CN105658652B - 可用于治疗与kit相关的病症的组合物 - Google Patents
可用于治疗与kit相关的病症的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105658652B CN105658652B CN201480056950.4A CN201480056950A CN105658652B CN 105658652 B CN105658652 B CN 105658652B CN 201480056950 A CN201480056950 A CN 201480056950A CN 105658652 B CN105658652 B CN 105658652B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- base
- compound
- alkyl
- piperazine
- kit
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 92
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 152
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 40
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 33
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 17
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- 102200018200 rs121908585 Human genes 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 claims description 5
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000004197 mesenchymoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 473
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- -1 bicyclic heterocyclic radical Chemical class 0.000 description 108
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 94
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 86
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 83
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 67
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 64
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 58
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical class CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 51
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 50
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 49
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 48
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- JYCGXZGGVUKKNQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate piperazine Chemical compound C(C)(C)(C)OC=O.N1CCNCC1 JYCGXZGGVUKKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 36
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KGRPHHFLPMPUBB-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine Chemical compound C1=NC=NN2C=CC=C21 KGRPHHFLPMPUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 28
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 19
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 13
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 12
- 150000000094 1,4-dioxanes Chemical class 0.000 description 11
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=CN=C1 GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 9
- 102200076881 rs121913507 Human genes 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XTLKNOHFUXIFKR-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C(=C1)SC2=CN=CN=C2)Cl Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)SC2=CN=CN=C2)Cl XTLKNOHFUXIFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 7
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 7
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl formate Natural products COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 7
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 7
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 7
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 7
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 7
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 7
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 7
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical class CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SUPXSFXAMJPEPH-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2NC=CC2=N1 SUPXSFXAMJPEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- XWINCPYLXQTPQV-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1CNCCN1 XWINCPYLXQTPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GGBJDPZMWZWADZ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-pyrimidin-5-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CN=CN=C1 GGBJDPZMWZWADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVBCJKTZKQWQAU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrole Chemical class BrN1C=CC=C1 HVBCJKTZKQWQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKIIFJNGVLKJMD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)oxetane Chemical class C1=CC(F)=CC=C1C1COC1 RKIIFJNGVLKJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RSHIYNVYTKSOPG-UHFFFAOYSA-N 5-(1-phenylethyl)pyrimidine Chemical compound C=1N=CN=CC=1C(C)C1=CC=CC=C1 RSHIYNVYTKSOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTTQJSZZNGNRAQ-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-fluorophenyl)ethenyl]pyrimidine Chemical compound C=C(C1=CC=C(C=C1)F)C2=CN=CN=C2 WTTQJSZZNGNRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OEGXIFBSBFGLRV-UHFFFAOYSA-N C(=O)OCC1=CC=CC=C1.N1CCNCC1 Chemical compound C(=O)OCC1=CC=CC=C1.N1CCNCC1 OEGXIFBSBFGLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIADJDVBUZNISY-UHFFFAOYSA-N CCC(C1=CC=C(C=C1)F)C2=CN=CN=C2 Chemical compound CCC(C1=CC=C(C=C1)F)C2=CN=CN=C2 FIADJDVBUZNISY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037237 body shape Effects 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- GHLITDDQOMIBFS-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);tricarbonate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O GHLITDDQOMIBFS-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl chloride Substances ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical class CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGRCTYPVIFKPCK-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyrrole Chemical class ClN1C=CC=C1 SGRCTYPVIFKPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pentene Chemical compound CCCC(C)=C WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBIVGRBOZSNSIG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)sulfanylpyrimidine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)SC=1C=NC=NC=1 RBIVGRBOZSNSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZICZYKEVFXFLW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)sulfonylpyrimidine Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C=1C=NC=NC=1 IZICZYKEVFXFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 238000012815 AlphaLISA Methods 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IBCFUGRUBYCOJW-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1C(CO)C2=CN=CN=C2)F Chemical compound C1=CC(=CC=C1C(CO)C2=CN=CN=C2)F IBCFUGRUBYCOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006343 Cutaneous Mastocytosis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016937 Extranodal nasal NK/T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019674 Proto-Oncogene Proteins c-sis Proteins 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical group CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1 NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- DJBFVOJTBWVMKW-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=C(F)C=C1 DJBFVOJTBWVMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical group C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011925 1,2-addition Methods 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTEKOJQFKOIXMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(trichloromethyl)benzene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C1=CC=C(C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 OTEKOJQFKOIXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethylbenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=CC=C1 CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BNROZDXKAQJDJC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-fluorophenyl)ethenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical class O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(=C)C1=CC=C(F)C=C1 BNROZDXKAQJDJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQUYBAASOSGNO-CDNKMLFNSA-N 2-[[(Z)-N-(2-hydroxy-5-sulfoanilino)-C-phenylcarbonimidoyl]diazenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)/C(=N/NC2=C(C=CC(=C2)S(=O)(=O)O)O)/N=NC3=CC=CC=C3C(=O)O OWQUYBAASOSGNO-CDNKMLFNSA-N 0.000 description 1
- WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC=C1S WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTSZPNIMMLSKDV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pyrroline Chemical compound CC1=NCCC1 CTSZPNIMMLSKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical compound CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LUCSSFKNSODQQA-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyrrol-1-amine Chemical class ClC=1C=CN(C=1)N LUCSSFKNSODQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTAOIUHUHHCMU-UHFFFAOYSA-N 3-methylpent-1-ene Chemical compound CCC(C)C=C LDTAOIUHUHHCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SPMKLZHLVPRRIZ-UHFFFAOYSA-N 3h-diazepine Chemical compound C1C=CC=CN=N1 SPMKLZHLVPRRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IISDSDSWBJGABS-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=CC1.O1N=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC=CC=CC1.O1N=CC=CC=C1 IISDSDSWBJGABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZKHANRJBRHJGQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=CC1.S1N=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC=CC=CC1.S1N=CC=CC=C1 QZKHANRJBRHJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BRPMGWKECPTJGE-RGMNGODLSA-N Cl.C(CC)N[C@@H](CCO)C(=O)O Chemical compound Cl.C(CC)N[C@@H](CCO)C(=O)O BRPMGWKECPTJGE-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- WCGBVNIDVDFUFJ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(OC=2C=NC=NC=2)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(OC=2C=NC=NC=2)C=C1 WCGBVNIDVDFUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010073751 Intracranial germ cell tumour Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHAYEIVAXTYYDH-UHFFFAOYSA-N N1CCNCC1.N1=CCCC2=CC=CC=C12 Chemical compound N1CCNCC1.N1=CCCC2=CC=CC=C12 XHAYEIVAXTYYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102100037596 Platelet-derived growth factor subunit A Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 201000008213 SM-AHNMD Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032488 Systemic mastocytosis with associated hematologic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical group [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- NGNKVUPYJMWMBZ-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC([Zn+])C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].CC([Zn+])C1=CC=CC=C1 NGNKVUPYJMWMBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical compound [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical class C=1C=CC=CC=1P(=O)(Cl)C1=CC=CC=C1 QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- IMXLQXHCHYKEEE-UHFFFAOYSA-N benzene;formic acid Chemical class OC=O.C1=CC=CC=C1 IMXLQXHCHYKEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOCXMMTWVKMODE-UHFFFAOYSA-N bromobenzene;phosphane Chemical compound P.BrC1=CC=CC=C1 KOCXMMTWVKMODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N carbon tetrachloride Substances ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical class COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- VLAZLCVSFAYIIL-UHFFFAOYSA-N morpholin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CNCCO1 VLAZLCVSFAYIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WWYYPQVGITYPJB-UHFFFAOYSA-N phenyl(pyrimidin-5-yl)methanone Chemical compound C=1N=CN=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 WWYYPQVGITYPJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O.ClP(Cl)(Cl)=O BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010017843 platelet-derived growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N pyridine;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.C1=CC=NC=C1 RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006824 pyrimidine synthesis Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- JYPIENNPOPULKF-UHFFFAOYSA-N s-butylthiohydroxylamine Chemical group CCCCSN JYPIENNPOPULKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUVLUQAZXRHABI-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-ylthiohydroxylamine Chemical compound CC(C)SN OUVLUQAZXRHABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000026901 systemic mastocytosis with an associated clonal hematologic non-mast cell lineage disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- LLZRNZOLAXHGLL-UHFFFAOYSA-J titanic acid Chemical compound O[Ti](O)(O)O LLZRNZOLAXHGLL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- MBBWTVUFIXOUBE-UHFFFAOYSA-L zinc;dicarbamodithioate Chemical compound [Zn+2].NC([S-])=S.NC([S-])=S MBBWTVUFIXOUBE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043798 zincon Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本文描述可用于治疗与突变KIT相关的病症的化合物和组合物。
Description
优先权
本申请要求2013年10月17日提交的U.S.S.N.61/892,086、2014年1月24日提交的U.S.S.N.61/931,204和2014年4月4日提交的U.S.S.N.61/975,229的优先权,所述专利的内容通过引用整体并入。
发明背景
本发明涉及可用于治疗与KIT和PDGFR相关的病症的化合物和组合物。
酶KIT(也称为CD117)是一种在众多种细胞类型上表达的受体酪氨酸激酶。KIT分子含有长的胞外域、跨膜区段和胞内部分。KIT的配体是干细胞因子(SCF),其与KIT的胞外域结合诱导受体二聚并激活下游信号传导路径。KIT突变通常出现在编码近膜区结构域的DNA(外显子11)中。它们还以较低频率出现在外显子7、8、9、13、14、17和18中。突变使得KIT功能不依赖于由SCF激活,从而导致高细胞分裂速率和可能的基因组不稳定性。突变KIT已牵涉若干病症和病状的发病机理,包括系统性肥大细胞增多症、GIST(胃肠道间质瘤)、AML(急性髓样白血病)、黑素瘤和精原细胞瘤。因此,需要抑制KIT的治疗剂,且特别是抑制突变KIT的药剂。
血小板源性生长因子受体(PDGF-R)是血小板源性生长因子(PDGF)家族成员的细胞表面酪氨酸激酶受体。PDGF亚基PDGF-A和PDGF-B是调控细胞增殖、细胞分化、细胞生长、发育和许多疾病包括癌症的重要因子。PDGFRA D842V突变已发现于不同的GIST子集中,通常来自胃。已知D842V突变与酪氨酸激酶抑制剂抗性相关。因此,需要靶向这种突变的药剂。
发明概述
本发明特征在于通过调节KIT活性来治疗或预防诸如肥大细胞增多症和肥大细胞疾病等病状的化合物和组合物,此类化合物具有结构式I:
或其药学上可接受的盐,其中:
W选自氢或其中环A选自单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、环烷基或杂环基;
各X和Y独立地选自CR1或N;
Z是C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基;其中C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环和双环杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的RC取代;
