мас.95.
Рідкий склад може додатково включати смакоароматичну добавку. Смакоароматична добавка може включати щонайменше одну натуральну смакоароматичну добавку, натуральну плодову смакоароматичну добавку, штучну смакоароматичну добавку, штучну плодову смакоароматичну добавку або підсилювач смакоароматичних властивостей. У деяких варіантах реалізації смакоароматична добавка міститься в рідкому складі в кількості від приблизно 0,01 мас. до приблизно 2 мас.9о5. Наприклад, смакоароматична добавка може міститись в рідкому складі в кількості від приблизно 0,01 мас.95 до приблизно 0,1 мас.95.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад додатково включає барвник.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад одержують з фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І). Наприклад, рідкий склад може бути отриманий з гідросульфатної солі сполуки формули (1).
Рідкий склад, такий як запропоновано в даному описі, може бути отриманий з фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І), такий як гідросульфатна сіль. У деяких варіантах реалізації рідкий склад одержують з кристалічної форми сполуки формули (1).
Наприклад, кристалічна форма може мати формулу (І-Н5Б): -М
Фа; с с
М М о нк- ньо,
Ем і і
Он
Коо) І-Н5
У деяких варіантах реалізації кристалічна форма характеризується піками дифракції ХКРО (у градусах 29) при 18,4250,2, 20,7-50,2, 23,1250,2 ії 24,020,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма характеризується піками дифракції ХКРО (у градусах 28) при 10,750,2, 18,4-0,2, 20,7-50,2, 23,1-50,2 і 24,020,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма характеризується піками дифракції ХКРО (у градусах 29) при 10,7-0,2, 18,450,2, 19,250,2, 20,220,2, 20,720,2, 21,5:20,2, 23,150,2 і 24,020,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма характеризується піками дифракції ХКРО (у градусах 2989) при 10,720,2, 15,350,2, 16,5:20,2, 18,450,2, 19,2520,2, 19,940,2, 20,2ж0,2, 20,730,2, 21,5:0,2, 22,150,2, 23,10,2, 24,00 2, 24,450,2, 25,6:0,2, 26,5:50,2, 27,650,2, 28,2:0,2, 28,7:0,2, 30,8:0,2 і 38,5:0 2.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад містить сполуку формули (І), її Ффармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; агент, що збільшує розчинність; і буфер; при цьому: зазначений склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5; і концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл.
У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації буфер містить дигідрат цитрату натрію.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад містить сполуку формули (І), її Ффармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; агент, що збільшує розчинність; й основу;
при цьому: зазначений склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5; і концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл.
У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації основа містить дигідрат цитрату натрію.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад містить сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; агент, що збільшує розчинність; буфер; підсолоджувач; агент, що маскує гіркоту; і смакоароматичну добавку, при цьому: зазначений склад має рН від приблизно З до приблизно 4; і концентрація сполуки формули (І) у рідкому складі становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл. У деяких варіантах реалізації буфер містить дигідрат цитрату натрію. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач містить сахарозу.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад містить сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; агент, що збільшує розчинність; основу; підсолоджувач; агент, що маскує гіркоту; і смакоароматичну добавку, при цьому: зазначений склад має рН від приблизно З до приблизно 4; і концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл. У деяких варіантах реалізації основа містить дигідрат цитрату
Зо натрію. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач містить сахарозу.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад містить сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; агент, що збільшує розчинність, в кількості від приблизно 5 мас.95 до приблизно 35 мас.9о; буфер в кількості від приблизно 0,1 мас.95 до приблизно 5 мас.9о5; при цьому: зазначений склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5; і концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад містить сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; агент, що збільшує розчинність, в кількості від приблизно 5 мас.95 до приблизно 35 мас.95; основу в кількості від приблизно 0,1 мас.95 до приблизно 5 мас.95; при цьому: зазначений склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5; і концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад містить сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; агент, що збільшує розчинність, в кількості від приблизно 5 мас.95 до приблизно 35 мас.95; буфер в кількості від приблизно 0,1 мас.9У5 до приблизно 5 мас.95; підсолоджувач в кількості від приблизно 30 мас.95 до приблизно 70 мас.9о; агент, що маскує гіркоту, в кількості від приблизно 0,2 мас.95 до приблизно 0,5 мас.9б; і смакоароматичну добавку в кількості від приблизно 0,01 мас.95 до приблизно 2 мас.95, при цьому: зазначений склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5; і концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад містить сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; 60 агент, що збільшує розчинність, в кількості від приблизно 5 мас.95 до приблизно 35 мас.95;
основу в кількості від приблизно 0,1 мас.9о до приблизно 5 мас.9о; підсолоджувач в кількості від приблизно 30 мас.95 до приблизно 70 мас.9о; агент, що маскує гіркоту, в кількості від приблизно 0,2 мас.95 до приблизно 0,5 мас.9б; і смакоароматичну добавку, в кількості від приблизно 0,01 мас.9о до приблизно 2 мас.9б5, при цьому: зазначений склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5; і концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад містить сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; агент, що збільшує розчинність, в кількості від приблизно 5 мас.9о до приблизно 35 мас.95; буфер, що містить дигідрат цитрату натрію, в кількості від приблизно 0,1 мас.95 до приблизно 5 мас.95; підсолоджувач, що містить сахарозу, в кількості від приблизно 30 мас. до приблизно 70 мас.9о; агент, що маскує гіркоту в кількості від приблизно 0,2 мас.95 до приблизно 0,5 мас.9б; і смакоароматичну добавку в кількості від приблизно 0,01 мас.95 до приблизно 2 мас.95, при цьому: зазначений склад має рН від приблизно З до приблизно 4; і концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить має концентрацію від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад містить сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; агент, що збільшує розчинність, в кількості від приблизно 5 мас.95 до приблизно 35 мас.95; основу, що містить дигідрат цитрату натрію, в кількості від приблизно 0,1 мас.9Ус до приблизно 5 мас.95; підсолоджувач, що містить сахарозу, в кількості від приблизно 30 мас.9о до приблизно 70 мас.9о; агент, що маскує гіркоту, в кількості від приблизно 0,2 мас.95 до приблизно 0,5 мас.9б; і
Ко) смакоароматичну добавку в кількості від приблизно 0,01 мас.95 до приблизно 2 мас.95, при цьому: зазначений склад має рН від приблизно З до приблизно 4; і концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад містить сполуку формули (І), її Ффармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; циклодекстрин в кількості від приблизно 5 мас.95 до приблизно 35 мас.95; дигідрат цитрату натрію в кількості від приблизно 0,1 мас.9о до приблизно 5 мас.9о; підсолоджувач, що містить сахарозу або високоіїнтенсивний підсолоджувач, в кількості від приблизно 30 мас.9о до приблизно 70 мас.9о; агент, що маскує гіркоту, в кількості від приблизно 0,2 мас.95 до приблизно 0,5 мас.9б; і смакоароматичну добавку в кількості від приблизно 0,01 мас.95 до приблизно 2 мас.95, при цьому: зазначений склад має рН від приблизно З до приблизно 4; і концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад являє собою пероральний рідкий склад.
У деяких варіантах реалізації сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію вводять з 28-денними циклами. У деяких варіантах реалізації сполуку вводять у дозуванні, яке за розрахунками забезпечує такий самий вплив, що і в дорослого, який приймає сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію в дозі 100 мг два рази на день.
Відмітні ознаки і переваги, описані у даному короткому описі та наступному докладному описі, не є вичерпними. Більшість додаткових відмітних ознак і переваг будуть зрозумілі фахівцю ов даній області техніки після вивчення креслень, опису та формули винаходу КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На ФІГ. 1 проілюстрована дифрактограма рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО) кристалічної форми (І-Н5), отриманої згідно з прикладом 2.
На ФІГ. 2 проілюстровані профілі, отримані в синхронному бо термогравіметричному/диференціальному термічному аналізаторі (ТГ/ДТА), кристалічної форми
(І-Н5), отриманої згідно з прикладом 2.
На ФІГ. З проілюстрований профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) кристалічної форми (І-Н5), отриманої згідно з прикладом 2.
На ФІГ. 4А і 4В проілюстровані зображення поляризаційної світлової мікроскопії (РІМ) кристалічної форми (І-Н5), отриманої згідно з прикладом 2, в (А) неполяризованому та (В) поляризованому світлі.
На ФІГ. 5 проілюстрований профіль ізотерми динамічної сорбції пари (ДСП) кристалічної форми (І-Н5), отриманої згідно з прикладом 2.
На ФІГ. 6 проілюстрований профіль інфрачервоної (ІЧ) спектроскопії кристалічної форми (І-
Н5), отриманої згідно з прикладом 2.
На ФІГ. 7 проілюстрована дифрактограма ХКРО аморфної форми вільної основи сполуки формули (1).
На ФІГ. 8 проілюстрована дифрактограма рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО) кристалічної форми (І-Н5Б).
На ФІГ. 9 наведена наочна схема підготовки складу кристалічної форми (І-Н5) у вигляді розчину для дітей.
На ФІГ. 10 наведений набір із шести МР-зображень мозку та шиї пацієнтки, в якої була діагностована інфантильна фібросаркома. (А) і (В) являють собою МР-зображення мозку та шиї, на яких показано надконтрастне утворення розміром 20 мм х 19 мм х 18 мм, яке займає основу черепа в середній черепній ямці безпосередньо перед і за структурою внутрішнього вуха, через п'ять тижнів після хірургічного видалення. (С) і (Ю) являють собою МР-зображення мозку та шиї, на яких показано значне проміжне зменшення розміру та контрастності утворення більше ніж на 9095 у порівнянні з вихідним рівнем по завершенні циклу 1 (день 28), де пацієнтці вводили гідросульфатну сіль (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- іл)-З-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду ВІЮ. (Е) і (Е) являють собою МР-зображення мозку та шиї, отримані по завершенні циклу 2, на яких було підтверджено зменшення розміру та показано безперервне зниження контрастності, що вказує на часткову відповідь.
На ФІГ. 11 наведена послідовність типового поліпептиду дикого типу ТКА (ЗЕО ІО МО: 1).
На ФІГ. 12 наведена послідовність типового поліпептиду дикого типу ТКА (ЗЕО ІО МО: 2).
Ко) На ФІГ. 13 наведена послідовність типового поліпептиду дикого типу ТКА (ЗЕО І МО: 3)ЇДОКЛАДНИЙ ОПИС
Даний винахід відноситься до способів лікування дитячих ракових захворювань. Способи включають введення (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-
З-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (формула (І)), її фармацевтично прийнятних солей, наприклад, гідросульфатної солі, кристалічної форми гідросульфатної солі або фармацевтичних композицій, що включають сполуки формули (І), наприклад, рідких складів, що включають сполуки формули (1).
СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ ДИТЯЧОГО РАКОВОГО ЗАХВОРЮВАННЯ
Даний винахід відноситься до способів лікування дитячого ракового захворювання у суб'єкта, що потребує цього. Способи включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду, що має формулу (1): -М
Фа; а ще
М М о
НМ ої і ще он, (І) її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації.
У деяких варіантах реалізації пацієнт являє собою пацієнта дитячого віку (тобто пацієнта віком до 21 року на момент постановки діагнозу або проведення лікування). Термін «дитячий вік» може бути додатково розділений на різні підпопуляції, включаючи: новонароджених (від народження до перших 28 днів життя); немовлят (віком від 29 днів до менше ніж двох років); дітей (віком від двох років до менше ніж 12 років); і підлітків (віком від 12 років до 21 року (аж до двадцять другого дня народження, але крім цього дня)). Див., наприклад, Вепттап КЕ, Кіеєедтап
В, Аг/п АМ, Меізоп МУЕ. Меїзоп ТехірооК ої Реаіатнісвх, 151й Ед. РНйаадеї!рніа: М.В. Зайпаегв5
Сотрапу, 1996; Киао!Ірн АМ, еї а. Киадо!ри5 Реаїаїйгіс5, 2151 Ей. Мем/ МогК: Мсдгами-ПІЇЇ, 2002; і
Амегу МО, Рітві І В. Редіаїйніс Меаісіпе, 2па Ед. Вайітоге: М/Шіатв в УМКіп5; 1994.
У деяких варіантах реалізації вік пацієнта становить від народження до перших 28 днів життя, від 29 днів до менше ніж двох років, від двох років до менше ніж 12 років або від 12 років до 21 року (аж до двадцять другого дня народження, крім цього дня). У деяких варіантах реалізації вік пацієнта становить від народження до перших 28 днів життя, від 29 днів до менше ніж 1 року, від одного місяця до менше ніж чотирьох місяців, від трьох місяців до менше ніж семи місяців, від шести місяців до менше ніж 1 року, від 1 року до менше ніж 2 років, від 2 років до менше ніж З років, від 2 років до менше ніж семи років, від З років до менше ніж 5 років, від 5 років до менше ніж 10 років, від 6 років до менше ніж 13 років, від 10 років до менше ніж 15 років або від 15 років до менше ніж 22 років.
У деяких варіантах реалізації спосіб додатково включає проведення морфологічної діагностики перед введенням сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або їх комбінації. Спосіб може додатково включати проведення молекулярного дослідження перед введенням сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або їх комбінації. У деяких варіантах реалізації спосіб включає проведення морфологічної діагностики і молекулярного дослідження перед введенням сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або їх комбінації.
Деякі варіанти реалізації включають застосування сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації для лікування порушень та захворювань у суб'єкта дитячого віку, які можна вилікувати шляхом інгібування ТІкА, ТІКВ і/або ТІКкС кіназ, таких як стан, опосередкований ТКА, ТІКкВ і/або ТКС, наприклад, один або більше станів, описаних у даній заявці, включаючи рак, пов'язаний з ТІК, наприклад, у немовля, дитини або підлітка. Даний винахід додатково відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію. У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція містить сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію та фармацевтично прийнятний розріджувач або носій.
У деяких варіантах реалізації в даному описі запропонований спосіб лікування пацієнта дитячого віку, в якого діагностований рак, пов'язаний з ТКК, який включає введення пацієнту дитячого віку терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), її фармацевтично
Зо прийнятної солі або їх комбінації.
Сімейство ТІ/кК рецепторів нейротрофінів, ТКА, ТІКкВ і ТКС (що кодуються генами МТК,
МТККаО2 ї МТККЗ, відповідно) й їх нейротрофінові ліганди регулюють ріст, диференціювання та виживання нейронів. Порушення регуляції гена МТЕК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня, такі як транслокації кіназного домену МТК, мутації ділянки зв'язування ліганда ТРЕК, ампліфікація гена МТКК, сплайс-варіанти мРНК ТіК і надекспресія гена МТКК (наприклад, викликана аутокринною/паракринною сигнальною системою ТІК) описані при різноманітних типах пухлин і можуть бути пов'язані з онкогенезом. Транслокації в МТКК1, МТК і МТЕКЗ, які призводять до вироблення гібридних білків ТКА, ТІКВ і ТКС з конститутивною активністю, є онкогенними і поширені при різноманітних типах пухлин.
У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТЕК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня включає надекспресію гена МТЕК!, МТКК2 або МТККЗ дикого типу (наприклад, що призводить до аутокринної активації). У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТЕК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня включає надекспресію, активацію, ампліфікацію або мутацію в сегменті хромосоми, що містить ген МТККІ1, МТКК2 або
МТККЗ, або його фрагмент. У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТЕК, білка
ТІК або їх експресії, або активності, або рівня включає одну або більше транслокацій або інверсій хромосом, що призводять до злиття генів МТККІ!, МТКК2 або МТККЗ, відповідно. У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня відбувається в результаті генетичних транслокацій, при яких білок, що
БО експресується, являє собою гібридний білок, що містить залишки білка-партнера, відмінного від
ТІКА, і ТКА, білка-партнера, відмінного від ТгКВ, і Т/"кВ або білка-партнера, відмінного від ТКС, і
ТІКС, і включає, як мінімум функціональний кіназний домен ТгКА, Т/КкВ або ТКС, відповідно.
У деяких варіантах реалізації гібридний білок ТКА являє собою один із гібридних білків ТКА, показаних у таблиці 10. Додаткові перегрупування МТЕК були виявлені у пацієнтів дитячого віку з папілярною карциномою щитовидної залози (Заззоїаз еї аї., Тпугоїа 22:17-26, 2012).
Таблиця 10
Типові гібридні білки ТК і ракові захворювання у суб'єктів дитячого віку білок відмінний від ТІК захворювання
Вошипапа ві аІ., ААСВ 103
Аппиаї Мееіїіпа, 2012, АБвігасі
Мо. 1798;
Воигдео!з єї а!., Ат. У). Зигу.
Раїйої. 24:937-946, 2000;
Дитяча нефрома; Ми еїа!., Маї. Сепеї. 46:444-450, уроджена фібросаркома 2014; (СЕ5); Тодпоп еї аї., Сапсег Сеї! 2:367- дитяча високозлоякісна 376, 2002; гліома (НО); Еийиз єї аї!., Сапсег Сеї! 2:347- мезенхімальні ракові 348, 2002; захворювання Зпепо еї аї., Ат. у. Сііп. Райо). (інфантильна 115:348-355, 2001; фібросаркома (ІБ); щдопез єї а!., Маї. Сепеї. 45:927- уроджена мезобластична |/|932, 2013; нефрома; уроджена Сагмаїно вї аї., Меиго-ОпсоЇоду інфантильна фібросаркома | 171-400, 2015, Абвігасі Мо. (СІЕ5); пилоцитарна на-09. астроцитома; пухлини зай єї а!., Редіаїг. Віоса Сапсег
ЕТУв-МТАВКЗ Варіантний ген ЕТ5)| мозку (гліобластоми); 59:179-181, 2012; б, також ТЕ! дитячий гострий лейкоз; Едисні єї а!., Мед. Реадіаїг. Опсо).
Рі-позитивний гострий 37417, 2001; лімфобластний лейкоз; Ргазай єї а!., Сапсег 122:1097- клітинна вроджена 1017, 2016. мезобластична нефрома |ВНобепз вї а!., М. Епаї. У. Меа. (СММ); інфантильна 371:1005-1015, 2014. фібросаркома; АЇ К- Ааззвігі ві а!., Ат у Б!г9 Раїйо)., негативні запальні 2016 Ац9;40(8):1051-61, 2016. міофібробластні пухлини | Мадазибгатапіап еї а!., Редіаїг (ІМТ); карцинома молочної | Віоса Сапсетг., Ац9;63(8):1468-70, залози (наприклад, 2016. аналогічна секреторна Нугсла єї а!., Мої. 469, Зирр. карцинома молочної зЗГррієтепі 1, рр. 517. Арзігасі залози, секреторна Митбег: ОЕР-1997-7; 3151 карцинома грудей) Іпієгпайопа! Сопагев5 ої Те
Іпіегпайопаї! Асадету ої
Рашоіоду апа Ше 281п Сопдгевз5 ої те Ештореап 5осівїу ої
Рашоіоду, Соіодпе, Септапу. 25- 29 Зеріетбег 2016.
Папілярні карциноми Вопдаг!гопе еї аї., у. Сіїп.
ВЕТ/МТАКІ |ВЕТ й Епдостіпої. Меїабр. 81:2006-2009, щитовидної залози 1996.
Дитяча високозлоякісна Ми еїа!., Маї. Сепеї. 46:444-450, гліома (НО), дифузійні 2014; первинні гліоми Огехіег еї а!ї., ГеиКетіа 14:1533- варолієвого мосту (ОРОС) ї 11559, 2000;
ТРМЗ-МТВКІ ТРМ3З- актин- позастовбурові НОС (МВ5- | допез єї аї., Маї. Сепеї. 45:927- сполучний білок нос); анапластична 932, 2013; великоклітинна лімфома Веітіонг евї аї., Іпі. У. Сапсег (АГ СІ) та неходжкінська 80:842-847, 1999; лімфома (МН); заявка на патент США Мо пилоцитарна астроцитома; | 2016/0009785;
Таблиця 10
Типові гібридні білки ТК і ракові захворювання у суб'єктів дитячого віку білок відмінний від ТІК захворювання дитяча папілярна роервівє вї аі., Сапсег Оівсом. карцинома щитовидної 5:1049-1057, 2015; залози, саркома м'яких Ми єї аї., Модет Раїної. 29:359- тканин; шпицоїдна 369, 2016. меланома
Дитяча високозлоякісна гліома (НО), дифузійні втвоО1- Білок, що взаємодіє! первинні гліоми Ми еїа!., Маї. Сепеї. 46:444-450,
МтАКЗ с топоізомеразою І! | варолієвого мосту (ОІРО) і | 2014. позастовбурові НОС (МВ5- наеа
Дитяча високозлоякісна гліома (Нас), дифузні
Актин-сполучний первинні гліоми Ми еїа!., Маї. Сепеї. 46:444-450,
УСі-мтАКг білок вінкулін варолієвого мосту (ПІРС) і | 2014. позастовбурові Нас (МВ5- неа
Дитяча високозлоякісна гліома (НО), дифузійні
АСВІ 4- АТтТФ/ПФ- первинні гліоми Ми еї аї., Маї. Сепеї. 46:444-450,
МТАКа2 сполучний білок варолієвого мосту (ОІРО) ії | 2014. позастовбурові Нас (МВ5- наеа
Уроджена інфантильна фібросаркома (СІЕ5); Мопа еї аї., у. Маї. Сапсег Іпв5і. саркома м'яких тканин; 108(1), 2016;
І ММА- | дитяча Боебеіве еї а!., Сапсег Оівсоу.
МТК Ламін А/С гемангіоперицитарна 5:1049-1057, 2015; саркома; веретеноклітинна | 05 2016/0009785; саркома, МО5 з Наїег еї аї!., у. Раїної. 238:700- міо/гемангіоперицитарним |710, 2016. типом росту
Анапластична « : . » | великоклітинна лімфома Огехіег еї а!ї., Г еиКетіа 14:1533-
ТРС-АМТАКІ | Тік гібридний ген (А! СІ) та неходжкінська 1559, 2000 лімфома (МНІ.
Білок, що містить о зв'язує РНК " "
Дитяча папілярна Вони сво 3. бапсег тРА-МТВКт |ТРА зап щитовидної Ргазай єї а!., Сапсег 122:1097- 1017, 2016.
ВАВОАРІІ - Заявка на патент США м'які звАвеАН 10000000 (обов
МРВІР- | Заявка на патент США
МТК МРВАІР Наприклад, рак легені Мо2016/0009785; заявка на патент США Ме2015/0073036 5ЗОБТМ1- ; роеьеїіе вї а!., Сапсег Рівсоу. солідні пухлини; дитяча Уап. 28, 2016.
Таблиця 10
Типові гібридні білки ТК і ракові захворювання у суб'єктів дитячого віку
Пбридний Партнер для злиття, Дитяче ракове Посилання білок відмінний від ТІК захворювання фібросаркома Зітв еї аї., Чоштаї ої
ІттипоїНегару ої Сапсег, Мої. 4, зЗирр. Зиррієтепі 1; Абзігасі
Митрвег: Р280; 3151 Аппиаї
Мееїіпд апа Авзосіаївд Ргодгат5 ої те босівїу юг Іттипоїпегару ої Сапсег, 5ІТО 2016. Маїйопаї!
Нартотг, МО; 9-13 Мометбег 2016.
Оп еїа!., Мейго-Опсої, Мої. 18,
Білок 1 зЗирр. Зиррієтепі 3, рр. ії58, , ' - " п
АГАРІ1- асоційований з Пилоцитарна астроцитома дрвігасі Митрег: но 48:17 : Іпієгтпайопа! Зутровійт оп
МтАКа2 актиновим з анаплазією ди філаментом Редіаніс Мецго-ОпсоіІоаду, ІЗРМО 2016. І імегроої, ОК, 12 дип 2016- 15 дип 2016.
У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня включає одну або більше делецій, вставок або точкових мутацій білка ТК.
У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТЕК, білка ТіК або їх експресії, або активності, або рівня включає делецію одного або більше залишків білка ТКА, яка забезпечує конститутивну активність кіназного домену ТІК. У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТЕК, білка ТіК або їх експресії, або активності, або рівня включає щонайменше одну точкову мутацію гена МТККІ, яка призводить до вироблення білка Т/КА, що має одну або більше амінокислотних замін у порівнянні з білком ТІКА дикого типу (див., наприклад, точкові мутації, перераховані в таблицях 11 і 12). Типовий поліпептид Т/КА дикого типу має 5ЕО ІЮ МО: 1, типовий поліпептид ТІКВ дикого типу має ЗЕО ІЮО МО: 2, і типовий поліпептид ТКС має 5ЕО
ІО МО: 3.
Таблиця 11
Точкові мутації, що активують ТКА пити 3331 в Щ|осрнн захворювання
С6773Т, С7232Т, . зЗсагийі еї аї., пі. 9. Опсої.
Таблиця 12
Точкові мутації, що активують ТКА"
Обгрунтування Типова ізоформа, в якій присутня мутація (якщо відомо
ЗМУ 11111111 МР 001007795.1Е
Розташована поруч із ділянкою . .
АЗЗбЕ Стандартна послідовність ТІКА
Розташована поруч із ділянкою . .
АЗЗ7Т зв'язування МОЕ Стандартна послідовність ТІКА
Розташована поруч із ділянкою .
У420М Розташована поруч із мембраною Стандартна послідовність ТКА 84440) або ВНАЯАМУ Розташована поруч із мембраною Стандартна послідовність ТІКА
С517В або 2517У Стандартна послідовність ТЖА
К5ЗВА Стандартна послідовність ТІКА
Таблиця 12
Точкові мутації, що активують ТКА" мутація (якщо відомо
М57ЗМЕ СГ |Стандартна послідовність ТКА
БВ 77771171 |Стандартна послідовність ТКА вБВІЯ ССС |Невідомо///////:////-С/
При контактуванні може 7026 утворюватися зеркальний димер) Стандартна послідовність ТІКА зв'язаний дисульфідним лінкером
МР 001012331.15,
ЕЕ НН ЗЕ послідовність ТКА, відповідно
А Стандартна послідовність ТКА ОпіРгоїКкВ/бм/із5-Ргої РО4629.4, можна знайти за посиланням: милу. пеобрі.піт.пій.дом/ргоївіп/947304027?героп-депрапка одфж-ргоїаіїдпаеріазі тапк-05810-0 (ЗЕО ІЮО МО. 1)
В 2Вапд еї а, Віоой 124(21):1682, 2014. Мутація виявлена при Т-клітинному пролімфоцитарному лейкозі. с рак еї аї., Ргос. Май). Асад. Осі. Ш0.5.А. 112(40):12492-12497, 2015. Мутація виявлена при колоректальному раку. о Вивв5о вї а!., Сапсег Оівсоум. Чап;б(1):36-44, 2016.
Е Заявка РСТ УМО2016196141А1.
Е мл. пері. піт.пій.дом/ргоївіп/561182107?героп-депрапкао9д9фб-ргоїаій дпа ріаві гапк-388І0-0 а мумлу. пері. піт. піп. дом/ргоївіп/59889558
У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня включає зміну мРНК ТтТКкА в результаті сплайсингу, яка призводить до експресії білка, що являє собою альтернативний сплайсований варіант ТІКА, що має делецію щонайменше одного залишку (у порівнянні з білком ТІКА дикого типу), що забезпечує конститутивну активність кіназного домену Т/КА. У деяких варіантах реалізації альтернативна сплайсована форма ТІКкА, що має конститутивну активність, має делеції екзонів 8, 9 ї 11, що призводить до експресії білка, в якому відсутні залишки 192-284 і 393-398 у порівнянні з ізоформою 2 ТКА, має делецію екзона 10 ТКА або має делецію в гені МТЕК'І, який кодує білок
ТІКА з делецією 75-ї амінокислоти в трансмембранному домені (Кецшег еї аї., Мої. Сеї! Віої. 20:8655-8666, 2000).
Ракові захворювання, при яких виявлено порушення регуляції гена МТК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня (див. посилання, зазначені у даній заявці, і також сайти мули.сапсег.дом і мл .посп.огуд) включають: (А) Ракові захворювання, при яких порушення регуляції гена МТКК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня включає одну або більше транслокацій або інверсій хромосоми, які забезпечують гібридні білки ТКА, наприклад, включаючи:
Рак | 77771717 Стандартохорониздоровя.д//://:/ССС/СС(У/ променева терапія (наприклад, терапія радіоактивним йодом, дистанційна променева терапія або терапія радієм-223),
Недоі . - хіміотерапевтичні засоби в якості окремих агентів (наприклад, едрібноклітинний ра . пегені? афатинібу дималеат, бевацизумаб, карбоплатин, цетуксимаб, цисплатин, кризотиніб, ерлотиніб, гефітиніб, гемцитабін, метотрексат, паклітаксел або пеметрексед) або їх комбінації (наприклад, карбоплатин-паклітаксел, гемцитабін-паклітаксел або хіміопроменева
1 Рак | Стандарт охорони здоров'я 11110 Фтераля////////11111111111111111111111111111111
Папілярна карцинома Променева терапія (наприклад, терапія радіоактивним йодом або . 14 дистанційна променева терапія) та хіміотерапевтичні засоби щитовидної залози І пи . (наприклад, сорафеніб, сунітиніб або пазопаніб)
Мультиформна Хіміотерапевтичні засоби (наприклад, бевацизумаб, еверолімус, гліобластома!» ломустин або темозоломід)
Хіміотерапевтичні засоби в якості окремих агентів (наприклад, афліберцепт, бевацизумаб, капецитабін, цетуксимаб, фторурацил,
Колоректальна й в й . й карцинома"є іринотекан, лейковорин, оксаліплатин, панітумумаб або регорафеніб) або з комбінації (наприклад, фолфокс, фолфірі, капокс, фолфірі- бевацизумаб, фолфірі-цетуксимаб або кселокс)
Хіміотерапевтичні засоби (наприклад, алдеслейкін, дабрафеніб,
Меланома"? дакарбазин, інтерферон альфа-2Б, іпілімумаб, ПЕГ-інтерферон альфа- 20, траметиніб або вемурафеніб) (В) Ракові захворювання, при яких порушення регуляції гена МТКК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня включає одну або більше делецій, вставок або мутацій у білка ТТКкА, наприклад, включаючи 1 Рак | Стандарт охорони здоров'я - 202000 Хіміотерапевтичні засоби в якості окремих агентів (наприклад, триоксид
Гострий мієлоїдний ; й й й й пейкоз'!7.18 миш'яку, циклофосфамід, цитарабін, даунорубіцин, доксорубіцин або вінкристин) або їх комбінації (наприклад, АОЕ)
Вепликокпітинна Променева терапія (наприклад, терапія радіоактивним йодом, нейроендокринна дистанційна променева терапія або терапія радієм-223) і/або роенд кр хіміотерапевтичні засоби (наприклад, цисплатин, карбоплатин або карцинома етопозид)
Нейробластомаго Хіміотерапевтичні засоби (наприклад, циклофосфамід, доксорубіцин або вінкристин) (С) Ракові захворювання, при яких порушення регуляції гена МТКК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня включає надекспресію ТКА дикого типу (аутокринна активація), наприклад, включаючи:
РАК | Стандарт охорони здоров'я
Променева терапія (наприклад, терапія радієм-223) або
Карцинома простати-'|хіміотерапевтичні засоби (наприклад, абіратерон, кабазитаксел, 22 дегарелікс, деносумаб, доцетаксел, ензалутамід, леупролід, преднізон або сипулейцел-Т
Нейробластома?з Хіміотерапевтичні засоби (наприклад, циклофосфамід, доксорубіцин або вінкристин)
Хіміотерапевтичні засоби в якості окремих агентів (наприклад,
Карцинома й й о, . ик й . 24 | ерлотиніб, фторурацил, гемцитабін або мітоміцин С) або їх комбінації підшлункової залози . і (наприклад, гемцитабін-оксаліплатин)
Хіміотерапевтичні засоби (наприклад, алдеслейкін, дабрафеніб,
Меланома?» дакарбазин, інтерферон альфа-2Б, іпілімумаб, ПЕГ-інтерферон альфа- 20, траметиніб або вемурафеніб)
Плоскоклітинна Променева терапія та/або хіміотерапевтичні засоби (наприклад, карцинома голови і|блеоміцин, цетуксимаб, цисплатин, доцетаксел, фторурацил або шиї26 метотрексат)
Карцинома шлунка?" Хіміотерапевтичні | засоби (наприклад, доцетаксел, доксорубіцин, фторурацил, мітоміцин С або трастузумаб)
У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня включає щонайменше одну точкову мутацію в гені МТЕК'І, яка призводить до вироблення білка ТгКВ, який має одну або більше амінокислотних замін у порівнянні з білюом
ТІКВ дикого типу (див., наприклад, точкові мутації, перераховані в таблиці 13).
Таблиця 13
Точкові мутації, що активують ТІТКА . Типова ізоформа, в якій присутня
Точкова мутація Обгрунтування мутація (якщо відомо) дІЗте 11111117 |Стандартна послідовність ТІКВ
ЕТ42Ко 11111117 |Стандартна послідовність ТІКВ віЗбНе 11111117 |Стандартна послідовність ТІКВ мбТ9Ме 11111111 |Невідомо/////://///НЯепп
МР 006171.29 (відповідає
Еб6ЗЗІ 8 положенню 617 у стандартній послідовності ТІкВ
МР 006171.29 (відповідає свзовВ положенню 623 у стандартній послідовності Т/КВ) - -
СстТ09С або сС709А МР 006171.2 во (відповідає або С70958 положенню у стандартній послідовності Т/КВ)
А Стандартна послідовність ТІКВ ОпіРгоїКВ/5м/і55-Ргої: 016620.1, можна знайти за адресою: милу. порі. піт.пій.дом/ргоївіп/24975607?герогі-депрапка одф-ргоїаіїдперіаві тапк-08810-0 (ЗЕО І МО. 2)
В Заявка РСТ УМО2016196141А1. с Вопаппо есї аї., Ууоитаї ої Тпогасіс Опсоіоду, Мої. 11, Мо. 4, бБурр. Биррі. 1, рр 567. Арзігасі
Митррег: 28Р; 6 ЕЄшпореап І ипуд Сапсег Сопієгепсе, ЕІ ССО 2016, Сепема, Зм/йгепапа. о мумлиу. пеорі.піт.пій.дом/ргоїєіп/МР. 0061712
У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня включає щонайменше одну точкову мутацію в гені МТЕК/І, яка призводить 5 до вироблення білка ТгКС, який має одну або більше амінокислотних замін у порівнянні з білком
ТІКС дикого типу (див., наприклад, точкові мутації, перераховані в таблиці 14).
Таблиця 14
Точкові мутації, що активують ТКС
Точкова мутація Обгрунтування Типова ізоформа, у яки присутня мутація (якщо відомо) увоЗМе 11111111 МР О010071571О
Еб171е 11111117 |Стандартна послідовність ТКС сб23вВе Стеричні утруднення Стандартна послідовність ТКС
О696С або сб9бА Стандартна послідовність ТКС або сб9659 дар д
А Стандартна послідовність ТКС ОпіРгоїКкВ/Зуиіз5-Ргої: 0О16288.2, можна знайти за адресою: мимлу. порі. піт.пій.дом/ргоївіп/1340353357?героп-депрапкао9дфб-ргоїаїїдпаріаві гапк-085810-0 (ЗЕО ІЮ МО. 3) в Опоп еї аї!., Апп Опсої. 2016 Мау;27(5):920-6. дої: 10.1093/аппопс/тамлима2. Ериб 2016 Бер 15. с Заявка РСТ УМО2016196141А1. о мумлу. пеорі.піт.пій.дом/ргоїеіп/МР. 001007157
У деяких варіантах реалізації при раку, асоційованому з ТЕК, виявлена одна або більше мутацій стійкості до інгібітора ТРЕК (які призводять до збільшення стійкості до інгібітора ТКК).
Необмежуючі приклади мутацій стійкості до інгібітора ТЕК перераховані в таблицях 15-17.
Таблиця 15
Типові мутації стійкості ТЕКА 1 Визвзо еї а!., Асдцігей Везівіапсе 0 Ше ТАК Іппірйог Епігесіїпір іп Соіогесіа! Сапсег, Сапсег
Рівсом. Чап;б(1):36-44, 2016.
Таблиця 16
Типові мутації стійкості Т"КВ
Таблиця 17
Типові мутації стійкості Т"КС т Ойоп еї аї., М/наї піде репіпа те МАБ5БС: сіїпісаї гезропзе апа асдцігед гезівїапсе ю епітесіїпір айег ЕТУ6-МТВКЗ ідепійісайоп іп а таттагу апаіодие зестеїюгу сагсіпота (МА5С),
Апп Опсої. 2016 Мау;27(5):920-6. дої: 10.1093/аппопс/там042. Ериб 2016 Ребр 15.
У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня включає зміну мРНК ТтТКкА в результаті сплайсингу, яка призводить до експресії білка, що являє собою альтернативний сплайсований варіант ТКА, що має делецію щонайменше одного залишку (у порівнянні з білком ТІКкА дикого типу), що забезпечує конститутивну активність кіназного домену Т/КА. У деяких варіантах реалізації альтернативна сплайсована форма ТКА, що має конститутивну активність, являє собою сплайсований варіант
ТІКАПІ ї, наприклад, пов'язана з нейроектодермальними пухлинами, включаючи пухлину
Вільмса, нейробластому та медулобластому (див., наприклад, опубліковану заявку на патент
США Мо2015/0218132).
Надекспресія або підвищена експресія гена Тік (наприклад, у порівнянні з контрольною нераковою клітиною того самого типу) є іншим типом порушення регуляції гена МТК, яке пов'язане з різноманітними дитячими раковими захворюваннями. Наприклад, надекспресію рецептора ТІК спостерігали при нейроектодермальних пухлинах, включаючи пухлину Вільмса, нейробластому та медулобластому (див., наприклад, опубліковану заявку на патент США
Мо2015/0218132), надекспресія МТКК2 у суб'єктів дитячого віку з колоректальним раком є показником несприятливого прогнозу в суб'єктів (див., наприклад, ТапакКа еї аї.,, Ріо5 Опе 9:ЕЕ96410, 2014), надекспресію МТКК2 спостерігали при медулобластомі та нейробластомі у суб'єктів дитячого віку (див., наприклад, Емапз еї аї., Сіп. Сапсег Вев. 5:3592-3602, 1999; Сеідег еї а!., У. Сапсег Ке5. 65:7033, 2005). Знижена експресія МТККІ була виявлена при двосторонній нейробластомі надниркової залози М стадії з множинними метастазами на шкірі новонародженого (див., наприклад, Мапаї еї аї!., у). Редіаїг. Зиг9. 39:1782-1783, 2004).
У деяких варіантах реалізації рак, пов'язаний з ТІК, являє собою розповсюджені солідні пухлини і первинні пухлини центральної нервової системи (наприклад, розповсюджені солідні пухлини і первинні пухлини центральної нервової системи, не сприйнятливі до стандартної терапії). У деяких варіантах реалізації рак являє собою солідні пухлини або пухлини центральної нервової системи (наприклад, розповсюджену солідну пухлину або первинну пухлину центральної нервової системи), які не сприйнятливі до стандартної терапії.
Зо Ракові захворювання, при яких виявлено порушення регуляції гена МТК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня (див. посилання, перераховані в даному описі, і також на сайтах м/млу.сапсег.дом і м/млу.посп.ого), включають: (А) Ракові захворювання, при яких порушення регуляції гена МТКК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня включає одну або більше транслокацій або інверсій хромосом, що забезпечують гібридні білки ТК; (В) Ракові захворювання, при яких порушення регуляції гена МТКК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня включає одну або більше делецій, вставок або мутацій у білка ТІК; (С) Ракові захворювання, при яких порушення регуляції гена МТЕК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня включає надекспресію ТІК дикого типу (наприклад, що призводить до аутокринної активації ТІК).
У деяких варіантах реалізації порушення регуляції гена МТЕК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня включає транслокацію, яка призводить до експресії гібридного білка ТКА,
ТІКВ або ТКС, наприклад, одного з гібридних білків ТКА, Т/КкВ або ТКС, показаних в таблиці 10.
У деяких варіантах реалізації в даному описі запропонований спосіб лікування пацієнта дитячого віку, в якого діагностований рак, пов'язаний з ТІК, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації. Наприклад, рак, пов'язаний з ТГК, може бути вибраний з групи, що складається з: дитячої нефроми, вродженої фібросаркоми (СЕ5), дитячої високозлоякісної гліоми (Но), мезенхімальних ракових захворювань (інфантильної фібросаркоми (ІБ)), вродженої мезобластичної нефроми, вродженої інфантильної фібросаркоми (СІЕ5); пилоцитарної астроцитоми, пухлин мозку (наприклад, гліобластом), дитячого гострого лейкозу, Рр- позитивного гострого лімфобластного лейкозу, клітинної вродженої мезобластичної нефроми (СММ); інфантильної фібросаркоми, дитячої високозлоякісної гліоми (НО), дифузійних первинних гліом варолієвого мосту (ОІРС), позастовбурових НОс (МВ5-НоО), анапластичної великоклітинної лімфоми (АГ СІ), неходжкінської лімфоми (МН), дитячої папілярної карциноми щитовидної залози, секреторного раку грудей, саркоми м'яких тканин, шпицоїдної меланоми, дитячої гемангіоперицитарної саркоми, веретеноклітинної саркоми, МО5 З міо/гемангіоперицитарним типом росту, розповсюджених дитячих солідних пухлин, нейроектодермальних пухлин (наприклад, пухлини Вільмса, нейробластоми і медулобластоми), дитячого колоректального раку, нейробластоми надниркової залози і пухлин центральної нервової системи (наприклад, розповсюджених солідних пухлин і первинних пухлин центральної нервової системи, не сприйнятливих до стандартної терапії).
Дитяче ракове захворювання може являти собою фібросаркому. Наприклад, дитяче ракове захворювання може являти собою інфантильну фібросаркому. У деяких варіантах реалізації зазначений суб'єкт являє собою немовля, а фібросаркома являє собою інфантильну
Зо фібросаркому.
У деяких варіантах реалізації дитяче ракове захворювання являє собою міофібробластну/фібробластну пухлину. Дитяче ракове захворювання може являти собою солідну пухлину або первинну пухлину ЦНС. Дитяче ракове захворювання також може являти собою вроджену мезобластичну нефрому.
У деяких варіантах реалізації сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація підходить для лікування ракових захворювань, пов'язаних з ТГК, у пацієнтів дитячого віку. Наприклад, сполуки, запропоновані в даному описі, можна застосовувати для лікування інфантильної саркоми, дитячої гліоми, нейробластоми, вродженої мезобластичної нефроми, низькозлоякісної гліоми мозку та гліоми варолієвого мосту.
У деяких варіантах реалізації рак, пов'язаний з ТгК, являє собою гліому. Наприклад, рак, пов'язаний з ТІК, вибраний з групи, що складається з: дитячої високозлоякісної гліоми (НО), дифузійних первинних гліом варолієвого мосту (ПІРС), і позастовбурових НО (МВ5З-НИас).
У деяких варіантах реалізації дитяче ракове захворювання являє собою екстракраніальну солідну пухлину. Наприклад, дитяче ракове захворювання вибране з групи, що складається з: нейробластоми, нефробластоми (наприклад, пухлини Вільмса), рабдоміосаркоми («|і гепатобластоми.
У деяких варіантах реалізації сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація підходить для лікування раку, пов'язаного з ТІК, у комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами або способами терапії, які мають такий самий або відмінний механізм дії.
У деяких варіантах реалізації додатковий(-ї) терапевтичний(-ї) агент(-и) вибраний(-ї) з групи: терапевтичних агентів, направлено діючих на рецепторні тирозинкінази, включаючи кабозантиніб, кризотиніб, ерлотиніб, гефітиніб, іматиніб, лапатиніб, нілотиніб, пазопаніб, пертузумаб, регорафеніб, сунітиніб і трастузумаб.
У деяких варіантах реалізації додатковий(-ї) терапевтичний(-ї) агент(-и) вибраний(-ї). з інгібіторів шляху сигнальної трансдукції, включаючи, наприклад, інгібітори шляху Наз-Наі-МЕК-
ЕВК (наприклад, сорафеніб, траметиніб або вемурафеніб), інгібітори шляху РІЗК-АКі-тТОВ-
ЗбК (наприклад, еверолімус, рапаміцин, перифозин або темсиролімус) і модулятори шляху апоптозу (наприклад, обатаклакс). бо У деяких варіантах реалізації додатковий(-ї) терапевтичний(-ї) агент(-и) вибраний(-ї) з групи:
цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів, включаючи, наприклад, триоксид миш'яку, блеоміцин, кабазитаксел, капецитабін, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, даунорубіцин, доцетаксел, доксорубіцин, етопозид, фторурацил, гемцитабін, іринотекан, ломустин, метотрексат, мітоміцин С, оксаліплатин, паклітаксел, пеметрексед, темозоломід і вінкристин.
У деяких варіантах реалізації додатковий(-ї) терапевтичний(-ї) агент(-и) вибраний(-ї) з групи терапевтичних засобів, що діють на ангіогенез, включаючи, наприклад, афліберцепт і бевацизумаб.
У деяких варіантах реалізації додатковий(-ї) терапевтичний(-ї) агент(-и) вибраний(-ї) з групи агентів, що діють на імунну систему, наприклад, включаючи алдеслейкін, іпілімумаб, ламбролізумаб, ніволумаб і сипулейцел-Т.
У деяких варіантах реалізації додатковий(-ї) терапевтичний(-ї) агент(-и) вибраний(с-ї). з агентів, що діють на нижчележачий шлях ТІК, включаючи, наприклад, біофармацевтичні засоби, що діють на МОР, такі як антитіла до МОБ й універсальні інгібітори ТГК.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент або спосіб терапії являє собою променеву терапію, включаючи, наприклад, терапію радіоактивним йодом, дистанційну променеву терапію та терапію радієм-223.
У деяких варіантах реалізації додатковий(-ї) терапевтичний(-ї) агент(-и) включає(-ють) будь- який один із перерахованих вище способів терапії або терапевтичних агентів, які є стандартами охорони здоров'я при ракових захворюваннях, де при раку відбувається порушення регуляції гена МТК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня.
Способи виявлення порушення регуляції гена МТКК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня включають, наприклад, виявлення транслокацій гена МТК, наприклад, за допомогою флуоресцентної гібридизації іп 5йи (РІЗН) (наприклад, як описано у міжнародних заявках на патент РСТ/О52013/061211 і РСТ/О52013/057495, зміст яких включений у дану заявку за допомогою посилань).
У деяких варіантах реалізації в даному описі запропонований спосіб лікування раку (наприклад, раку, пов'язаного з ТІК) у пацієнта дитячого віку, який включає введення зазначеному пацієнту сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації в
Зо комбінації щонайменше з одним додатковим способом терапії або терапевтичним агентом. У деяких варіантах реалізації щонайменше один додатковий спосіб терапії або терапевтичний агент вибраний з променевої терапії (наприклад, терапії радіоактивним йодом, дистанційної променевої терапії або терапії радієм-223), цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів (наприклад, триоксиду миш'яку, блеоміцину, кабазитакселу, капецитабіну, карбоплатину, цисплатину, циклофосфаміду, цитарабіну, дакарбазину, даунорубіцину, доцетакселу, доксорубіцину, етопозиду, фторурацилу, гемцитабіну, іринотекану, ломустину, метотрексату, мітоміцину С, оксаліплатину, паклітакселу, пеметрекседу, темозоломіду або вінкристину), терапевтичних засобів, що діють на тирозинкіназу (наприклад, афатинібу, кабозантинібу, цетуксимабу, кризотинібу, дабрафенібу, ерлотинібу, гефітинібу, іматинібу, лапатинібу, нілотинібу, пазопанібу, панітумумабу, пертузумабу, регорафенібу, сунітинібу або трастузумабу), модуляторів апоптозу й інгібіторів сигнальної трансдукції (наприклад еверолімусу, перифозину, рапаміцину, сорафенібу, темсиролімусу, траметинібу або вемурафенібу), терапевтичних агентів, діючих на імунну систему (наприклад, алдеслейкіну, інтерферону альфа-2р, іпілімумабу, ламбролізумабу, ніволумабу, преднізону або сипулейцелу-Т) і терапевтичних агентів, що діють на ангіогенез (наприклад, афліберцепту або бевацизумабу), де кількість сполуки, запропонованої в даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з додатковим способом терапії або терапевтичним агентом є ефективною для лікування раку.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою відмінний інгібітор ТІК. У деяких варіантах реалізації терапевтичний засіб, що діє на рецепторну тирозинкіназу, являє собою мультикіназний інгібітор (наприклад, терапевтичний інгібітор, направлено діючий на ТЕК), що має інгібуючу активність у відношенні ТКК. У деяких варіантах реалізації терапевтичний інгібітор, направлено діючий на ТЕК, є селективним у відношенні кінази ТЕК. Типові інгібітори кінази ТЕК можуть мати інгібуючу активність (ІСвто) у відношенні кінази ТЕК менше ніж приблизно 1000 нМ, менше ніж приблизно 500 нМ, менше ніж приблизно 200 нМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж приблизно 50 нМ, менше ніж приблизно 25
НМ, менше ніж приблизно 10 нМ або менше ніж приблизно 1 нМ при вимірюванні в дослідженні, такому як описано у даній заявці. У деяких варіантах реалізації інгібітор кінази ТКК може мати інгібуючу активність (ІСво) у відношенні кінази ТЕК менше ніж приблизно 25 нМ, менше ніж приблизно 10 нМ, менше ніж приблизно 5 нМ або менше ніж приблизно 1 нМ при вимірюванні в 60 дослідженні. Наприклад, дослідження інгібітора ТКК може являти собою будь-яке дослідження з тих, що запропоновані у патенті США Мо8933084 (наприклад, у прикладах А або В).
Необмежуючі приклади терапевтичних агентів, направлено діючих на рецепторні тирозинкінази (наприклад, ТІК), включають афатиніб, кабозантиніб, цетуксимаб, кризотиніб, дабрафеніб, ентректиніб, ерлотиніб, гефітиніб, іматиніб, лапатиніб, лестауртиніб, нілотиніб, пазопаніб, панітумумаб, пертузумаб, сунітиніб, трастузумаб, 1-((35,48)-4-(3-фторфеніл)-1-(2- метоксіетил)піролідин-3-іл)-3-(4-метил-3-(2-метилпіримідин-5-іл)-1-феніл-1Н-піразол-5- іл)усечовину, АС 879, АК-772, АВ-786, АВ-256, АВ-618, Ай-23, АЙб623, 0Ю5-6051, об 6976, ОМЕ- 5837, Сїх-186, МУ 441756, 10ХО-101, МасСО516, РІ Х7486, ВХОХ1Т01, ТРХ-0005 і Т5-011.
Додаткові терапевтичні агенти, що діють на ТІК, включають ті, що описані у патентах США
Мо8450322; 8513263; 8933084; 8791123; 8946226; 8450322; 8299057; і 8912194; опублікованих заявках на патент США Мо2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; і 2015/0306086; міжнародний публікаціях МЛО 2010/033941; УМО 2010/048314; УМО 2016/077841;
МО 2011/146336; УМО 2011/006074; МО 2010/033941; МО 2012/158413; МО 2014078454; МО 2014078417; МО 2014078408; УМО 2014078378; МО 2014078372; МО 2014078331; МО 2014078328; УМО 2014078325; МО 2014078323; МО 2014078322; МО 2015175788; МО 2009/013126; МО 2013/174876; МО 2015/124697; МО 2010/058006; МО 2015/017533; МО 2015/112806; УМО 2013/183578; ії МО 2013/074518, зміст усіх з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилань.
Додаткові приклади інгібіторів ТІК можна знайти у патенті США Мо8637516, міжнародній публікації МО 2012/034091, патенті США Ме9102671, міжнародній публікації УМО 2012/116217, опублікованій заявці на патент США Ме2010/0297115, міжнародній публікації ЛО 2009/053442, патенті США Мо8642035, міжнародній публікації УМО 2009092049, патенті США Ме8691221, міжнародній публікації УМО2006131952, зміст усіх їх яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилань. Типові інгібітори ТІК включають ОМЕ-4256, описаний в Сапсег
СпетоїНег. Рпаптасої. 75(1):131-141, 2015; ії СМЕ-5837 (М-І3-(2,3З-дигідро-2-оксо-3-(1Н-пірол-2- ілметилен)-1Н-індол-6-іл|Іаміно|-4-метилфеніл|-М'«(2-фтор-5-(«трифторметил)фенілі|сечовина), описаний в АСЗ5 Мей. Спет. Гей. 3(2):140-145, 2012, зміст кожної з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.
Додаткові приклади інгібіторів ТІК включають ті, що описані в опублікованій заявці на патент
Коо) США Мо2010/0152219, патенті США Мо8114989 і міжнародній публікації УМО 2006/123113, зміст усіх з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилань. Типові інгібітори ТК включають А2623, описаний в Сапсег 117(6):1321-1391, 2011; А2О6918, описаний в Сапсег Віої.
Тег. 16(3):477-483, 2015; А264, описаний в Сапсег Спетоїпег. Рпапгтасої. 70:47 7-486, 2012; А2- 23 (5)-5-хлор-М2-(1-(5-фторпіридин-2-іл)етил)-М4-(5-ізопропокси-1 Н-піразол-З-іл)/піримідин-2,4- діамін), описаний в Мої!. Сапсег Тег. 8:1818-1827, 2009; ї А2О7451; зміст кожної з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.
Інгібітори ТГК можуть включати ті, що описані у патентах США Ме7615383; 7384632; 6153189; 6027927; 6025166; 5910574; 5877016; і 5844092, зміст кожного з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.
Додаткові приклади інгібіторів ТК включають СЕР-751, описаний в Іпі. У. Сапсег 72:672-679, 1997; СТ327, описаний в Асіа ЮОепт. Мепегеої. 95:542-548, 2015; сполуки, описані у міжнародній публікації УМО 2012/034095; сполуки, описані у патенті США Мо8673347 і міжнародної публікації
УМО 2007/022999; сполуки, описані у патенті США Мо8338417; сполуки, описані у міжнародній публікації УМО 2016/027754; сполуки, описані у патенті США Ме9242977; сполуки, описані в опублікованій заявці на патент США Мо2016/0000783; сунітиніб (М-(2-діетиламіноетил)-5-((2)-(5- фтор-2-оксо-1Н-індол-З3-іліден)уметил)|-2,4-диметил-1 Н-пірол-3-карбоксамід), описаний у Ріоб5
Опе 9:е95628, 2014; сполуки, описані у міжнародній публікації М/О 2011/133637; сполуки, описані у патенті США Мое8637256; сполуки, описані в Ехрегі. Оріп. Тег. Раї. 24(7):731-744, 2014; сполуки, описані в Ехрегі Оріп. Тег. Раї. 19(3):305-319, 2009; заміщені (К)-2-фенілпіролідином імідазопіридазини, наприклад, МЕ-8625, (Н)-1-(6-(6-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)імідазо|1,2-
Б|Іпіридазин-3-іл)-(2,4-біпіридин|-2"-ілупіперидин-4-ол, описаний в АСЗ Мей. Спет. І ей. 6(5):562- 567, 2015; Сих-186 й інші, описані у Ріо5 Опе 8(12):е83380, 2013; К252а ((95-(9а,10р8,129))- 2,3,9,10,11,12-гексагідро-10-гідрокси-10-(метоксикарбоніл)-9-метил-9,12-епокси-1 Н- дііндоло|1,2,3-19:321-КІ|піроло|3,4-ЦИ1,б|бензодіазоцин-1-он), описаний в Мої. Сеї! Віоспет. 339(1-2):201-213, 2010; 4-амінопіразолілпіримідини, наприклад, Ай-23 (((5)-5-хлор-М2-(1-(5- фторпіридин-2-іл)етил)-М4-(5-ізопропокси-1 Н-піразол-3-іл)/піримідин-2,4-діамін)), описаний в ..
Мей. Спет. 51(15):4672-4684, 2008; РНА-739358 (данусертиб), описаний в Мої. Сапсег ТНег. 63158, 2007; сб 6976 (5,6,7,13-тетрагідро-13-метил-5-оксо-12Н-індоло|2,3-а|піролої3,4- сікарбазол-12-пропаннітрил), описаний в У. Меигоспет. 72:919-924, 1999; С.Му441756 ((37)-3-К1- 60 метиліндол-З3-іл)метилідені-1 Н-піроло|З,2-Б|Іпіридин-2-он), описаний в ША 115:117, 2010;
мілцикліб (РНА-848125АС), описаний в у. Сагсіпод. 12:22, 2013; Адс-879 ((2Е)-3-І3,5-біс(1,1- диметилетил)-4-гідроксифеніл|-2-ціано-2-пропентіоамід); алтиратиніб (4-(4-(2- (циклопропанкарбоксамідо)піридин-4-іл)окси)-2,5-дифторфеніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан- 1,1-дикарбоксамід); кабозантиніб (4-(4-(6,7-диметоксихінолін-4-іл)окси)феніл)-ІМ'-(4- фторфеніл)-циклопропан-1,1-дикарбоксамід); лестауртиніб ((55,65,88)-6-гідрокси-6- (гідроксиметил)-5-метил-7,8,14,15-тетрагідро-5Н-16-окса-4Б,ва,14-триаза-5,8- метанодибензої|р,Н|циклоокта(КІ|циклопента(е|-асим-індацен-13(6Н)-он); доватиніб (гідрат моно- 2-гідроксипропаноату 4-аміно-5-фтор-3-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)-1Н-бензімідазол-2-іліхінолін- 2(1Н)-ону); ситраватиніб (М-(З-фтор-4-((2-(5-((2-метоксіетил)аміно)метил)піридин-2-іл)тієної|3,2-
БІпіридин-7-іл)уокси)феніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід); ОМО-5390556; регорафеніб (гідрат 4-(4-(4-хлор-3-(трифторметил)феніліІкарбамоїліаміно)-3-фторфенокси|-М- метилпіридин-2-карбоксаміду); і М5А-902А; зміст усіх документів, зазначених вище, включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилань.
Здатність інгібітора ТІК діяти в якості інгібітора ТКА, ТІКкВ і/або ТІК С можна визначати в дослідженнях, описаних у прикладах А і В у патенті США Ме8513263, зміст якого включений у дану заявку за допомогою посилання.
У деяких варіантах реалізації інгібітори шляхів сигнальної трансдукції включають інгібітори шляху ВНаз-Наї-МЕК-ЕВНК (наприклад, бініметиніб, селуметиніб, енкорафініб, сорафеніб, траметиніб і вемурафеніб), інгібітори шляху РІЗК-АКЕтТОВ-56К (наприклад, еверолімус, рапаміцин, перифозин, темсиролімус) й інші інгібітори кіназ, такі як барицитиніб, бригатиніб, капматиніб, данусертиб, ібрутиніб, мілцикліб, кверцетин, регорафеніб, руксолітиніб, семаксаніб,
АРЗ2788, ВІ О285, ВГ 554, ІМСВ39110, ІМСВ40093, ІМСВ50465, ІМСВ52793, ІМСВ54828, масорагб5, МмМ5-088, ММ5-1286937, РЕ 477736 ((В)-аміно-М-(5,б-дигідро-2-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)-6-оксо-1Н-піроло|4,3,2-еП(2,3|бензодіазепін-8-іл|циклогексанацетамід), РІ Х3397, РІ Х7486,
РІХ8394, РІХ9486, РЕМ1008, РЕМ1371, ЕХОХ103, ЕХОХ106, ЕХОХ108 і Т0101209 (М-трет- бутил-3-(5-метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніламіно)піримідин-4- іламіно)бензолсульфонамід).
Необмежуючі приклади інгібіторів контрольних точок включають іпілімумаб, тремелімумаб, ніволумаб, підилізумаб, МРОІ 3208А, МЕО0І4736, М5ВО010718С, ВМ5-936559, ВМ5-956559,
Коо) вМ5-935559 (МОХ-1105), АМР-224 і пембролізумаб.
У деяких варіантах реалізації цитотоксичні хіміотерапевтичні засоби вибрані з триоксиду миш'яку, блеоміцину, кабазитакселу, капецитабіну, карбоплатину, цисплатину, циклофосфаміду, цитарабіну, дакарбазину, даунорубіцину, доцетакселу, доксорубіцину, етопозиду, фторурацилу, гемцитабіну, іринотекану, ломустину, метотрексату, мітоміцину С, оксаліплатину, паклітакселу, пеметрекседу, темозоломіду та вінкристину.
Необмежуючі приклади терапевтичних засобів, що діють на ангіогенез, включають афліберцепт і бевацизумаб.
У деяких варіантах реалізації агенти, що діють на імунну систему, вибрані з алдеслейкіну, інтерферону альфа-2р, іпілімумабу, ламбролізумабу, ніволумабу, преднізону та сипулейцелу-Т.
Необмежуючі приклади способів променевої терапії включають терапію радіоактивним йодом, дистанційну променеву терапію та терапію радієм-223.
Додаткові інгібітори кіназ включають ті, що описані, наприклад, у патентах США Ме7514446; 7863289; 8026247; 8501756; 8552002; 8815901; 8912204; 9260437; 9273051; опублікованій заявці на патент США Ме2015/0018336; міжнародних публікаціях М/О 2007/002325; УМО 2007/002433;
МО 2008/080001; УМО 2008/079906; МО 2008/079903; УМО 2008/079909; УМО 2008/080015; УМО 2009/007748; МО 2009/012283; МО 2009/143018; МО 2009/143024; МО 2009/014637; 2009/152083; МО 2010/111527; МО 2012/109075; МО 2014/194127; МО 2015/112806; МО 2007/110344; МО 2009/071480; МО 2009/118411; М/о 2010/031816; МО 2010/145998;. МО 2011/092120; МО 2012/101032; МО 2012/139930; МО 2012/143248; МО 2012/1152763; МО 2013/014039; МО 2013/102059; МО 2013/050448; МО 2013/050446; МО 2014/019908;. МО 2014/072220; УМО 2014/184069; ії УМО 2016/075224, зміст усіх з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилань.
Додаткові приклади інгібіторів кіназ включають ті, що описані, наприклад, у УМО 2016/081450;
МО 2016/022569; МО 2016/011141; МО 2016/011144; МО 2016/011147; МО 2015/191667; МО 2012/101029; МО 2012/113774; МО 2015/191666; МО 2015/161277; МО 2015/161274; МО 2015/108992; МО 2015/061572; МО 2015/058129; МО 2015/057873; МО 2015/017528;
УММО/2015/017533; УМО 2014/160521; і УМО 2014/011900, зміст кожної з яких включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.
Інші додаткові терапевтичні агенти включають інгібітори КЕТ, такі як ті, що описані, 60 наприклад, у патентах США Мо8299057; 8399442; 8937071; 9006256; і 9035063; опублікованих заявках на патент США Мо2014/0121239; 2011/0053934; 2011/0301157; 2010/0324065; 2009/0227556; 2009/0130229; 2009/0099167; 2005/0209195; міжнародних публікаціях УМО 2014/184069; МО 2014/072220; МО 2012/053606; МО 2009/017838; МО 2008/031551; МО 2007/136103; УМО 2007/087245; УМО 2007/057399; УМО 2005/051366; і УМО 2005/044835; і .).
Меа.Спет. 2012, 55 (10), 4872-4876.
Зазначені додаткові терапевтичні агенти можна вводити спільно з однією або більше сполуками, запропонованими в даному описі, в одній або окремих лікарських формах за допомогою одного або різних способів введення та відповідно до одного або різних режимів введення відповідно до стандартної фармацевтичної практики, відомої фахівцям в даній області техніки.
Також в даному описі запропонована (ї) фармацевтична комбінація для лікування раку (наприклад, раку, пов'язаного з ТгК) у пацієнта дитячого віку, що потребує цього, яка містить (а) сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, (б) додатковий терапевтичний агент і (с) необов'язково щонайменше один фармацевтично прийнятний носій для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні пухлинного захворювання, де кількості сполуки або її солі та додаткового терапевтичного агента, взяті разом, є ефективними для лікування зазначеного раку; (ії) фармацевтична композиція, що містить зазначену комбінацію; (ії) застосування зазначеної комбінації для одержання лікарського засобу для лікування раку (наприклад, раку, пов'язаного з ТГК); і (м) комерційне впакування або продукт, що містить зазначену комбінацію у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування; і спосіб лікування раку (наприклад, раку, пов'язаного з ТІК) у пацієнта дитячого віку, що потребує цього.
Також запропоновані способи лікування суб'єкта дитячого віку, в якого виявлений або діагностований рак, пов'язаний з ТІК (наприклад, суб'єкта, в якого рак, пов'язаний з ТК, виявлений або діагностований з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕБА, набору для виявлення порушення регуляції гена МТК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня у суб'єкта дитячого віку або в зразку, взятому у суб'єкта дитячого віку для біопсії) (наприклад, будь-яке з ракових захворювань, пов'язаних з ТІК, описаних у даній заявці або відомих в даній області техніки), які включають введення суб'єкту
Зо дитячого віку терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації. Також запропоноване застосування сполуки формули (1), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації для лікування раку, пов'язаного з ТІК, у суб'єкта дитячого віку, в якого виявлений або діагностований рак, пов'язаний з ТГК (наприклад, у суб'єкта дитячого віку, в якого рак, пов'язаний з ТІК, виявлений або діагностований з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕСА, набору для виявлення порушення регуляції гена МТК, білка ТтК або їх експресії, або активності, або рівня у суб'єкта дитячого віку або в зразку, взятому у суб'єкта дитячого віку для біопсії) (наприклад, будь-яке з ракових захворювань, пов'язаних з ТГК, описаних у даній заявці або відомих в даній області техніки). Також запропоноване застосування сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації для одержання лікарського засобу для лікування раку, пов'язаного з ТІК, у суб'єкта дитячого віку, в якого виявлений або діагностований рак, пов'язаний з ТГК, (наприклад, у суб'єкта дитячого віку, в якого рак, пов'язаний з ТІК, виявлений або діагностований з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕСА, набору для виявлення порушення регуляції гена МТКК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня у суб'єкта дитячого віку або в зразку, взятому у суб'єкта дитячого віку для біопсії) (наприклад, будь-яке з ракових захворювань, пов'язаних з ТК, описаних у даній заявці або відомих в даній області техніки).
Також запропоновані способи лікування суб'єкта дитячого віку (наприклад, суб'єкта дитячого віку, в якого підозрюють наявність раку, пов'язаного з ТІК, суб'єкта дитячого віку, в якого є один
БО або більше симптомів раку, пов'язаного з Тк, або суб'єкта дитячого віку, в якого підвищений ризик розвитку раку, пов'язаного з ТІК), які включають проведення дослідження (наприклад, дослідження, в якому використовують секвенування нового покоління, імуногістохімію, аналіз
РІЗН із зондом Вгеак Арагі або РІЗН із зондом Юиа! Ривіоп) (наприклад, з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕВА, набору) зразка, отриманого у суб'єкта дитячого віку для визначення можливої наявності у суб'єкта дитячого віку порушення регуляції гена МТК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня, і введення (наприклад, специфічне або селективне введення) терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації суб'єкту дитячого віку, в якого виявлено порушення регуляції гена МТК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня. Додаткові 60 дослідження, необмежуючі дослідження, які можна застосовувати у зазначених способах,
описані у даній заявці. Додаткові дослідження також відомі в даній області техніки.
У деяких варіантах реалізації, запропонованих в даному описі, зразок може являти собою зразок тканини, такої як зразок ракової тканини, зразок для біопсії, зразок сироватки, зразок спинномозкової рідини або зразок сечі.
Також запропоноване застосування сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації для лікування раку, пов'язаного з ТІК, у суб'єкта дитячого віку, в якого рак, пов'язаний з ТІК, був виявлений або діагностований на стадії проведення дослідження (наприклад, дослідження іп міго) (наприклад, дослідження, в якому використовують секвенування нового покоління, імуногістохімію, аналіз РІЗН із зондом Вгеак Арагі або РІЗН із зондом Юа! Ризіоп) (наприклад, з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕБА, набору) зразка, отриманого у суб'єкта дитячого віку для визначення можливої наявності у суб'єкта дитячого віку порушення регуляції гена МТЕК, білка
ТІК або їх експресії, або активності, або рівня, де порушення регуляції гена МТК, білка ТГК або їх експресії, або активності, або рівня є показником наявності у суб'єкта дитячого віку раку, пов'язаного з ТІК. Також запропоноване застосування кристалічної форми (І-Н5) сполуки формули (І) або її солі, такої як гідросульфатна сіль (див., наприклад, приклад 14А у патенті
США Ме8513263), для одержання лікарського засобу для лікування раку, пов'язаного з ТІК, у суб'єкта дитячого віку, в якого рак, пов'язаний з ТтК, був виявлений або діагностований на стадії проведення дослідження (наприклад, дослідження іп міїго) (наприклад, дослідження, в якому використовують секвенування нового покоління, імуногістохімію, аналіз РІЗН із зондом Вгеак
Арагі або РІЗН із зондом Юпаї Ривзіоп) (наприклад, з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕбА, набору) зразка, отриманого у суб'єкта дитячого віку для визначення можливої наявності у суб'єкта дитячого віку порушення регуляції гена МТЕК, білка
ТІК або їх експресії, або активності, або рівня, де порушення регуляції гена МТК, білка ТГК або їх експресії, або активності, або рівня є показником наявності у суб'єкта дитячого віку раку, пов'язаного з ТІК. Деякі варіанти реалізації будь-якого способу або застосування, описаного у даній заявці, додатково включають внесення в медичну карту суб'єкта дитячого віку (наприклад, на машинозчитуваному носії) запису про те, що суб'єкту дитячого віку, в якого при проведенні дослідження визначене порушення регуляції гена МТЕКК, білка ТІК або їх експресії, або
Зо активності, або рівня, слід вводити сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію.
У деяких варіантах реалізації будь-якого способу або застосування, описаного у даній заявці, у суб'єкта дитячого віку виявлений або діагностований рак з порушенням регуляції гена
МТЕК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, при визначенні з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕБА, дослідження або набору). У деяких варіантах реалізації будь-якого способу або застосування, описаного у даній заявці, суб'єкт дитячого віку з позитивною за порушенням регуляції гена МТК, білка ТіК або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, при визначенні з використанням схваленого регулювальним органом дослідження або набору) пухлиною. У деяких варіантах реалізації будь-якого способу або застосування, описаного у даній заявці, суб'єкт дитячого віку може являти собою суб'єкта з позитивною за порушенням регуляції гена МТК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, де позитивний статус визначений з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕБА, дослідження або набору) пухлиною. У деяких варіантах реалізації будь-якого способу або застосування, описаного у даній заявці, суб'єкт дитячого віку може являти собою суб'єкта, в якого при пухлині відбувається порушення регуляції гена МТЕК, білка ТГК або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, де така форма пухлини визначена з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕБА, набору або дослідження). У деяких варіантах реалізації будь-якого способу або застосування, описаного у даній заявці, у суб'єкта дитячого віку підозрюють наявність раку, пов'язаного з ТІК. У деяких варіантах реалізації будь- якого способу або застосування, описаного у даній заявці, у медичній карті суб'єкта дитячого віку є запис про те, що суб'єкт дитячого віку має пухлину з порушенням регуляції гена МТЕКК, білка ТіК або їх експресії, або активності, або рівня (і необов'язково в медичній карті зазначено, що лікування пацієнта дитячого віку слід проводити з використанням будь-яких композицій, запропонованих в даному описі).