L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-(C2-C6亚炔基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6杂亚烷基)-、-(C1-C6羟基亚烷基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)、-SO2-、-N(R2)-、-O-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-N(R2)-CO-、-CO-N(R2)-、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-、-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-CO-(C1-C6亚烷基)-、-CO-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-SO2-、-SO2-N(R2)-、-N(R2)-SO2-(C1-C6亚烷基)-或-SO2-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-;
各RA和RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、单环或双环芳烷基、-N(R2)(R2)、氰基、-OR2;
各RC独立地选自C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳氧基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-SR2、-S(O)2R2、-S(O)2-N(R2)(R2)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)-C(O)R2、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-C(O)R2、-NR2S(O)2R2、-P(O)(R2)(R2)和–OR2;其中杂烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的Ra取代;或2个RC连同其所连接的碳原子一起形成经0-5次出现的Ra取代的环烷基或杂环基环;
各RD和RF独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、羟基、卤基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)或氰基;
各R1独立地选自氢、C1-C6烷基、单环芳烷基、C1-C6羟基烷基、卤基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)、-OR2;
各R2独立地选自氢、羟基、卤基、硫氢基、C1-C6硫烷基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基,其中C1-C6烷基、环烷基和杂环基各自独立地经0-5次出现的Rb取代,或2个R2连同其所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或杂环基环;
各Ra和Rb独立地是氢、卤基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(O)R’、C(O)OR’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6羟基烷基、-NR’R’或环烷基,其中环烷基经0-5次出现的R’取代;
各R’是氢、羟基或C1-C6烷基;
各R”是氢、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R’;-C(S)-NR’R’;且
m、p和q各自独立地为0、1、2、3或4。
本文公开的任一种化合物皆可用于治疗任一本文公开的疾病。
附图简述
图1是绘示不同治疗组的肿瘤生长曲线的线形图:媒介物达沙替尼,按25mpkpo bid*10天化合物46,按3mpk po qd*10天化合物46,按10mpk po qd*10天化合物46,按30mpk po qd*10天和化合物46,按100mpk po qd*10天
图2是绘示不同治疗组的荷瘤小鼠的体重变化结果的线形图:媒介物达沙替尼,按25mpk po bid*10天化合物46,按3mpk po qd*10天化合物46,按10mpk poqd*10天化合物46,按30mpk po qd*10天和化合物46,按100mpk po qd*10天
发明详述
“脂族基团”意指直链、支链或环状烃基且包括饱和与不饱和基团,诸如烷基、烯基和炔基。
“亚烷基”是指烷基的二价基团,例如,-CH2-、-CH2CH2-和CH2CH2CH2-。
“烯基”意指含有至少一个双键的脂族基团。
“烷氧基(alkoxyl或alkoxy)”是指连接有氧基团的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。术语“卤代烷氧基”是指一个或多个氢原子由卤基替代的烷氧基并包括所有氢已由卤基替代的烷氧基部分(例如,全氟烷氧基)。
“烷基”是指饱和直链或支链烃的单价基团,诸如1-12个、1-10个或1-6个碳原子的直链或支链基团,在本文中分别称为C1-C12烷基、C1-C10烷基和C1-C6烷基。例示性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
“亚烯基"是指具有两个连接点的烯基。例如,“亚乙烯基”表示基团-CH=CH-。亚烯基也可呈未经取代形式或具有一个或多个取代基的经取代形式。
“炔基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链烃链且特征在于具有一个或多个三键。炔基的实例包括但不限于乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳中的一个可任选为炔基取代基的连接点。
“亚炔基”是指具有两个连接点的炔基。例如,“亚乙炔基”表示基团-C≡C-。亚炔基也可呈未经取代形式或具有一个或多个取代基的经取代形式。
“羟基亚烷基”或“羟基烷基”是指亚烷基或烷基氢原子由羟基替代的亚烷基或烷基部分。羟基亚烷基或羟基烷基包括一个以上氢原子已由羟基替代的基团。
“芳族环系统”为本领域公知的且是指单环、双环或多环烃环系统,其中至少一个环是芳族的。
“芳基”是指芳族环系统的单价基团。代表性芳基包括全芳族环系统,诸如苯基、萘基和蒽基、以及芳族碳环与一个或多个非芳族碳环稠合的环系统,诸如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚氨基或四氢萘基等。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指烷基氢原子由芳基替代的烷基部分。芳烷基包括一个以上氢原子已由芳基替代的基团。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基和三苯甲基。
“芳氧基”是指-O-(芳基),其中杂芳基部分如本文所定义。
“卤基”是指任一种卤素基团,例如,-F、-Cl、-Br或-I。
“卤代烷基”和“卤代烷氧基”是指经一个或多个卤基或经其组合取代的烷基和烷氧基结构。例如,术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基,其中卤基是氟。“卤代亚烷基”是指一个或多个氢原子由卤基替代的二价烷基,例如,-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-,且包括所有氢已由卤基替代的烷基部分。
“杂烷基”是指任选经取代的烷基,其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子,例如,氧、氮、硫、磷或其组合。可给定数值范围,例如C1-C6杂烷基,其是指链中碳个数,在该实例中其包括1至6个碳原子。例如,–CH2OCH2CH3基团称为“C3”杂烷基。在杂烷基链中可经由杂原子或碳连接至分子的其余部分。“杂亚烷基”是指二价任选经取代的烷基,其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子,例如,氧、氮、硫、磷或其组合。
“碳环环系统”是指单环、双环或多环烃环系统,其中各环是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元,但其中没有环是芳族的。
“碳环基”是指碳环环系统的单价基团。代表性碳环基包括环烷基(例如,环戊基、环丁基、环戊基、环己基等)和环烯基(例如,环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等)。
“环烷基”是指具有3个至12个碳的环状、双环、三环或多环非芳族烃基。任一可取代的环原子皆可经取代(例如,经一个或多个取代基取代)。环烷基可含有稠环或螺环。稠环是具有共用碳原子的环。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环己基、甲基环己基、金刚烷基和降莰基。
“环烷基烷基”是指-(环烷基)-烷基,其中环烷基和烷基是如本文所公开。“环烷基烷基”是经由环烷基键合至母体分子结构。
“杂芳族环系统”为业内熟识且是指单环、双环或多环环系统,其中至少一个环即为芳族并且包含至少一个杂原子(例如,N、O或S);且其中没有其它环为杂环基(如下文所定义)。在某些情况中,为芳族且包含杂原子的环在该环中含有1个、2个、3个或4个环杂原子。
“杂芳基”是指杂芳族环系统的单价基团。代表性杂芳基包括环系统,其中(i)各环包含杂原子且为芳族,例如,咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基;(ii)各环为芳族或碳环基,至少一个芳族环包含杂原子且至少一个其它环为烃环或例如,吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3-(4H)-酮、5,6,7,8-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基;且(iii)各环为芳族或碳环基且至少一个芳族环与另一芳族环共用桥头杂原子,例如,4H-喹嗪基。
“杂环环系统”是指其中至少一个环是饱和或部分不饱和的(但不为芳族)且包含至少一个杂原子的单环、双环和多环环系统。杂环环系统可在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子处连接至其侧基且环原子中的任一者皆可任选经取代。
“杂环基”是指杂环环系统的单价基团。代表性杂环基包括环系统,其中(i)每个环为非芳族且至少一个环包含杂原子,例如,四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、二氮杂环庚三烯基、氧杂氮杂环庚三烯基、硫杂氮杂环庚三烯基、吗啉基和奎宁环基;(ii)至少一个环为非芳族且包含杂原子并且至少一个其它环为芳族碳环,例如,1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基;且(iii)至少一个环为非芳族且包含杂原子并且至少一个其它环为芳族且包含杂原子,例如,3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶和1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶。在一些实施方案中,杂环基可包括:
“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基。
“氰基”是指–CN基团。
“硝基”是指–NO2。
“羟基(Hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指–OH。
“羟基亚烷基”是指二价烷基,例如,-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-,其中一个或多个氢原子由羟基替代,且包括所有氢皆已由羟基替代的烷基部分。
“经取代的”意谓指定部分的一个或多个氢由适合的取代基替代,不论其前面是否冠以术语“任选地”。除非另外指明,否则“任选经取代的”基团在基团的各个可替代位置可具有适合的取代基,且当在任何给定结构中一个以上位置可经一个以上选自规定基团的取代基取代时,各个位置处的取代基可相同或不同。在本发明下构思的取代基的组合优选是形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文所用的术语“稳定”是指当经历允许其产生、探测且在某些实施方案中其回收、纯化和用于一个或多个本文公开的用途的条件时产物实质上不发生改变的化合物。
如本文所用,各表达(例如,烷基、m、n等)的定义在任何结构中出现不止一次时,意欲独立于其在同一结构中别处的定义。
本发明的某些化合物可呈具体几何异构或立体异构形式存在。本发明涵盖所有此类化合物,包括其顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、外消旋混合物以及其其它混合物,如落入本发明范围内者。取代基(诸如烷基)中可存在额外的不对称碳原子。所有此类异构体以及其混合物均意欲包括在本发明内。
举例来说,如果本发明化合物的具体对映异构体是希望的,那么它可通过不对称合成来制备或者通过利用手性助剂衍生而来,其中将所得非对映异构混合物分离并使辅助基团解离以提供纯的所需对映异构体。或者,在分子含有碱性官能团(诸如氨基)或酸性官能团(诸如羧基)的情况下,与适当的光学活性酸或碱形成非对映异构盐,随后通过本领域熟知的分步结晶或色谱手段将由此形成的非对映异构体拆分,并随后回收纯的对映异构体。
除非另有说明,否则当所公开的化合物在未指定立体化学的情况下命名或者由结构绘示并且具有一个或多个手性中心时,应理解成表示该化合物的所有可能的立体异构体以及其对映异构混合物。
可使用下文所示公式来计算组合物的“对映异构过量”或“%对映异构过量”。在下文所示实施例中,组合物含有90%的一种对映异构体(例如,S对映异构体)和10%的另一种对映异构体(即,R对映异构体)。
ee=(90-10)/100=80%。
因此,含有90%的一种对映异构体和10%的另一种对映异构体的组合物被叙述为具有80%的对映异构过量。
本文所述化合物或组合物可含有至少50%、75%、90%、95%或99%对映异构过量的一种形式的化合物,例如,S-对映异构体。换句话说,此类化合物或组合物含有相对于R对映异构体为对映异构过量的S对映异构体。
本文所述化合物还可在一个或多个构成此类化合物的原子处含有非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素,诸如例如氘(2H)、氚(3H)、碳-13(13C)或碳-14(14C)对化合物进行放射性标记。本文所公开化合物的所有同位素变化形式(无论是否具放射性)均意欲涵盖在本发明的范围内。另外,本文所述化合物的所有互变异构形式均意欲在本发明的范围内。
所述化合物可作为游离碱或作为盐使用。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见,例如,Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19.)
本文所公开的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。如本文所用的术语“水合物”或“水合”是指通过水与母体化合物结合而形成的化合物。
一般来说,溶剂化形式等效于非溶剂化形式且涵盖于本发明的范围内。本文所公开的某些化合物可以多重结晶或非晶形形式存在。一般来说,所有实体形式对于本发明所涵盖的用途均是等效的且意欲在本发明的范围内。
如本文所用,术语“患者”是指通过本发明方法治疗的生物体。此类生物体优选包括但不限于哺乳动物(例如,鼠类、猿类、马科动物、牛科动物、猪类、犬类、猫科动物等),且最优选包括人类。
如本文所用,术语“有效量”是指足以产生有益或合意结果的化合物(例如,本发明化合物)的量。有效量可以以一次或多次施用、施加或剂量进行施用且不欲受限于特定配制或施用途径。如本文所用,术语“治疗”包括改善病状、疾病、病症等或改善其症状的任何影响,例如,减轻、减少、调节、改善或消除。
化合物
在一个实施方案中,本发明提供具有结构式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
W选自氢和其中环A选自单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、环烷基和杂环基;
各X和Y独立地选自CR1和N;
Z是C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基;其中C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环和双环杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的RC取代;
L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-(C2-C6亚炔基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6杂亚烷基)-、-(C1-C6羟基亚烷基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)、-SO2-、-N(R2)-、-O-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-N(R2)-CO-、-CO-N(R2)-、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-、-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-CO-(C1-C6亚烷基)-、-CO-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-SO2-、-SO2-N(R2)-、-N(R2)-SO2-(C1-C6亚烷基)-和-SO2-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-;
各RA和RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、单环或双环芳烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2;
各RC独立地选自C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳氧基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-SR2、-S(O)2R2、-S(O)2-N(R2)(R2)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)-C(O)R2、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-C(O)R2、-NR2S(O)2R2、-P(O)(R2)(R2)和–OR2;其中杂烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的Ra取代;或2个RC连同其所连接的碳原子一起形成经0-5次出现的Ra取代的烷基或杂环基环;
各RD和RF独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、羟基、卤基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)和氰基;
各R1独立地选自氢、C1-C6烷基、单环芳烷基、C1-C6羟基烷基、卤基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)和-OR2;
各R2独立地选自氢、羟基、卤基、硫氢基、C1-C6硫烷基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基,其中C1-C6烷基、环烷基和杂环基各自独立地经0-5次出现的Rb取代,或2个R2连同其所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或杂环基环;
各Ra和Rb独立地选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(O)R’、C(O)OR’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6羟基烷基、-NR’R’和环烷基,其中环烷基经0-5次出现的R’取代;
各R’是氢、羟基或C1-C6烷基;
各R”是氢、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R’;或-C(S)-NR’R’;且
m、p和q各自独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中,W是H。在一些实施方案中,W是在一些实施方案中,环A是经0、1、2或3个RA取代的单环或双环芳基。在一些实施方案中,环A是苯基。在一些实施方案中,环A是经卤基取代的苯基。在一些实施方案中,环A是经氟或氯取代的苯基。在一些实施方案中,环A是4-氟苯基。在一些实施方案中,环A是2,4-二氟苯基。在一些实施方案中,环A是2,4,6-三氟苯基。在一些实施方案中,环A是4-氯苯基。
在一些实施方案中,各RA独立地选自C1-C6烷基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2。在一些实施方案中,RA独立地选自C1-C6烷基和卤基。在一些实施方案中,RA独立地选自氟、氯和甲基。在一些实施方案中,RA独立地选自氟和氯。在一些实施方案中,RA是甲基。在一些实施方案中,RA是氟且q为1、2或3。在一些实施方案中,RA是氯和氟且q为2。在一些实施方案中,RA是甲基和氟且q为2。
在一些实施方案中,各RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2。在一些实施方案中,RB是C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基。在一些实施方案中,RB是甲基、乙基或羟基甲基。在一些实施方案中,p为0或1。在一些实施方案中,p为0。在一些实施方案中,p为1。
在一些实施方案中,X和Y中的至少一个是N。在一些实施方案中,X和Y两者均为N。在一些实施方案中,X和Y两者都是CR1。在一些实施方案中,X和Y两者均为CH。
在一些实施方案中,Z是单环或双环芳基。在一些实施方案中,Z是单环或双环杂芳基。在一些实施方案中,Z是单环或双环杂环基。在一些实施方案中,Z是单环杂芳基。在一些实施方案中,Z选自吡唑基、异噁唑基、苯硫基、噻唑基和吡啶基。在一些实施方案中,Z经0、1或2次出现的RC取代。在一些实施方案中,Z经0或1次出现的RC取代。
在一些实施方案中,RC独立地选自氰基、C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)和–OR2。在一些实施方案中,RC独立地选自氰基、C1-C6烷基、卤基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)和–OR2。在一些实施方案中,各RC独立地选自C1-C6烷基、卤基、单环和双环杂环基。
在一些实施方案中,RD是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)或氰基。在一些实施方案中,RD是氢或-N(R2)(R2)。在一些实施方案中,RD是氢或-NH2。
在一些实施方案中,RF是氢或卤基,例如,氯或氟。在一些实施方案中,RF是氢。在一些实施方案中,RF是氯或氟。
在一些实施方案中,L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6羟基亚烷基)-、-S-、-S(O)、-SO2-和-N(R2)-。在一些实施方案中,L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-S-和-SO2-。在一些实施方案中,L是-(C(R2)(R2))m-。在一些实施方案中,L是键或CH2。在一些实施方案中,L是-(C(R2)(R2))m-,其中各R2独立地选自氢、羟基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基和环烷基;且m为1。
在一些实施方案中,各R2独立地选自氢、羟基、卤基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基和环烷基,其中C1-C6烷基和环烷基各自独立地经0-5次出现的Rb取代,或2个R2连同其所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或杂环基环。在一些实施方案中,各R2独立地选自卤基、氢、羟基、-NR”R”和C1-C6烷基,其中C1-C6烷基独立地经0-5次出现的Rb取代。在一些实施方案中,Rb独立地是氢、卤基或羟基。在一些实施方案中,L是-NR”R”。在一些实施方案中,R”是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中,R”是氢。在一些实施方案中,L是-S-。在一些实施方案中,L是-CH2-。
在一些实施方案中,m为0、1或2。在一些实施方案中,m为1。在一些实施方案中,m为2。
在一些实施方案中,p为0或1。
在一些实施方案中,q为0、1、2或3。在一些实施方案中,q为0。在一些实施方案中,q为1。在一些实施方案中,q为2。在一些实施方案中,q为3。
在另一实施方案中,本发明特征在于式II化合物或其药学上可接受的盐,其中:
环A选自单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、环烷基和杂环基;
Z选自C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、和单环或双环杂环基烷基;其中C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环和双环杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的RC取代;
L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-(C2-C6亚炔基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6杂亚烷基)-、-(C1-C6羟基亚烷基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)、-SO2-、-N(R2)-、-O-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-N(R2)-CO-、-CO-N(R2)-、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-、-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-CO-(C1-C6亚烷基)-、-CO-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-SO2-、-SO2-N(R2)-、-N(R2)-SO2-(C1-C6亚烷基)-和-SO2-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-;
各RA和RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、单环或双环芳烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2;