Також запропоновані способи лікування суб'єкта дитячого віку, які включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації суб'єкту дитячого віку, в медичній карті якого є запис про те, що у суб'єкта дитячого віку є порушення регуляції гена МТЕК, білка ТіК або їх експресії, або активності, або рівня. бо Також запропоноване застосування сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації для одержання лікарського засобу для лікування раку, пов'язаного з ТтК, у суб'єкта дитячого віку, в медичній карті якого є запис про те, що у суб'єкта дитячого віку є порушення регуляції гена МТЕК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня. Також запропоноване застосування сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації для одержання лікарського засобу для лікування раку, пов'язаного з ТК, у суб'єкта дитячого віку, в медичній карті якого є запис про те, що у суб'єкта дитячого віку є порушення регуляції гена
МТЕК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня. Деякі варіанти реалізації зазначених способів і застосувань можуть додатково включати: стадію проведення дослідження (наприклад, дослідження іп мійго) (наприклад, дослідження, в якому використовують секвенування нового покоління, імуногістохімію, аналіз РІЗН із зондом Вгеак Арагі або РІЗН із зондом Юа! Еивіоп) (наприклад, з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕБА, набору) зразка, отриманого у суб'єкта дитячого віку для визначення можливої наявності у суб'єкта порушення регуляції гена МТЕК, білка ТіК або їх експресії, або активності, або рівня, і внесення інформації в медичну карту суб'єкта дитячого віку (наприклад, на машинозчитуваному носії) про те, що у суб'єкта дитячого віку виявлене порушення регуляції гена МТЕК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня.
Також запропоновані способи (наприклад, способи іп міїго) підбору лікування для суб'єкта дитячого віку, які включають вибір способу лікування, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації суб'єкту дитячого віку, в якого виявлений або діагностований рак, пов'язаний з ТіК (наприклад, суб'єкту дитячого віку, в якого рак, пов'язаний з ТІК, виявлений або діагностований з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕСА, набору для виявлення порушення регуляції гена МТЕК, білка ТтК або їх експресії, або активності, або рівня у суб'єкта дитячого віку або в зразку, взятому у суб'єкта дитячого віку для біопсії) (наприклад, будь-яке з ракових захворювань, пов'язаних з ТІК, описаних у даній заявці або відомих в даній області техніки). Деякі варіанти реалізації можуть додатково включати проведення вибраного способу лікування у пацієнта дитячого віку, в якого виявлений або діагностований рак, пов'язаний з ТІК. Деякі варіанти реалізації можуть додатково включати стадію проведення дослідження (наприклад, дослідження іп міго) (наприклад, дослідження, в якому
Зо використовують секвенування нового покоління, імуногістохімію, аналіз РІЗН із зондом Вгеак
Араїгі або РІЗН із зондом Юпаї Ривзіоп) (наприклад, з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕбА, набору) зразка, отриманого у суб'єкта дитячого віку для визначення можливої наявності у суб'єкта дитячого віку порушення регуляції гена МТЕК, білка
ТІК або їх експресії, або активності, або рівня, і виявлення раку, пов'язаного з ТіК, або постановку діагнозу у суб'єкта дитячого віку, в якого виявлено порушення регуляції гена МТЕК, білка ТтК або їх експресії, або активності, або рівня.
Також запропоновані способи підбору лікування для суб'єкта дитячого віку, які включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації, де способи включають стадію проведення дослідження (наприклад, дослідження іп міїго) (наприклад, дослідження, в якому використовують секвенування нового покоління, імуногістохімію, аналіз РІЗН із зондом Вгеак Арагі або РІ5Н із зондом Юиаї Ривіоп) (наприклад, з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕВА, набору) зразка, отриманого у суб'єкта дитячого віку для визначення можливої наявності у суб'єкта порушення регуляції гена МТЕК, білка ТіК або їх експресії, або активності, або рівня, і виявлення раку, пов'язаного з ТІК, і постановку діагнозу у суб'єкта дитячого віку, в якого виявлено порушення регуляції гена МТЕК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня, і вибір терапевтичного способу лікування, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації суб'єкту дитячого віку, в якого виявлений або діагностований рак, пов'язаний з ТІК. Деякі варіанти реалізації додатково включають проведення вибраного способу лікування у суб'єкта дитячого віку, в якого виявлений або діагностований рак, пов'язаний з ТК.
Також запропоновані способи підбору суб'єкта дитячого віку для способу лікування, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), її рармацевтично прийнятної солі або їх комбінації, що включають вибір, виявлення або постановку діагнозу у суб'єкта дитячого віку, що має рак, пов'язаний з ТК, і вибір суб'єкта дитячого віку для лікування, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації. У деяких варіантах реалізації виявлення раку, пов'язаного з Тік, або постановка діагнозу у суб'єкта дитячого віку можуть включати стадію проведення дослідження (наприклад, дослідження іп міїго) (наприклад, дослідження, в якому бо використовують секвенування нового покоління, імуногістохімію, аналіз РІЗН із зондом Вгеак
Арагі або РІЗН із зондом Юпаї Ривзіоп) (наприклад, з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕбА, набору) зразка, отриманого у суб'єкта дитячого віку для визначення можливої наявності у суб'єкта порушення регуляції гена МТЕКК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня, і виявлення раку, пов'язаного з ТтКк, або постановку діагнозу у суб'єкта дитячого віку, в якого виявлено порушення регуляції гена МТЕК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня. У деяких варіантах реалізації вибір способу лікування можна застосовувати в рамках клінічного дослідження, який включає проведення різних способів лікування раку, пов'язаного з ТК.
У деяких варіантах реалізації будь-якого способу або застосування, описаного у даній заявці, дослідження, використовуване для визначення можливої наявності у суб'єкта дитячого віку (наприклад, немовля, дитини або підлітка) порушення регуляції гена МТЕК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня, у зразку (наприклад, у біологічному зразку або зразку для біопсії (наприклад, залитому парафіном зразком для біопсії), взятому у суб'єкта (наприклад, суб'єкта дитячого віку (наприклад, немовля, дитини або підлітка), в якого підозрюють рак, пов'язаний з ТІК, суб'єкта дитячого віку (наприклад, немовля, дитини або підлітка), що має один або більше симптомів раку, пов'язаного з ТК, і/або суб'єкта дитячого віку (наприклад, немовля, дитини або підлітка), що має підвищений ризик розвитку раку, пов'язаного з ТІК), може включати, наприклад, секвенування нового покоління, імуногістохімію, флуоресцентну мікроскопію, аналіз РІЗН на зонді Вгеак Арагі, саузерн-блотинг, вестерн-блотинг, аналіз ЕАС5, нозерн-блотинг й ампліфікаційний тест на основі ПЛР (наприклад, ЗТ-ПЛР). У даній області техніки добре відомо, що дослідження, як правило, проводять, наприклад, з використанням щонайменше одного міченого зонда нуклеїнової кислоти або щонайменше одного міченого антитіла або його фрагмента, що зв'язує антиген. У дослідженнях можуть застосовуватися інші способи детектування, відомі в даній області техніки, для виявлення порушення регуляції гена
МТЕК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня (див., наприклад, посилання, наведені в даному описі).
У деяких варіантах реалізації у суб'єкта (наприклад, суб'єкта дитячого віку, наприклад, немовля, дитини або підлітка) виявлений або діагностований рак з порушенням регуляції гена
МТЕК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, при визначенні з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого РЕВА, дослідження або набору). У деяких варіантах реалізації суб'єкт (наприклад, суб'єкт дитячого віку, наприклад, немовля, дитина або підліток) має позитивну за порушенням регуляції гена МТЕК, білка ТіК або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, при визначенні з використанням схваленого регулювальним органом дослідження або набору) пухлину. Суб'єкт (наприклад, суб'єкт дитячого віку, наприклад, немовля, дитина або підліток) може являти собою суб'єкта з позитивною за порушенням регуляції гена МТКК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, де позитивний статус визначений з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕБА, дослідження або набору) пухлину. Суб'єкт (наприклад, суб'єкт дитячого віку, наприклад, немовля, дитина або підліток) може являти собою суб'єкта, в якого при пухлині відбувається порушення регуляції гена МТК, білка ТіК або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, де така форма пухлини виявлена з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕБА, набору або дослідження). У деяких варіантах реалізації у суб'єкта (наприклад, суб'єкта дитячого віку, наприклад, немовля, дитини або підлітка) підозрюють рак, пов'язаний з ТІК. У деяких варіантах реалізації у суб'єкта (наприклад, суб'єкта дитячого віку, наприклад, немовля, дитини або підлітка) є медична карта (наприклад, на машинозчитуваному носії), в якій зазначено, що у суб'єкта є пухлина з порушенням регуляції гена МТКК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня (ї необов'язково в медичній карті додатково зазначено, що суб'єкту слід проводити лікування з використанням будь-яких композицій, запропонованих у даному описі).
У деяких варіантах реалізації доза у стандартній лікарській формі містить приблизно 2 мг, приблизно 4 мг, приблизно 6 мг, приблизно 8 мг, приблизно 10 мг, приблизно 12 мг, приблизно 14 мг, приблизно 16 мг, приблизно 18 мг, приблизно 20 мг, приблизно 30 мг, приблизно 40 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 150 мг, приблизно 200 мг, приблизно 250 мг, приблизно 300 мг, приблизно 400 мг або приблизно 500 мг сполуки формули (Ї), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації. У деяких варіантах реалізації стандартна лікарська форма з дозою від приблизно 2 мг до приблизно 4 мг призначена для пацієнта віком один місяць. У деяких варіантах реалізації стандартна лікарська форма з дозою від приблизно 6 до приблизно 18 мг (наприклад, приблизно 6 мг, приблизно 8 мг, приблизно 10 мг, приблизно 12 мг, приблизно 14 мг, приблизно 16 мг або приблизно 18 мг) призначена для дитини віком два бо місяці або старше. Дозування, проте, можуть бути різними залежно від вимог пацієнтів, тяжкості стану, який лікують, і застосовуваної сполуки. У деяких варіантах реалізації дозування вводять один раз на день (003) або два рази на день (ВІЮ).
Денне дозування сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації в рідкому складі, такому як описано у даній заявці, може бути різним і знаходиться в широкому діапазоні від 1,0 до 10000 мг на день або більше, або у будь-якому діапазоні між зазначеними значеннями. У випадку перорального введення композиції переважно забезпечені у вигляді таблеток, що містять 0,01,0,05,0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 і 500 міліграмів активного інгредієнта для регулювання дозування відповідно до симптомів пацієнта, якого лікують. Ефективна кількість лікарського засобу зазвичай доставляється в дозуванні від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 1000 мг/кг маси тіла на день або у будь-якому діапазоні між зазначеними значеннями. Діапазон може становити від приблизно 0,5 до приблизно 500 мг/кг маси тіла на день або будь-який діапазон між зазначеними значеннями.
Діапазон може становити від приблизно 1,0 до приблизно 250 мг/кг маси тіла на день або будь- який діапазон між зазначеними значеннями. Діапазон може становити від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/кг маси тіла на день або будь-який діапазон між зазначеними значеннями. В одному з прикладів діапазон може становити від приблизно 0,1 до приблизно 50,0 мг/кг маси тіла на день або будь-яку кількість або діапазон між зазначеними значеннями. В іншому прикладі діапазон може становити від приблизно 0,1 до приблизно 15,0 мг/кг маси тіла на день або будь-який діапазон між зазначеними значеннями. В іншому прикладі діапазон може становити від приблизно 0,5 до приблизно 7,5 мг/кг маси тіла на день або будь-яку кількість або діапазон між зазначеними значеннями. Рідкий склад, такий як запропонований в даному описі, можна вводити за схемою від 1 до 4 разів на день або у вигляді однієї денної дози.
Оптимальні дозування для введення можуть бути легко визначені фахівцями в даній області техніки і можуть бути різними залежно від режиму введення, концентрації препарату, способу введення та стадії хворобливого стану. Крім того, фактори, пов'язані з конкретним пацієнтом, якого лікують, включаючи вік пацієнта, масу тіла, раціон і час уведення, можуть робити необхідним регулювання дозувань.
У деяких варіантах реалізації сполуки і склади, запропоновані в даному описі, вводять відповідно до безперервної 28-денної схеми. Наприклад, один цикл введення включаючи 28 днів безперервного введення. Зазначене введення, наприклад, можна проводити один раз на день або два рази на день.
Фахівцям в даній області техніки буде зрозуміло, що дослідження іп мімо й іп міго з використанням підходящих, відомих і загальноприйнятих клітинних і/або тваринних моделей дозволяють передбачати здатність досліджуваної сполуки виліковувати або попереджати дане порушення.
Фахівцям в даній області техніки також буде зрозуміло, що клінічні випробування людини, включаючи дослідження першого застосування в людини, діапазону дозувань й ефективності, на здорових пацієнтах і/або пацієнтах, що страждають від даного порушення, можна проводити згідно зі способами, добре відомими в області клінічної медицини.
У деяких варіантах реалізації запропоновані способи можна проводити після неефективного проведення хірургічного видалення для пригнічення прогресування фібросаркоми у суб'єкта.
Способи, запропоновані в даному описі, також можна проводити після неефективного проведення хіміотерапії що включає введення щонайменше одного з вінкристину, актиноміцину-ЮО, циклофосфаміду, іфосфаміду, етопозиду, доксорубіцину, для пригнічення прогресування пухлини у суб'єкта. Наприклад, способи, запропоновані в даному описі, можна проводити після неефективного введення щонайменше одного з вінкристину, актиноміцину-О і циклофосфаміду для пригнічення прогресування пухлини у суб'єкта. Способи, запропоновані в даному описі, також можна проводити після неефективного введення щонайменше одного з іфосфаміду та доксорубіцину для пригнічення прогресування пухлини у суб'єкта.
СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ ДИТЯЧОГО РАКОВОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ
КРИСТАЛІЧНОЇ ФОРМИ СПОЛУКИ ФОРМУЛИ (І)
У способах лікування, запропонованих в даному описі, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль можна одержувати у кристалічній формі.
Наприклад, кристалічна форма сполуки формули (І) може включати гідросульфатну сіль сполуки формули (І) у стабільній поліморфній формі, далі називаною кристалічною формою (І-
Н5), яка може бути охарактеризована, наприклад, дифрактограмою рентгенівської дифракції.
-М
Фа, с с
М М о
НМ НО,
С
: ве
Он
І-Н5
Як проілюстровано на ФІГ. 1, у деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) може бути охарактеризована дифрактограмою рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО). ХКРО проводили на рентгенівському дифрактометрі 05000 з джерелом СиКа!, 0,1540562 нм, у вигляді запаяної трубки з гострим фокусом виробництва біетеп5 шляхом сканування зразків від
З до 40 "2--ета з кроком 0,0200 "2--ета та часом кроку 1 секунда. Ефективна швидкість сканування становила 0,0200 "/с при напрузі в інструменті 40 кВ і струмі 40 мА. Зразки аналізували з використанням щілини розбіжності з розміром 2 мм у режимі відображення в наступних експериментальних умовах.
У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 20 характеристичних піків (градуси 28 хз 0,3), перерахованих в таблиці 1.
Таблиця 1
Піки ХЕРО кристалічної форми (І-Н5)
У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 8 характеристичних піків (градуси 289 ж 0,3), що містить піки, які мають відносну інтенсивність, що становить приблизно 1595 або більше, перераховані в таблиці 2.
Зо
Таблиця 2
Піки ХЕРО кристалічної форми (І-Н5) 10,63 27,44 18,37 43,65 19,08 19,60 20,15 25,09 20,61 100,00 21,47 21 23,04 33,01 23,97 38,52
У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 5 характеристичних піків (градуси 289 ж 0,3), що містить піки, які мають відносну інтенсивність, що становить приблизно 2595 або більше, перераховані в таблиці 3.
Таблиця З
Піки ХЕРО кристалічної форми (І-Н5) 10,63 27,44 18,37 43,65 20,61 100,00 23,04 33,01 23,97 38,52
У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 4 характеристичних піка (градуси 29 ж 0,3), що містить піки, які мають відносну інтенсивність, що становить приблизно 3095 або більше, перераховані в таблиці 4.
Таблиця 4
Піки ХЕРО кристалічної форми (І-Н5) 18,37 43,65 20,61 100,00 23,04 33,01 23,97 38,52
У певних варіантах реалізації кристалічна форма (1-Н5) має по суті таку саму дифрактограму ХКРО, що і дифрактограма ХКРО, показана на фігурі 1.
У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції
ХАРО (градуси 260) приблизно при 18,4, 20,6, 23,0 і 24,0. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХЕРО (градуси 26) приблизно при 10,6, 18,4, 206, 23,0 і 24,0. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) приблизно при 10,6, 18,4, 19,1, 20,2, 20,6, 21,5, 23,0 ії 24,0. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) приблизно при 10,6, 15,3, 16,4, 18,4, 19,1, 19,8, 20,2, 20,6, 21,5, 22,0, 23,0, 24,0, 24,4, 25,6, 26,5, 27,5, 28,2, 28,6, 30,8 і 38,5.
У певних варіантах реалізації кристалічна форма (1-Н5) має по суті таку саму дифрактограму ХКРО, що і дифрактограма ХКРО, показана на фігурі 8.
У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 20 характеристичних піків (градуси 28 хз 0,3), перерахованих в таблиці 1.
Таблиця 5
Піки ХКРО кристалічної форми (І-Н5
У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 8 характеристичних піків (градуси 289 ж 0,3), що містить піки, які мають відносну інтенсивність, що становить приблизно 1595 або більше, перераховані в таблиці 6.
Таблиця 6
Піки ХКРО кристалічної форми (І-Н5
У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 5 характеристичних піків (градуси 289 ж 0,3), що містить піки, які мають відносну інтенсивність, що становить приблизно 2595 або більше, перераховані в таблиці 7.
Таблиця 7
Піки ХКРО кристалічної форми (І-Н5
У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО, яка включає щонайменше 4 характеристичних піка (градуси 29 ж 0,3), що містить піки, які мають відносну інтенсивність, що становить приблизно 3095 або більше, перераховані в таблиці 8.
Таблиця 8
Піки ХКРО кристалічної форми (І-Н5
У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції
ХАРО (градуси 260) приблизно при 18,5, 20,7, 23,2 і 24,1. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХЕРО (градуси 28) приблизно при 10,8, 18,5, 20,7, 23,2 і 24,1. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) приблизно при 10,8, 18,5, 19,2, 20,3, 20,7, 21,6, 23,2 і 24,1. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 269) приблизно при 10,8, 15,4, 16,5, 18,5, 19,2, 19,9, 20,3, 20,7, 21,6, 22,2, 23,2, 24,1, 24,5, 25,7, 26,5, 27,6, 28,3, 28,7, 30,9 і 38,6.
У деяких варіантах реалізації з урахуванням дифрактограм ХКРО, що наведені на ФІГ. 1 їі 29, кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками ХЕРО (градуси 26), показаними в таблиці 9.
Таблиця 9
Піки ХКРО кристалічної форми (І-Н5 11112356 1771111111111214? 771 |1111009.77 | 2752
У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції
ХЕРО (градуси 298) при 18,4:20,2, 20,7250,2, 23,150,2 і 24,0-0,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) при 10,750,2, 18,420,2, 20,7-0,2, 23,130,2 і 24,050,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) при 10,750,2, 18,4:20,2, 19,250,2, 20,250,2, 20,7520,2, 21,5:20,2, 23,130,2 і 24,030,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) при 10,750,2, 15,3:20,2, 16,5:-0,2, 18,4:50,2, 19,220,2, 19,9-0,2, 20,2520,2, 20,7-0,2, 21,550,2, 22,130,2, 23,130,2, 24,050,2, 24,4520,2, 25,60 2, 26,5:20,2, 27,6:50,2, 28,250,2, 28,70,2, 30,6:0,2 і 38,5:0,2.
Слід розуміти, що значення 2-тета на дифрактограмах рентгенівської порошкової дифракції кристалічної форми (І-Н5) можуть незначно різнитися на різних приладах і також залежно від різної підготовки зразків і відмінностей між партіями, і, таким чином, зазначені значення не слід розглядати як абсолютні. Також слід розуміти, що відносна інтенсивність піків може бути різною залежно від ефектів орієнтації, таким чином, значення інтенсивності, зазначені для профілю
ХЕРОБ, включені в даний опис, є ілюстративними, й їх не слід використовувати для абсолютного порівняння. Відповідно, слід розуміти, що фраза «по суті така сама дифрактограма ХКРО, що показана на фігурі 1 або фігурі 8» означає, що з метою порівняння присутнє щонайменше 90965 піків, показаних на фігурі 1 або фігурі 8. Слід розуміти, що відносні положення піків можуть відрізнятися на х 0,3 градуса від положень піків, показаних на фігурі 1 або фігурі 8. Крім того, слід розуміти, що з метою порівняння допускаються деякі відхилення інтенсивності піків від тих, що показані на фігурі 1 і фігурі 8.
На ФІГ. 2 проілюстровані профілі, отримані в синхронному термогравіметричному/диференціальному термічному аналізаторі (ТГ/ДТА), кристалічної форми (І-Н5) відповідно до одного з варіантів реалізації. Для аналізу зважували приблизно 5 мг кристалічної форми (І-Н5) у відкритому алюмінієвому тиглі та поміщали в синхронний термогравіметричний/диференціальний термічний аналізатор (ТГ/ДТА) і витримували при кімнатній температурі. Потім нагрівали зразок зі швидкістю 107 Цельсію/хв від 257 Цельсію до 300" Цельсію, у цей час відзначали зміну маси зразка, а також різні термічні явища. В якості газу для продувки використовували азот з витратою 100 см3/хв. На профілі ТГ/ДТА кристалічної форми (І-Н5) показане початкове зниження маси на 0,895 від 27,47 Цельсію до 182,4" Цельсію, після чого відбувається зниження маси на 4,995 на кривій ТГ від 182,47 Цельсію до 225,07
Цельсію, що також видно як ендотермічний пік на кривій ДТА. Зазначене зниження маси може відповідати розкладанню матеріалу.
На ФІГ. З проілюстрований профіль диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) кристалічної форми (І-Н5) відповідно до одного з варіантів реалізації. Аналіз ДСК зразка проводили на диференціальному скануючому калориметрі беїко 05026200 (обладнаному холодильником). Зважували приблизно 5 мг кристалічної форми (І-Н5) в алюмінієвому тиглі для
ДСК їі негерметично закривали перфорованою алюмінієвою кришкою. Потім тигель зі зразком поміщали в Зеіко 0506200 (обладнаний холодильником), охолоджували і витримували при 25"
Цельсію. Після досягнення стійкого теплового потоку зразок і стандарт нагрівали до 270"
Цельсію зі швидкістю сканування 10" Цельсію/хв, відслідковуючи підсумковий тепловий потік. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має термограму ДСК, по суті таку як показано на фігурі 3. При використанні в даному описі «по суті такий, як показано на фігурі 3»
Зо означає, що температури ендотермічного явища, показаного на фігурі З, можуть відрізнятися приблизно на ж 57С.
Як показано на ФІГ. 3, на термограмі ДСК кристалічної форми (І-Н5) показана невелика ендотермічна зміна базової лінії від 122,97 Цельсію до 152,87 Цельсію, наступний гострий ендотермічний пік, що відповідає плавленню кристалічної форми (І-Н5), який починається при температурі плавлення 190,87 Цельсію, що має пікову температуру плавлення 197,97 Цельсію та теплоту плавлення 2,415 мВт. Фазовий перехід після ендотермічного піка плавлення може бути викликаний розкладанням розплавленої кристалічної форми (І-Н5Б).
На ФІГ. 4А і 4В проілюстровані зображення поляризаційної світлової мікроскопії (РІМ) кристалічної форми (І-Н5) в (А) неполяризованому та (В) поляризованому світлі згідно з деякими варіантами реалізації. Наявність кристалічності (подвійна променезаломлюваність) визначали на поляризаційному мікроскопі ОіІутрихє ВХ50, обладнаному камерою Моїїс, за допомогою програмного забезпечення захоплення зображення (Моїїс Ітаде5 Ріиз 2.0). Всі зображення одержували за допомогою об'єктива 20х. Кристалічна форма (І-Н5) характеризувалася подвійною променезаломлюваністю при дослідженні у поляризованому світлі, при цьому була відсутня чітка морфологія або агломерати.
На ФІГ. 5 проілюстрований профіль ізотерми динамічної сорбції пари (ДСП) кристалічної форми (І-Н5) відповідно до одного з варіантів реалізації. Для вимірювання ДСП зразок кристалічної форми (І-Н5) піддавали циклічному впливу в мінливих умовах вологості для визначення його гігроскопічності. Зразок аналізували в системі вимірювання поверхневих параметрів ОМУ5-1, вбудованої в систему динамічної сорбції пари. Приблизно 10 мг кристалічної форми (І-Н5) поміщали у пористий тигель для сорбційних ваг і поміщали на ваги для вимірювання динамічної сорбції пари, вбудованих у систему вимірювання поверхневих параметрів. Дані збирали з 1-хвилинними інтервалами. В якості газу-носія використовували азот. Зразок кристалічної форми (І-Н5) обробляли в умовах поступового підвищення відносної вологості (відн.вол.) від 20 до 9095 з кроком 1095, витримуючи зразок на кожній стадії до досягнення стійкої маси (99,595 завершення стадії). Після завершення циклу сорбції зразок сушили за допомогою тієї самої процедури, але відн.вол. зменшували до 095, і в остаточному підсумку доводили до початкового значення 2095 відн.вол. Будували графік зміни маси під час циклів сорбції/десорбції, це дозволяло визначати гігроскопічні характеристики зразка. бо Як показано на ФІГ. 5, кристалічна форма (І-Н5) імовірно є негігроскопічною. Спостерігали невелике збільшення маси приблизно на 1,795 в діапазоні від 095 до 9095 відн.вол. під час циклу сорбції. Крім того, між циклами сорбції та десорбції спостерігали вкрай незначний гістерезис.
Дифрактограма ХКРО кристалічної форми (І-Н5) після аналізу ДСП (не показана) схожа на дифрактограму ХЕРО перед ДСП, показану на ФІГ. 1 або ФІГ. 29, це вказує на відсутність змін кристалічної форми (І-Н5) під час ДСП.
На ФІГ. 6 проілюстрований профіль інфрачервоної (ІЧ) спектроскопії кристалічної форми (І-
Н5) сполуки формули (І) відповідно до одного з варіантів реалізації. ІЧ спектроскопію проводили на спектрометрі ВгиКег АГРНА Р. Достатню кількість кристалічної форми (І-Н5) поміщали в центр пластинки для спектрометра й одержували спектр пропущення з роздільністю 4 см", фонове сканування включало 16 сканів, сканування зразка включало 16 сканів, дані збирали від 4000 см" до 400 см". Спостережуваний ІЧ спектр кристалічної форми (І-Н5) показаний на ФІГ. б.
Кристалічна форма (І-Н5) має ряд властивостей, які зненацька дають їй переваги у порівнянні з аморфною формою гідросульфату (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (АМ(Н5Б)). Наприклад, кристалічна форма (І-Н5) має властивості, які спрощують її одержання та виготовлення комерційного продукту. Як показано у прикладі 8, кристалічна форма (І-Н5) має поліпшені властивості текучості у порівнянні з аморфним АФІ (АМ(Н5)), що підтверджується індексами
Карра та Хауснера. Наприклад, кристалічна форма (І-Н5) має значення індексу Карра більше 20905. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має відношення Хауснера менше ніж 1,35 (наприклад, значення від приблизно 1,26 до приблизно 1,34). Відмінності властивостей текучості можуть зробити розробку твердої пероральної форми для аморфного АФІ більше важкою у порівнянні з кристалічним АФІ.
Для кристалічної форми (І-Н5) також підтверджена поліпшена стабільність у дослідженні прискореного зістарювання, яке проводили у пакеті з ПЕНЩ при 40 "С/7595 відн.вол. протягом п'яти тижнів. Незважаючи на те, що під час дослідження ні в АМ(Н5), ні у кристалічній формі (І-
Н5) не відбувалися значні зміни рівня хімічних домішок, в дослідженні було показано, що кристалічна форма (І-Н5) має стабільні фізико-хімічні властивості. Аморфний АФІ, з іншого боку, перетворювався у кристалічну форму, по суті схожу з кристалічною формою (І-Н5), згідно з
Зо даними ХКРО, ДСК, ТГА, КЕ ї поляризаційної світлової мікроскопії. Крім того, аморфний АФІ перетворювався в агломерований порошок з погіршеними властивостями текучості під час дослідження стабільності. Зазначені зміни фізичних властивостей сполуки, включаючи перетворення аморфного порошку в кристалічну речовину й/або агломерований порошок зі зниженою текучістю при зберіганні, можуть зробити практично неможливим одержання твердої пероральної лікарської форми на основі аморфної сполуки для застосування пацієнтом.
Властивості, спостережувані для кристалічної форми (І-Н5), проте, відповідають бажаним властивостям комерційного продукту, включаючи наявність стабільної фізичної та хімічної структури.
Кристалічна форма (І-Н5), як було відзначено вище, є негігроскопічною. При використанні в даному описі «негігроскопічний» відноситься до сполуки, в якої приріст маси становить менше ніж 295 після витримування при 25 "С і 8095 відн.вол. протягом 24-48 годин (див., наприклад, приклад 10). Проте, було показано, що сполука АМ(Н5) розпливається при впливі вологи. З урахуванням цієї тенденції використання сполуки АМ(Н5) зажадає значної обережності при ставленні під час зберігання та виготовлення для запобігання зазначених змін форми, у той самий час при виготовленні АФІ з кристалічної форми (І-Н5) такі запобіжні заходи не будуть потрібні. Можна чекати, що зазначена стабільність до дії вологи також поширюється на будь-які тверді пероральні лікарські продукти, отримані з використанням кристалічної форми (І-Н5Б).
Нарешті, кристалічна форма (І-Н5) забезпечує значно поліпшений склад домішок у порівнянні з аморфним АФІ . Можливість контролювання складу домішок важлива для безпеки пацієнта, розробки відтвореного способу одержання та задоволення вимог регулювальних органів перед використанням у людини.
Сполуки, запропоновані в даному описі, включаючи (5)-М-(5-((А)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід (формула (І)) й її фармацевтично прийнятні солі, наприклад, гідросульфатну сіль, і на додаток нову кристалічну форму гідросульфатної солі (кристалічна форма (І-Н5)), інгібують протеїнтирозинкінази сімейства ТІК, і сполуку, гідросульфатну сіль та її кристалічну форму можна застосовувати для лікування болю, запалення, раку та певних інфекційних захворювань.
Необмежуючі приклади доз кристалічної форми (І-Н5) або сполуки формули (І) або її солі, такої як гідросульфатна сіль (наприклад, див. приклад 14А у патенті США Мо8513263), які можна 60 вводити суб'єкту дитячого віку (згідно з будь-яким способом або застосуванням, описаним у даній заявці), описані у даній заявці. Необмежуючі приклади частоти введення кристалічної форми (І-Н5) або сполуки формули (І) або її солі, такої як гідросульфатна сіль (наприклад, див. приклад 14А у патенті США Мо8513263), суб'єкту дитячого віку (які можна використовувати у будь-якому способі або застосуванні, описаному в даній заявці) описані у даній заявці.
Також в даному описі запропонований спосіб лікування захворювань або медичних станів у суб'єкта дитячого віку, що потребує цього, де зазначене захворювання або стан може бути вилікуване інгібітором ТтКА і/або Т/КкВ (наприклад, рак, пов'язаний з ТІК), який включає введення зазначеному суб'єкту кристалічної форми (І-Н5) або сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, такої як гідросульфатна сіль (наприклад, див. приклад 14А у патенті США
Мо8513263), в кількості, яка є ефективною для лікування або попередження зазначеного порушення.
Кристалічну форму (І-Н5) або сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, таку як гідросульфатна сіль (наприклад, див. приклад 14А у патенті США Мо8513263), можна застосовувати в комбінації з одним або більше додатковими лікарськими засобами, які мають такий самий або відмінний механізм дії. Зазначене комбіноване лікування можна проводити шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення окремих компонентів у способі лікування. Приклади включають протизапальні сполуки, стероїди (наприклад, дексаметазон, кортизон і флутиказон), знеболюючі, такі як НПЗЗ (наприклад, аспірин, ібупрофен, індометацин і кетопрофен) й опіоїди (такі як морфін), і хіміотерапевтичні агенти.
В області медичної онкології звичайною практикою є використання комбінації різних форм способів лікування для лікування кожного пацієнта дитячого віку, що має рак. У медичній онкології інший(-ї компонент(-и) зазначеного комбінованого лікування, крім композицій, запропонованих в даному описі, може(-уть) являти собою, наприклад, хірургію, променеву терапію, хіміотерапію, використання інгібіторів сигнальної трансдукції та/"або моноклональних антитіл.
Відповідно, кристалічну форму (І-Н5) можна вводити в комбінації з одним або більше агентами, вибраними з інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, антисенсових ДНК або РНК, інтеркаляційних антибіотиків, інгібіторів факторів росту, інгібіторів сигнальної трансдукції, інгібіторів клітинного циклу, інгібіторів ферментів, модуляторів ретиноїдних
Зо рецепторів, інгібіторів протеасоми, інгібіторів топоіїзомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антигормонів, інгібіторів ангіогенезу, цитостатичних агентів, антиандрогенів, антитіл спрямованої дії, інгібіторів НМО-СоА редуктази й інгібіторів пренілпротеїн-трансферази.
Слід розуміти, що кристалічна форма (І-Н5) містить два центри асиметрії та, таким чином, може бути отримана та виділена у вигляді суміші ізомерів, такій як рацемічна або діастереомерна суміш, або в енантіомерно чистій формі. Якщо стереохімія позначена жирним клином або пунктирною лінією, що визначає конкретну конфігурацію, то зазначений стереоізомер позначений та визначений відповідним чином.
Кристалічну форму (І-Н5) можна вводити будь-яким зручним способом, наприклад, у шлунково-кишковий тракт (наприклад, ректально або перорально), у ніс, легені, м'язи або судини, або чрезшкірно, або на шкіру. Кристалічну форму (І-Н5) можна вводити у будь-якій підходящій для введення формі, наприклад, у вигляді таблеток, порошків, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, складів для розпилення, супозиторіїв, гелів, емульсій, пластирів і т.д. Зазначені композиції можуть містити компоненти, традиційні для фармацевтичних препаратів, наприклад, розріджувачі, носії, модифікатори рнН, підсолоджувачі, наповнювачі та додаткові активні агенти. Якщо бажане парентеральне введення, композиції повинні бути стерильними і мати форму розчину або суспензії, що підходить для ін'єкції або інфузії.
СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ ДИТЯЧОГО РАКОВОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ
КОМПОЗИЦІЇ, ЩО МІСТИТЬ СПОЛУКУ ФОРМУЛИ (І)
У способах лікування, запропонованих в даному описі, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль можна одержувати у вигляді фармацевтичної композиції.