各RC独立地选自C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳氧基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-SR2、-S(O)2R2、-S(O)2-N(R2)(R2)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)-C(O)R2、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-C(O)R2、-NR2S(O)2R2、-P(O)(R2)(R2)和–OR2;其中杂烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的Ra取代或2个RC连同其所连接的碳原子一起形成经0-5次出现的Ra取代的环烷基或杂环基环;
各R2独立地选自氢、羟基、卤基、硫氢基、C1-C6硫烷基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基,其中C1-C6烷基、环烷基和杂环基各自独立地经0-5次出现的Rb取代,或2个R2连同其所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或杂环基环;
各Ra和Rb独立地选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(O)R’、C(O)OR’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6羟基烷基、-NR’R’和环烷基,其中环烷基经0-5次出现的R’取代;
各R’是氢、羟基或C1-C6烷基;
各R”是氢、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R’;-C(S)-NR’R’;且
m、p和q各自独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中,A是单环或双环芳基。在一些实施方案中,环A是经0、1、2或3个RA取代的单环或双环芳基。在一些实施方案中,环A是苯基。在一些实施方案中,环A是经卤基取代的苯基。在一些实施方案中,环A是经氟或氯取代的苯基。在一些实施方案中,环A是4-氟苯基。在一些实施方案中,环A是2,4-二氟苯基。在一些实施方案中,环A是2,4,6-三氟苯基。在一些实施方案中,环A是4-氯苯基。
在一些实施方案中,各RA独立地选自C1-C6烷基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2。在一些实施方案中,RA独立地选自C1-C6烷基和卤基。在一些实施方案中,RA独立地选自氟、氯和甲基。在一些实施方案中,RA独立地选自氟和氯。在一些实施方案中,RA是甲基。在一些实施方案中,RA是氟且q为1、2或3。在一些实施方案中,RA是氯和氟且q为2。在一些实施方案中,RA是甲基和氟且q为2。
在一些实施方案中,各RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2。在一些实施方案中,RB是C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基。在一些实施方案中,RB是甲基、乙基或羟基甲基。在一些实施方案中,p为0或1。在一些实施方案中,p为0。在一些实施方案中,p为1。
在一些实施方案中,Z是单环或双环芳基。在一些实施方案中,Z是单环或双环杂芳基。在一些实施方案中,Z是单环或双环杂环基。在一些实施方案中,Z是单环杂芳基。在一些实施方案中,Z选自吡唑基、异噁唑基、苯硫基、噻唑基和吡啶基。在一些实施方案中,Z经0、1或2次出现的RC取代。在一些实施方案中,Z经0或1次出现的RC取代。
在一些实施方案中,RC独立地选自氰基、C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)和–OR2。在一些实施方案中,RC独立地选自氰基、C1-C6烷基、卤基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)和–OR2。在一些实施方案中,各RC独立地选自C1-C6烷基、卤基、单环或双环杂环基。
在一些实施方案中,RD是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R2)(R2)或氰基。在一些实施方案中,RD是氢或-N(R2)(R2)。在一些实施方案中,RD是氢或-NH2。
在一些实施方案中,RF是氢或卤基,例如,氯或氟。在一些实施方案中,RF是氢。在一些实施方案中,RF是氯或氟。
在一些实施方案中,L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6羟基亚烷基)-、-S-、-S(O)、-SO2-和-N(R2)-。在一些实施方案中,L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-S-和-SO2-。在一些实施方案中,L是-(C(R2)(R2))m-。在一些实施方案中,L是键或CH2。在一些实施方案中,L是-(C(R2)(R2))m-,其中各R2独立地选自氢、羟基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基和环烷基;且m为1。
在一些实施方案中,各R2独立地选自氢、羟基、卤基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基,其中C1-C6烷基和环烷基各自独立地经0-5次出现的Rb取代,或2个R2连同其所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或杂环基环。在一些实施方案中,各R2独立地选自卤基、氢、羟基、-NR”R”、C1-C6烷基,其中C1-C6烷基独立地经0-5次出现的Rb取代。在一些实施方案中,Rb独立地是氢、卤基或羟基。在一些实施方案中,L是-NR”R”。在一些实施方案中,R”是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中,R”是氢。在一些实施方案中,L是-S-。在一些实施方案中,L是-CH2-。
在一些实施方案中,m为0、1或2。在一些实施方案中,m为1。在一些实施方案中,m为2。
在一些实施方案中,p为0或1。
在一些实施方案中,q为0、1、2或3。在一些实施方案中,q为0。在一些实施方案中,q为1。在一些实施方案中,q为2。在一些实施方案中,q为3。
在另一实施方案中,本发明特征在于式III化合物或其药学上可接受的盐,其中:
Z选自C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、和单环或双环杂环基烷基;其中C1-C6烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环和双环杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的RC取代;
L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-(C2-C6亚炔基)-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6杂亚烷基)-、-(C1-C6羟基亚烷基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)、-SO2-、-N(R2)-、-O-(C1-C6亚烷基)-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-N(R2)-CO-、-CO-N(R2)-、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-、-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-CO-(C1-C6亚烷基)-、-CO-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-、-N(R2)-SO2-、-SO2-N(R2)-、-N(R2)-SO2-(C1-C6亚烷基)-和-SO2-N(R2)-(C1-C6亚烷基)-;
各RA和RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、单环或双环芳烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2;
各RC独立地选自C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环芳基、单环或双环芳氧基、单环或双环芳烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、硝基、氰基、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-SR2、-S(O)2R2、-S(O)2-N(R2)(R2)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)-C(O)R2、-(C1-C6亚烷基)-N(R2)-C(O)R2、-NR2S(O)2R2、-P(O)(R2)(R2)和–OR2;其中杂烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基各自独立地经0-5次出现的Ra取代;或2个RC连同其所连接的碳原子一起形成经0-5次出现的Ra取代的环烷基或杂环基环;
各R2独立地选自氢、羟基、卤基、硫氢基、C1-C6硫烷基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基,其中C1-C6烷基、环烷基和杂环基各自独立地经0-5次出现的Rb取代,或2个R2连同其所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或杂环基环;
各Ra和Rb独立地选自氢、卤基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(O)R’、C(O)OR’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6羟基烷基、-NR’R’和环烷基,其中环烷基经0-5次出现的R’取代;
各R’是氢、羟基或C1-C6烷基;
各R”是氢、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R’;-C(S)-NR’R’;且
m、p和q各自独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中,各RA独立地选自C1-C6烷基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2。在一些实施方案中,各RA独立地选自C1-C6烷基、卤基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-N(R2)(R2)、氰基、-OR2。在一些实施方案中,RA独立地选自C1-C6烷基和卤基。在一些实施方案中,RA独立地选自氟、氯和甲基。在一些实施方案中,RA是卤基。在一些实施方案中,RA独立地选自氟和氯。在一些实施方案中,RA是甲基。在一些实施方案中,RA是氟且q为1、2或3。在一些实施方案中,RA是氯和氟且q为2。在一些实施方案中,RA是甲基和氟且q为2。
在一些实施方案中,Z是单环或双环芳基。在一些实施方案中,Z是单环或双环杂芳基。在一些实施方案中,Z是单环或双环杂环基。在一些实施方案中,Z是单环杂芳基。在一些实施方案中,Z选自吡唑基、异噁唑基、苯硫基、噻唑基和吡啶基。在一些实施方案中,Z经0、1或2次出现的RC取代。在一些实施方案中,Z经0或1次出现的RC取代。
在一些实施方案中,各RB独立地选自C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、-N(R2)(R2)、氰基和-OR2。在一些实施方案中,RB是C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基。在一些实施方案中,RB是甲基、乙基或羟基甲基。在一些实施方案中,p为0或1。在一些实施方案中,p为0。在一些实施方案中,p为1。
在一些实施方案中,RC独立地选自氰基、C1-C6烷基、C1-C6炔基、卤基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)和–OR2。在一些实施方案中,RC独立地选自氰基、C1-C6烷基、卤基、C1-C6羟基烷基、环烷基、单环或双环杂环基、单环或双环杂环基烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)(R2)、-C(O)-N(R2)(R2)和–OR2。在一些实施方案中,各RC独立地选自C1-C6烷基、卤基、单环或双环杂环基。