Фармацевтичні композиції можуть включати сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або їх комбінації, і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або їх комбінацію як активний інгредієнт, можуть бути отримані шляхом ретельного перемішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або їх комбінації з фармацевтично прийнятним носієм згідно з традиційними способами одержання фармацевтичних складів. Носій може мати різноманітні форми залежно від бажаного способу введення (наприклад, перорального, парентерального). Тверді пероральні препарати можуть містити покриття з речовин, таких як цукри, або кишковорозчинні покриття для модуляції основного місця бо всмоктування. Для парентерального введення носій, як правило, складається зі стерильної води, і для збільшення розчинності сполуки або збереження, або збільшення стабільності розчину можна додавати інші інгредієнти. Ін'єкційні суспензії або розчини також можна одержувати із застосуванням водних носіїв разом з відповідними добавками. Рідкі склади, запропоновані в даному описі, можна вводити різними способами, включаючи пероральне введення, інтраназальне введення та введення через трубку для ентерального харчування або гастростомічну трубку (наприклад, через еюнальну трубку).
Також в даному описі запропоновані фармацевтичні композиції, які містять кристалічну форму (І-Н5). Для одержання фармацевтичних композицій, запропонованих в даному описі, кристалічну форму (І-Н5) в якості активного інгредієнта ретельно перемішують з фармацевтично носієм згідно з традиційними способами одержання фармацевтичних складів, де зазначений носій може мати різноманітні форми залежно від типу препарату, бажаного для введення, наприклад, перорального або парентерального, наприклад, внутрішньом'язового.
Для одержання композицій у вигляді пероральної лікарської форми можна застосовувати будь- які звичайні фармацевтичні середовища. Для твердих пероральних препаратів, таких як, наприклад, порошки, капсули, капсулоподібні таблетки, желатинові капсули і таблетки, підходящі носії та добавки включають крохмалі, цукри, розріджувачі, гранулюючі агенти, змазуючі агенти, зв'язуючі агенти, розпушувачі та т.д. Підходящі зв'язуючі агенти включають без обмежень крохмаль, желатин, природні цукри, такі як глюкоза або бета-лактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, природні та синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, трагакант, або олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію та т.д.
Розпушувачі включають без обмежень крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь та т.д.
У деяких варіантах реалізації на таблетки і капсули стандартними способами може бути нанесене покриття з цукру або кишковорозчинне покриття. У випадку парентеральних препаратів носій може містити стерильну воду, при цьому можуть бути включені й інші інгредієнти, наприклад, необхідні для збільшення розчинності або консервації. Також можна одержувати ін'єкційні суспензії у цьому випадку можна застосовувати відповідні рідкі носії, суспендуючі агенти і т.д. Фармацевтичні композиції, запропоновані в даному описі, можуть містити в одному стандартному дозуванні, наприклад, у таблетці, капсулі, порошку, ін'єкції, чайній ложці та т.д., кількість активного інгредієнта, необхідну для доставки ефективної дози, такої як описано вище.
Фармацевтичні композиції, запропоновані в даному описі, можуть містити в одному стандартному дозуванні, наприклад, у таблетці, капсулі, суспензії, розчині, сашете для повторного розчинення, порошку, в.в. ін'єкції, супозиторії, під'язиковій/трансбукальній плівці, чайній ложці та т.д., дозу приблизно 0,1-1000 мг або у будь-якому діапазоні між зазначеними значеннями, і можуть вводитися в дозуванні приблизно 0,01-300 мг/кг/день або у будь-якому діапазоні між зазначеними значеннями, переважно приблизно 0,5-50 мг/кг/день або у будь- якому діапазоні між зазначеними значеннями. У деяких варіантах реалізації фармацевтичні композиції, запропоновані в даному описі, містять у стандартній лікарській формі від приблизно 25 мг до приблизно 500 мг сполуки, запропонованої в даному описі (наприклад, від приблизно 25 мг до приблизно 400 мг, від приблизно 25 мг до приблизно 300 мг, від приблизно 25 мг до приблизно 250 мг, від приблизно 25 мг до приблизно 200 мг, від приблизно 25 мг до приблизно 150 мг, від приблизно 25 мг до приблизно 100 мг, від приблизно 25 мг до приблизно 75 мг, від приблизно 50 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 100 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 150 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 200 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 250 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 300 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 400 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 50 до приблизно 200 мг, від приблизно 100 до приблизно 250 мг, від приблизно 50 до приблизно 150 мг). У деяких варіантах реалізації фармацевтичні композиції, запропоновані в даному описі, містять в одному стандартному дозуванні приблизно
БО 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 150 мг, приблизно 200 мг, приблизно 250 мг, приблизно 300 мг, приблизно 400 мг або приблизно 500 мг сполуки, запропонованої в даному описі. Проте, дозування можуть відрізнятися залежно від вимог пацієнтів, тяжкості стану, який лікують, і застосовуваної сполуки. У деяких варіантах реалізації дозування вводять один раз на день (003) або два рази на день (ВІЮ).
У деяких варіантах реалізації зазначені композиції мають форму стандартних лікарських форм, таких як таблетки, пігулки, капсули, порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії, дозовані аерозолі або рідкі склади для розпилення, краплі, ампули, автодозуючі пристрої або супозиторії; для перорального, парентерального, інтраназального, під'язикового або ректального введення, або введення шляхом інгаляції або інсуфляції. В якості бо альтернативи композиція може бути забезпечена у формі, що підходить для введення раз на тиждень або раз на місяць, наприклад, нерозчинна сіль активної сполуки, така як деканоатна сіль, може бути призначена для забезпечення препарату у вигляді депо для внутрішньом'язової ін'єкції. Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, сполуку формули (ЇЇ), її фармацевтично прийнятну сіль, кристалічну форму (І-Н5) або їх комбінацію змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, з традиційними інгредієнтами для одержання таблеток, таких як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, фосфат дикальція або камеді, й іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад, з водою, для одержання твердої попередньої композиції, що містить гомогенну суміш сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі, кристалічної форми (І-Н5) або їх комбінації.
Якщо зазначені попередні композиції описані як гомогенні, це означає, що активний агент рівномірно розподілений за композицією, в результаті чого композиція може бути легко розділена на лікарські форми описаного вище типу, що мають однакову ефективність, які містять від 0,1 до приблизно 1000 мг активного інгредієнта, запропонованого в даному описі, або будь-яку кількість або діапазон між зазначеними значеннями. На таблетки або пігулки, що містять нову композицію, можна наносити покриття, або їх можна обробляти іншим способом для забезпечення лікарської форми, що має перевагу тривалої дії. Наприклад, таблетка або пігулка може містити компоненти внутрішнього дозування та зовнішнього дозування, причому останній утворює оболонку навколо першого. Два компоненти можуть бути розділені кишковорозчинним шаром, який служить для протистояння розкладанню в шлунку та забезпечує проходження внутрішнього компонента у недоторканому вигляді у дванадцятипалу кишку або його відстрочене вивільнення. Для зазначених кишковорозчинних шарів або оболонок можна використовувати різні матеріали, і зазначені матеріали включають ряд полімерних кислот і такі матеріали, як шелак, цетиловий спирт й ацетат целюлози.
Сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль, кристалічну форму (І-Н5) або їх комбінацію можна вводити в інтраназальній формі за рахунок місцевого використання підходящих інтраназальних наповнювачів або у вигляді черезшкірних пластирів, добре відомих фахівцям в даній області техніки. Для введення за допомогою системи черезшкірної доставки, мабуть, введення дозування згідно зі схемою введення повинно бути безперервним, а не переривчастим.
Зо Для одержання фармацевтичних композицій, запропонованих у даній заявці, сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль, кристалічну форму (І-Н5) або їх комбінацію як активний інгредієнт ретельно змішують з фармацевтичним носієм згідно з традиційними техніками одержання фармацевтичних складів, де зазначений носій може мати різноманітні форми залежно від бажаного типу препарату, що вводиться (наприклад, перорального або парентерального). Підходящі фармацевтично прийнятні носії добре відомі в даній області техніки. Опис деяких із зазначених фармацевтично прийнятних носіїв можна знайти в Те
Напароок ої РНаптасешііса! Ехсірієпіїх, опублікованій Американською фармацевтичною асоціацією та фармацевтичним товариством Великобританії.
Способи одержання фармацевтичних композицій описані у численних публікаціях, таких як
Ріпаптасешіса! Юозаде Еопте: Табієї5, бесопа Еаййоп, Вемізей апа Ехрапаєд, тому 1-3, за редакцією Гіерегтап еї аї; Рпаптасешіса! бозаде ЕРогтв: Рагепівга! Меадісаїййоп5, тому 1-2, за редакцією Амі5 еї аї; ії Рнаптасешіса! бозаде Еоптв: Оізрегзе бЗузіетв, тому 1-2, за редакцією
Пебрегтанп еї аї; опубліковані Магсеї! Оеккег, Іпс.
СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ ДИТЯЧОГО РАКОВОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ
РІДКОГО СКЛАДУ СПОЛУКИ ФОРМУЛИ (І)
Для способів лікування запропонованих в даному описі, сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінації можуть бути забезпечені у вигляді рідкого складу.
У даному описі запропонований рідкий склад, що включає агент, який збільшує розчинність, і (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М ува; - а
М М о нн ру М ; с он (І)
її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію.
У деяких варіантах реалізації сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація може міститись в рідкому складі в кількості від приблизно 0,5 мас.9о до приблизно 7 мас.в, від приблизно 1 мас.9о до приблизно З мас.9»5 або від приблизно 1,5 мас.9о до приблизно 2,5 мас.95. Наприклад, сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація може міститись в рідкому складі в кількості приблизно 0,5 мас.95, 1 мас.9о, 2 мас.9У5, З мас.9б, 4 мас.ую, 5 мас.бо, б мас.ую або приблизно 7 мас.9о. У деяких варіантах реалізації сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація може міститись в рідкому складі в кількості приблизно 2 мас.9б.
У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації становить від приблизно 5 мг/мл до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл або від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл у рідкому складі. Наприклад, сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація може мати концентрацію приблизно 5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл або приблизно 50 мг/мл у рідкому складі. У деяких варіантах реалізації сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація може міститись в концентрації приблизно 20 мг/мл у рідкому складі.
Склади, запропоновані в даному описі, можуть включати агент, що збільшує розчинність, дія якого полягає у збільшенні розчинності сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації. Агент, що збільшує розчинність, такий як запропонований в даному описі, являє собою полярну органічну сполуку, що містить одну або більше гідроксильних груп. Агент, що збільшує розчинність, також може забезпечувати підвищену концентрацію сполуки формули (І) (наприклад, вільної основи) у водному розчині у порівнянні з рівнем розчинення сполуки формули (І) у водній фазі в схожому діапазоні рН під час відсутності агента, що збільшує розчинність. Агент, що збільшує розчинність, може включати, наприклад, циклодекстрин, гліколь, гліцерин, поліетиленгліколь, самоемульгуючі системи доставки лікарських речовин (ЗЕБОЗ) або їх комбінацію.
У деяких варіантах реалізації циклодекстрин може включати а-циклодекстрин, похідну |Д- циклодекстрину, похідну б-циклодекстрину, у-циклодекстрин або комбінацію їх похідних.
Зо Наприклад, агент, що збільшує розчинність, може включати циклодекстрин. Агент, що збільшує розчинність, може включати похідну В-циклодекстрину, у-циклодекстрин або їх суміш.
Наприклад, агент, що збільшує розчинність, може включати гідроксіалкіл-у-циклодекстрин. У деяких варіантах реалізації агент, що збільшує розчинність, включає В-циклодекстрин, включаючи щонайменше одне з гідроксіалкіл-В-дциклодекстрину (наприклад, гідроксипропіл-р- циклодекстрину) або простого сульфоалкілового ефіру В-циклодекстрину (наприклад, простого сульфобутилового ефіру В-циклодекстрину). Наприклад, агент, що збільшує розчинність, може включати гідроксипропіл-В-дциклодекстрин. У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою САМАБОЇФ МУ7 НР (гідроксипропіл-В-циклодекстрин). У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою КІЕРТОБЕФ НР (гідроксипропіл-В-циклодекстрин). У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою САМАМАХФ МУ7 (В-циклодекстрин). У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою САРТІЗОЇ Ф (простий сульфоалкіловий ефір |ДВ- циклодекстрину). У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою САМАБОЇ Ф М/7 М (метил-В-циклодекстрин). У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою САМАБОЇ Ф
МІ8 НР (гідроксипропіл-у-циклодекстрин). У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою САМАМАХФ МуУв (у-циклодекстрин). У деяких варіантах реалізації циклодекстрин являє собою САМАМАХФФ Мб (а-циклодекстрин).
ЗЕБО5 являють собою ізотропні суміші олій, поверхнево-активних речовин, розчинників і співрозчинників/поверхнево-активних речовин, які можна застосовувати для збільшення перорального всмоктування лікарських сполук з високою ліпофільністю. Див., наприклад, Тагагїе,
В. єї аї., Несепі Раїепів оп Огид ОеїЇїмегу б Готтшиіайноп (2014) Мої. 8.
У деяких варіантах реалізації молекула полі(етиленгліколю) являє собою лінійний полімер.
Молекулярна маса лінійного ПЕГ може становити від приблизно 1000 Да до приблизно 100000
Да. Наприклад, лінійний ПЕГ, застосовуваний у даному винаході, може мати молекулярну масу приблизно 100000 Да, 95000 Да, 90000 Да, 85000 Да, 80000 Да, 75000 Да, 70000 Да, 65000 Да, 60000 Да, 55000 Да, 50000 Да, 45000 Да, 40000 Да, 35000 Да, 30000 Да, 25000 Да, 20000 Да, 15000 Да, 10000 Да, 9000 Да, 8000 Да, 7000 Да, 6000 Да, 5000 Да, 4000 Да, 3000 Да, 2000 Да або 1000 Да. У деяких варіантах реалізації молекулярна маса лінійного ПЕГ становить від приблизно 1,000 Да до приблизно 50000 Да. У деяких варіантах реалізації молекулярна маса лінійного ПЕГ становить від приблизно 1,000 Да до приблизно 40,000 Да. У деяких варіантах бо реалізації молекулярна маса лінійного ПЕГ становить від приблизно 5,000 Да до приблизно
40000 Да. У деяких варіантах реалізації молекулярна маса лінійного ПЕГ становить від приблизно 5000 Да до приблизно 20000 Да.
У деяких варіантах реалізації молекула полі(етиленгліколю) являє собою розгалужений полімер. Молекулярна маса розгалуженого ПЕГ може становити від приблизно 1000 Да до приблизно 100000 Да. Наприклад, розгалужений ПЕГ, застосовуваний у даному винаході, може мати молекулярну масу приблизно 100000 Да, 95000 Да, 90000 Да, 85000 Да, 80000 Да, 75000
Да, 70000 Да, 65000 Да, 60000 Да, 55000 Да, 50000 Да, 45000 Да, 40000 Да, 35000 Да, 30000 Да, 25000 Да, 20000 Да, 15000 Да, 10000 Да, 9000 Да, 8000 Да, 7000 Да, 6000 Да, 5000 Да, 4000 Да, 3000 Да, 2000 Да та 1000 Да. У деяких варіантах реалізації молекулярна маса розгалуженого
ПЕГ становить від приблизно 1000 Да до приблизно 50000 Да. У деяких варіантах реалізації молекулярна маса розгалуженого ПЕГ становить від приблизно 1000 Да до приблизно 40000
Да. У деяких варіантах реалізації молекулярна маса розгалуженого ПЕГ становить від приблизно 5000 Да до приблизно 40000 Да. У деяких варіантах реалізації молекулярна маса розгалуженого ПЕГ становить від приблизно 5000 Да до приблизно 20000 Да.
У деяких варіантах реалізації агент, що збільшує розчинність, може міститись в рідкому складі в кількості від приблизно 5 мас.9о до приблизно 35 мас.9о, від приблизно 10 мас. до приблизно 25 мас.9о, від приблизно 10 мас.9уо до приблизно 20 мас.95 або від приблизно 13 мас.уо до приблизно 17 мас.9о. Наприклад, агент, що збільшує розчинність, може міститись в кількості приблизно 5 мас.9У5, 7 мас.95, 10 мас.9У5, 13 мас.9о, 15 мас.9ю, 17 мас.95, 20 мас.9в, 23 мас.9в, 26 мас.95, 30 мас.9ую або приблизно 35 мас.95. У деяких варіантах реалізації агент, що збільшує розчинність, міститься в рідкому складі в кількості 15 мас.9р.
Буфер можна додавати до рідкого складу для регулювання рН складу до бажаного значення. У деяких варіантах реалізації буфер можна додавати в такій кількості, щоб доводити рН складу до значення від приблизно 2 до приблизно 7, від приблизно 2,5 до приблизно 5,5 або від приблизно З до приблизно 4. Наприклад, буфер можна додавати в такій кількості, щоб доводити рН складу до значення приблизно 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0 або приблизно 7,0.
У деяких варіантах реалізації буфер можна додавати в такій кількості, щоб доводити рН складу до значення приблизно 3,5. У деяких варіантах реалізації буфер включає цитратний буфер, лактатний буфер, фосфатний буфер, малеатний буфер, тартратний буфер, сукцинатний буфер,
Зо ацетатний буфер або їх комбінацію. У деяких варіантах реалізації буфер включає лактат літію, лактат натрію, лактат калію, лактат кальцію, фосфат літію, фосфат натрію, фосфат калію, фосфат кальцію, малеат літію, малеат натрію, малеат калію, малеат кальцію, тартрат літію, тартрат натрію, тартрат калію, тартрат кальцію, сукцинат літію, сукцинат натрію, сукцинат калію, сукцинат кальцію, ацетат літію, ацетат натрію, ацетат калію, ацетат кальцію або їх комбінації. У деяких варіантах реалізації буфер являє собою цитратний буфер. Наприклад, цитратний буфер може включати щонайменше одне з моногідрату цитрату літію, моногідрату цитрату натрію, моногідрату цитрату калію, моногідрату цитрату кальцію, дигідрату цитрату літію, дигідрату цитрату натрію, дигідрату цитрату калію, дигідрату цитрату кальцію, тригідрату цитрату літію, тригідрату цитрату натрію, тригідрату цитрату калію, тригідрату цитрату кальцію, тетрагідрату цитрату літію, тетрагідрату цитрату натрію, тетрагідрату цитрату калію, тетрагідрату цитрату кальцію, пентагідрату цитрату літію, пентагідрату цитрату натрію, пентагідрату цитрату калію, пентагідрату цитрату кальцію, гексагідрату цитрату літію, гексагідрату цитрату натрію, гексагідрату цитрату калію, гексагідрату цитрату кальцію, гептагідрату цитрату літію, гептагідрату цитрату натрію, гептагідрату цитрату калію, гептагідрату цитрату кальцію або їх суміші. Буфер може включати моногідрат цитрату натрію, моногідрат цитрату калію, моногідрат цитрату кальцію, дигідрат цитрату натрію, дигідрат цитрату калію, дигідрат цитрату кальцію, тригідрат цитрату натрію, тригідрат цитрату калію, тригідрат цитрату кальцію, тетрагідрат цитрату натрію, тетрагідрат цитрату калію, тетрагідрат цитрату кальцію, пентагідрат цитрату натрію, пентагідрат цитрату калію, пентагідрат цитрату кальцію, гексагідрат цитрату натрію, гексагідрат цитрату калію, гексагідрат цитрату кальцію, гептагідрат цитрату натрію, гептагідрат цитрату калію або гептагідрат цитрату кальцію. У деяких варіантах реалізації буфер включає дигідрат цитрату натрію.
У деяких варіантах реалізації буфер міститься в рідкому складі в кількості від приблизно 0,1 мас. до приблизно 5 мас.95, від приблизно 0,3 мас.95 до приблизно 4 мас.95, від приблизно 0,5 мас. до приблизно 3,5 мас.9о, від приблизно 0,6 мас.9о до приблизно З мас.9б, від 0,7 мас.9о до приблизно 2,5 мас.95, від приблизно 0,7 мас.9о до приблизно 2,0 мас.9о або від приблизно 0,7 мас. до приблизно 1,5 мас.95. Наприклад, буфер може міститись в рідкому складі в кількості приблизно 0,1 мас.95, 0,3 мас.9У5, 0,5 мас.9У5, 0,7 мас.Ую, 0,9 мас.9Ую, 1,1 мас.9У5, 1,5 мас.9б5, 2,0 мас.У5, 2,5 мас.9У5, 3,0 мас.9Ую, 3,5 мас.9уо, 4,0 мас.уюо або приблизно 5 мас.9У5. У деяких бо варіантах реалізації буфер міститься в рідкому складі в кількості приблизно 0,9 мас.9б5.
рН рідкого складу можна доводити до бажаного значення. У деяких варіантах реалізації рН складу можна доводити до значення від приблизно 2 до приблизно 7, від приблизно 2,5 до приблизно 5,5 або від приблизно З до приблизно 4. Наприклад, рН складу можна доводити до значення приблизно 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0 або приблизно 7,0. У деяких варіантах реалізації РН складу доводять до значення приблизно 3,5. У деяких із зазначених варіантів реалізації, де рН рідкого складу доводять до бажаного значення, рідкий склад включає основу.
У деяких варіантах реалізації основа вибрана з цитрату, лактату, фосфату, малеату, тартрату, сукцинату, ацетату, карбонату, гідроксиду або їх комбінації. У деяких варіантах реалізації основа включає лактат літію, лактат натрію, лактат калію, лактат кальцію, фосфат літію, фосфат натрію, фосфат калію, фосфат кальцію, малеат літію, малеат натрію, малеат калію, малеат кальцію, тартрат літію, тартрат натрію, тартрат калію, тартрат кальцію, сукцинат літію, сукцинат натрію, сукцинат калію, сукцинат кальцію, ацетат літію, ацетат натрію, ацетат калію, ацетат кальцію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат кальцію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, бікарбонат кальцію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію або їх комбінації. У деяких варіантах реалізації основа включає цитрат. Наприклад, цитрат може включати щонайменше одне з моногідрату цитрату літію, моногідрату цитрату натрію, моногідрату цитрату калію, моногідрату цитрату кальцію, дигідрату цитрату літію, дигідрату цитрату натрію, дигідрату цитрату калію, дигідрату цитрату кальцію, тригідрату цитрату літію, тригідрату цитрату натрію, тригідрату цитрату калію, тригідрату цитрату кальцію, тетрагідрату цитрату літію, тетрагідрату цитрату натрію, тетрагідрату цитрату калію, тетрагідрату цитрату кальцію, пентагідрату цитрату літію, пентагідрату цитрату натрію, пентагідрату цитрату калію, пентагідрату цитрату кальцію, гексагідрату цитрату літію, гексагідрату цитрату натрію, гексагідрату цитрату калію, гексагідрату цитрату кальцію, гептагідрату цитрату літію, гептагідрату цитрату натрію, гептагідрату цитрату калію, гептагідрату цитрату кальцію або їх суміші. Основа може включати моногідрат цитрату натрію, моногідрат цитрату калію, моногідрат цитрату кальцію, дигідрат цитрату натрію, дигідрат цитрату калію, дигідрат цитрату кальцію, тригідрат цитрату натрію, тригідрат цитрату калію, тригідрат цитрату кальцію, тетрагідрат цитрату натрію, тетрагідрат цитрату калію, тетрагідрат цитрату кальцію, пентагідрат цитрату натрію, пентагідрат цитрату калію, пентагідрат цитрату кальцію, гексагідрат цитрату натрію,
Зо гексагідрат цитрату калію, гексагідрат цитрату кальцію, гептагідрат цитрату натрію, гептагідрат цитрату калію або гептагідрат цитрату кальцію. У деяких варіантах реалізації основа включає дигідрат цитрату натрію.
У деяких варіантах реалізації основа міститься в рідкому складі в кількості від приблизно 0,1 мас. до приблизно 5 мас.95, від приблизно 0,3 мас.95 до приблизно 4 мас.95, від приблизно 0,5 мас. до приблизно 3,5 мас.9о, від приблизно 0,6 мас.9о до приблизно З мас.9б, від 0,7 мас.9о до приблизно 2,5 мас.95, від приблизно 0,7 мас.9о до приблизно 2,0 мас.95 або від приблизно 0,7 мас. до приблизно 1,5 мас.95. Наприклад, основа може міститись в рідкому складі в кількості приблизно 0,1 мас.95, 0,3 мас.9У5, 0,5 мас.9У5, 0,7 мас.Ую, 0,9 мас.9Ую, 1,1 мас.9У5, 1,5 мас.9б5, 2,0 мас.У5, 2,5 мас.9У5, 3,0 мас.9Ую, 3,5 мас.Ую, 4,0 мас. або приблизно 5 мас.У5. У деяких варіантах реалізації основа міститься в рідкому складі в кількості приблизно 0,9 мабс.9б.
Наприклад, цитрат міститься в рідкому складі в кількості від приблизно 0,1 мас.95 до приблизно 5 мас.95, від приблизно 0,3 мас.9о до приблизно 4 мас.95, від приблизно 0,5 мас.95 до приблизно 3,5 мас.95, від приблизно 0,6 мас.Уо до приблизно З мас.95, від 0,7 мас.Уо до приблизно 2,5 мас.Ую, від приблизно 0,7 мас.Ую до приблизно 2,0 мас.9уюо або від приблизно 0,7 мас. до приблизно 1,5 мас.95. У деяких варіантах реалізації цитрат може міститись в рідкому складі в кількості приблизно 0,1 мас.9о, 0,3 мас.95, 0,5 мас.9о, 0,7 мас.95, 0,9 мас.95, 1,1 мас.95, 1,5 мас.9б, 2,0 мас.95, 2,5 мас.9У5, 3,0 мас.9ую, 3,5 мас.9уо, 4,0 мас.Уо або приблизно 5 мас.95. Наприклад, цитрат міститься в рідкому складі в кількості приблизно 0,9 мас.9б.
Рідкий склад може мати рН від приблизно 2 до приблизно 8, від приблизно 2,5 до приблизно
БО б, від приблизно З до приблизно 4 або від приблизно З до приблизно 4. Наприклад, рідкий склад може мати рН приблизно 2, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 або приблизно 5. У деяких варіантах реалізації склад може мати рН приблизно 3,5.
Підсолоджувач можна додавати до рідкого складу для того, щоб зробити його менше гірким або більше привабливим для споживача або для обох зазначених завдань. Підсолоджувачі, які підходять для введення до складу, можуть включати природні та штучні підсолоджувачі. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач являє собою штучний підсолоджувач і може включати інтенсивні або високоінтенсивні підсолоджувачі. Інтенсивні підсолоджувачі часто використовують в якості цукрозамінників або альтернативи цукру, тому що вони можуть бути набагато солодші за цукор, але при додаванні в їжу практично не збільшують її калорійність. бо Типові інтенсивні підсолоджувачі включають сорбіт, сахарозу, сахарини, такі як сахарин натрію,
цикламати, такі як цикламати натрію, аспартам, сукралозу, тауматин і ацесульфам К. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач являє собою природній цукор. Наприклад, цукри, такі як моносахариди, дисахариди і полісахариди, можна застосовувати в рідких складах, запропонованих в даному описі. Цукри можуть включати ксилозу, рибозу, глюкозу, маннозу, галактозу, фруктозу, декстрозу, сахарозу, мальтозу, частково гідролізований крохмаль або кукурудзяний сироп і цукрові спирти, такі як сорбіт, ксиліт, манніт, гліцерин й їх комбінації. У деяких варіантах реалізації рідкий склад додатково містить підсолоджувач. Підсолоджувач може включати цукор. Наприклад, підсолоджувач може включати сахарозу. Наприклад, підсолоджувач може являти собою ОКА-5УМЕЕТФ),, підсолоджувач, що включає очищену воду, сахарозу, гліцерин, сорбіт і смакоароматичну добавку; міститься у буфері лимонної кислоти і фосфату натрію; і законсервований метилпарабеном і сорбатом калію. Підсолоджувач також може включати інтенсивний підсолоджувач. Інтенсивний підсолоджувач може включати сукралозу. Наприклад, підсолоджувач може являти собою ОКА-ЗМУЕЕТ 5ЕФ, підсолоджувач, що не містить цукор, який включає очищену воду, гліцерин, сорбіт, сахарин натрію, ксантанову камедь та смакоароматичну добавку; міститься у буфері лимонної кислоти і цитрату натрію; і законсервований метилпарабеном (0,0395), сорбатом калію (0,195) та пропілларабеном (0,00895).
У деяких варіантах реалізації підсолоджувач включає одне або більше з сахарози, гліцерину, сорбіту та смакоароматичної добавки. У деяких із зазначених варіантів реалізації підсолоджувач додатково включає лимонну кислоту та фосфат натрію. У деяких із зазначених варіантів реалізації підсолоджувач може включати консервант, такий як метилпарабен і сорбат калію. Наприклад, підсолоджувач включає сахарозу, гліцерин, сорбіт, смакоароматичну добавку, лимонну кислоту, фосфат натрію, метилпарабен і сорбат калію. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач включає одне або більше з гліцерину, сорбіту, сахарину натрію, ксантанової камеді та смакоароматичної добавки. У деяких із зазначених варіантів реалізації підсолоджувач додатково включає лимонну кислоту та цитрат натрію. У деяких із зазначених варіантів реалізації підсолоджувач включає консервант, такий як метилпарабен, сорбат калію та пропілпарабен. Наприклад, підсолоджувач може включати гліцерин, сорбіт, сахарин натрію, ксантанову камедь, смакоароматичну добавку, лимонну кислоту та цитрат натрію,
Зо метилпарабен (0,0395), сорбат калію (0,195) та пропілпарабен (0,008965).
У деяких варіантах реалізації підсолоджувач міститься в рідкому складі в кількості від приблизно 30 мас.9о до приблизно 70 мас.95, від приблизно 35 мас.95 до приблизно 65 мас.95, від приблизно 40 мас.95 до приблизно 60 мас.9о або від приблизно 45 мас.9о до приблизно 55 мас.Уо. Наприклад, підсолоджувач може міститись в рідкому складі в кількості приблизно 30 мас.Ую, 35 мас.9о, 40 мас.9о, 45 мас.9У5, 50 мас.95, 55 мас.9о, 60 мас.9о, 65 мас.9о або приблизно 70 мас.95. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач міститься в рідкому складі в кількості приблизно 50 мас.95.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад додатково містить агент, що маскує гіркоту.
Агент, що маскує гіркоту, може включати натуральну маскуючу смакоароматичну добавку 231а12 (АреїІеїф), натуральну смакоароматичну добавку, що маскує гіркоту, 231а39 (Абеїейктв), натуральну смакоароматичну добавку, що маскує гіркоту (ОМАФ)), і натуральний модифікатор смаку ГІМАТЕСН Табзіе Модійег ЕіІамог, Маї.
Агент, що маскує гіркоту, може міститись в рідкому складі в кількості від приблизно 0,01 мас. до приблизно 2 мас.9У5, від приблизно 0,1 мас.уо до приблизно 1,0 мас.9У5 або від приблизно 0,2 мас.ую до приблизно 0,5 мас.95. Наприклад, агент, що маскує гіркоту, може міститись в рідкому складі в кількості приблизно 0,01 мас.9Уо, 0,1 мас.9в5, 0,2 мас.95, 0,3 мас.9о, 0,4 мас.9ую, 0,5 мас.У5, 0,7 мас.9Ую, 1,0 мас.9Ую, 1,5 мас.Ую або 2,0 мас.9о. У деяких варіантах реалізації агент, що маскує гіркоту, міститься в рідкому складі в кількості приблизно 0,4 мас.9о.
Смакоароматичну добавку можна включати до рідкого складу для того, щоб рідкий склад по суті не мав гіркоти і мав привабливий смак. Смакоароматична добавка може включати щонайменше одну з натуральної смакоароматичної добавки, натуральної плодової смакоароматичної добавки, штучної смакоароматичної добавки, штучної плодової смакоароматичної добавки, підсилювачів смакоароматичних властивостей або їх суміші. Типові смакоароматичні добавки можна знайти, наприклад, у Зводі федеральних правил США 21 5 172.515 (1 квітня 2015 року), зміст якого включений у всій повноті за допомогою посилання.
Наприклад, включені кориця, малина, апельсин, клен, ірис, сироп солодцю (лакриці), плід, ягода, ваніль, сироп акації, кока, шоколадна м'ята, черешня, волоський горіх, еріодиктіон, жувальна гумка, грейпфрут, лайм, кавун, гуарана, кава, персик, лимон, фенхель, абрикос, мед, м'ята, вінтергрен і вишня. У деяких варіантах реалізації смакоароматична добавка може бо включати природну смакоароматичну добавку, що модифікує смак, ЕОМАТЕСН.
Смакоароматична добавка може міститись в рідкому складі в кількості від приблизно 0,01 мас.9Уо до приблизно 2 мабс.95, від приблизно 0,01 мас.9о до приблизно 0,1 мас.95 або від приблизно 0,2 мас. до приблизно 0,5 мас.9ю. Наприклад, смакоароматична добавка може міститись в кількості приблизно 0,01 мас.9У», 0,1 мас.Ую, 0,2 мас.9У5, 0,3 мас.ую, 0,4 мас.9У5, 0,5 мас.95, 0,7 мас.Ую, 1,0 мас.9о, 1,5 мас.9о або 2,0 мас.9о. У деяких варіантах реалізації смакоароматична добавка може міститись в рідкому складі в кількості приблизно 0,5 мас.9рб.
Рідкий склад також може включати барвник.
Рідкі склади, запропоновані в даному описі, можуть бути отримані з кристалічної форми сполуки формули (І). Кристалічна форма може мати формулу (І-Н5Б): -М
Фа; с с,
М М о
НМ НО, б ! он
І-Н5
Також в даному описі запропонований рідкий склад, який включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М
Фа; і ш-
М М о н-
Е М і с он ,; (І) її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, і буфер.
У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5. У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І) становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4, і сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація міститься в концентрації від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл у рідкому складі. Буфер може включати дигідрат цитрату натрію.
Також в даному описі запропонований рідкий склад, який включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М
Фа; а ше
М М о нн
Е М і с он, (І) її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, й
Зо основу. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5. У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І) становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4, і сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або їх комбінація міститься в концентрації від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл у рідкому складі. Основа може включати дигідрат цитрату натрію.
Також в даному описі запропонований рідкий склад, який включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1):
-М
Фа; й У
М М о нн
Е М і с он (І) її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, буфер, підсолоджувач, агент, що маскує гіркоту, і смакоароматичну добавку. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4, і сполука формули (Ії) або її фармацевтично прийнятна сіль, або їх комбінація міститься в концентрації від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл у рідкому складі. У деяких варіантах реалізації буфер включає дигідрат цитрату натрію. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач включає сахарозу.
Також в даному описі запропонований рідкий склад, який включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М
Фа; і ш-
М М о н-
Е М і с он (І) її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, основу, підсолоджувач, агент, що маскує гіркоту, і смакоароматичну добавку. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4, і сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або їх комбінація міститься в концентрації від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл у рідкому складі. У деяких варіантах реалізації основа включає дигідрат цитрату натрію. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач включає сахарозу.
Також в даному описі запропонований рідкий склад, який включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М
Фа; а ше
М М о н-
Е М і с он (І) її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, буфер, підсолоджувач, агент, що маскує гіркоту, і смакоароматичну добавку, де склад має рН від приблизно З до приблизно 4.
Також в даному описі запропонований рідкий склад, який включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід,
Зо що має формулу (1): -М ува; - а
М М о нн ру М ; с он (І)
її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, основу, підсолоджувач, агент, що маскує гіркоту, і смакоароматичну добавку, де склад має рН від приблизно З до приблизно 4.
Також в даному описі запропонований рідкий склад, який включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М
Фа; - а
М М о нн ру М і че он (І) її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, буфер, підсолоджувач, агент, що маскує гіркоту, і смакоароматичну добавку, при цьому концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл.
Також в даному описі запропонований рідкий склад, який включає (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М
Фа; й ш-
М М о нн
Ем ; о он (І) її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію, агент, що збільшує розчинність, основу, підсолоджувач, агент, що маскує гіркоту, і смакоароматичну добавку, де концентрація сполуки формули (І) становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл.
Також в даному описі запропонований рідкий склад, який включає: (а) (5)-М-(5-((8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М
Фа; г п
М М о нн
Ем і с он (І) її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; (Б) агент, що збільшує розчинність, в кількості від приблизно 5 мас.уо до приблизно 35 мабс.9о; і (с) буфер в кількості від приблизно 0,1 мас.9о до приблизно 5 мас.95. У деяких варіантах
Зо реалізації буфер містить дигідрат цитрату натрію. У деяких варіантах реалізації склад також включає підсолоджувач в кількості від приблизно 30 мас.уо до приблизно 70 мас.9У5. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач містить сахарозу. У деяких варіантах реалізації склад також включає агент, що маскує гіркоту, в кількості від приблизно 0,2 мас.95 до приблизно 0,5 мас.95. У деяких варіантах реалізації склад також включає смакоароматичну добавку в кількості від приблизно 0,01 мас.9о до приблизно 2 мас.95. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.
Також в даному описі запропонований рідкий склад, який включає: (а) (5)-М-(5-((8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-
гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М
Фа; а ше
М М о н-
Е М і с он (І) її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; (5) агент, що збільшує розчинність, в кількості від приблизно 5 мас.Ус до приблизно 35 мас.9о; й (с) основу в кількості від приблизно 0,1 мас.уо до приблизно 5 мас.95. У деяких варіантах реалізації основа містить дигідрат цитрату натрію. У деяких варіантах реалізації склад також включає підсолоджувач в кількості від приблизно 30 мас.уо до приблизно 70 мас.9У5. У деяких варіантах реалізації підсолоджувач містить сахарозу. У деяких варіантах реалізації склад також включає агент, що маскує гіркоту, в кількості від приблизно 0,2 мас.95 до приблизно 0,5 мас.95. У деяких варіантах реалізації склад також включає смакоароматичну добавку в кількості від приблизно 0,01 мас.9о до приблизно 2 мас.95. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) має концентрацію від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл у рідкому складі.
Також в даному описі запропонований рідкий склад, який включає: (а) (5)-М-(5-((8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М
Фа; й ш-
М М о нн ру М ; с он (І) її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; (Б) агент, що збільшує розчинність (наприклад, циклодекстрин, такий як гідроксипропіл-рД- циклодекстрин), в кількості від приблизно 5 мас.95 до приблизно 35 мабс.9б; і (с) буфер (наприклад, цитратний буфер, такий як цитрат натрію) в кількості від приблизно 0,1 мас.95 до приблизно 5 мас.9о; (4) підсолоджувач (наприклад, підсолоджувач, що містить сахарозу або інтенсивний підсолоджувач) в кількості від приблизно 30 мас.95 до приблизно 70 мас.9б; (є) агент, що маскує гіркоту, в кількості від приблизно 0,2 мас.95 до приблизно 0,5 мас.905; і () смакоароматичну добавку в кількості від приблизно 0,01 мас.9о до приблизно 2 мас.95. У
Зо деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.
Також в даному описі запропонований рідкий склад, який включає: (а) (5)-М-(5-((8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М уфа,; а п
М М о нн ду М і і он (І) її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; (Б) агент, що збільшує розчинність (наприклад, циклодекстрин, такий як гідроксипропіл-рД-
циклодекстрин) в кількості від приблизно 5 мас.95 до приблизно 35 мас.90; й (с) основа (наприклад, цитрат, такий як цитрат натрію) в кількості від приблизно 0,1 мас.9о до приблизно 5 мас.9о; (4) підсолоджувач (наприклад, підсолоджувач, що містить сахарозу або інтенсивний підсолоджувач) в кількості від приблизно 30 мас.95 до приблизно 70 мас.9б; (є) агент, що маскує гіркоту, в кількості від приблизно 0,2 мас.95 до приблизно 0,5 мас.905; і () смакоароматичну добавку в кількості від приблизно 0,01 мас.9о до приблизно 2 мас.95. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.
Також в даному описі запропонований рідкий склад, який включає: (а) (5)-М-(5-((8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М
Фа; а ше
М М о н-
Е М і с он (І) її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; (5) гідроксипропіл-ВД-циклодекстрин в кількості від приблизно 5 мас. до приблизно 35 мабс.9о; і (с) цитрат натрію в кількості від приблизно 0,1 мас.95 до приблизно 5 мас.95; (4) сахарозу або інтенсивний підсолоджувач в кількості від приблизно 30 мас.9Ус до приблизно 70 мас.95; (є) агент, що маскує гіркоту, в кількості від приблизно 0,2 мас.95 до приблизно 0,5 мас.905; і () смакоароматичну добавку в кількості від приблизно 0,01 мас.9о до приблизно 2 мас.95. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.
Також в даному описі запропонований рідкий склад, який включає: (а) (5)-М-(5-((8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, що має формулу (1): -М
Фа; й шо
М М о нн
Ем ; о з0 он (І) її фармацевтично прийнятну сіль або їх комбінацію; (5) гідроксипропіл-В-циклодекстрин в кількості від приблизно 5 мас. до приблизно 35 мабс.9о; і (с) дигідрат цитрату натрію в кількості від приблизно 0,1 мас.95 до приблизно 5 мас.9б5; (4) сахарозу або інтенсивний підсолоджувач в кількості від приблизно 30 мас. до приблизно 70 мас.95; (є) агент, що маскує гіркоту, в кількості від приблизно 0,2 мас.95 до приблизно 0,5 мас.905; і () смакоароматичну добавку в кількості від приблизно 0,01 мас.9о до приблизно 2 мас.95. У деяких варіантах реалізації склад має рН від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах реалізації концентрація сполуки формули (І) у зазначеному рідкому складі становить від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.
У деяких варіантах реалізації рідкий склад одержують з фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І). Наприклад, фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідросульфатну сіль. У деяких варіантах реалізації рідкий склад одержують з кристалічної форми сполуки формули (І). Наприклад, кристалічна форма сполуки формули (І) може мати формулу (І-Н5Б):
-М
Фа; с с,
М М о нк- ньо,
Е М
! он
І-Н5
У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції
ХЕРО (градуси 28) при 18,4:20,2, 20,720,2, 23,1250,2 і 24,020,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 29) при 10,750,2, 18,420,2, 20,7-0,2, 23,130,2 і 24,020,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) при 10,750,2, 18,4:20,2, 19,2:20,2, 20,250,2, 20,7520,2, 21,5:20,2, 23,130,2 і 24,030,2. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) характеризується піками дифракції ХКРО (градуси 28) при 10,750,2, 15,3:20,2, 16,5:20,2, 18,4:50,2, 19,220,2, 19,9-0,2, 20,2520,2, 20,7-0,2, 21,550,2, 22,130,2, 23,130,2, 24,050,2, 24,4520,2, 25,60 2, 26,5:20,2, 27,6:50,2, 28,20,2, 28,750,2, 30,8:50,2 і 38,5:-0,2.
У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) має дифрактограму ХКРО по суті таку, як показано на фігурі 1 або фігурі 8.
У деяких варіантах реалізації кристалічна форма має температуру початку розкладання з максимумом від приблизно 193 до приблизно 2057 Цельсію при вимірюванні шляхом диференціальної скануючої калориметрії. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-
Н5) має теплоту плавлення приблизно 2,415 мВт при вимірюванні шляхом диференціальної скануючої калориметрії.
Також в даному описі запропонований спосіб лікування раку у пацієнта, що потребує цього.
Спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості рідкого складу, запропонованого в даному описі.
У деяких варіантах реалізації рак призведе до дисфагії або утруднення ковтання.
Наприклад, рак може являти собою рак голови і шиї, рак рота, рак горла або рак стравоходу. У деяких варіантах реалізації утруднення ковтання у пацієнта, що має рак, розвивається внаслідок одного або більше з фіброзу горла, стравоходу або рота; інфекцій в роті або стравоході (наприклад, після променевої терапії або хіміотерапії), набряку або звуження горла або стравоходу (наприклад, після променевої терапії або хірургії); фізичних змін рота, щелеп, горла або стравоходу після хірургії; мукозиту, який являє собою хворобливі відчуття, біль або запалення в горлі, стравоході або в роті; ксеростомії, яку часто називають сухістю рота
Зо (наприклад, після променевої терапії або хіміотерапії).
У деяких варіантах реалізації пацієнт являє собою немовля, дитину, підлітка або пацієнта літнього віку.
У деяких варіантах реалізації у пацієнта є дисфагія. Дисфагія може являти собою букофарингеальну дисфагію. Букофарингеальна дисфагія може виникати в результаті раку (наприклад, певні ракові захворювання та деякі способи лікування раку, такі як променева терапія, можуть викликати утруднення ковтання), неврологічних розладів (наприклад, певні порушення, такі як розсіяний склероз, м'язова дистрофія та хвороба Паркінсона, можуть викликати дисфагію), неврологічного ушкодження (наприклад, раптове неврологічне ушкодження, наприклад, в результаті інсульту або травми мозку або хребта, впливають на ковтальну функцію суб'єкта) та дивертикуліту глотки.
У деяких варіантах реалізації у пацієнта є неврологічні розлади (наприклад, певні порушення, такі як розсіяний склероз, м'язова дистрофія та хвороба Паркінсона, можуть викликати дисфагію), неврологічне ушкодження (наприклад, раптове неврологічне ушкодження, наприклад, в результаті інсульту або травми мозку або хребта, впливають на ковтальну функцію суб'єкта) та дивертикуліт глотки.
Також в даному описі запропонований спосіб лікування раку у пацієнта з дисфагією (наприклад, з утрудненням ковтання), що потребує цього. Спосіб включає виявлення пацієнта з дисфагією, що має потребу в цьому лікуванні. Спосіб додатково включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості рідкого складу, описаного у даній заявці.
У деяких варіантах реалізації дисфагія являє собою букофарингеальну дисфагію.
Також в даному описі запропонований спосіб лікування раку у пацієнта з дисфагією, що потребує цього. Спосіб включає виявлення пацієнта з дисфагією, що має потребу в цьому лікуванні. Спосіб додатково включає визначення того, чи опосередкований рак ТІК кіназою.
Якщо визначено, що рак опосередкований ТІК кіназою, то пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість рідкого складу, описаного у даній заявці.
У деяких варіантах реалізації дисфагія являє собою букофарингеальну дисфагію.
Букофарингеальна дисфагія може виникати в результаті раку (наприклад, певні ракові захворювання та деякі способи лікування раку, такі як променева терапія, можуть викликати утруднення ковтання), неврологічних розладів (наприклад, певні порушення, такі як розсіяний склероз, м'язова дистрофія та хвороба Паркінсона, можуть викликати дисфагію), неврологічного ушкодження (наприклад, раптове неврологічне ушкодження, наприклад, в результаті інсульту або травми мозку або хребта, впливають на ковтальну функцію суб'єкта) та дивертикуліту глотки.
ВИЗНАЧЕННЯ
Якщо сполука, описана у даній заявці, містить щонайменше один хіральний центр, то такі сполуки, відповідно, можуть існувати у вигляді енантіомерів. Якщо сполуки містять два хіральних центра, то такі сполуки також можуть існувати у вигляді діастереомерів. Тобто, сполука формули (І) крім бажаної конфігурації, номенклатурно позначеної «гідросульфат (5)-М- (5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1- карбоксаміду» (далі (5,К)-ізомер), також може містити незначні кількості ізомеру гідросульфату (8!)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (далі (К,К)-ізомер) і/або також може містити незначні кількості гідросульфату (5)-4-(5-((5)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-іл)- 1(далі (5,5)-ізомер) і/або може містити незначні кількості ізомеру гідросульфату (К)-М-(5-((5)-2- (2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1- карбоксаміду (далі (К,5)-ізомер). Слід розуміти, що всі зазначені ізомери та їх суміші включені в обсяг даного винаходу. Переважно, якщо сполука позначена як (5,К)-ізомер, то (5,К)-ізомер міститься в надлишку в кількості приблизно 8095 або більше, більше переважно в надлишку в кількості приблизно 9095 або більше, більше переважно в надлишку в кількості приблизно 95965 або більше, більше переважно в надлишку в кількості приблизно 9895 або більше, більше переважно в надлишку в кількості приблизно 9995 або більше.
При використанні в даному описі, якщо не зазначено інше, термін «виділена форма»
Зо означає, що сполука міститься у формі, яка відділена від будь-яких твердих сумішей з іншою(- ими) сполукою(-ами), системи розчинників або біологічного середовища. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) забезпечена у виділеній формі.
При використанні в даному описі, якщо не зазначено інше, термін «по суті чиста форма» означає, що мольний вміст домішок у виділеній сполуці або кристалічній формі становить менше ніж приблизно 5 мольних відсотків, переважно менше ніж приблизно 2 мольних відсотка, більше переважно менше ніж приблизно 0,5 мольного відсотка, найбільше переважно менше ніж приблизно 0,1 мольного відсотка. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) забезпечена по суті у чистій формі.
У даному описі, якщо не зазначено інше, термін «по суті не містить іншу аморфну(с-і), поліморфну(-ї) або кристалічну(-ї) форму(-и)» при використанні для опису кристалічної форми (І1-
Н5) означає, що мольний вміст іншої(-их) аморфної(-их), поліморфної(-их) або кристалічної(-их) форми(-м) у виділеній основній кристалічній формі (І-Н5) становить менше ніж приблизно 5 мольних відсотків, переважно менше ніж приблизно 2 мольних відсотка, більше переважно менше ніж приблизно 0,5 мольного відсотка, найбільше переважно менше ніж приблизно 0,1 мольного відсотка. У деяких варіантах реалізації кристалічна форма (І-Н5) забезпечена у формі, по суті такою, що не містить іншу(-ї) аморфну(-ї), поліморфнус-ї) або кристалічну(-ї) форму(и).
Терміни «поліморф» і «поліморфна форма» відносяться до різних кристалічних форм однієї сполуки. Тобто, поліморфи являють собою різні тверді речовини, що мають одну молекулярну формулу, таким чином, кожний поліморф може мати відмінні фізичні властивості твердої речовини. Таким чином, одна сполука може існувати у різних поліморфних формах, де кожна форма має різні та характерні фізичні властивості твердої речовини, такі як різні профілі розчинності, швидкості розчинення, температури плавлення, текучість та/або різні піки рентгенівської дифракції. Відмінності фізичних властивостей можуть впливати на фармацевтичні параметри, такі як стабільність при зберіганні, пресованість та щільність (які можуть бути важливі для одержання складу та продукту) та швидкість розчинення (яка може бути важливим фактором для біодоступності). Способи визначення характеристик поліморфних форм включають, але не обмежуються ними, рентгенівську порошкову дифрактометрію (ХКРО), диференціальну скануючу калориметрію (ДСК), термічний гравіметричний аналіз (ТГА), бо монокристалічну рентгенівську дифрактометрію (ХКО), вібраційну спектроскопію, наприклад,
інфрачервону (ІЧ) та рамановську спектроскопію, спектроскопію ядерного магнітного резонансу (ЯМР) твердого тіла та розчину, оптичну мікроскопію, високотемпературну оптичну мікроскопію, скануючу електронну мікроскопію (СЕМ), електронну кристалографію та кількісний аналіз, аналіз розміру частинок (РА), аналіз площі поверхні, вимірювання розчинності, вимірювання розчинення, елементний аналіз й аналіз Карла Фішера.
Термін «аморфний» означає тверду речовину у формі, яка відрізняється від кристалічної.
Аморфні тверді речовини мають неупорядковане розташування молекул і, таким чином, не мають характерні кристалічні решітки або елементарне гніздо і, отже, не мають певного далекого порядку структури. Форма твердої речовини може бути визначена шляхом поляризованої світлової мікроскопії, рентгенівської порошкової дифракції («ХКРО»), диференціальної скануючої калориметрії («ДСК») або іншими стандартними способами, відомими фахівцям в даній області техніки.
При використанні в даному описі термін «фармацевтично прийнятні солі» відноситься до солей, які зберігають бажану біологічну активність даної сполуки і мають мінімальні небажані токсикологічні ефекти. Зазначені фармацевтично прийнятні солі можна одержувати іп 5зйи під час кінцевого виділення й очищення сполуки або шляхом проведення окремої взаємодії очищеної сполуки у формі вільної кислоти або вільної основи з підходящою основою або кислотою, відповідно. У деяких варіантах реалізації фармацевтично прийнятні солі можуть бути переважними у порівнянні з відповідною вільною основою або вільною кислотою, тому що зазначені солі надають підвищену стабільність або розчинність молекулі та, тим самим, спрощують її введення у лікарську форму. Основні сполуки у загальному випадку можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти при обробці підходящою кислотою. Підходящі кислоти включають фармацевтично прийнятні неорганічні кислоти і фармацевтично прийнятні органічні кислоти. Типові фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти включають гідрохлорид, гідробромід, нітрат, метилнітрат, сульфат, бісульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гідроксіацетат, фенілацетат, пропіонат, бутират, ізобутират, валерат, малеат, гідроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, саліцилат, п- аміносаліцилат, гліколят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, о- ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, форміат, стеарат, аскорбат, пальмітат, олеат, піруват, памоат, малонат, лаурат, сглутарат, глутамат, естолат, метансульфонат (мезилат), етансульфонат (езилат), 2-гідроксіетансульфонат, бензолсульфонат (безилат), п- амінобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат), нафталін-2-сульфонат, етандисульфонат і 2,5-дигідроксибензоат.
При використанні в даному описі, якщо не зазначено інше, терміни «лікування», «спосіб лікування» та т.д., включають надання допомоги і догляд за суб'єктом або пацієнтом (переважно ссавцем, більше переважно людиною) для боротьби із захворюванням, станом або порушенням і включають введення описаної сполуки для полегшення симптомів або ускладнень, або зменшення швидкості прогресування захворювання, стану або порушення.
При використанні в даному описі, якщо не зазначено інше, термін «попередження» включає (а) зменшення частоти одного або більше симптомів; (б) зменшення тяжкості одного або більше симптомів; (с) відстрочку або запобігання розвитку додаткових симптомів; і/або (4) відстрочку або запобігання розвитку порушення або стану.
При використанні в даному описі термін «рак, пов'язаний з ТІК» за визначенням включає ракові захворювання, пов'язані або такі, що мають порушення регуляції гена МТЕК, білка Тік або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, будь-які типи порушення регуляції гена
МТЕК, білка ТгК або їх експресії, або активності, або рівня, описані у даній заявці). Необмежуючі приклади раку, пов'язаного з ТГК, описані у даній заявці.
Термін «суб'єкт» при використанні в даному описі відноситься до тварини, переважно до
БО ссавця, найбільше переважно до людини, яка є об'єктом лікування, спостереження або експерименту. У деяких варіантах реалізації суб'єкт випробовує та/або підданий щонайменше одному симптому захворювання або порушення, яке лікують та/або запобігають. У деяких варіантах реалізації пацієнт являє собою пацієнта дитячого віку (тобто пацієнта не старше 21 року на момент постановки діагнозу або лікування). Термін «дитячий вік» може бути додатково розділений на різні підпопуляції, включаючи: новонароджених (від народження до перших 28 днів життя); немовлят (віком від 29 днів до менше ніж двох років); діте й (віком від двох років до менше ніж 12 років); і підлітків (віком від 12 років до 21 року (аж до двадцять другого дня народження, але крім цього дня)). Вегптап КЕ, Кієдтап К, Агміп АМ, Меїзоп УМЕ. Меї5зоп
Техіроок ої Редіайнісв, 15І1йп Еа. Рпйаде!рніа: М.В. Зашпдеге Сотрапу, 1996; Видої!рн АМ, еї аї. 60 Киао!рн 5 Реадіаїгіс5, 2151 Ед. Мем МогК: Медгами-ПіЙ, 2002; й Амегу МО, Рігег І К. Реаіайніс Меадісіпе, 5О0
2па Еа. Вайтоге: У ПШіатв5 є УМіЇКіпе; 1994.
Термін «ТтК» або «білок ТгК» включає будь-які білки ТГК, описані у даній заявці (наприклад, білок ТтКА, ТІКкВ або ТКС).
Термін «ген МТКК» включає будь-які гени МТЕК, описані у даній заявці (наприклад, ген
МТК, МТКК2 або МТЕКЗ).
Термін «дикий тип» описує нуклеїнову кислоту (наприклад, мРНК гена МТКК або ТГК) або білок (наприклад, білок ТГК), які є у суб'єкта (наприклад, суб'єкта дитячого віку, наприклад, немовля, дитини або підлітка), в якого відсутній рак, пов'язаний з ТІК (і в якого необов'язково також відсутній підвищений ризик розвитку раку або стану, пов'язаного ТК, і/або в якого не підозрюють наявність раку або стану, пов'язаного з ТІК) або присутні в клітині або тканині суб'єкта (наприклад, суб'єкта дитячого віку, наприклад, немовля, дитини або підлітка), в якого відсутній рак або стан, пов'язані з ТтгК (і в якого необов'язково також відсутній підвищений ризик розвитку раку або стану, пов'язаного з ТК, і/або в якого не підозрюють наявність раку або стану, пов'язаного з ТК).
Термін «регулювальний орган» являє собою державний орган, який дає дозвіл на медичне застосування фармацевтичних агентів на території держави. Наприклад, необмежуючим прикладом регулювального органу є Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США (ЕОА).
Фраза «порушення регуляції гена МТКК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня» являє собою генетичну мутацію (наприклад, транслокацію гена МТРЕК, яка призводить до експресії гібридного білка, делецію в гені МТЕК, яка призводить до експресії білка Т/К, що має делецію щонайменше однієї амінокислоти у порівнянні з білком ТІК дикого типу, або мутацію гена МТЕК, яка призводить до експресії білка ТіК, що має одну або більше точкових мутацій, альтернативну сплайсовану форму мРНК ТІК, яка забезпечує білок ТІК, у якому є делеція щонайменше однієї амінокислоти у порівнянні з білком ТІК дикого типу) або дуплікацію гена
МТЕК, яка призводить до надекспресії білка Тік, або надекспресії гена МТЕК в клітині, яка призводить до патогенного збільшення активності кіназного домену білка ТІК (наприклад, до конститутивної активності кіназного домену білка ТГК) в клітині. Наприклад, порушення регуляції гена МТК, білка ТК або їх експресії, або активності, або рівня може являти собою мутацію гена
Ко) МТЕКІ, МТКК2 або МТРЕКЗ, який кодує білок ТІК, що має конститутивну активність або підвищену активність у порівнянні з білком, який кодується геном МТЕКІ!, МТЕК2 або МТЕКЗ, що не має мутації. Наприклад, порушення регуляції гена МТК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня може відбуватися в результаті транслокації гена, яка призводить до експресії гібридного білка, що містить перший фрагмент ТІКА, ТІкВ або ТІКкС, який включає функціональний кіназний домен, і другий фрагмент білка-партнера (тобто білка, що не є ТКА,
ТІКВ або ТКС). Ген, що кодує гібридний білок, може включати, наприклад, наступні екзони гена
МТЕК'І дикого типу: екзони 10-19, екзони 12-19, екзони 12-19, екзони 13-19, екзони 14-19 або екзони 15-19. Ген, що кодує гібридний білок, може включати, наприклад, наступні екзони гена
МТЕКЗ2 дикого типу: екзони 12-21, екзони 13-21, екзони 15-21, екзони 16-21 або екзони 17-21.
Ген, що кодує гібридний білок, може включати, наприклад, наступні екзони гена МТЕКЗ дикого типу: екзони 17-22 або екзони 16-22. Необмежуючі приклади гібридних білків, що утворюються в результаті транслокації гена МТК, описані в таблиці 10.
Порушення регуляції гена МТЕК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня, наприклад, може включати мутацію(-ї) гена МТЕК1, МТЕКО2 або МТЕКХЗ, яка(-ї) забезпечує(-ють)
ТІКА, ТІКВ або ТІКкС, що містить щонайменше одну (наприклад, дві, три, чотири або п'ять) точкових мутацій (наприклад, одну або більше точкових мутацій, перерахованих в таблиці ХХ).
Порушення регуляції гена МТЕКК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня може являти собою мутацію гена МТЕКІ, МТКК2 або МТЕКЗ, яка призводить до делеції однієї або більше замінних амінокислот (наприклад, щонайменше двох, щонайменше трьох, щонайменше чотирьох, щонайменше 5, щонайменше б, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 15, щонайменше 20, щонайменше 30, щонайменше 40, щонайменше 50, щонайменше 60, щонайменше 70, щонайменше 80, щонайменше 90, щонайменше 100, щонайменше 110, щонайменше 120, щонайменше 130, щонайменше 140, щонайменше 150, щонайменше 160, щонайменше 170, щонайменше 180, щонайменше 190, щонайменше 200, щонайменше 210, щонайменше 220, щонайменше 230, щонайменше 240, щонайменше 250, щонайменше 260, щонайменше 270, щонайменше 280, щонайменше 290, щонайменше 300, щонайменше 310, щонайменше 320, щонайменше 330, щонайменше 340, щонайменше 350, щонайменше 360, щонайменше 370, щонайменше 380, щонайменше 390 або щонайменше 400 амінокислот) у білка ТКА, ТІКВ або ТКС (за винятком делеції амінокислот в 60 кіназному домені ТКА, Т/кВ або ТІіКкС, яка може призводити до інактивації кіназного домену). У деяких прикладах порушення регуляції гена МТК, білка ТіК або їх експресії, або активності, або рівня може включати альтернативну сплайсовану форму мРНК ТтК, наприклад, сплайсований варіант ТІКАЇ, або альтернативну сплайсовану форму мРНК ТТтКА, яка забезпечує вироблення білка ТІКА, в якому відсутні амінокислоти, що кодуються екзоном 10. У деяких прикладах порушення регуляції гена МТЕК, білка ТіК або їх експресії, або активності, або рівня включає ампліфікацію гена МТКК (наприклад, утворення однієї, двох, трьох або чотирьох додаткові копій гена МТЕК), яка може призводити до аутокринного вироблення або надекспресії гена МТКК в клітині. Термін «надекспресія» являє собою спеціальний термін, який використовують для опису підвищеного рівня транскрипції гена в клітині у порівнянні з рівнем транскрипції гена в контрольній клітині (наприклад, в нераковій клітині того самого типу).
Термін «рак або пухлина, пов'язаний(-а) з ТІК» являє собою рак, пов'язаний з порушенням регуляції гена МТЕК, білка ТІК або їх експресії, або активності, або рівня (наприклад, рак, пов'язаний щонайменше з одним прикладом (наприклад, з двома, трьома, чотирма або п'ятьма прикладами) порушення регуляції гена МТЕК, білка ТіК або їх експресії, або активності, або рівня, описаного у даній заявці).
Термін «ссавець» при використанні в даному описі відноситься до теплокровної тварини, в якої є захворювання, описане у даній заявці, або ризик розвитку такого захворювання, і включає, але не обмежується ними, морських свинок, собак, кішок, пацюків, мишей, хом'яків і приматів, включаючи людину.
Термін «терапевтично ефективна кількість» при використанні в даному описі означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, яка забезпечує біологічну або медичну відповідь в системі тканин, у тварини або людини, передбачувану дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим лікуючим персоналом, включаючи ослаблення симптомів захворювання або порушення, яке лікують. Зокрема, терапевтично ефективної кількості при введенні суб'єкту, що має потребу в зазначеному лікуванні, достатньо для (і) вилікування або попередження конкретного захворювання, стану або порушення, яке можна вилікувати інгібітором ТгКА і/або
ТІКВ, (ї) зменшення, ослаблення або усунення одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, або (ії) попередження або відстрочки одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, описаного у даній заявці. Кількість
Зо кристалічної форми (І-Н5), що відповідає зазначеній терапевтично ефективній кількості, може бути різним залежно від таких факторів, як хворобливий стан і його тяжкість, індивідуальних даних (наприклад, маси) ссавця, що має потребу в лікуванні, але при цьому може бути визначене фахівцем в даній області техніки в рамках звичайної практики.
При використанні в даному описі термін «композиція» включає продукт, що містить зазначені інгредієнти в зазначених кількостях, а також будь-який продукт, який отриманий, прямо або непрямим чином, із комбінацій зазначених інгредієнтів у зазначених кількостях.
Для більше точного опису деякі кількісні вираження, наведені в даному описі, визначені без використання терміну «приблизно». Незалежно від того, використовується термін «приблизно» в явній формі, чи ні, слід розуміти, що кожне кількісне значення, наведене в даному описі, відноситься до фактичного зазначеного значення, а також відноситься до наближення для даного значення, яке може обгрунтовано передбачатися фахівцями в даній області техніки, включаючи приблизні кількості, пов'язані з умовами експерименту та/або вимірювання даної величини.
У деяких варіантах реалізації термін «приблизно» використовують в даному описі в значенні приблизно, в області, орієнтовно або близько. Якщо термін «приблизно» використовують відносно числового діапазону, то він модифікує цей діапазон за допомогою розширення границь вище та нижче наведених числових значень. У загальному випадку термін «приблизно» використовують для модифікації числового значення вище та нижче зазначеної величини на 1095 похибку.
Термін «приблизно», використовуваний перед одним або більше положеннями піків на дифрактограмі рентгенівської порошкової дифракції, означає, що всі піки з групи, перед якою використовують даний термін, зазначені за допомогою кутового положення (два-тета) з припустимою похибкою х 0,37. Використання похибки ж 0,37" мається на увазі при порівнянні двох дифрактограм рентгенівської порошкової дифракції. На практиці, якщо пік дифракції на одній дифрактограмі зазначений за допомогою діапазону кутових положень (два-тета), що являє собою вимірюване положення піка - 0,3, і зазначені діапазони положення піків перекриваються, то вважається, що два піки мають одне кутове положення. Наприклад, якщо визначено, що пік на одній дифрактограмі має положення 11,0, то для порівняння допускається, щоб положення піка було задано в діапазоні 10,77-11,37. бо Термін «приблизно», використовуваний перед значенням, визначеним у ДСК, ТГА, ТГ або
ДТА, вираженим в градусах Цельсія, допускає похибку ж 57С.
Для більше точного опису деякі кількісні вираження, наведені в даному описі, зазначені за допомогою діапазону приблизно від величини Х приблизно до величини У. Слід розуміти, що якщо зазначений діапазон, то він не обмежений зазначеними верхнім і нижнім межами, але, навпаки, включає повний діапазон приблизно від величини Х приблизно до величини У або будь-який діапазон між зазначеними значеннями.
Фахівцям в даній області техніки буде зрозуміло, що клінічні випробування в людини, включаючи дослідження першого застосування в людини, діапазону дозувань й ефективності, на здорових пацієнтах і/або пацієнтах, що страждають від даного порушення, можна проводити згідно зі способами, добре відомими в області клінічної медицини. Наприклад, визначення підходящих дозувань для пацієнтів дитячого віку можна проводити відомими способами, що враховують їх масу тіла, вік, і за допомогою моделей, таких як платформа імітаційного моделювання у дітей Зітсур? (СЕКТАКА, Ргіпсейоп, Мем/ Уегзеу), які можна використовувати для визначення фармакокінетичного підходу до введення дози, в якому враховуються вік пацієнта, онтогенез шляхів кліренсу зазначеної сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі або їх комбінації, і площа поверхні тіла (ППТ).ТЧ
Скорочення, що зустрічаються в описі, мають наступні значення:
АТФ аденозинтрифосфат
ДІ деіонізований
ЕЮН етанол
ГХ газова хроматографія
МОРБ 3-(М-морфоліно)пропансульфокислота
МТБЕ метил-трет-бутиловий ефір
РОА фотодіодна матриця
ВАТ відносний час утримання
КТ кімнатна температура тгФ тетрагідрофуран
ТМв 3,3,5,5'-тетраметилбензидин
ПРИКЛАДИ
Наступні приклади ілюструють винахід і наведені для кращого розуміння винаходу, мається на увазі, що їх не слід розглядати як обмежуючі яким-небудь чином винахід, визначений у наступній формулі винаходу.
В описаних нижче прикладах, якщо не зазначено інше, всі температурні значення зазначені в градусах Цельсія. Реагенти придбали у комерційних постачальників, таких як Зідта-Аїагісн
Спетіса! Сотрапу, ЕМО, ОТ ВакКег або РІагсо-Аарег, і використовували без додаткового очищення, якщо не зазначено інше. Тетрагідрофуран (ТГФ), гептан й інші органічні розчинники придбали у комерційних постачальників, таких як бідта-АїЇагісй Спетісаї Сотрапу, АСВО5,
АГа-Аезаг, І апсавбіег, ТСІ або Маубгідде, і використовували у тому вигляді, в якому їх поставляли.
Фахівцю в даній області техніки буде зрозуміло, що якщо не зазначено інше, стадію(-ї) взаємодії проводять у підходящих умовах згідно з відомими способами для одержання цільового продукту. Фахівцю в даній області техніки також буде зрозуміло, що якщо стадію взаємодії, таку як описано у даній заявці, можна проводити в різних розчинниках або системах розчинників, то зазначену стадію взаємодії також можна проводити в суміші підходящих розчинників або систем розчинників. Фахівцю в даній області техніки буде зрозуміло, що в описі та формулі винаходу, запропонованих у даній заявці, якщо реагент або клас/тип реагенту (наприклад, основу, розчинник і т.д.) зазначений більше ніж для однієї стадії способу, то окремі реагенти вибрані незалежно для кожної стадії взаємодії та можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного. Наприклад, якщо для двох стадій в якості реагенту зазначена органічна або неорганічна основа, то органічна або неорганічна основа, вибрана для першої стадії, може бути такою самою, що й органічна або неорганічна основа на другій стадії, або відрізнятися від нього.
Взаємодії, наведені нижче, у загальному випадку проводили при позитивному тиску азоту (якщо не зазначено інше) у розчинниках з класом чистоти «АСб5», і реакційні колби, як правило, були обладнані гумовими прокладками для введення субстратів і реагентів через шприц або краплинну лійку.
Для відстеження й аналізу процесу використовували дві системи обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) із застосуванням ацетонітрилу та води/трифтороцтової кислоти в якості рухомих фаз. В одній системі використовували колонку
Адйепі 2ограх Ехіепа С18 при 264 нм, і при цьому інша система (далі, «ВЕРХ ТККІРМ'І1»)
включала колонки УМаїег5 Хрбгідде РПепу! Соіштп при 268 нм. Якщо не зазначено інше, використовували систему, зазначену першою. Оксид кремнію для обох систем перемішували в колбі разом із сполукою і потім фільтрували через поліпропіленову тканину перед проведенням аналізу.
Аморфна форма вільної основи сполуки формули (І): Приблизно 1 грам (5)-М-(5-(В8)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду розчиняли в мінімальній кількості води й охолоджували до температури приблизно -26"
Цельсію, після чого сушили в ліофілізаторі протягом 24 годин. Приблизно 20 мг аморфної речовини, отриманої в ліофілізаторі, зважували у пробірці, в яку додавали 5 об'ємних аліквот відповідної системи розчинників. Перевіряли розчинення суміші, й якщо розчинення не спостерігали, то суміш нагрівали приблизно до 40" Цельсію та знову перевіряли. Цю процедуру продовжували до досягнення розчинення або до тих пір, поки не додавали 100 об'ємів розчинника. Дифрактограма ХКРО аморфної речовини, отриманої в експерименті з ліофілізацією, показана на ФІГ. 7.