在一些实施方案中,L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-(C2-C6亚烯基)-、-(C1-C6卤代亚烷基)-、-(C1-C6羟基亚烷基)-、-S-、-S(O)、-SO2-和-N(R2)-。在一些实施方案中,L选自键、-(C(R2)(R2))m-、-S-和-SO2-。在一些实施方案中,L是-(C(R2)(R2))m-。在一些实施方案中,L是键或CH2。在一些实施方案中,L是-(C(R2)(R2))m-,其中各R2独立地选自氢、羟基、-NR”R”、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基和环烷基;且m为1。
在一些实施方案中,q为0、1、2或3。在一些实施方案中,q为1、2或3。
本发明特征还在于包含药学上可接受的载体和任一种式I-III化合物的药物组合物。
下表显示本文所述化合物的结构。
合成
本发明化合物(包括其盐和N-氧化物)可使用已知有机合成技术来制备,且可按照多种可能合成途径中的任一种(诸如下文方案中的那些)来合成。用于制备本发明化合物的反应可在合适的溶剂中进行,有机合成领域的技术人员可容易地选择溶剂。合适的溶剂可在进行反应的温度(例如,在溶剂结冻温度至溶剂沸点温度范围内的温度)下与起始物质(反应物)、中间体或产物实质上不反应。既定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。技术人员可依据具体反应步骤来选择适用于具体反应步骤的溶剂。
本发明化合物的制备可涉及不同化学基团的保护和去除保护。本领域技术人员可容易地判定是否需要保护和去除保护以及适当保护基的选择。保护基的化学性质可参见例如Wuts和Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,John Wiley&Sons:New Jersey,(2006),其通过引用整体并入本文中。
可按照本领域已知任何合适的方法来监测反应。例如,可通过光谱手段(诸如核磁共振(NMR)光谱法(例如1H或13C)、红外(IR)光谱法、分光光度法(例如,UV-可见光)、质谱(MS))或通过色谱方法(诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC))来监测产物形成。
适应症
本文所述化合物可用于治疗人类或非人类与异常KIT活性相关的病状。KIT中的激活突变存在于多种适应症中,包括系统性肥大细胞增多症、GIST(胃肠道间质瘤)、AML(急性髓样白血病)、黑素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞肿瘤和纵隔B-细胞淋巴瘤。
肥大细胞增多症是指以一个组织中或多个组织中过度肥大细胞聚积为特征的一组病症。肥大细胞增多症分为两组病症:(1)皮肤性肥大细胞增多症(CM),其描述限于皮肤的形式;和(2)系统性肥大细胞增多症(SM),其描述其中肥大细胞浸润真皮外器官的形式,伴随或者不伴随皮肤受累。SM进一步分为五种形式:无痛型SM(ISM)、郁积型SM(SSM)、侵袭型SM(ASM)、与血液非肥大细胞谱系疾病相关的SM(SM-AHNMD)和肥大细胞白血病(MCL)。
系统性肥大细胞增多症的诊断部分基于骨髓的组织学和细胞学研究,所述研究显示浸润时肥大细胞常具有非典型形态学并使非肥大细胞标记物(CD25和/或CD2)异常表达。在骨髓肥大细胞浸润出现在下列之一的情况中时确诊为SM:(1)异常肥大细胞形态学(梭形细胞);(2)纤维蛋白溶酶水平升高到20ng/mL以上;或(3)存在激活KIT D816V突变。
在众多种肥大细胞增多症病例(90-98%)中发现D816位置处的激活突变,其中最常见的突变是D816V和D816H、以及D816Y。D816V突变存在于激酶结构域中的激活环中,并导致KIT激酶的组成性激活。
本文所述化合物还可用于治疗GIST。完整手术切除术仍是对患有原发性GIST的患者选择的首要治疗方法。手术在约50%的GIST患者中有效;在其余患者中,经常发生肿瘤复发。还已证实用KIT抑制剂诸如伊马替尼进行初步治疗处理对于初始治疗来说是足够的。然而,在数月内因体细胞突变而出现对伊马替尼的抗性。这些第二代伊马替尼抗性突变最常位于外显子11、13、14、17或18上。舒尼替尼是大多数伊马替尼抗性肿瘤的护理二线治疗的标准品且对于在外显子11、13和14中含有突变的那些有效。然而,外显子17和18中的第二代KIT突变对舒尼替尼治疗具有抗性并且此外,在舒尼替尼治疗数月后出现在外显子17和18中含有第三代抗性突变的肿瘤。瑞格非尼在伊马替尼、舒尼替尼抗性GIST的3期临床试验中已显示有希望的结果,其对于若干而非全部外显子17和18突变(D816为其中一种)具有活性。因此,需要治疗瑞格非尼无法解决的具有外显子17突变的GIST患者的治疗剂。
在难治性GIST环境中除了使用本文所述化合物作为单一药剂外,使用伊马替尼、舒尼替尼和/或瑞格非尼与本文公开的化合物的组合可防止对外显子17突变的抗性的出现。
存在在PDGFRα中具有D842V突变的GIST患者的子集;该子组的GIST患者可通过鉴定该突变来分层。当前可获得的所有酪氨酸激酶抑制剂均难以治疗该子集的患者。本文所述化合物因其对抗PDGFRαD842V的活性而可用于治疗这些患者。
本文所述化合物还可用于治疗AML。AML患者还潜带KIT突变,其中这些突变中的大多数处于D816位置。
另外,KIT突变与尤因氏肉瘤、DLBCL(弥散性大B细胞淋巴瘤)、无性细胞瘤、MDS(脊髓发育不良综合征)、NKTCL(鼻NK/T-细胞淋巴瘤)、CMML(慢性骨髓单核细胞性白血病)和脑癌有联系。
本文公开的化合物可用于治疗与外显子9、外显子11、外显子13、外显子14、外显子17和/或外显子18中KIT突变相关的病状。其还可用于治疗与野生型KIT相关的病状。本文所述化合物可作为单一药剂用来治疗本文所述病状,或其可与其它治疗剂(包括不限于伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼)组合使用。其它药剂包括WO 2014/039714和WO 2014/100620中所描述的化合物。
本文所述化合物可对于外显子17中的一个或多个KIT突变(例如,D816V、D816Y、D816F、D816K、D816H、D816A、D816G、D820A、D820E、D820G、N822K、N822H、Y823D和A829P)具有活性,而对于野生型KIT的活性小得多。这些化合物可与如下的药剂组合施用:(a)对于KIT的其它激活突变诸如外显子9和11突变具有活性,但(b)对于外显子17突变没有活性。此类药剂包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼。所述化合物与所述药剂的组合因此将抑制外显子17突变KIT以及抑制外显子9/11突变KIT。所述化合物和药剂可共同施用,或按交替方案施用。即,可单独施用外显子17突变KIT抑制剂一段时间;然后可接着单独施用外显子9/11突变KIT抑制剂一段时间。然后可重复此循环。认为此类方案能减缓对外显子17突变KIT抑制剂和/或外显子9/11突变KIT抑制剂的抗性的产生。
另外,可针对外显子17KIT突变选择的本文所述化合物可与对于外显子9/11突变具有活性的药剂一起与涵盖在双向联合情况下缺失的突变的第三药剂组合施用。三种药剂的组合能抑制一系列KIT突变,并且在一些情况下能抑制野生型KIT。所述药剂可同时或按交替方案施用。它们可每次单独施用,或可将两种药剂一起施用一段时间;然后可接着单独施用第三药剂一段时间。认为这种方案能减缓对突变KIT抑制剂的抗性的产生。
药物组合物
尽管本文所公开的合物能够单独施用,但所述化合物优选作为药物制剂施用,其中所述化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合。本文所公开化合物可经配制而以任何便利方式施用以用于人类或兽医医学。在某些实施方案中,药物制剂中所包括的化合物自身可具活性,或可为例如能够在生理环境中转化成活性化合物的前药。
本文所用词组“药学上可接受”是指在合理医学判断范围内适合用于接触人类和动物的组织而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症,与合理的益处/风险比相当的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
药学上可接受的载体的实例包括:(1)糖类,诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖;(2)淀粉类,诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉;(3)纤维素及其衍生物,诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;(4)粉状黄蓍胶;(5)麦芽;(6)明胶;(7)滑石;(8)赋形剂,诸如可可脂和栓剂蜡;(9)油类,诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;(10)二醇类,诸如丙二醇;(11)多元醇,诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;(12)酯类,诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯;(13)琼脂;(14)缓冲剂,诸如氢氧化镁和氢氧化铝;(15)藻酸;(16)无热原水;(17)等渗盐水;(18)林格氏溶液(Ringer's solution);(19)乙醇;(20)磷酸盐缓冲溶液;(21)环糊精,诸如和(22)用于药物制剂中的其它无毒相容物质。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括:(1)水溶性抗氧化剂,诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等;(2)油溶性抗氧化剂,诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚等;和(3)金属螯合剂,诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
固体剂型(例如,胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)可包括一种或多种药学上可接受的载体,诸如柠檬酸钠或磷酸二钙,和/或以下中的任一者:(1)填充剂或增量剂,诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸;(2)粘合剂,诸如,例如,羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶;(3)保湿剂,诸如甘油;(4)崩解剂,诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;(5)溶液阻滞剂,诸如石蜡;(6)吸收促进剂,诸如季铵化合物;(7)润湿剂,诸如,例如,鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯;(8)吸附剂,诸如高岭土和膨润土;(9)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物;和(10)着色剂。
液体剂型可包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分以外,液体剂型可含有本领域常用惰性稀释剂(诸如,例如,水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(具体而言,棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、以及其混合物。
除活性化合物以外,悬浮液可含有悬浮剂,如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、以及其混合物。
除活性化合物以外,软膏剂、糊剂、乳霜和凝胶可含有赋形剂,诸如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或其混合物。
除活性化合物以外,散剂和喷雾剂可含有赋形剂,诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂另外可含有常规推进剂(诸如氯氟烃)和挥发性未经取代的烃(诸如丁烷和丙烷)。
所述制剂可方便地以单位剂型呈递且可通过药剂学领域熟知的任何方法来制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将依据待治疗宿主、具体施用模式而变。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将通常为所述化合物产生疗效的量。