Аморфну гідросульфатну сіль сполуки формули (І) одержували згідно з описом прикладу 14А у УМО 2010/048314 (див. приклад 3). Дифрактограми ХКРО двох різних партій аморфної речовини, отриманих зазначеним способом, показані на ФІГ. 7.
Також в даному описі запропонований спосіб одержання кристалічної форми (І-Н5). У деяких варіантах реалізації спосіб включає стадії, такі як показано на схемі 1.
У деяких варіантах реалізації в даному описі запропонований спосіб одержання кристалічної форми (І-Н5), який включає: (а) додавання концентрованої сірчаної кислоти в розчин //(5)-М-(5-(Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду в
ЕН для одержання гідросульфатної солі (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин- 1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду; (р) додавання гептану в розчин, отриманий на стадії (а), для одержання суспензії; (с) фільтрування суспензії для виділення гідросульфату / (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду; (4) змішання зазначеного гідросульфату (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-
Зо іл)упіразоло!|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду з 5:95 (мас./мас.) розчином води/2-бутанону; (є) нагрівання суміші, отриманої на стадії (4), приблизно при 65-70? С при перемішуванні до досягнення масової частки етанолу приблизно 0,595 для одержання суспензії кристалічної форми гідросульфату (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-
З-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду; і (Ї) виділення кристалічної форми гідросульфату (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин- 1-іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду шляхом фільтрування.
У деяких варіантах реалізації описаний вище спосіб додатково включає: (61) внесення в розчин, отриманий на стадії (а), затравочних кристалів гідросульфату (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду при кімнатній температурі та перемішування розчину до утворення суспензії.
У деяких варіантах реалізації в даному описі запропонований спосіб одержання кристалічної форми (І-Н5), який включає: (а) взаємодію 5-хлор-3-нітропіразоло|1,5-а|піримідину з (К)-2-гідроксисукцинатом (НА)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідину в присутності основи для одержання (К)-5-(2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)-З-нітропіразоло|1,5-а|піримідину; (Б) обробку зазначеного /(К)-5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)-З-нітропіразоло|1,5- а|Іпіримідину 2п і хлороводневою кислотою для одержання (К)-5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин- 1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-аміну; (с) обробку зазначеного (К)-5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- аміну основою та фенілхлорформіатом для одержання феніл-(Н)-(5-(2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-ілукарбамату; (4) взаємодію зазначеного феніл-(Н)-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-ілукарбамату з (5)-піролідин-З3-олом для одержання /(5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду; (є) додавання сірчаної кислоти до зазначеного (5)-М-(5-(НА)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду для одержання гідросульфату | (5)-М-(5-(Н8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду; і бо (Ї) виділення кристалічної форми гідросульфату (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-
1-іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду.
У деяких варіантах реалізації описаної вище стадії (а) основа являє собою амінову основу, таку як триетиламін.
У деяких варіантах реалізації описаної вище стадії (с) основа являє собою основу лужного металу, таку як карбонат лужного металу, такий як карбонат калію.ТПриклад одержання А дО М -х
З и Ж
СІ М
МО»
Одержання 5-хлор-3-нітропіразоло|1,5-а|піримідину
Стадія А - Одержання піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-олату натрію: Розчин 1Н-піразол-5-аміну та 1,3-диметилпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (1,05 екв.) поміщали в круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, паровою банею, зворотним холодильником, температурним зондом .-
Кет і насадкою для Ме для контролювання позитивного тиску Ме. При механічному перемішуванні суспендували тверді речовини в 4 об. (4 мл/г) абсолютного ЕН в атмосфері азоту, потім додавали 2,1 еквівалента Маоєї (21 мас.Уе розчин в ЕН), потім промивали систему 1 об. (1 мл/г) абсолютного ЕН. Суспензію нагрівали приблизно до 75" Цельсію при слабкому кипінні до тих пір, поки в аналізі ВЕРХ ТЕКІРМІ площа піка 1Н-піразол-5-аміну не ставала менше 1,595, проходження взаємодії відслідковували, розбавляючи 20 мкл суспензії в 4 мл деіонізованої води, аналізували 5 мкл пробу при 220 нм.
Ще через 1 годину в суміш додавали 2,5 об. (2,5 мл/г) гептану та потім гріли при температурі зворотної конденсації при 707 Цельсію протягом 1 години. Потім охолоджували суспензію до кімнатної температури протягом ночі. Тверду речовину збирали шляхом фільтрування на настільній лійці з використанням поліпропіленової фільтрувальної тканини. Промивали реактор і додавали поверх осаду 4 об. (4 мл/г) гептану, частина осаду проходила через фільтр, і переносили тверді речовини у зважені сушильні лотки і сушили у печі при 457 Цельсію у глибокому вакуумі до досягнення постійної маси. Одержували блідо-жовтий твердий піразоло|1,5-а|піримідин-5--олат натрію з виходом 933-969 (скоректований), на ВЕРХ спостерігали площу піка більше 99,595 (1 мг/мл розведення у деїіонізованій воді, ТЕККІРМІ при 220 нм).
Стадія В - Одержання З-нітропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5(4Н)-ону: У зважену круглодонну колбу поміщали піразоло(1,5-а|піримідин-5-олат натрію, який розчиняли при 40-45" Цельсію в
Зо 3,0 об. (3,0 мл/г) деіонізованої води, і потім концентрували у глибокому вакуумі при 657 Цельсію на водяній бані у роторному випарнику до одержання 2,4х маси вихідної речовини (1,4 об./1 4 мл/г деіонізованої води). Проводили газову хроматографію (ГХ) для визначення залишкового
ЕЮН (30 мкл розчину розчиняли в -- 1 мл МеонН), кількість якого становила менше ніж 100 ррт, також спостерігали сліди пари етилнітрату ще до наступного додавання НМОз. У деяких випадках у вихідний розчин додавали ще 1,5 об. (1,5 мл/г) ДІ води, потім концентрували у глибокому вакуумі при 65" Цельсію на водяній бані у роторному випарнику до одержання 2,4х маси вихідної речовини (1,4 0об./1,4 мл/г ДІ води). Проводили газову хроматографію для визначення залишкового ЕН (30 мкл розчину розчиняли приблизно в 1 мл Меон), було показано ««100 ррт залишкового ЕН, при цьому пару етилнітрату не спостерігали до наступного додавання НМО»з.
У круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, паровою банею, зворотним холодильником, температурним зондом .-Кет і насадкою для М» для контролювання позитивного тиску М, поміщали З об. (3 мл/г, 10 екв.) »90 мас.убє НМОз й охолоджували приблизно до 10" Цельсію в атмосфері азоту з використанням зовнішньої охолодної бані лід- вода в атмосфері азоту. За допомогою краплинної лійки для вирівнювання тиску в розчин НМОз додавали 1,75-1,95 об'єму розчину піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-олату натрію у деіонізованій воді (1,16-1,4 мл ДІ води/г піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-олату натрію) зі швидкістю, достатньою для підтримки внутрішньої температури 35- 40" Цельсію при охолодженні. Спостерігали два азеотропи під час відсутності будь-якої пари етилнітрату. Колбу з азеотропами, лінію подачі (якщо її застосовували) та краплинну лійку промивали 2х 0,1 об. (2х 0,1 мл/г) деіонізованої води, яку додавали в реакційну суміш. Після завершення додавання температуру поступово збільшували приблизно до 45-507 Цельсію протягом приблизно 3 годин, на ВЕРХ згідно зі значенням площі піка була показана » 99,595 конверсія піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-5-олату натрію в З-нітропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5(4Н)-он.
Стадія Со - Одержання 5-хлор-З-нітропіразоло|1,5-а|Іпіримідину: З-нітропіразоло|1,5-
а|Іпіримідин-5(4Н)-он поміщали в круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, нагрівальним кожухом, зворотним холодильником, температурним зондом 9У-Кет і насадкою для Мг для контролювання позитивного тиску М2. При механічному перемішуванні суспендували тверді речовини в 8 об'ємах (8 мл/гї) СНзСМ і потім додавали 2,6-лутидин (1,05 екв.), потім нагрівали суспензію приблизно до 507" Цельсію. За допомогою краплинної лійки для вирівнювання тиску в суміш по краплях додавали 0,33 еквівалента РОСІ з. Після завершення додавання одержували густу бежеву суспензію тримера, яку гомогенізували при перемішуванні до одержання напіврухомої маси. У суміш додавали ще 1,67 еквівалента РОСІ з, залишали для стабілізації температури, потім нагрівали реакційну суміш до слабкого кипіння (787 Цельсію).
При нагріванні суміші спостерігали деяке газоутворення, яке згодом зменшувалося при розрідженні густої суспензії.
Реакційну суміш залишали при температурі зворотної конденсації до повного розчинення з одержанням темного розчину, поки в аналізі ВЕРХ (20 мкл розбавляли у 5 мл СНзЗ3СМ, ВЕРХ
ТЕКІРМІ, проба 5 мкл, 268 нм) не підтверджували відсутність тримера (ККТ 0,92), і що вміст 3- нітропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5(4Н)-ону (ККТ 0,79) становив менше ніж 0,595 після ручного видалення будь-яких заважаючих й елюйованих першими піків, пов'язаних з лутидином, з обчислень для інтегрування площі піків. Для партії 1,9 кг після слабкого кипіння протягом 19 годин спостерігали піки з площею 095 для тримера, 0,2595 для З-нітропіразоло|1,5-а|піримідин- 5(4Н)-ону та 99,595 для 5-хлор-З-нітропіразоло|1,5-а|піримідину у ВЕРХ ТККІРМІ при 268 нм.ТПриклад одержання В тої
Е Із о но.
С ва (в) он
Одержання (К)-2-гідроксисукцинату (К)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідину
Стадія А - Одержання трет-бутил-(4-(2,5-дифторфеніл)-4-оксобутил)-карбамату: 2-бром-1,4- дифторбензол (1,5 екв.) розчиняли в 4 об'ємах ТГФ (у перерахунку на масу трет-бутил-2- оксопіролідин-1-карбоксилату) й охолоджували приблизно до 5" Цельсія. У суміш додавали 2,0
М розчин ІРГМОСІ у ТГФ (1,4 екв.) протягом 2 годин, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 257" Цельсія. Залишали розчин охолоджуватися приблизно до 5" Цельсія та перемішували протягом 1 години (аналіз ГХ підтверджував утворення реактиву Гріньяра).
Додавали розчин трет-бутил-2-оксопіролідин-1-карбоксилату (1,0 екв.) в 1 об'ємі ТГФ протягом
Зо приблизно 30 хвилин, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 25" Цельсія. Реакційну суміш перемішували приблизно при 5" Цельсія протягом 90 хвилин (шляхом ВЕРХ було підтверджено, що площа піка трет-бутил-2-оксопіролідин-1-карбоксилату становила менше ніж 0,595). Реакцію гасили 5 об'ємами 2М водної НСІ, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 45" Цельсія. Потім реакційну суміш переносили в ділильну лійку, додаючи 10 об'ємів гептану, та видаляли водний шар. Органічний шар промивали 4 об'ємами насиченого водного
Масі, потім додавали 2х 1 об'єм насиченого водного Масі. Заміняли розчинник в органічному шарі на гептан («1 мас.9о ТГФ підтверджували шляхом ГХ) при температурі перегонки 35-55"
Цельсію та тиску перегонки 100-200 мм рт.ст., додавали 2х 4 об'єму гептану, мінімальний об'єм, що відганяється, становив приблизно 7 об'ємів. Потім розбавляли суміш в 10 об'ємах гептану, нагріваючи приблизно до 55" Цельсія, з одержанням більше щільної твердої речовини, суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури на ніч. Охолоджували суспензію до температури нижче 5" Цельсія та фільтрували через поліпропіленову фільтруючу тканину.
Вологий осад промивали 2х 2 об'ємами гептану. Тверді речовини сушили у вакуумі при 55" Цельсія до досягнення постійної маси з одержанням трет-бутил-(4-(2,5-дифторфеніл)-4- оксобутил)карбамату у вигляді білої твердої речовини з виходом приблизно від 7595 до 8595 від теоретичного.
Стадія В - Одержання 5-(2,5-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-піролу: трет-бутил-(4-(2,5- дифторфеніл)-4-оксобутил)укарбамат розчиняли в 5 об. толуолу, додавали 2,2 екв. 12М НС, спостерігали помірне виділення теплоти і газу. Реакційну суміш нагрівали до 65" Цельсія протягом 12-24 годин і відслідковували проходження реакції шляхом ВЕРХ. Після завершення реакції суміш охолоджували до температури нижче 15" Цельсія на бані лід/вода. Доводили рн приблизно до 14 за допомогою З еквівалентів 2М водного Маон (4,7 об.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1-2 годин. Переносили суміш у ділильну лійку з толуолом. Видаляли водний шар і промивали органічний шар З об'ємами насиченого водного масі. Концентрували органічний шар з одержанням маслянистої речовини і перерозчиняли в 1,5 об'ємах гептану. Фільтрували отриману суспензію через паперовий фільтр СОБР/Е і концентрували з одержанням 5-(2,5-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-піролу у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини з виходом від 9095 до 10095 від теоретичного.
Стадія С - Одержання (К)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідину: Димер хлор-1,5-циклооктадієну іридію (0,2 мол.9Ув) ії (К)-2-(2-дифенілфосфіно)феніл)-4-ізопропіл-4,5-дигідрооксазолу (0,4 мол.) суспендували в 5 об'ємах МТБЕ (у перерахунку на кількість 5-(2,5-дифторфеніл)-3,4- дигідро-2Н-піролу) при кімнатній температурі. Перемішували суміш протягом 1 години, більша частина твердих речовин розчинялася, і розчин ставав темно-червоним. Відслідковували утворення каталізатора шляхом ВЕРХ/детектор РОА. Реакційну суміш охолоджували до температури менше ніж 5" Цельсія та додавали 5-(2,5-дифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірол (1,0 екв.), промиваючи 0,5 об'єму МТБЕ. Додавали дифенілсилан (1,5 екв.) протягом приблизно 20 хвилин, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 107 Цельсія. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі нижче 107 Цельсія та потім залишали нагріватися до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Завершення взаємодії підтверджували шляхом ВЕРХ, потім охолоджували суміш до температури нижче 5" Цельсія. Реакцію гасили 5 об'ємами 2М водної
НОСІ, підтримуючи температуру нижче 20" Цельсія. Через 10 хвилин видаляли баню лід/вода та залишали реакційну суміш нагріватися до кімнатної температури при перемішуванні на 2 години. Переносили суміш у ділильну лійку з З об'ємами МТБЕ. Водний шар промивали 3,5 об'єму МТБЕ, потім додавали 5 об'ємів МТБЕ у водний шар і при цьому доводили рН приблизно до 14 шляхом додавання 0,75 об'єму водного 5095 МаонН. Органічний шар промивали 5 об'ємами водного насиченого Масі, потім концентрували з одержанням маслянистої речовини і розбавляли З об'ємами МТБЕ. Фільтрували розчин через поліпропіленову фільтруючу тканину та промивали 1 об'ємом МТБЕ. Концентрували фільтрат з одержанням (К)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідину у вигляді маслянистої речовини з виходом від 9595 до 100905 від
Зо теоретичного та 75-85905 е.і.
Стадія ОО - Одержання (К)-2-гідроксисукцинату (К)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідину: (К)-2- (2,5-дифторфеніл)піролідин (1,0 екв.) переносили в круглодонну колбу, що містить 15 об'ємів (з виправленням на концентрацію) ЕН (міцність 200). Додавали Ю-яблучну кислоту (1,05 екв.) і нагрівали суміш до 65" Цельсія. Всі тверді речовини розчинялися приблизно при 64" Цельсія.
Залишали розчин охолоджуватися до КТ. Приблизно при 55" Цельсія в розчин вносили затравочні кристали (К)-гідроксисукцинату (К)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідину (приблизно 50 мг, 29796 е.ї) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім фільтрували суспензію через поліпропіленову фільтруючу тканину та промивали 2х 1 об'ємом ЕН (міцність 200). Тверді речовини сушили у вакуумі при 55" Цельсія з одержанням (К)-2-гідроксисукцинату (1)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідину з виходом від 75905 до 9090 від теоретичного та »9690 е.і.
Згідно зі схемою 1 підходящі основи включають третинні амінові основи, такі як триетиламін, і К»бОз. Підходящі розчинники включають етанол, гептан і тетрагідрофуран (ТГФ). Взаємодію ефективно проводять при температурах від 5" Цельсія до 50" Цельсія. Проходження взаємодії у загальному випадку відслідковували шляхом ВЕРХ ТККІТРМІ1.
Схема 1 не «Р
Є , стю, що я вт З МЕ мя А МО я --- ж
Мох 4 ост олн вЕЮНлТФ
Щ а оо и НА
До отерем, емно 4 оовечни, Кисоз
ШЕ ШІ КН Дн ЕНН НИНІ - --ю сли шк НК тра | «зал сю вес кА Мо» Ой ще
Ж Е У
Й пд 7 Й екон и в тв, | УунЗи и т з, ие і М ситу о0- ок ННН6- 5« 6 «Ах - ' т Бад ЗІ М ни вон Св нн : ш- ши : потім НоВСЬ, то НА х за І) : тептви Кк що
Сполуку І! (5-хлор-З-нітропіразоло|1,5-а|піримідин) і ПІ (К)-2-гідроксисукцинат (К)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідину, 1,05 екв.) поміщали в круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, температурним зондом У-Кет і насадкою для Мо для контролювання позитивного тиску Мг2. Додавали розчин 4:11 ЕЮН:ТГФ (10 мл/г сполуки ІІ), потім додавали триєетиламін (Меїз, 3,50 екв.) через краплинну лійку, під час додавання температура досягала приблизно 40"
Цельсію. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до 50" Цельсія та перемішували протягом 0,5-3 години з одержанням сполуки ІМ.
У круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, температурним зондом .-Кет і підведенням Мг, додавали сполуку ІМ, потім додавали тетрагідрофуран (10 мл/г сполуки ІМ).
Охолоджували розчин до температури нижче 5" Цельсія на крижаній бані та додавали 7п (9-10 екв.). Потім по краплях додавали ЄМ НОСІ (9-10 екв.) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче 30" Цельсія (для партії 1 кг додавання займало приблизно 1,5 години).
Після припинення виділення тепла реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 30-60 хвилин до тих пір, поки сполука ІМ не зникала в аналізі ВЕРХ. Після цього повністю за один раз додавали розчин карбонату калію (К2СОз, 2,0 екв.) у воді (5 мл/г сполуки ІМ), після чого швидко по краплях додавали фенілхлорформіат (РПОСОСІ, 1,2 екв.). Виділення газу (СО») спостерігали під час обох з наведених вище операцій додавання, і після додавання фенілхлорформіату температура збільшувалася приблизно до 30"
Цельсія. Отриманий карбамат перемішували при кімнатній температурі протягом 30-90 хвилин.
Відразу після цього проводили аналіз ВЕРХ, у якому підтверджували, що площа піка аміну, що міститься, становила менше ніж 195, і в розчині знаходилася отримана з високим виходом сполука МІ.
В отриманий вище розчин додавали амін МІ! (5)-піролідин-3-ол, 1,1 екв. у перерахунку на теоретичний вихід сполуки МІ) й ЕН (10 мл/г сполуки МІ). Сполуку МІ додавали до ЕЮН або одночасно з ним для запобігання утворення домішок етилкарбамату. Отриманий вище розчин
ЕН концентрували до мінімального об'єму (4-5 мл/г) з використанням концентратора періодичної дії при зниженому тиску (вміст ТГФ повинний становити «595 згідно з ГХ) і знову
Зо додавали ЕН (10 мл/г сполуки МІ) до досягнення загальної концентрації 10 мг/г. Потім гріли реакційну суміш при 50" Цельсію протягом 9-19 годин або до тих пір, поки в аналізі ВЕРХ площа піка сполуки МІ не ставала нижче 0,595. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали сірчану кислоту (Н25О», 1,0 екв. у перерахунку на сполуку МІ) через краплинну лійку з одержанням сполуки І-Н5, при цьому температура, як правило, підвищується приблизно до 30" Цельсія ТПриклад 1
Одержання кристалічної форми (І-Н5) (спосіб 1) (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід (0,500 г, 1,17 ммоль) розчиняли в БЕН (2,5 мл) й охолоджували приблизно до 5" Цельсія. В охолоджений розчин додавали концентровану сірчану кислоту (0,0636 мл, 1,17 ммоль) і перемішували приблизно 10 хвилин, нагріваючи при цьому до кімнатної температури. У суміш повільно додавали метил-трет-бутиловий ефір (МТБЕ) (2 мл), що призводило до осмолення продукту. Потім у суміш додавали ЕН (2,5 мл) і нагрівали приблизно до температури зворотної конденсації, після чого всі тверді речовини розчинялися. Після охолодження до кімнатної температури і перемішування протягом приблизно 1 години утворювалася деяка кількість твердих речовин. Після охолодження приблизно до 5" Цельсія відфільтровували тверді речовини і промивали МТБЕ. Після фільтрування та сушіння на повітрі протягом приблизно 15 хвилин виділяли гідросульфат (5)-М- (5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1- карбоксаміду у вигляді твердої речовини.ТПриклад 2
Одержання кристалічної форми (І-Н5) (спосіб 2)
У розчин 3031 г (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- іл)-З-гідроксипіролідин-ії-карбоксаміду в 18322 мл ЕН додавали концентровану сірчану кислоту (392 мл) з одержанням гідросульфатної солі. У розчин вносили 2 г затравочних кристалів гідросульфату (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло!|1,5- а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду та перемішували розчин при кімнатній температурі протягом щонайменше 2 годин для одержання суспензії гідросульфатної солі.
Додавали гептан (20888 г) і перемішували суспензію при кімнатній температурі протягом щонайменше 60 хвилин. Фільтрували суспензію та промивали осад сумішшю 1:1 гептан/Бюн.
Потім сушили тверді речовини у вакуумі при температурі навколишнього середовища (температуру в печі встановлювали на 15" Цельсія).
Висушену гідросульфатну сіль (6389 г із 4 об'єднаних партій) додавали в розчин 5:95 (мас./мас.) вода/2-бутанон (загальна маса 41652 г). Суміш гріли приблизно при 68? Цельсію при перемішуванні до тих пір, поки масова частка етанола не досягала приблизно 0,595, за цей час утворювалася суспензія. Фільтрували суспензію та промивали осад розчином 5:95 (мас./мас.) вода/2-бутанон. Потім сушили тверді речовини у вакуумі при температурі навколишнього середовища (температуру в печі встановлювали на 15" Цельсія) з одержанням кристалічної форми гідросульфату (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-
З-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду.
Приклад З
Зо Одержання аморфної форми АМ(Н5З)
У розчин /(5)-М-(5-(Н8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (9,40 г, 21,94 ммоль) в МеонН (220 мл) повільно додавали сірчану кислоту (0,1 М в Меон, 219,4 мл, 21,94 ммоль) при температурі навколишнього середовища при швидкому перемішуванні. Через 30 хвилин реакційну суміш концентрували спочатку на роторному випарнику практично досуха, потім у глибокому вакуумі протягом 48 годин з одержанням аморфної форми сульфату (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1- іл)упіразоло!|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (11,37 г, 21,59 ммоль, вихід 98,4396). РХМС (ХІАД, ітп/2 429,1, Ма-Н).ТПриклад 4
Одержання кристалічної солі НСІ формули (І)
Суміш (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (0,554 г, 1,29 ммоль) в ЕН (6 мл, міцність 200) і МТБЕ (10 мл) нагрівали до 50"С при перемішуванні з одержанням розчину, потім додавали одну порцію хлороводню (конц.) (0,108 мл, 1,29 ммоль). Потім залишали реакційну суміш охолоджуватися спочатку до температури навколишнього середовища, потім охолоджували приблизно до 57С на бані лід-вода при перемішуванні для початку кристалізації. Суспензію перемішували протягом 4 годин на бані лід-вода, після чого фільтрували у вакуумі, промивали осад МТБЕ та сушили у вакуумі при 55"С до постійної маси з одержанням кристалічного гідрохлориду (5)-ІМ-(5- (В)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1- карбоксаміду (0,534 г, вихід 8995). РХМС (ХІАД, п/: 429,2, МАН).
Одержання кристалічної солі НВг формули (І)
Суміш (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (0,505 г, 1,18 ммоль) в ЕН (6 мл, міцність 200) ії МТБЕ (10 мл) нагрівали до 50"С при перемішуванні з одержанням розчину, потім додавали одну порцію бромоводню (3395 водн.) (0,213 мл, 1,18 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури зворотньої конденсації з одержанням практично прозорого розчину, що містить невелику кількість маслянистого залишку на стінках реакційної посудини. Після охолодження до температури навколишнього середовища відбувалося осадження, і маслянистий залишок отвердівав. Суміш знову нагрівали до 50"С, потім залишали охолоджуватися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Фільтрували суспензію у вакуумі, промивали осад бо МТБЕ та сушили у вакуумі при 55"С до постійної маси з одержанням кристалічного гідроброміду
(5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (0,51 г, вихід 8595). РХМС (ХІАД, т/: 429,3, М--Н).
Одержання кристалічної мезилатної солі формули (І)
Суміш (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (0,532 г, 1,24 ммоль) в ЕН (2,7 мл, міцність 200) і МТБЕ (5,3 мл) нагрівали до 50"С при перемішуванні з одержанням розчину, потім додавали одну порцію метансульфокислоти (0,076 мл, 1,24 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури зворотньої конденсації з одержанням практично прозорого розчину, що містить невелику кількість дисперсних частинок. Після охолодження до температури навколишнього середовища відбувалося осадження, також утворювалася невелика кількість маслянистого залишку.
Додавали додаткову кількість ЕН (0,5 мол, міцність 200) ії метансульфокислоти (0,010 мл) з одержанням розчину. Реакційну суміш знову нагрівали до 50"С, потім залишали охолоджуватися до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Фільтрували суспензію у вакуумі, осад промивали МТБЕ та сушили у вакуумі при 55"7С до постійної маси з одержанням кристалічного метансульфонату (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1- іл)упіразоло!|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (0,51 г, вихід 7895). РХМС (ХІАД, т/2 429,4, МН).
Одержання кристалічної камзилатної солі формули (І)
Суміш (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (0,500 г, 1,17 ммоль) і 5-(-)-камфорсульфокислоти (0,271 г, 1,17 ммоль) в ЕЮН (3 мол, міцність 200) і МТБЕ (5 мл) нагрівали до температури зворотньої конденсації при перемішуванні з одержанням розчину. Після охолодження до температури навколишнього середовища відбувалося осадження. Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім фільтрували у вакуумі, осад промивали МТБЕ та сушили у вакуумі при 557"С до постійної маси з одержанням кристалічного ((15,4К)-7,7-диметил-2- оксобіцикло|2.2.1| гептан-1-іл)уметансульфонату (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду ТПриклад 5
Інфантильна фібросаркома з гібридною формою МТЕКЗ-ЕТМб була успішно вилікувана рідким складом (5)-М-(5-(Н8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-іл)-3-
Зо гідроксипіролідин-1-карбоксаміду
Матеріали і способи
Багатоцентрове дослідження 1 фази з підвищенням дози у пацієнтів дитячого віку з розповсюдженими солідними пухлинами або первинними пухлинами ЦНС починали в грудні 2015 року (ідентифікатор СіїпісаІТгіа!ї5. дом: МСТО2637687) для оцінки безпеки і переносимості сполуки І-Н5 (тобто гідросульфатної солі (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1- іл)упіразоло!|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду). Критерії відбору включали вік 1-21 року незалежно від наявності відомої зміненої форми ТЕК, а також пацієнтів віком 1 місяць або старше з відомою гібридною формою МТЕК і поставленим діагнозом інфантильної фібросаркоми або вродженої мезобластичної нефроми. Пероральний рідкий склад сполуки І-Н5 був розроблений для пацієнтів, які не могли проковтувати капсули. Систему імітаційного моделювання у дітей 5БІМСУРЕЯЕ (СЕКТАКА, Ргіпсеїоп, Мем/ УЧегзеу) використовували для визначення фармакокінетичного підходу до введення дози, в якому враховуються вік пацієнта, онтогенез шляхів кліренсу сполуки І-Н5 і площа поверхні тіла (ППТ). Дозу для застосування в дітей у початковій когорті вибирали таким чином, щоб вона забезпечувала дію, що досягається у дорослих пацієнтів, що приймають дозу 100 мг ВІО, яка була рекомендована на підставі дослідження 2 фази в дорослих. Вивчали цикли зі збільшенням дози протягом 28 днів при безперервному введенні. Оцінка відповіді за допомогою відповідних способів візуалізації була запланована кожні вісім тижнів. Пацієнти продовжували терапію до підтвердження прогресування захворювання або появи непереносимої токсичності.
Був забезпечений набір, який містить закритий градуйований бутиль з темного скла, що містить 7,6 г сполуки І-Н5; закритий бутиль, що містить 51 г САМАБОЇФ УУ7 НР. РІагта; закритий бутиль, що містить 500 г дигідрату цитрату тринатрію; закритий бутиль, що містить 100 мл стерильної води; закритий бутиль об'ємом у пінту (7473 мл) з ОКА-5меєїю 5Е; лійку; 28 мм натискну кришку-перехідник; коробку, що містить 56 одноразових 1 мл шприців; коробку, що містить 56 одноразових 5 мл шприців; етикетку на лікарському продукті, на якій була зазначена концентрація сполуки І-Н5 (20 мг/мл); й інструкції з одержання складу.
Рідкий розчин одержували, як показано на фігурі 9. Спочатку видаляли ущільнюючий корок (кришку) із бутля, що містить САМАБОЇ Ф М/7 НР Ріапта. Потім за допомогою лійки додавали вміст 100 мл бутля зі стерильною водою у бутиль, що містить САМАБОЇ Ф М/7 НР РІагта. Потім бо бутиль закривали кришкою та бутиль, що містить САМАБОЦФ МУ7 НР РІагта та стерильну воду, бо струшували до повного розчинення САМАБОФ УМУ7 НР. Повне розчинення САМАБОМСФ УМУ7 НР
РІпагта відбувалося за десять хвилин. Досліджували дно та стінки бутля для підтвердження повного розчинення САМАБОСФ МУ/7 НР РПагта та відсутності матеріалу, що утворює грудки на дні або налиплого на стінки. Потім бутиль залишали відстоюватися без перемішування приблизно на п'ять хвилин для видалення пухирців, що утворюються при розчиненні
САМАБОЇФ УУ7 НР РІагта. Потім видаляли ущільнюючий корок (кришку) з градуйованого бутля, що містить сполуку І-Н5. За допомогою тієї самої лійки, що використовували раніше, розчин САМАБОЇФ МУ/7 НР. Ріпагта додавали у градуйований бутиль, що містить сполуку І-Н5.
Закривали бутиль та струшували вручну до розчинення. Очікували, поки пухирці піднімуться на поверхню, утворювався прозорий червоний розчин. За допомогою тієї самої лійки, що використовували раніше, додавали поставлений ОКА-Зу"еєекжй ЗЕ до 300 мл. Закривали градуйований бутиль й акуратно перевертали 10 разів для змішання ОКА-Змеек ЗЕ з розчином сполуки І-НБ/САМАБОЇФ МУ НР, дотримуючись обережності, щоб у складі не утворювалося занадто багато пухирців. Потім зважували 3,5 г дигідрату цитрату тринатрію із забезпеченого контейнера дигідрату цитрату тринатрію та додавали за допомогою другої лійки з набору до рідкого складу, і потім закривали бутиль та перевертали десять разів. Очікували, поки пухирці піднімуться на поверхню, і вивчали вміст бутля для підтвердження повного розчинення дигідрату цитрату тринатрію; якщо розчинення було неповним, то бутиль перевертали ще 10 разів. Потім видаляли кришку з градуйованого бутля й у бутиль вставляли забезпечений в наборі 28 мм натискну кришку-перехідник (перехідник для шприця). Потім бутиль закривали, щільно розмістивши кришку на бутлі. Потім вводили рідкий склад, що містить бажану кількість сполуки І-Н5, за допомогою 1 мл або 5 мл шприца залежно від схеми введення пацієнту. ТРезультати
Дівчинка, що не мала інших проблем зі здоров'ям, народилася з великим судинним утворенням з правої сторони шиї, що поширювалося до лиця, яке спочатку було діагностовано як швидко інволютуюча вроджена гемангіома та зазнала відповідного лікування. У б-місячному віці утворення швидко росло, і за допомогою хірургічного видалення/циторедукції був поставлений діагноз ІЕ5, який був підтверджений за транслокацією ЕТУ6, визначеною шляхом флуоресцентної гібридизації іп 5йи (РІЗН). У перші 7 днів після операції пухлина швидко
Зо прогресувала та почала поширюватися у порожнині рота. Починали хіміотерапію вінкристином, актиноміцином-ЮО і циклофосфамідом, але під час 1 циклу у пацієнтки спостерігали прогресування захворювання. Нову схему хіміотерапії, що включала іфосфамід і доксорубіцин (ІС), починали разом із циторедуктивною операцією та для усунення обструкції ротоглотки встановлювали трахеостому. Два додаткові курси ІЮО і чотири курси іфосфаміду й етопозиду виявляли мінімальну дію на пухлину. Пухлина прогресувала та вразила основу черепа, сосцеподібні відростки і судинну систему шиї. Багатопрофільна команда хірургів провела загальне хірургічне видалення пухлини в жовтні 2015 року, але не змогла виявити чіткі хірургічні краї пухлини.
Через п'ять тижнів після хірургічного видалення на МРТ мозку та шиї було показано надконтрастне утворення розміром 20 мм х 19 мм х 18 мм, яке займало основу черепа в середній черепній ямці безпосередньо перед і за структурою внутрішнього вуха (див. фігуру 10А і фігуру 108). Було визначено, що додаткова хіміотерапія була марною через відсутність відповіді на всі стандартні схеми лікування. Припускали, що повторне хірургічне видалення було неможливим. Проведення променевої терапії було можливо, але з урахуванням віку пацієнтки і локалізації захворювання вона могла викликати тривалі руйнівні ускладнення.
У грудні 2015 року у віці 16 місяців пацієнтка була відібрана для дослідження 1 фази у дітей перорального селективного інгібітора ТЕК, сполуки І-Н5. Батьки відзначали поліпшення рухливості та грайливості під час циклу 1. Після завершення циклу 1 (день 28) на МРТ мозку та шиї було показано значне проміжне зменшення розміру та контрастності утворення більше ніж на 9095 щодо вихідного рівня (див. фігуру 10С і фігуру 100). При повторному скануванні по завершенні циклу 2 було підтверджене зменшення розміру та показане безперервне зменшення контрастності, що свідчило про часткову відповідь (див. фігуру 1ОЕ та фігуру ТОБ). Під час перших двох циклів у пацієнтки відзначали жар і підтверджений шляхом ПЛР грип А (які розглядали як не пов'язані з лікуванням), але небажані явища, пов'язані зі сполукою І-Н5, не спостерігали.
Приклад 6
Рідкі склади (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду
Рідкий склад (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3- бо гідроксипіролідин-1-карбоксаміду одержували з використанням компонентів, перерахованих в таблиці 16.
Таблиця 16
Рідкі склади (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл) піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду
Теоретична о Загальна маса . г.
Назва речовини мас. Зв складу в грамах потрібна Кількість У 1 (а) (в) кількість бутлі") ахвр)/л100
КГЕРТОЗЕФ НРВ для парентерального 14,5595 24974,8 грама 10,48 г використання ЕР, ОР
Цитрат натрію, дигідрат, у 0945 рама о 68 гранулах, ОБР (Зресігит) б рама от 231а12 натуральна маскуюча 171648 смакоароматична добавка Ол 171,6 грама 0,07 г
Ареві!вї 231а39 натуральна смакоароматична добавка, що 0,209 343,3 грама 0,14 г маскує гіркоту (Абеїеї
Смакоароматична добавка, що маскує гіркоту, нат. (ОМА 0,0595 85,8 грама 0,04 г - Паціай смаку, нат. (1) Включає поправочний коефіцієнт для АФІ 0,8137. Розрахунки: Молекулярна маса вільної основи/маса сольової форми - 428,44/526,51. Щільність рідкого складу дорівнює 1,2 мг/мл. (2) Заявлений вміст - 3518,8 грама сольової форми АФІ х 0,8137 / 171648 грамів загальної маси складу " 1,2 г/мл щільність " 1000 мг/г. (3) Додатково включає 595 від загальної кількості цитрату натрію, що додається до складу для регулювання рН при необхідності.
Посилання: 1. Міезпег єї аі., Майте Сотт. 5:3116, 2014. 2. Маі5ппамі єї аї!., Маїшге Мей. 19:1469-1472, 2013. 3. Сгесо еї а!., Мої. СеїІ. Епдостіпої. 28:321, 2010. 4. Кіт єї аї., Ріо5 ОМЕ 9(3):е91940, 2014. 5. Маі5Нпамі єї аї., Майте Меда. 19:1469-1472, 2013. б. Гетапає2-Спцезіа еї аї., "Сто55-епійу тшиїайоп апаїувів ої їМпд пеигоепадостіпе Штогв5 5зпеав5
ІОН їпто Неї тоїІесшіаг огідіп апа ідепійев5 пем/ Іпегарешіс їагдеї5," ААСК Аппиа! Мееїйіпд 2014,
Арвзігасі, Аргії 2014. 7. Зігап5Ку вії а!., Майте Сотт. 5:4846, 2014. 8. Воз5 єї а)., Опсоіодіві 19:235-242, 2014. 9. роебеіе еї аї., 9. Сііп. Опсої. 32:55, 2014. 10. хдопез вї а!., Майиге Сепеїїйсв 45:927-932, 2013. 11. Ми ега)., Майте Сепеїйсв 46:444-450, 2014. 12. МО 2013/059740 13. 2пепо еї аї., "Апспогей тийіріех РСК ог їагдеїей пехі-депегайоп зедиепсіпду," Маїиге Меад., опублікована з мережі інтернет 10 листопада 2014 року. 14. Сага єї аІ., Сапсег Сепеї. Суїодепеї. 203:21-29, 2010. 15. Егаціпі єї а)., Майте Сепеї. 45:1141-1149, 2013.
16. Мапіп-7апса вї аї!., Мате 319:743, 1986. 17. Меуєг еїа!ї., ГеиКетіа 21: 2171-2180, 2007 18. Вецшінег евї аї., Мої. Сеї!. Вісі. 20:8655-8666, 2000. 19. Магспейі еї аі., Нитап Миїайоп 29(5):609-616, 2008. 20. Тассопеїї єї а!., Сапсег Сеї! 6:347, 2004. 21. Маїсн еї а/.., СіІїп. Ехр. Меїавзіавів 17: 307-314, 1999. 22. Рараїзогів єї аі., Ехреп Оріп. Іпмеві. Огидв 16(3):303-309, 2007. 23. Мап Моезеї єї аї!., Сепе 325: 1-15, 2004 24. 7/папад еї аІ., Опсоіоду Верогів 14: 161-171, 2005 25. Тии27і еї аї., у. Іпмезі. Оептатю!. 128(8):2031, 2008. 26. КоіоКкуїНаз ві аї!., у). Ога! Махійогтасіа! Зигдегу 68(6):1290-1295, 2010. 27. Мі ві а!., Азіап Расіїїс дошгпаї ої Сапсег Ргемепійп 13:1511, 2012.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 охо ОпсоЇоду, Іпс. «1205 СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ ДИТЯЧИХ РАКОВИХ ЗАХВОРЮВАНЬ «1305 42001-0004м01 «1505 62/449366 «1515 2017-01-23 «1505 62/380773 «1515 2016-08-29 «1505 62/329653 «1515 2016-04-29 «1505» 62/323437 «1515 2016-15-04 «1505 62/318041 «1515 2016-04-04 «1605 З «1705 РакепстІп, верстя 3.5
Зо «2105 1 «2115 796 «2125 РЕТ «2135 Ното з5аріеп5 «4005 1 Меє гей Ага с1у сіу Агуд Агуд с1Їу сіп гей су Тер ніх 5ег Тгр Аїа 1 5 10 15
АЇїа сіу Рго сіу 5егїеи їеи АїЇа тгр Гей ІЇе гей Аїа 5ег АїЇа сіІу 20 25 30
АТїа АЇа Рго Суб Рго А5зр АЇа Су Суб5 Рго Ні сіу 5ег 5ег су Ге 35 40 45
Агд Суз ТИг Агду А5зр с1у АїЇа гей д5р б5ег ей Ні5 НІі5 Гей Рго сі1у 50 55 60
АЇїа сій А5Зп Гей Тйг сіи Ге Туг ІЇе си А5п сіп сіп Ні Гей сіп 65 70 75 80
Ні5 Гей сій Ге Агд Азр Гей Агуд сіу Гей сіу сіи Геми Агд Азп Гей 85 90 95
Тк о ІТе ма! Гуз бек со1у Ге Агуд Ре ма! Аа Рго А5р АЇа Ре НІі5 100 105 110
Ре ТИг Рго Агуд Ге 5ег Агд Гей Азп Геу 5ег Рпе А5п АїЇа Геи си 115 120 125 5ег Гей 5ег Тгр Гуз Тиг ма! сіп сіу Гей 5ег ей сіп сіи Геи ма! 130 135 140 ей б5ег сіу А5п Рго Ге Ні Су5 5ег Суз АїЇа гГеи Агд Тер Геи сіп 145 150 155 160 Агд тер сЇм сім сій с1у Гей сіу сіу ма! Рго сім сіп Гуз Гей сп 165 170 175 сСу5 Ні сІЇу сіп с1у Рго Гей АЇа Ні Мет Рго АЗп АЇа 5ег Суз Сс1У 180 185 190 ма! Рго тийг Гей Гуз ма! сіп ма!їЇ Рго А5п АЇа 5ег маїЇ А5зр ма!їЇ Сс1У бо 195 200 205
Ар А5зр ма! Гей Геи Агуд Су5з сп ма! сім с1у Агуд ос1у гГеи си сіп 210 215 220
АЇїа сіу Тер ІЇе ге ТтНг сіи Гей сіи сіп 5ег АЇїа тийг ма! мес Гуз 225 230 235 240 65 5зег сіу с1у Ге Рго бек їеи с1у Геи Тйг о їеи АТа А5п ма! тЕиг 5ег 245 250 255
А5Зр Гей АЗзп Агу Гуз Азп Ма! тТиг сСуз Тер Аїа си А5Зп А5р ма! с1у
260 265 270
Аг Аїа сіи Ма! б5ег ма! сіп маї А5п ма! 5ег РМНе Рго АїЇа 5ег ма! 275 280 285 сіп ге Ні Тйг АТа ма! сіи Меє Ні Ні Тер Суб І1і1е Рго Ре 5ег 290 295 00 ма! Азр с1у сп Рго АЇа Рго 5ег ем Агд Тгр Гей Ре доп сіу 5ег 305 310 315 320
Уа! Гей Ап соЇи Тйг бек Рпе Іїе Ре тйг сіи РПе гГеи си Рго АїЇа 325 330 335
АїТа А5п сій ТБгомаї Агдуд Ні сіу Суз Геи Агд Геи Азп сіп Рго Тпг 340 345 350
Ні мМаїЇ Абп Ап сіу Ап Туг ТИг Гей Гей АЇїа Аїа Азп Рго Ре С1У 355 360 365 сіп Аїа б5ег АЇа б5ег ІчІЇе Мес АїЇа АЇїа Ре Мет А5р А5п Рго Ріе Си 370 375 380
Ре АЗп о Рго сій АЗр Рго ІІе Рго ма! 5ег Ре 5ег Рго маЇ А5зр тиг 385 390 395 400
Азп обег ТИг об5ег сіу А5р Рго ма! сіи губ Гуз А5Зр сі Тйг о Рго Ре 405 410 415 сіу ма! 5ег ма! Аїа ма! сіу Ге Аїа ма! Рпе АТа сСуз Гей РНе Геи 420 425 430 зег ТИг Гей Гей Геи маї гей А5п Гуз Су5з с1Уу Аг Ага А5зп Гуз РПе 435 440 445 о1Уу ІЇе А5п Агуд Рго АЇа ма! Гей АїЇа Рго сЇи А5р сіу Гей Аїа мес 450 455 460 5зег Гей Ні Ре Мет Тийг о їеи сіу сіу 5ег 5ег їеци б5ег Рго Тиг си 465 470 475 480 сіу Гуз сІу 5ег су Ге сіп сіу Ні5 ІЇе ІІе си А5п РгГОо сіп туг 485 490 495
Ре 5ег Ар Аїа Су ма! нів Ні ІЇе Гуз Агд Агд Азр ІЇе маї Геи 500 505 510
Гуз Тер сої Ге сІу сіи сІу АїЇа Ре сіу Гуз ма!Ї Ріє Гей АїЇа си 515 520 525 сСуб5 Ні Азп Ге Гей Рго сій сіп А5р Гуз Мет Гей ма! Аїа ма! Гуз 530 535 540
Аїа гей Гуз си Аїа 5ег сіи 5ег АЇа Агд сіп Азр Ріе сп Агд си 545 550 555 560
Аїа сій Гей Ге Ттйг Ммеє гей сп ніх сіп Ніб5 ІЇІе ма! Аг9 РПпе РНе 565 570 575 сіу ма! Ссу5 тТиг сі с1у Агуд Рго Гей їеи Меї ма! Ре сіи туг мет 580 585 590
Агд Ні с1у А5р 'Геи Ап Агу Ре Геи Агд бег Ні5 су Рго А5р АїЇа 595 600 605
Гуз Ге Гей АїЇа сІу сіу сій Азр ма! АїЇа Рго СсІУу Рго Гей сту Гей 610 615 620 сіу сіп Гей ге Аїа маїЇ АТїа 5ег сіп маї АЇїа Аїа сіу мес ма! туг 625 630 635 640
Гей Аїа сіу Гей Ні5 Ре ма! Ні Агуд А5р Ге АЇїа Тйг Аго А5Зп сСуз 645 650 655
Ге ма! сіу сіп с1у Геи ма! ма! Гуз ІІе сіу Азр Ре сІу Мет 5ег 660 665 670
Аг А5р ІЇе туг 5ег Тиск Ар Ттуг Туг Агд ма! сЇу с1у Агд тйг мес 675 680 685
Гей Рго ІЇе Агд Тгр Мет Рго Рго сіи 5ег ІЇе їеи Туг Агд Гуз РПе 690 695 700
Тег оте осі б5ег о А5зр ма! Тгр 5ег Ре сІу ма! ма! гей тер си те 705 710 715 720
Рпе тйг туг сІіу Гуз сіп Рго Тгр Туг сіп Ге 5ег А5Зп Тиг сіи Аїа 725 730 735 60 ІІе А5р Ссуз ІЇе тк сп ОсТ1Уу Агу сій Гей си Ага Рго Агдуд АїЇа су» 740 745 750
Рго Рго сіи ма! туг Аїа ІІе мех Агд су Суз5 Тгр сіп Аг си Рго 755 760 765 сп сіп Агуд Ні 5ег ІчІЇе Гуз Азр ма! Ні5 АїЇа Агд Гей сп Аїа гГеи 65 770 775 780
АЇїа сіп АЇїа Рго Рго ма! Туг Гей Азр маїЇ гГеи сІу 785 790 795 «2105» 2 «2115 822 70 «2125 РЕТ
«2135 Ното з5аріеп5 «4005» 2
Ме б5ег б5ег Тгр ІЇїе Агд Тер Ні су Рго АЇа мес АїЇа Ага Геим Тгр 1 5 10 15 с1у Рпе Суз тгр Геи ма! ма! с1у Ре Тер Агу Аїа Аїа Ре АїЇа су 20 25 30
Рго ТИг бек Суз Гуз Суз 5ег АЇа 5ег Аг ІІе Тгр Су5 5ег А5р Рго 35 40 45 5ег Рго с1у ІІе ма! АїЇа Ре РгОо Агд Ге сіи Рго Азп 5ег ма! А5р 50 55 60
Рго сім Азп ІчІЇе Тийг сім ІЇе Ре ІЇе АїЇа д5п сіп Гуз Агд Геи си 65 70 75 80 чІ1е ІТе д5п сім А5р А5р ма! сім АїЇа туг ма! сіу гГеи Аг Азвп Геи 85 90 95
Тс ІТе ма! д5р 5ег су Гей Гуз Рпе ма! АТа ніх Гуз АїЇа РНе Геи 100 105 110
Гуз АЗп о бег А5п Гей сіп Ні ІЇе Ап Ре ТИг Агд Ап Гуз Ге ТЕг 115 120 125 зег Гей б5ег Агуд Гуз Ні Ре Агд Ні Геи Аз5р Гей 5ег сіи Геи Іе 130 135 140
Гей ма! сСІу Аб5п о Рго Ре Тиг Субз 5ег Су5 А5Ззр ІІе Мет Тер ІЇе Гуз 145 150 155 160
Тиг Гей сіп сій Аїа Гуз 5ег 5ег Рго А5Зр Тиг сіп А5Зр Гей Туг су 165 170 175
Гей А5п си бег 5ег Гуз А5п ІЇе Рго Геи АЇа А5п Гей сіп ІЇе Рго 180 185 190
Азп Суб сІіу Гей Рго 5ег АЇа Азп Гей АЇа АЇа Рго Азп Ге Тиг маї 195 200 205 сій сі с1у Гуз 5ег ІЇе ТНг Гей 5ег Су5 5ег маЇ АЇїа СІУу А5р РгГО 210 215 220 ма! Рго Азп Мет Туг Тгр А5зр ма! сіу Азп Гей ма! 5ег уз Ні мет 225 230 235 240
АЗзп сій Твгоб5ег ні Тс сіп о1у б5ег ге Агуд ІІе тТНг А5п ІЇе 5ег 245 250 255 зег Ар А5р б5ег сіу Гуз сіп ІІе 5ег Су ма! АТа си А5п Геи ма! 260 265 270 сіу сій А5р сіп Ар б5ег ма! Азп Ге Тийг ма! ніх Ре АЇа Рго Тиг 275 280 285
ІІе ТтНг РМПе Ге сіи 5ег о Рго ТИйг об5ег А5р Ні Ні Тер Суб Ше РгГОо 290 295 00
Рпе тйг ма! Гуз СІ1у Азп Рго Гу5 Рго АЇа Гей сіп Тер Ре Ттуг А5Пп 305 310 315 320
СІУ АЇа ІЇе Ге А5п сій б5ег о гу5 Туг ІІе Суз ТИг Гуз Пе ніх маї 325 330 335
Тс о А5Зп Ні Тиг осі Тугб Ні сіу Су5з Гей сіп Гей дер д5п Рго Тпг 340 345 350
Ні Мет А5п Ап сіу АЗр Туг ТПг Гей те АїЇа Гуз Азп сіи Ттуг СсІу 355 360 365
Гуз А5р сій Гуз сіп ч1Їе б5ег АЇа Ні5 Ре Меї сіу Тер Рго сІіу Пе 370 375 380
Азр Азр сіу АЇа А5п о РгГО А5Зп о Туг Рго А5Зр маЇ ІЇе туг сім Азр туг 385 390 395 400 о1у тйг Аїа Аїа А5п др Іч1Їе сіу А5зр Тиг тТНг А5пП Агу 5ег А5п си 405 410 415 ч11е Рго 5ег Тийг А5Зр ма! тиг дор гу Тс о1у Аго сій Ні геи 5ег 420 425 430 ма! туг Аїа маїЇ ма! ма! чІІ1е Аїа 5ег ма! ма! сІу Ре сут Геци г еи 435 440 445 ма! меє ге РіПе Геи гей уз Ге АЇїа Агуд Ні5 5ег Гуз Ре сіу мес бо 450 455 460
Гуз сІ1у Рго АЇїа б5ег ма! ІЇе 5ег А5Зп А5р А5Зр Ар 5ег АЇа 5ег РГгГО 465 470 475 480
Ге Ні Ні5 ІЇе 5ег Ап сіу 5ег А5п ТИг Рго 5ег 5ег 5ег си сС1Уу 485 490 495 65 с1у Рго А5р Аїа ма! ІчІЇе ч1ІІе сіу меє тиг Гуз ІІе Рго ма!ї Пе си 500 505 510
Азп о РгГО сіп тТуг Ре сІіу ІчІІ1е ТНг Ап 5ег сіп Гей Гуз Рго Азр Тег 515 520 525
Рпе ма! сіп Ні ІЇе Гуз Агд Ні Азп ІЇе ма! гГеи Гуз Аг си Геи 70 530 535 540 сіу сі сІ1у АЇїа Ре сіу Гуз ма! Ре Гей АЇїа сіи Суз туг А5п Гей 545 550 555 560
Су5з Рго сій сіп А5р Гуз ІІе Гей ма! Аїа ма! Гу5 тйг Гей Гуз дзр 565 570 575 АїЇа б5ег А5Зр А5п АЇа Агуд Гуз АЗр Ре Ні Аг сЇи АїТа сіи гГеи г еи 580 585 590
ТВг о АЗп Гей сіп Ні сі Ніб ч1іе ма! Гуз Ре туг сІу ма! су маї 595 600 605 сій сіу А5р Рго Гей ІІе Мет ма! Ре сіи Ттуг Мет Гуз Ні5 СсСІу др 610 615 620
Гей А5п Гуз Рпе Гей Агд АЇа Ні су Рго А5р АЇа ма! Ге мес Аїа 625 630 635 640 сій сіу АЗп о Рго Рго Тйг сій Гей Тйг о сіп 5ег сіп мет Гей ніх Пе 645 650 655 АїЇа сіп сіп ІЇе Аїа Аїа сіу Мет ма! Туг Гей АЇїа 5ег сіп Ні РНе 660 665 670 ма! нів Агуд А5р Ге Аїа Тйг Агду А5зп Су Гей ма! осТу си А5ПпП гей 675 680 685
Ге ма! Гуз ІІе с1у Ад5р Ре сіу Мет 5ег Агд Азр ма! туг 5ег тиг 690 695 700
Азр Туг туг Агд ма! сіу сіу Ні5 Тйг Мет гей Рго ІЇїе Аг Тгр Мей 705 710 715 720
Рго Рго сій бек ІЇе Мет туг Агуд Гуз Ре Тийг тийг сіи 5ег А5р маї 725 730 735
Тер б5ег Ге сіу ма!ї ма! гей Тер сій І1е Рпе тйг туг с1у Гуз сп 740 745 750
Рго Тгр Туг сіп Ге 5ег А5Зп Ап сіи маїЇ т1іе сіи Суз Те тЕг сп 755 760 765
О1У Агд ма! Гей сіп Агуд Рго Агуд ТВг о сСуз Рго сіп сій ма! туг си 770 775 780 ей Мет гей сіу Суз Тер сіп Агуд сЇи Рго Ні мет Агуд Гуз А5зп Іе 785 790 795 800
Гуз сіу Пе Ні тНг Гей Гей сіп Ап Гей АЇа Гу5 АЇа 5ег Рго Маї 805 810 815 Туг Гей А5Зр те гГеи су 820 «210» З «2115 839 «2125 РЕТ «2135 Ното 5арієпьо «А005» З мес А5р ма! бек гей Суз Рго АЇа Гуз Суз 5ег Ре Тгр Ага ІІе РПе 1 5 10 15
Гей Ге сіу 5ег ма! Тер Гей Азр Туг ма! сіу 5ег ма! Гей АїЇа су 20 25 30
Рго АЇїа А5зп Суб5з Ма! Суз 5ег туз Тиг соЇи ІЇе А5зп сСу5 Ага Ага Рго 35 40 45
Азр Азр сіу Азп Ге Ріе Рго Гей Гей сіи сіу сіп Азр 5ег су А5П 60 50 5зег А5п со1у Ап АЇа б5ег ІЇе А5п ІЇе Тйг А5р ІЇе 5ег Агд А5п ІїЇе 65 70 75 80
Тк 5ег ІІе ніх ІЇе сЇи А5п Тер Агуд бег Ге Ні Тийг Гей А5Зп АїЇа 85 90 95 ма! Азр мет сіи ге Туг тйг су Гей сіп Гуз Гей Типг ІЇе Гуз А5Пп 55 100 105 110 5ег сіу Гей Агуд 5ег ІЇе сіп Рго Агуд АЇа Ре АЇа Гуз А5зп Рго Ні 115 120 125
Гей Агд Туг ІЇе Азп Геи 5ег бег АЗзп Аг Ге Тиг о тТиг Ге 5ег Тер 130 135 140 60 сій гей Рпе сіп ТПг Геи 5ег Геи Агд сіи Геи сіп Геи сіи сіп А5п 145 150 155 160
Ре Ре Ап Су 5ег Суз А5р ІЇе Агд Тгр мех сіп гГеи Тер сп си 165 170 175 сіп сіу сій Аїа губ Гей А5Зп б5ег сіп Азп Ге Туг Суз ІІе А5п АїЇа 65 180 185 190
Азр сіу б5ег сЇп Ге Рго Гей Ре Адгуд Мет Ап ІЇе 5ег сіп Су5 А5р 195 200 205
Гей Рго сій ІІе 5ег ма! 5ег Ні ма! Азп Ге тТиг ма! Аго си су 210 215 220 70 А5зр А5п АЇа маїЇ ІЇе тийг о сСу5з А5п сЇу бег сіу б5ег Рго Ге Рго д5р
225 230 235 240 ма! Азр Тгр чІІе ма! тиг сіу Гей сіп 5ег ІЇе доп тис Ні сіп тег 245 250 255
Азп Гей АЗп Тер о ТВйг о АЗп ма! Ні5 АЇа ІЇе Азп Гей Тийг Ге маї д5п 260 265 270 ма! тик 5ег сіи А5р Ап сіу Ре Тийг Гей тТипг сСу5 ІЇе АЇа сЇи д5п 275 280 285 ма! ма! сіу Мет 5ег А5п АЇа б5ег маїЇ Аїа гей тйг омаї Туг туг Рго 290 295 з00
Рго Агд ма! ма! 5ег їеи сіи сіи Рго сіи Ге Агд Гей сіи ні су 305 310 315 320
ІІе си Рпе ма! ма! Агуд су А5п РГгГОо РгОо РгГОо ТИйг Геи Ні Тер Ге 325 330 335
Ні А5п су сп Рго Гей Агуд сій б5ег Гуз ІЇе Іе ніх ма! сіи туг 340 345 350 туг сп сій сІу сій 1іе 5екг сіи сіу Суз Гей Ге Ре Азп Гуз РгО 355 360 365
Тк оніб Ттуг АЗп Ап сіу Азп Туг ТгогГеи ІІе АЇа Гуз Азп РгО Гей 370 375 380 сІіу тйг АТа д5п сіп Тйг те А5п сіу Ні РПе Гей Гуз сіи Рго РНе 385 390 395 400
Рго сіи б5ег ТИг о АЗр АЗп Ре ІЇе Ге Ре А5р сіи ма! 5ег Рго ТЕГ 405 410 415
Рго Рго ІІе тТйг ма! тик Ні Гуз Рго сій сі Азр Тс Рбе СТУ маї 420 425 430 5ег ІЇе АЇїа ма! сіу Гей АЇїа АЇїа Ре Аїа Су5 маї Гей Геи маї ма! 435 440 445
Гей Рпе ма! Меє ІЇе д5п Гуз Туг с1Уу Аг Агуд бег Гуз Ре су мес 450 455 460
Гуз сіу Рго ма! АїТа ма! Іїе бек су сЇи сім Ар б5ег Аїа 5ег Рго 465 470 475 480
Ге Ні Ні5 ІЇе А5п Ні сіу ІчІЇе Тйг о Тйг Рго 5ег 5ег Геи дА5р Аа 485 490 495
О1У Рго Азр Тйг Ма! ма! Іїе сіу мес тНг Агд ІЇе Рго маї Пе си 500 505 510
АЗп о Рго сіп туг Ре Агдуд сіп соТу Ні Ап о Су5 Ні Гуз Рго А5зр тег 515 520 525 тукг ма! сіп ніх ІЇе Гуз Аг Аг Азр ІЇе маї гГеи Гуз Агдуд си Геи 530 535 540 сіу сії с1у АЇїа Рпе сіу Гуз ма! Рпе гей АТа сіи Су Туг Азбп гей 545 550 555 560 5зег Рго ТИг Гуз А5Зр Гуз Мет Гец маїЇ Аїа маїЇ Гуз АЇа ге Гуз др 565 570 575
Рго Тиг Гей Аїа АТа Агд Гуз Азр Ріє сп Аг сім АїЇа сіи Геи Геи 580 585 590
ТВг АЗп Гей сіп Ні сій Ніб т1іе ма! Гуз Ре туг сІу маї Су с1у 595 600 605
Азр с1у А5р Рго Ге ІІе Мет ма! Ре сіи Ттуг Мет Гу5 НІі5 Сс1Уу дор 610 615 620
Гей А5п Гуз Рпе Гей Агд АЇа Ні5 с1у Рго А5р АЇа Мет ІЇе Геи маї 625 630 635 640
А5зр сіу сп Рго Аг сіп Аїа Гуз сіу сій Гей сіу Ге 5ег сіп мес 645 650 655
Гей Ні ІІе АЇїа б5ег сіп ІІе АїЇа 5ег сіу Мет ма! Ттуг Гей АїЇа 5ег 660 665 670 сіп ніх Рпе маї Ні5 Агуд А5р Гей АЇїа тТНг Аг А5Зп Суз Гей маї с1Уу 675 680 685
АТа А5п Гей Ге ма! уз ІІе сІ1у А5р Ре сіу Меї 5ег Аг А5р ма! 690 695 700 60 тує б5ег ТИг о А5р о туго туг Агд Гей Ре Азп Рго 5ег сіу А5п А5Зр РНе 705 710 715 720 суз ІчІІе Тгр Суз сЇи ма! сіу сіу Ні тиг Мет гей Рго ІЇе Ага Тгр 725 730 735
Меє Рго Рго сіи 5ег ІІе Меє Туг Агуд Гуз Ре Тийг тТиг сіи 5ег др 65 740 745 750 ма! Тгр 5ег РПе сіу ма! чІЇе гей Тгр сій ІЇе Ре тийг Ттуг СТУ Гуз 755 760 765 сіп Рго Тер Ре сіп Гей 5ег Ап Тиг сій ма!ї ч1їЇе сіи сСу5 І1е тНг 770 775 780 70 сіп с1у Агдуд маїЇ гей сі Агд Рго Агуд Ма! Су5 Рго Гуз оЇи ма! туг
785 790 795 800
Азр ма! Мет ге сіу Су5 Тгр сп Агу сім Рго сіп сіп Агд Геи А5бп 805 810 815 ч11е гГу5 сій те Туг Гуз ІЇе Ге НІі5 АЇа Гей сіу Гу5 АЇа Тиг РгОо 820 825 830 че туг Гей А5Зр ІЇе Геи с1у

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Спосіб лікування дитячого ракового захворювання у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення зазначеному суб'єкту рідкої композиції, яка містить: терапевтично ефективну кількість (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду, що має формулу (1): т пе, М на її ЗЕ М. Е т шннй є йо й весь ке І) фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки або комбінацій такої сполуки та/або таких солей; гідроксипропіл-Д-циклодекстрин; цитрат натрію; та підсолоджувач; при цьому: ця композиція має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5; і згадана сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або згадана комбінація має у згаданій рідкій композиції концентрацію від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.
    2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначеним суб'єктом є немовля, дитина або підліток.
    3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначеним суб'єктом є немовля.
    4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, який відрізняється тим, що зазначене дитяче ракове захворювання являє собою мезенхімальний рак.
    5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що зазначений мезенхімальний рак вибраний з групи, Зо що складається з: дитячої нефроми, вродженої фібросаркоми (СЕ5), дитячої високозлоякісної гліоми (НОсС), інфантильної фібросаркоми (ІЄ), вродженої мезобластичної нефроми, вродженої інфантильної фібросаркоми (СІЕ5); пилоцитарної астроцитоми, пухлин мозку, дитячого гострого лейкозу, Рп-позитивного гострого лімфобластного лейкозу, клітинної вродженої мезобластичної нефроми (СММ); інфантильної фібросаркоми, дитячої високозлоякісної гліоми (Но), З5 дифузійних первинних гліом варолієвого мосту (ОІРОС), позастовбурових НОС (МВ5-Нас), анапластичної великоклітинної лімфоми (АЇСІ), неходжкінської лімфоми (МНІ), дитячої папілярної карциноми щитовидної залози, саркоми м'яких тканин, шпицоїдної меланоми, дитячої гемангіоперицитарної саркоми, веретеноклітинної саркоми, МО5 З міо/гемангіоперицитарним типом росту, раку легені, розповсюджених дитячих солідних пухлин, нейроектодермальних пухлин, дитячого колоректального раку, нейробластоми надниркової залози і пухлин центральної нервової системи.
    б. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, який відрізняється тим, що зазначене дитяче ракове захворювання являє собою фібросаркому.
    7. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, який відрізняється тим, що зазначене дитяче ракове захворювання являє собою інфантильну фібросаркому.
    8. Спосіб за будь-яким із пп. 1-7, який відрізняється тим, що зазначена сполука формули (І) являє собою фармацевтично прийнятну сіль.
    9. Спосіб за будь-яким із пп. 1-8, який відрізняється тим, що зазначена сполука формули (І) являє собою гідросульфатну сіль.
    10. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, який відрізняється тим, що гідроксипропіл-ВД-циклодекстрин міститься в кількості від приблизно 13 мас. 95 до приблизно 17 мас. 95.
    11. Спосіб за будь-яким із пп. 1-10, який відрізняється тим, що гідроксипропіл-П-циклодекстрин міститься в кількості приблизно 15 мас. 95.
    12. Спосіб за будь-яким із пп. 1-11, який відрізняється тим, що цитрат натрію включає щонайменше одне з моногідрату цитрату натрію та дигідрату цитрату натрію.
    13. Спосіб за будь-яким із пп. 1-12, який відрізняється тим, що цитрат натрію включає дигідрат цитрату натрію.
    14. Спосіб за будь-яким із пп. 12 або 13, який відрізняється тим, що дигідрат цитрату натрію міститься в рідкій композиції в кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95.
    15. Спосіб за будь-яким із пп. 12-14, який відрізняється тим, що дигідрат цитрату натрію міститься в рідкій композиції в кількості приблизно 1,1 мас. 95.
    16. Спосіб за будь-яким із пп. 1-15, який відрізняється тим, що зазначений підсолоджувач включає сахарозу, гліцерин, сорбіт і смакоароматичну добавку.
    17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що зазначений підсолоджувач додатково містить лимонну кислоту і фосфат натрію.
    18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що зазначений підсолоджувач додатково містить метилпарабен і сорбат калію.
    19. Спосіб за будь-яким із пп. 16-18, який відрізняється тим, що зазначений підсолоджувач міститься в кількості від приблизно 45 мас. 95 до приблизно 55 мас. 95.
    20. Спосіб за будь-яким із пп. 16-19, який відрізняється тим, що зазначений підсолоджувач міститься в рідкій композиції в кількості приблизно 50 мас. 95.
    21. Спосіб за будь-яким із пп. 16-20, який відрізняється тим, що зазначена рідка композиція додатково містить агент, що маскує гіркоту.
    22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що зазначений агент, що маскує гіркоту, міститься в кількості від приблизно 0,2 мас. 95 до приблизно 0,5 мас. 9.
    23. Спосіб за будь-яким із п. 21 або 22, який відрізняється тим, що зазначений агент, що маскує гіркоту, міститься в рідкій композиції в кількості приблизно 0,4 мас. 95.
    24. Спосіб за будь-яким із пп. 1-15, який відрізняється тим, що зазначений підсолоджувач містить сукралозу.
    25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що зазначена композиція додатково містить смакоароматичну добавку.
    26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що зазначена смакоароматична добавка містить натуральну ягідну смакоароматичну добавку.
    27. Спосіб за будь-яким із пп. 24 або 25, який відрізняється тим, що зазначена смакоароматична добавка міститься в кількості від приблизно 0,01 мас. 95 до приблизно 0,1 має. 9б.
    28. Спосіб за будь-яким із пп. 1-27, який відрізняється тим, що зазначене дитяче ракове захворювання пов'язане з порушенням регуляції гена МТКК, білка ТІК або їх експресії, активності або рівня, або у суб'єкта виявлене таке порушення.
    29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що зазначене порушення регуляції гена МТЕК, білка ТІК або їх експресії, активності або рівня викликане транслокацією хромосоми, яка призводить до трансляції гібридного білка ТК.
    30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що зазначений гібридний білок ТІК вибраний з групи, що складається з: ЕТМ6-МТАКЗ, ВЕТ/МТАКІ, ТРМ3-МТАКІ, ВТВО1-МТАКЗ, МСІ -МТ ВК, АОаВІ4-МТАК2, І ММА-МТАКІ, ТРО-МТАКІ, ОКІ-МТАК2, МАСС2-МТАК2, ТРВА-МТВКІ, ВАВОАРТІ-МТАКІТ, МРАІР-МЯМТАКІ, 5057 М1-МТ АКТ, ЕМІ 4-МТККЗ та АРАРІ-МТ ВК.
    31. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що зазначений гібридний білок ТІК являє собою ЕТУМ6-МТАКЗ.
    32. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що зазначене порушення регуляції гена МТК, білка ТіК або їх експресії, активності або рівня являє собою одну або більше точкових мутацій у гені.
    33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що зазначені одна або більше точкових мутацій у БО гені призводять до трансляції білка ТКА, що має одну або більше амінокислотних замін, вибраних з групи, що складається з: С6773Т, С7232Т, С7301Т, КЗЗМУ, АЗЗбЕ, АЗ37Т, К3240, ВЗ2А4М, М420М, В4440, Н444Му, 45178, 2517М, К5З8А, М573М, Е5891, 595, 667С, 5981, Е649УУ, 6491, К6825, Мб830, К702С, 0627Х, 0597Х та О63ЗХ.
    34. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що зазначені одна або більше точкових мутацій у гені призводять до трансляції білка ТІкВ, що має одну або більше амінокислотних замін, вибраних з групи, що складається з: А1З3Т, Е142К, ВІ1З6Н, М619М, Е6ЗЗІ, 16398, 17090, 709А та 57095.
    35. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що зазначені одна або більше точкових мутацій у гені призводять до трансляції білка ТКС, що має одну або більше амінокислотних замін, 60 вибраних з групи, що складається з: МбОЗМ, Е6171І, 623, 5696С, 5696А та 56965.
    36. Спосіб лікування дитячого ракового захворювання, пов'язаного з ТІК, у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення зазначеному суб'єкту рідкої композиції, яка містить: терапевтично ефективну кількість (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду, що має формулу (1): ти, мак шк М Ка! іч ше й ул й ех Шк « З Й мат () фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки або комбінацій такої сполуки та/або таких солей; гідроксипропіл-Д-циклодекстрин, який міститься в кількості від приблизно 13 мас. 95 до приблизно 17 мас. 95; дигідрат цитрату натрію, який міститься в кількості від приблизно 0,7 мас. 95 до приблизно 1,5 мас. 90; та підсолоджувач, який містить сахарозу, гліцерин, сорбіт і смакоароматичну добавку, при цьому зазначений підсолоджувач міститься у буфері лимонної кислоти і фосфату натрію, законсервований метилпарабеном і сорбатом калію, та міститься в кількості від приблизно 45 мас. 906 до приблизно 55 мас. 9о; та агент, що маскує гіркоту, який міститься в кількості від приблизно 0,2 мас. 95 до приблизно 0,5 мас. 90; при цьому: зазначена композиція має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5; і згадана сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або згадана комбінація має у згаданій рідкій композиції концентрацію від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.
    37. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що зазначене дитяче ракове захворювання, пов'язане з ТІК, вибране з групи, що складається з: вродженої мезобластичної нефроми, Рі- позитивного гострого лімфобластного лейкозу, інфантильної фібросаркоми, дитячої високозлоякісної гліоми (НО), дифузійних первинних гліом варолієвого мосту (ОІРО), дитячої папілярної карциноми щитовидної залози, саркоми м'яких тканин і веретеноклітинної саркоми.
    38. Спосіб за будь-яким із п. 3б або 37, який відрізняється тим, що гідроксипропіл-р- циклодекстрин міститься в рідкій композиції в кількості приблизно 15 мас. 95.
    39. Спосіб за будь-яким із пп. 36-38, який відрізняється тим, що дигідрат цитрату натрію міститься в рідкій композиції в кількості приблизно 1,1 мас. 95.
    40. Спосіб за будь-яким із пп. 36-39, який відрізняється тим, що зазначений підсолоджувач міститься в рідкій композиції в кількості приблизно 50 мас. 95.
    41. Спосіб за будь-яким із пп. 36-40, який відрізняється тим, що зазначений агент, що маскує гіркоту, міститься в рідкій композиції в кількості приблизно 0,4 мас. 95.
    42. Спосіб лікування дитячого ракового захворювання, пов'язаного з ТІК, у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення зазначеному суб'єкту рідкої композиції, яка містить: терапевтично ефективну кількість (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду, що має формулу (1): вве, з чит щ х- нан и їх Ти В й ча т, (І) фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки або комбінацій такої сполуки та/або таких солей; гідроксипропіл-Д-циклодекстрин, який міститься в кількості від приблизно 13 мас. 95 до приблизно 17 мас. 95; дигідрат цитрату натрію, який міститься в кількості від приблизно 0,7 мас. 95 до приблизно 1,5 маб. 9о; підсолоджувач, який містить сукралозу; та смакоароматичну добавку, яка міститься в кількості від приблизно 0,01 мас. 95 до приблизно 0,1 маб. 9о,
    при цьому: зазначена композиція має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,5; і згадана сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або згадана комбінація має у згаданій рідкій композиції концентрацію від приблизно 20 мг/мл до приблизно 30 мг/мл.
    43. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що зазначене дитяче ракове захворювання, пов'язане з ТІК, вибране з групи, що складається з: вродженої мезобластичної нефроми, Рі- позитивного гострого лімфобластного лейкозу, інфантильної фібросаркоми, дитячої високозлоякісної гліоми (НО), дифузійних первинних гліом варолієвого мосту (ОІРО), дитячої папілярної карциноми щитовидної залози, саркоми м'яких тканин і веретеноклітинної саркоми.
    44. Спосіб за будь-яким із пп. 42 або 43, який відрізняється тим, що гідроксипропіл-р- циклодекстрин міститься в кількості приблизно 15 мас. 95.
    45. Спосіб за будь-яким із пп. 42-44, який відрізняється тим, що дигідрат цитрату натрію міститься в рідкій композиції в кількості приблизно 1,1 мас. 95. Се 088 14 2000 1500 о Судини ми мм -- МА ; ша 10 20 Зо 40 Положення Г72-тета ФІГ ЧМТ й 5
    59.90 7 274» Цея. 182,42 Цел. 99996 ву 392 пис ВИ о ню
    40.00- 7-95 225,02 Цеп. з 8495 хек. -95,0
    30.00 195,87 Цел. Я 23,75 мкВ М і х зате» Цея. |- 90.0 й 29.00 не У, 27,00 мкВ Є | х - 85.0 й с 207,32 Цел. х -
    17.36 мкВ ;
    10.00 і -800 у х
    0.00. Ї -75.0 и ї х
    -10.00- тро у
    50.0 100.0 150.0 200.0 250.0 300.0 Темп.," Цел. Фо 0000 -
    122.92 Цеп. -0,500 мат о.500- в п КЕ 452,87 Цеп. х | -0,543 мВт Ба мвт І ! ит - -1.000- | нн т 2 : Ге) щі 2 о я -4,500 - 5 -2,000- дк тат? Цел.
    -Ж. 00 - -2415 мат 500 109.0 159.2 200.0 250.0 Темп., " Цел. ФІ ТМ т
    Кк
    Дата: 28 березня 2014 Графік ізотерми ДСП Темп. 25,36 іЧас: 1722 Мат. Файл С5 088 14 охі5 фрс-- Цикл 1, сорб. Зіапдат 0 90 0085А ів. Зразок С 088 14 (сн Цикл 1, десорб. Н: й МКег 112358 18 що / Ки й й «Й
    : . р. шо кт й --оу "ма 5 па- ра рай це Ме р х 08- ра Ф реа я Ж ва. ши й щини п. ех на Ще: синй д лкюнвденю шу т : ї Її Я Я ї : : З 10 2 зо 40 5 БО то БІВ па 103 52 Цільове відн.вол. (95)
    Фн.О ЧМТ щ дан щи г Що - !
    в у. Бо 75. - 2 о п- ! А атеттии те / ПИ и й СЕБЕ ее вок твою ЕВ Ан ш я 3500 Зб 2500 205 1500 1090 ю Довжина хвилі, см'
    ФН.6 ч ім 14 11 ЕБЕЕ РЕ ОУМІМО 100- | Е х й ! 1 а : ее і і Ї Е ! ! і; че ї щ В Он ке -- тен 10 20 ЗО Положення І 2-тета
    ФІГ. Коисталічна Форма Не 5000 - апО00 г ЗБОЮ - - 30000 - 25000 -
    ГК. і Ж 20000 Ж 15000- 10000 - Щ. БОЮ - | ЩЕ і о в 10415 20 25 30 35 49 28
    ФІГ. ТМ ЦІ ло У : пШТя оно нм ех Як ее Ду, рин Я т ЖИВ А ва мк тю Є се й офйМЕВЕНОСЯТЬ Маші ВА Я ше Й лов нн НИ бе я ся у БУТЯЗ САМА ух й о Я їі я ПЕРЕНОСЯТ УМ, Я ка ри сен і СНИ вою хх ! і ет й ман НИ ой США, пет ЗЕНІ ОВТ ВИКО З ж ЩЕ ДЖ їі Ммієть іх ше емно ше Й аважто з ЦитАТ диня, БУТТЯ З УЖ: сеспгмнтй іно лено всчих А -Ь- КаЗПОСТАВДЕНОГО БК Е : Кг юсУвоЄєь 3, Ма З ПОСТАВЛЕНОГО ОХ о стадія 2 он С пиши мя ЯТЬ БУТЛЯ, ПЕРЕНОСЯТЬ В ВЕ ч й со, й Не БУТИЛЬ ДЛЯ ВЗЕДЕННЯ рт ! вчу Шлй дкшсв НІ М пАЦІєЄНтТУ ЗА ДОПОМ. : : --й рон і: х НОВО ЛІЙКИ : їх; яи-кх | і ІН ПТЕУШУЮТЬ ДО - нний М ві М Ії | РОЗЧИНЕННЯ. на Пред см Іі - о Н Її стд; пІстАпІЯ її іє зва мл БУТИЛЬ Кей "БУТИЛЬ 22 НЕ пост ОТАДІЯ В Зі В : З55УК т: г й йчдхУ СТЕРИЛЬНОЮ й а пак ри ше р всодоюдля до ООХОАФІ Ідоварять 0 Єупиль ВВОДЯТЬ ПОСТАВЛЕНИЙ РИГАЦІНУЕВ В ше | па лита КОРОК НАСАДКУ ДЛЯ І ООВУТИЛЬ | КЕ АЯМЕЕТ такт шпРИНЯА В ЩИЙКУ БУТТЯ ії оявдк З тт СКАСМЕЕ НА ЗЕЕТ ДПЯ ВВЕДЕННЯ ПАЦІЄНТУ Н з пе 3 У А сдлллтлндвнн ЕОМ ОМА-ЛУБЕ ГТ парі лях м овтзмлу З жен превЕЖ ЖЕ ТА ЩІЛЬНО ЗАКРИВАЮТЬ КОМЕТ тк : ПЕРЕВЕРТ. «ле СТАДІЯ 13 і САХАВОЇ СТАДІЯ 8 Ж т. я во ЗАЙТИ ОХ СТРУШУЮТЬ 15 ХВ а АБОоДдОопОовногО ПОСЛАВЛЯЮТЬ ПАЦІЄНТУ ІНСТРУКЦІН З 28- розчинЕННЯ ВЕННОГО ВИКОРИСТАННЯ ТА КОРОБКУ З 55 ТВЕРДИХ РЕЧОВИН ПХРЕМО УПАКОВАНИМИ ОДНОРАЗОВИМИ стадія З в.о ШПРИЦАМИ СТАДІЯ їв 4 що аж се ВЕ В ОО кн і що 0 й вш' зх и;
    в. с с її с що і ши й ШО с що 0 ще ню -ш Б Й Б я -е.
    її. о в йо 0 ин .- . еле й т я 3 КЕ х й
    СЕ. ТБОМО: вт - у Хитлииритя фтору то ді хх Бото 5 о Я і Е х дал - пишне пня т У у д прІжше тної пря Ева вин а кн як ВЗ Я ЯМІ ША УМ У Дах нер пи по коп ситна тьн тися - повні ти ву в тоне и ДБ КД ННЯ и и ди в м ям Ех ДУ чай й ян ЩІ ОС ІЧ 7 ли с 1 ституту сти ще ох ласо спот итьті и туту ди док и ик 1 Нам каш согжушм тих т їду состусінтадщі кт вжи З і мМіхсосЕжхосі сепамаваосри зізїашіїівз апаваосиас срлизлавсікс БІЗлвійзі6 дов невдуу т дьо З зт ушучиев и В и уж кети тн сжію що у ловлі що Ж жену щу пі юдюдашмісв пу ішхвццві є піші щІ Це ІпІЩЕЕМК шЖшІКІУАЮЛВ ІПЕІСЦГІВЕІ ші т аг, ке 7 сх т с. т х т: М с а Фрит ШО оч ст ще спори пол ут и ла 171 підтвд'ю длабевлттт і уд їлкі щедї пдтщтУТІ У ма тата ід: ПпіБВІпПаДівші Вчи ОЩіЗІ ЧшЕІЧІШКвЕА ЛІВО КігГчІіК ГЕЛІ пецкілобпеві кн Ши в р Ви В і іі прідпащююаєт сочмріМУ риаашвУфеУЦОМІ мії КОВАЧ слу СО ША НО Ло ще анво т сржа ший гою З хуту суєти мтех ху щодіоутетосттс пусте теме Мн в, пк Вод алі ЗвІащІАІвВІЕС ІМ ОИЛПЕ ММ СОСМЕеІКХ УБЕВ УВУ МДЕ КРУ М ЖЕ пащу кв Єпочж помчав я дкухджтуннох пре ж прик куж хи стук зпі пртаУшлюв сввікмібвця тіпатвЕіїшї егізгрдаве: ЗІпЗдсігіпс рІпУпллвУЄ Зк лідамовбснв шов щ ет пнпитшЕьяищШЩм пелла бля мпагщмчиса у Бонус т ваті с жаковаКо МюзшЕвЕш СІ пЗехачн ша КОМЕТА й о щем вчу щої Ж ел тя Зечетучух м нрї дещо щоетний ск влив ле ох 1 шу ші ВУЩІЯМУІВтІі гІійКавАЧІЄ МОДЕМ МХІЦА мпррасіврем сів ілтво зе вІішКох ин и Шо перо ни в кВ ві чихдасісцві депрдуєваа счпиІКгЕІ Ззікивіцецла тсКоїівавобп дії ОС хека Тім водемутуі сто дені Х ех тир Ві лж в Жуєжут вот Зрхлкж деко я ті чшШУкщоАнтшяш ша щіЦЕ ЗШ МІЧШ ЛУ ТХІІЇШУЄЮ ЗШшЕСІІв МЕТА Ж лещистентвікї сб дотуютістатмит хіт емт ді вату б даті іже ав ммл істоту евоОа зАЕщишехані ішов папіссліівЄ взвоузавУ іачЧАВІМИЖОУ І1ІВСЕМСАЧЦ яд тля я шк г сфе: путч м фло лі ж ня ді шоітт сісв оберт тод ї Остін ія сш вія ігщовух: духхтчучуУ тую фут пе же дощ п буття ід сі цічехіштс шеЕЛіУузиіУ УшУсЕщВіЮ:в іЖЕкКртавії сІКІставійУ хвІіцечішшві сте ж . - 2 4 : кош в То ЖЄб'ялкусцутучми З дл во ум пути шими дит дир се метисзриньуєу УМ щої зем тА ЕКС оМУуц Ап пошЕвівЕКІ всрошУСЄВІХ ШОЕ ппПВіхшУлах лю в даті По ІН т ху туди хх их и ТІ ЕПВІВЦдДаШАМ зд о Аа жах ВИ Я пе нн ВК КАК сан У в иа кон Кеті чеки і. Мій пІій Зо юЕстеів Вата ситкероге сепралхоі сао русів стеві щя жду о ПТ г вв шапка Кл петля ту ктих - щі тт щи хз і: А жо туге
    ЕІ . х тут тору т дев сту поцо зарвієта ОО стояти гот туту тт тки ПУ ВА 0 Фттж тт тт тт хо тури - ГТ гІВІ тт ве т : тя І плІЯ ; Бідок-попередник тТЕКВ БикЕсго типу Е - я і -тю є г дув штат тич 103 дух пут ет тв шля три тут вх ут вмінскислоОови 1-31 КОДУЮТЬ СсСИГНаААЛлЬНУ ПОСЛА ДдДОВвНІСтТЬ т доші ке щомиті готи у ояятлу ин що ОО пуер дух щої тато дет жк уч ду ї удо мої миле мех ем туту гу дити шию сіни ще с Елид жк - і пжшКішМИдО шпаАТаІМмсІСМ І1чУЩЕУїЇащЕ ашровокУна Кіа ЗІхВІБТіІВО ши пе м и р 1 1 оку ин аж жк Х кох 2 пу и о тодляуцтьту я їж дтлитіни и іш дак У хи щих фе жто с ЖІ Тих зі пЕУЮТОІТяЕ ІЇІЇ1АПЛККІівВ тТІдисУав УтіІіЇпІіКІУє ЗПІіКЕхВІКа ІІЖПЕМІСНЛА в'тевітел ще Ж У ще Тра біз іс ста мщщути тим лит тішох ід пІСШВМІіСВІ ЗЕЖХЛІШЖЛлащі ші І Сови щкКІіМ МКІісшжшаХВВиК шлак Х шо х ще к : - - м и Ши шен дин пен нн, ЧИ 181 ажхжівсіазвіц ікпозіювай іаврвістве зхвібіязсях зпадютритую стодпічвкпх ЗА пов шівонтщя жати дум губу дічвот Тлтлттувекі тт З лу й оужую но Ж ЗУ щувМ М «А ВпЕшКООжІіА шІіБпІіЗБВОХаВ УМлІіЗзсПУдеп іде УЄ ІМУКЕШШТІіВ ІВ БВОХЛЯ ШИ о змзікрЕ влуїусу. сема сума іт щі За щіняії фін рив ори де либирех их уж тт дутики ви йкіШшЕКВУКИВ МШЕкшаІТкІУВ чаіІБешЕкКУуї ше УТІМ. ша МОЮ У дО З охфнсьшзтоіний леї ших Жумнеє леуечі Мф бетщоу мтууви одообяя свв пий учив ос уоще т лощ з2б5бі їз1акпеУсчКО ехчішалиІвши УЮоЇослоаМе лурсмічешУ чваплллонтх спІЗзЗпЕІвах ДОЛ роко вивінніустнв Теилудлтчмі що вл ти Ж З ек очи істюв вля З мог кв щи зі Укр цІвВ двтутатУтхід вУуЗцЕсвічУчЮ 181Ехічтаз КЕ кКюЮВвВаУ ІЗБОСВІВВВО до пря ет тої сек ек у и и п од то А У по п уми З і іБліялслайо саззхзвоалота ів хірУ ізпорЗУєції заліку І зпвіктБпвіч Що чеках тедотв Б Тех Ж щої стучееету дн го план кт шуб щовле Е внвх встві зі кЕвіцецвЕз ХУгізесупі сіІвсЯктічза хЕсіховВв ЗКХсІптадав З1ВіЧнанпі ДІВ ритмом сту і ум оеяовя фімчуі ун Е т дочунадкт кв шоу ругети т рек ча М дет -еті ткЕЦсУВо спріїішУТеуУую ЖБВосіакЕіт зпоачзіша еспритаїсцп воБіпталці ШЕ одонмхучрї вощет Жлжномчії Е -1 піл Зі спдеи хггво бтйтічетту ствах ух ті зашиУУіїВвва пЕМЛЖАнаск посісєцесіїс кічсЕЦВААКО ЗУВЕруВЕМЕ ПІІ ЮВЕч Хо кдд лику жопа у чіт Жвлуєк фетру що дкетіжитя вттиую пут кутки зшА ЩщЕЕеЯИУКмЕ ож хаІід Сі ВІіБОоУЄ МОУ ВвЖХ шУїЕсЕК ЗІтшЕрЕгСТЮ ЛЖЩЛо сек Тех гм гекашнуюча вія фе т тс вдщелти и лих дщаА шмутіІщІЦСУ ЦеювлКАТІ КІЛ сі ВІ ВЕаВвОУУ ІА ВЕ цесжк жит о Я ти бу п А ТВ Дт мк пити р жити тм кт ящши пиві піщі,пій.сштодгствіпоранвтвЕстреврогі дента пхісцЕ огосаііцпевів Ж шапки Вірто ета: ЕТ МІ: У за ше БІЖИ а - тугі пщшя ЕЕ Же пору т АННИ Ба Волт ве. тт рт мли терти тре їжї? стригти рт ваінск-пПпопекишннНиК тЕОе щвиИксОсКОо типу пвж ії по ритиитттоутити 3.00 даруттлкютві тетя ті тет ЩІ тин пути я ет апМмІНОКиИСлЛОожиИ 3-31 КоОодУуЕюь СМгнНнальаиМУ попі говнасть З смужок Фів ОХ му свят я ветечи тя аа у Ви Пи о ПІНИ З ЗО дуиуєт і воасвісрвкс вЕеКІіїТІЇї1Зз5 сійусцеі всрапотсовк пеіпсттвай двіївіїястх ШТ зав аттнвтя іти шкі щі шукаущ фі холтиїти Зате лточіні ня іні щі и ві осимувапцеал змі ліаКлІ сВБІПІілККВ дп ІпЕ ливе її ші лкІіІ кИиисІіКвІс ТЗ кдодітутк хкіу ще в щедрі ето шкі си Ж Жеркочийї мом хего З мете увие ї-шВБі їхЩшІВЗХЦПИМвІЮЖ УзїБІЗЕХКІЄ МІВ ІВА хів тпм поді Ме З ді мшуту тити мдф уста же т о а а а по ілі піпжчЧиоУуєЯ саше ШШМІБвБсОдоЮюЮ сішсніміМ ШяЕпинпахіВ ПИВО. ов ШК в пи а п в за В ОН па о от Зі стомімоцізв іптвлопівпУ шлобпвізіті чпУсдЕдоаї цідсіввепУЗ зви лпавУвії Зп ут шу мли іх мудуєміи Кл вет вилтмі ки еещу і бл шиті ше ЗІ тУууюеинУВі єервікКієпс і8-іУУЮТВЮЮ КОІіБбМівлоц вБігевкіібпУ вУюсеовіде п сн шу ча спстрпитуут в во сту тучвдуУЧЕ УЧИ ЕТ УТ Є умовив яЯ І Є сбрхдущуувуУ Ті щі їжу ре струсу т інте в оду фу У умер 4 тщУТКУМЧІ з5і сії ЕпивОоюк Упошнухіда МкпріІеамях їіКщлптішжювІ пелтиЕВІіЇ ЕХО ЮЮі ШО ояежнутвиьийе я селжщя влив Же ти слі счтУв і Есплістлчлидтя Я вт кн щи ші чшкпишвейьЕ сувівудпіза ЇвсзіїУІЕ стівкУудІЇв МЕсКцеХАУ ІЗ3пеелІаВО ді вмів Ух гідоиутів чі тстауржя жи: зшщлУМЕ кое було нут рт юмор уткувії зі 1пППІБлслАаСо пежісацЕКє І сВІіЄ пепуМІ ги поси иВУух За ЖЕЕЦАаЕ шо мевіствіщйо фе жт ватки в міт лим ми зи Ептаедио З мічна мі зі кІСІсЧеКатоО УБІК УХІА ЗІ АКИА а чАщІКОШВІВ ВЕХЦІЦІтЯ ЗБ АЕВІ ШІ зажди Ехо сл я миля со зююичий мно дієчисідкня Тях спр юсув те Те щи міх туї жі усики сам ІШУТ КІМ. ПЕК Вища іч сопрЕдахце ісівПШКБІЛІ ШИ ше о отехетї виє ми в дузі чючишм Ло схтіхі уз ужиті уєх Ух сіру вві язчідацеуті авцвіІхпЕці асжЕпсічдав іт1УкКіцсІцВ шу БІіїпраопОї Я дідуся жу оку шрбтаху єм т жиле ехо і Х слі Ж тхехцти: З ЖгУ шрмтеетея іщші СІіІУСеЬЮ ПО КІ ЕКО Є пІМУКкКосе пок І ВСЕ УЦАЮ МІШАНІ ТІЇ ше еттрюстї о ун а и НС Я талии в Щі єесішЦЦЕТІівВ жЖшЕХОЮХачУ СУМІ ЧСКЦЮЄє солі МпіхЕІі УКЗІпПпавіска СИЗУу квт мим У мі пт пеплткаттвіниї апа см штютої і сих чкхх«псоі.піш.пібй.доУтюгосвіп ійаозвовтхероке сгповиквісдон ого ло т оно Хжшй Щи їазвсе рапкнОойКіно ж П
UAA201809924A 2016-04-04 2017-04-04 Способи лікування дитячих ракових захворювань UA125025C2 (uk)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662318041P 2016-04-04 2016-04-04
US201662323437P 2016-04-15 2016-04-15
US201662329653P 2016-04-29 2016-04-29
US201662380773P 2016-08-29 2016-08-29
US201762449366P 2017-01-23 2017-01-23
PCT/US2017/025932 WO2017176744A1 (en) 2016-04-04 2017-04-04 Methods of treating pediatric cancers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125025C2 true UA125025C2 (uk) 2021-12-29

Family

ID=58610006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201809924A UA125025C2 (uk) 2016-04-04 2017-04-04 Способи лікування дитячих ракових захворювань

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP3439663B1 (uk)
JP (1) JP7057343B2 (uk)
KR (2) KR20210010652A (uk)
CN (1) CN109310694A (uk)
AU (1) AU2017246547B2 (uk)
BR (1) BR112018070017A2 (uk)
CA (1) CA3019661A1 (uk)
CL (1) CL2018002807A1 (uk)
DK (1) DK3439663T3 (uk)
FI (1) FI3439663T3 (uk)
IL (1) IL262005A (uk)
MA (1) MA44612A (uk)
MX (1) MX2018012165A (uk)
PH (1) PH12018502134A1 (uk)
RU (1) RU2751636C2 (uk)
SG (1) SG11201808676RA (uk)
TN (2) TN2018000338A1 (uk)
UA (1) UA125025C2 (uk)
WO (1) WO2017176744A1 (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5600111B2 (ja) 2008-10-22 2014-10-01 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＴＲＫキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
AU2016344058A1 (en) 2015-10-26 2018-05-17 Array Biopharma Inc. Point mutations in Trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
TN2018000335A1 (en) 2016-04-04 2020-01-16 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
PL3800189T3 (pl) 2016-05-18 2023-10-23 Loxo Oncology, Inc. Wytwarzanie (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenylo)pirolidyn-1-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-3-ylo)-3-hydroksypirolidyno-1-karboksyamidu
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN109354578A (zh) * 2018-12-06 2019-02-19 浙江师范大学 一种替尼中间体以及替尼的合成方法
CN109593803A (zh) * 2018-12-24 2019-04-09 上海健康医学院 (r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法
CN110283858B (zh) * 2019-07-05 2024-01-26 尚科生物医药（上海）有限公司 生物催化制备(s)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法
CN110804059B (zh) * 2019-09-30 2024-03-12 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
CN111302997B (zh) * 2020-04-15 2022-03-29 江苏恒沛药物科技有限公司 “一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法
CN111362854B (zh) * 2020-04-30 2021-04-27 安徽德信佳生物医药有限公司 一种拉洛替尼中间体的制备方法
CN111763211A (zh) * 2020-08-05 2020-10-13 安庆多辉生物科技有限公司 拉罗替尼盐酸盐、制备方法与应用

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
DK1292680T3 (da) 2000-06-22 2010-03-08 Genentech Inc Agonist-anti-TrkC monoklonale antistoffer
ITMI20021620A1 (it) 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
DE602004021472D1 (en) 2003-02-20 2009-07-23 Smithkline Beecham Corp Pyrimiidinverbindungen
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
US7169918B2 (en) 2003-10-27 2007-01-30 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
PE20051046A1 (es) 2003-11-28 2006-01-11 Novartis Ag Derivados de diaril-urea en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina
US7504509B2 (en) 2003-12-19 2009-03-17 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of Ret modulators
WO2005068424A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
BRPI0608160A2 (pt) 2005-02-16 2010-11-09 Astrazeneca Ab anticorpo isolado, célula hospedeira, método de inibir o crescimento de células psma+, e, uso de um anticorpo anti-psma defucosilado
CN101208093A (zh) 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
CA2608009A1 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
WO2007002433A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
SI1919979T2 (sl) 2005-08-25 2017-07-31 Creabilis Therapeutics S.P.A. Polimerni konjugati K-252A in njihovi derivati
WO2007057399A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
JP5474354B2 (ja) 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
WO2007087245A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Ret tyrosine kinase inhibition
EA015126B1 (ru) 2006-03-27 2011-06-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Пиридил- и пиримидинилзамещённые производные пиррола, тиофена и фурана в качестве ингибиторов киназ
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
EP2067039A2 (en) 2006-09-12 2009-06-10 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Non-neuroendocrine cancer therapy
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
WO2008058126A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
EP2094701A2 (en) 2006-12-21 2009-09-02 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
MX2009011951A (es) 2007-05-04 2009-12-11 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa c-kit y pdgfr.
JP2010533158A (ja) 2007-07-09 2010-10-21 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物類−９４５
CN101808994B (zh) 2007-07-17 2013-05-15 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法以及其适应症
AU2008279776B2 (en) 2007-07-19 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
PT2176231T (pt) 2007-07-20 2016-12-09 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de indazol substituídos activos como inibidores de quinases
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
WO2009053442A1 (en) 2007-10-23 2009-04-30 Novartis Ag Use of trkb antibodies for the treatment of respiratory disorders
US8598172B2 (en) 2007-12-04 2013-12-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EA028621B1 (ru) 2008-01-17 2017-12-29 Новартис Аг АНТИТЕЛО ИЛИ ЕГО АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ФРАГМЕНТ, КОТОРЫЙ СПЕЦИФИЧНО СВЯЗЫВАЕТ РЕЦЕПТОРНУЮ ТИРОЗИНКИНАЗУ (TrkB), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО АНТИТЕЛО ИЛИ ЕГО АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ФРАГМЕНТ, И КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ УКАЗАННУЮ КОМПОЗИЦИЮ
US20090227556A1 (en) 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives
WO2009118411A2 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-dihydro-2h-pyrazino[1,2-a]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
JP5351254B2 (ja) 2008-05-23 2013-11-27 ノバルティス アーゲー キノキサリン−およびキノリン−カルボキシアミド誘導体
AU2009257635A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
JP5677296B2 (ja) 2008-07-29 2015-02-25 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ グリオーマの治療のためのｃｄｋ阻害剤の使用
WO2010031816A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4 DIHYDRO-2H-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-ONE DERIVATIVES
JP5503655B2 (ja) 2008-09-22 2014-05-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｔｒｋキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン化合物
JP5600111B2 (ja) 2008-10-22 2014-10-01 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＴＲＫキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
JP2012509859A (ja) 2008-11-24 2012-04-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 中皮腫の治療のためのｃｄｋ阻害物質
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
EP3045457B1 (en) 2009-06-15 2018-05-09 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP2528918B1 (en) 2010-01-29 2014-09-10 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8(5h)-one derivatives as protein kinase modulators
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
KR101852169B1 (ko) 2010-05-20 2018-04-26 어레이 바이오파마 인크. Trk 키나제 저해제로서의 매크로시클릭 화합물
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
JP2014005206A (ja) 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
JP5925808B2 (ja) 2011-01-26 2016-05-25 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用
BR112013018515B1 (pt) 2011-01-26 2021-06-29 Nerviano Medical Sciences S.R.I Derivados de pirrol tricíclico, processo para sua preparação e seu uso como inibidores da quinase
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
ES2580961T3 (es) 2011-02-24 2016-08-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados Tiazolilfenil-bencenosulfonamido como Inhibidores de Cinasa
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
US9284298B2 (en) 2011-04-11 2016-03-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2012143248A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinase inhibitors
CA2835478C (en) 2011-05-12 2019-02-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
NZ618795A (en) 2011-05-13 2015-07-31 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
JP6016915B2 (ja) 2011-07-28 2016-10-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール
EP2788350B1 (en) 2011-10-07 2017-12-06 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 4-ALKYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS
ES2639064T3 (es) 2011-10-07 2017-10-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona sustituidos como inhibidores de cinasa
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
WO2013074518A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US9242977B2 (en) 2012-04-26 2016-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
CA2873979C (en) 2012-05-23 2019-11-12 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
WO2014011900A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Blueprint Medicines Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
ES2726833T3 (es) 2012-08-02 2019-10-09 Nerviano Medical Sciences Srl Pirroles sustituidos activos como inhibidores de cinasas
EP2892532B1 (en) 2012-09-07 2019-02-13 Exelixis, Inc. Inhibitors of met, vegfr and ret for use in the treatment of lung adenocarcinoma
WO2014071358A2 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
EP2917214B1 (en) 2012-11-07 2019-08-28 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
DK2922844T3 (en) 2012-11-13 2018-03-05 Array Biopharma Inc N-PYRROLIDINYL, N'-PYRAZOLYL-URINE, THIOURINE, GUANIDINE AND CYANOGUANIDE COMPOUNDS AS TRKA-KINASE INHIBITORS
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
LT2920166T (lt) 2012-11-13 2016-12-12 Array Biopharma, Inc. Bicikliniai karbamido, tiokarbamido, guanidino ir cianoguanidino junginiai, tinkami naudoti skausmo gydymui
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014129431A1 (ja) 2013-02-19 2014-08-28 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害化合物
EP2970231A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
MA38394B1 (fr) 2013-03-15 2018-04-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dérivés pyridine utilisés comme inhibiteurs de la kinase réarrangée au cours de la transfection (ret)
EP2997030B1 (en) 2013-05-14 2017-08-09 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EP3004060B1 (en) 2013-05-30 2019-11-27 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2015017528A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Pik3c2g fusions
EP3027655B1 (en) 2013-07-30 2019-08-21 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
WO2015039006A1 (en) * 2013-09-16 2015-03-19 The General Hospital Corporation Methods of treating cancer
CN105658652B (zh) 2013-10-17 2019-04-12 蓝图药品公司 可用于治疗与kit相关的病症的组合物
WO2015058129A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
EP3060560A1 (en) 2013-10-25 2016-08-31 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
UA121206C2 (uk) 2014-01-24 2020-04-27 Турнінґ Поінт Терапьютикс, Інк. Діарильні макроцикли як модулятори протеїнкіназ
CN109820853B (zh) 2014-02-05 2022-05-10 Vm肿瘤药物有限责任公司 取代的杂环化合物在制备治疗癌症药物中的用途
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
WO2015161277A1 (en) 2014-04-18 2015-10-22 Blueprint Medicines Corporation Met fusions
US20170044622A1 (en) 2014-04-18 2017-02-16 Blueprint Medicines Corporation Pik3ca fusions
LT3154959T (lt) 2014-05-15 2019-09-25 Array Biopharma, Inc. 1-((3s,4r)-4-(3-fluorfenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)karbamidas kaip trka kinazės inhibitorius
WO2015191667A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Blueprint Medicines Corporation Pkn1 fusions
EP3155131B1 (en) 2014-06-10 2020-02-12 Blueprint Medicines Corporation Raf1 fusions
EP3169809B1 (en) 2014-07-17 2020-04-29 Blueprint Medicines Corporation Prkc fusions
EP3169808B1 (en) 2014-07-17 2019-05-22 Blueprint Medicines Corporation Trio:tert fusion in cancer
US10370725B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation FGR fusions
US9688680B2 (en) 2014-08-04 2017-06-27 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
HUE045237T2 (hu) 2014-08-18 2019-12-30 Ono Pharmaceutical Co TRK-inhibitáló vegyület savaddíciós sója
PL3218378T3 (pl) 2014-11-14 2020-10-19 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pochodne 6-amino-7-bicyklo-7-deazapuryny jako inhibitory kinaz białkowych
JP6914834B2 (ja) 2014-11-16 2021-08-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド （Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形
WO2016081450A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Blueprint Medicines Corporation Prkacb fusions
EP3303382A4 (en) 2015-05-29 2018-12-19 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
AU2016344058A1 (en) * 2015-10-26 2018-05-17 Array Biopharma Inc. Point mutations in Trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same

Also Published As

Publication number Publication date
JP7057343B2 (ja) 2022-04-19
RU2018138579A (ru) 2020-05-12
FI3439663T3 (fi) 2024-08-28
KR20180129911A (ko) 2018-12-05
BR112018070017A2 (pt) 2019-02-05
JP2019510827A (ja) 2019-04-18
KR20210010652A (ko) 2021-01-27
CA3019661A1 (en) 2017-10-12
EP3439663A1 (en) 2019-02-13
RU2018138579A3 (uk) 2020-07-30
WO2017176744A1 (en) 2017-10-12
EP3439663B1 (en) 2024-07-17
TN2019000332A1 (en) 2021-05-07
SG11201808676RA (en) 2018-11-29
TN2018000338A1 (en) 2020-01-16
CL2018002807A1 (es) 2019-03-01
MX2018012165A (es) 2019-07-08
AU2017246547B2 (en) 2023-02-23
MA44612A (fr) 2019-02-13
PH12018502134A1 (en) 2019-09-23
RU2751636C2 (ru) 2021-07-15
IL262005A (en) 2018-10-31
WO2017176744A8 (en) 2018-12-13
CN109310694A (zh) 2019-02-05
DK3439663T3 (da) 2024-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11191766B2 (en) Methods of treating pediatric cancers
CN109414442B (zh) 一种化合物的液体制剂
UA125025C2 (uk) Способи лікування дитячих ракових захворювань
JP6914834B2 (ja) （Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形
CA3177164A1 (en) Bicyclic kinase inhibitors and uses thereof
US20230357211A1 (en) Solid forms of a cdk4 inhibitor
BR112018070304B1 (pt) Formulações líquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5- difluorofenil)-pirrolidin-1-il) -pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida, e seu uso". referência cruzada aos pedidos relacionados