用于局部或经皮施用的本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳霜、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。所述活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体并且与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
当本文所公开化合物作为药物施用给人类和动物时,其可本身或作为含有(例如)0.1%至99.5%(更优选地,0.5%至90%)的活性成分与药学上可接受的载体的组合的药物组合物给予。
所述制剂可局部、经口、经皮、直肠、阴道、肠胃外(parentally)、鼻内、肺内、眼内、静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、皮内、腹膜内、皮下、表皮下或通过吸入而施用。
剂量
可改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得有效达成具体患者的预期治疗反应、组成和施用模式且对患者无毒的活性成分的量。
所选剂量水平将取决于多种因素,包括所用本文所公开具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用具体化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质、待治疗患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和既往病史以及医学领域中熟知的类似因素。
本领域的普通医师或兽医可容易地确定并开出所需药物组合物的有效量。例如,医师或兽医可以低于所需剂量的水平开始用于药物组合物中的本发明化合物的给药以达成预期疗效并逐渐增加剂量直至达成期望效果。
一般来说,本发明化合物的适宜日剂量将为化合物有效产生疗效的最低剂量的量。此有效剂量将通常取决于上文所述因素。通常,用于患者的本发明化合物的静脉内、脑室内和皮下剂量将在每天每千克体重约0.0001mg至约100mg。如果需要,活性化合物的有效日剂量可按两个、三个、四个、五个、六个或更多个单独施用的亚剂量在全天中以适当间隔施用,任选以单位剂型施用。在一些实施方案中,用于人类的剂量将为100-400mg或200-300mg,每日两次施用;或400-700mg或500-600mg,每日一次施用。
实施例
以下实例意欲为说明性的,且并非意谓以任何方式进行限制。
下文方案意欲结合制备本发明化合物来提供一般指导。本领域技术人员应理解,可使用有机化学的一般常识对方案中所示制备加以修改或优化以制备本发明各化合物。
合成方案1
吡咯并三嗪酮可经由钯介导的偶联反应(例如,铃木、斯蒂尔、根岸偶联)偶联(LG2可为例如Cl、Br或I)至硼、锡或锌芳基、杂芳基、烯基、烷基试剂,以提供在续离去基形成后形成的新碳-碳键的中间体(经由POCl3或其它类似试剂)。可在亲核芳族取代反应条件下使用碱诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)在极性溶剂诸如二噁烷中用胺取代所得吡咯并三嗪以提供哌嗪取代的吡咯并三嗪。如下文所示,使用合成方案1制备化合物9、10和107。
实施例1
(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(5-(1-苯基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪和(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(5-(1-苯基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(化合物9和10)的合成
步骤1:(1-苯基乙基)溴化锌(II)的合成:
在70℃和氮气氛围下向锌粉(活性,5.1g,80.0mmol)于无水THF(20mL)中的悬浮混合物中滴加1,2-二溴乙烷(0.28mL,5.7mmol),随后添加三甲基氯硅烷(1.2mL,10.6mmol)。随后,滴加(1-溴乙基)苯(3.7g,20mmol)。将所得悬浮液在70℃下再搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并直接用于下一步骤。
步骤2:5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的合成:
在氮气氛围下向4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.1g,12.0mmol)和四(三苯基膦)钯(708mg,1.0mmol)于THF(80mL,无水)中的溶液中滴加(1-苯基乙基)溴化锌(II)于THF(20mL,1M,20mmol)中的溶液,并将混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并经由硅藻土垫过滤。浓缩滤液并通过硅胶色谱法纯化以得到白色固体状4-(5-(1-苯基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,产率23%)(乙酸乙酯/石油醚=1/5作为洗脱剂)和黄色油状5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(2.4g,75%)(甲醇/二氯甲烷=1/20作为洗脱剂)。MS(ES+)C16H20N4要求值:268,实测值:269[M+H]+。
步骤3:(R)-5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶和(S)-5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的手性分离:
通过手性HPLC在以下条件下分离外消旋物化合物5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(900mg):
手性柱:AD-3(150*4.6mm 3um)
流动相己烷(0.1%DEA)/EtOH(0.1%DEA)
获得黄色油状(R)-5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(400mg,44%)和黄色油状(S)-5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(350mg,39%)。绝对立体化学为随机指定。MS(ES+)C16H20N4要求值:268,实测值:269[M+H]+。
4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
步骤4:O-(二苯基磷酰基)羟胺的合成:
向羟胺盐酸盐(7.3g,106mmol,2.5当量)于水(12mL)和二噁烷(12mL)中的溶液中添加NaOH(4.07g,102mmol,2.4当量)于水(12mL)中的溶液,并在冰/盐浴中将混合物冷却至-5℃。将预先冷却至10℃以下的二苯基次膦酰氯(10g,42mmol,1当量)于二噁烷(12mL)中的溶液在剧烈搅拌下快速添加至上文冰/盐浴中的溶液。添加完成后,将混合物在冰/盐浴中再搅拌5分钟,然后用冰水(150mL)稀释并过滤。将滤饼用冰水洗涤并冻干以得到白色固体状o-(二苯基磷酰基)羟胺(6.0g,产率61%)。MS(ES+)要求值:233,实测值234[M+H]+;纯度:75%。
步骤5:1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成:
在0℃下向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.5g,17.2mmol,1当量)于DMF(120mL)中的溶液中添加NaH(0.82g,20.6mmol,1.2当量),并将混合物在0℃下搅拌1h,随后添加o-(二苯基氧膦基)-羟胺(6g,25.8mmol)。将反应混合物再搅拌1h,然后用20%NH4Cl溶液中和,并用EA萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并通过蒸发浓缩。通过柱色谱法在硅胶(PE/EA=4:1)上纯化残余物以得到浅黄色固体状1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.9g,产率77%)。MS(ES+)要求值:218,220,实测值219,221[M+H]+;纯度:97%。
步骤6:6-溴-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮的合成:
将1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.9g,13.2mmol)于甲酰胺(12mL)中的溶液在180℃下加热5小时。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释,且然后用水(100mL*2)、盐水(100mL*3)洗涤。经硫酸钠干燥有机层,过滤并在减压下浓缩。将所得固体用PE/EA(4:1,50mL)洗涤以得到黄色固体状6-溴-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(1.4g,产率50%)。MS(ES+)要求值:213,215,实测值214,216[M+H]+;纯度:92%。
步骤7:6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮的合成:
将250mL烧瓶中的6-溴-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(2.15g,10mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(4.2g,20mmol)、Cs2CO3(9.8g,30mmol)、PdCl2dppf(814mg,1mmol)、水(15mL)、乙醇(15mL)和二噁烷(70mL)的混合物用N2脱气10min,且然后在120℃和N2气氛下加热过夜。将混合物冷却至室温,随后添加硅胶(~50g)。使残余物经历硅胶柱并用DCM:MeOH(20:0-20:1)洗脱以提供黄色固体状6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(600mg,产率28%)。MS(ES+)要求值:215,实测值216.1[M+H]+;纯度:90%。
步骤8:4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成:
在回流下将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(600mg,2.8mmol)用磷酰氯(20mL)处理3小时。将混合物冷却至室温,在减压下浓缩并将残余物用冰水(100mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(50mL*4)萃取,并通过MgSO4干燥合并的有机层,过滤,浓缩以得到棕色固体状4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(600mg,产率92%)。MS(ES+)要求值:233,235,实测值234,236[M+H]+;纯度:90%。
步骤9:(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(5-(1-苯基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成:
将4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(56mg,0.21mmol)、(R)-5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(49mg,0.21mmol)和二异丙基乙胺(97mg,0.84mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。LCMS监测反应完成。浓缩反应混合物以得到残余物,通过制备型HPLC将其纯化以提供白色固体状标题化合物(45mg,46%)。MS(ES+)C26H27N9要求值:465,实测值:466[M+H]+。
步骤10:(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(5-(1-苯基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成:
将4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(56mg,0.21mmol)、(S)-5-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(49mg,0.21mmol)和二异丙基乙胺(97mg,0.84mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。LCMS监测反应完成。浓缩反应混合物以得到残余物,通过制备型HPLC将其纯化以提供白色固体状标题化合物(43mg,44%)。MS(ES+)C26H27N9要求值:465,实测值:466[M+H]+。
实施例2:(S)-1-(2-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙醇(化合物107)的合成
步骤1:3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成:
向5-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯(2.50g,30.0mmol)于CCl4(100mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(32.00g,240mmol),且然后将混合物加热至回流72小时。将反应混合物冷却至0℃。滤除所形成的沉淀,并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于甲醇(100mL)中,随后添加甲醇钠(9.80g,180mmol)。将所得悬浮液加热至回流并搅拌1.5h。蒸发溶剂,并将残余物悬浮于乙醚中。滤除固体,并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM(100mL)和2MHCI(100mL)中。将两相溶液搅拌10min。分离出有机层,经MgSO4干燥,过滤并蒸发。使粗制油状物在硅胶上经历色谱法纯化,用EtOAc和己烷洗脱,以提供橙色固体状标题化合物(2.5g,52%)。MS(ES+)C6H6ClNO2要求值:159,实测值:160[M+H]+。
步骤2:1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成:
在0℃下向氢化钠(60%,1.5g,37.5mmol)于DMF(250mL)中的悬浮液中添加3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5.0g,31.3mmol),并将混合物搅拌25min,随后添加O-(二苯基磷酰基)羟胺(10.0g,43.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h并通过Na2SO3水溶液淬灭。再搅拌5min后,将混合物用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩以得到棕色油状粗产物,通过在硅胶上色谱法纯化(PE:EA=4:1)将其纯化以获得白色固体状标题化合物(5.00g,91%)。MS(ES+)C6H7ClN2O2要求值:174,176,实测值:175,177[M+H]+。
步骤3:5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮的合成:
将1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4.00g,23mmol)和甲酰胺(15mL)的混合物加热至180℃,保持3h。冷却至室温后,经由滤液收集沉淀的固体并用CH2CH2洗涤以获得黄色固体状标题化合物(2.50g,64%)。MS(ES+)C6H4ClN3O要求值:169,实测值:170[M+H]+。
步骤4:6-溴-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮的合成:
向5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2.50g,14.7mmol)于THF(100mL)和MeOH(50mL)中的混合物中添加N-溴琥珀酰亚胺(2.6g,14.7mmol),并将混合物在室温下搅拌2h。通过水淬灭反应并用EA萃取。干燥(Na2SO4)有机层,过滤并浓缩。通过色谱法纯化在硅胶上(EA:MeOH=10:1)纯化残余物以获得黄色固体状标题化合物(2.00g,55%)。MS(ES+)C6H3BrClN3O要求值:246.9,实测值:247.9[M+H]+。
步骤5:5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮的合成:
将6-溴-5-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2.00g,8.1mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.5g,12.1mmol)、K3PO4(3.4g,16.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(589mg,0.81mmol)于1,4-二噁烷(30mL)和水(3mL)中的混合物用N2吹扫且然后加热至90℃,保持15h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。使残余物通过柱(硅胶,EA:DCM:MeOH=10:10:1)以获得黄色固体状标题化合物(600mg,30%)。MS(ES+)C10H8ClN5O要求值:249,251,实测值:250,252[M+H]+。
步骤6:4,5-二氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成:
将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(600mg,2.4mmol)于POCl3(4mL)中的混合物加热至回流,保持12h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用THF(20mL)和1,4-二噁烷(10mL)的混合物洗涤以得到黄色固体状标题化合物(450mg,69%)。MS(ES+)C10H8ClN5O要求值:267,269,实测值:268,270[M+H]+。
步骤7:(S)-1-(2-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙醇的合成
向4,5-二氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(150mg,0.56mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇(135mg,0.45mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中混合物中添加DIPEA(361mg,2.8mmol)。在室温下搅拌15h后,将混合物在减压下浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到白色固体状标题化合物(40.9mg,17%)。MS(ES+)C26H25ClFN9O要求值:533,实测值:534[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.41(s,1H),8.39(s,2H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.48-7.44(m,2H),7.22(s,1H),7.14-7.10(m,2H),5.91(s,1H),3.95-3.89(m,7H),3.71-3.68(m,4H),1.82(s,3H)。
合成方案2
可经由用POCl3或其它类似试剂处理将吡咯并三嗪酮转化成吡咯并三嗪。可在亲核芳族取代反应条件下使用胺碱诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)在极性溶剂诸如二噁烷中用胺取代吡咯并三嗪以提供哌嗪取代的吡咯并三嗪。吡咯并三嗪酮可经由钯介导的偶联反应(例如,铃木、斯蒂尔、根岸偶联)偶联(LG2可为例如Cl、Br或I)至硼、锡或锌芳基、杂芳基、烯基或烷基试剂,以提供产物。如下文所示,使用合成方案2制备化合物123。
实施例3:(S)-2-((4-(4-(4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉(化合物123)的合成
步骤1:(S)-2-((甲基磺酰氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成:
在0℃下向(S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(400mg,1.84mmol)于10mL二氯甲烷中的混合物中滴加三乙胺(372mg,3.68mmol)和甲磺酰氯(316mg,2.76mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3h,且LCMS显示反应完成。将反应溶液用20mL二氯甲烷稀释,并用饱和NaHCO3水溶液(30mL×3)和盐水洗涤。分离出有机层,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯=5:1)纯化粗产物以提供白色固体状标题产物(430mg,79%)。MS(ES+)C11H21NO6S要求值:295,实测值:296[M+H]+。
步骤2:(S)-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成:
向(S)-2-((甲基磺酰氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(430mg,1.46mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(283mg,1.46mmol)于50mL乙腈中的混合物中添加碳酸铈(1.43g,4.37mmol),并将混合物在60℃下搅拌3h。TLC和LCMS显示反应完成。在减压下去除溶剂后,将残余物用50mL乙酸乙酯稀释,并用水(50mL×3)和盐水洗涤。分离出有机层,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯=5:1)纯化粗产物以得到无色油状标题产物(300mg,52%)。MS(ES+)C19H32BN3O5要求值:393,实测值:394[M+H]+。
步骤3:4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.0g,14.6mmol)、2-氟苯硫酚(9.3g,73mmol)、1,10-邻二氮杂菲(7.9g,43.8mmol)、碘化亚铜(13.9g,73mmol)和碳酸铈(28.6g,87.6mmol)于二噁烷(100mL)中的混合物回流3天。将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法直接纯化残余物以得到标题化合物。MS(ES+)C19H23FN4O2S要求值:390,实测值:391[M+H]+。
步骤4:5-(2-氟苯硫基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶HCl盐的合成:
向4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g,12.8mmol)于二噁烷(150mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M,约30mL),并将混合物在40℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。浓缩反应混合物以提供固体状5-(2-氟苯硫基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶HCl盐(3.6g,88%)。MS(ES+)C14H15FN4S要求值:290,实测值:291[M+H]+。
步骤5:6-溴-4-(4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成:
将6-溴-4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(100mg,0.43mmol)、5-(2-氟苯硫基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶HCl盐(126mg,0.43mmol)和二异丙基乙胺(280mg,2.15mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯=2:1)纯化以提供黄色固体状标题化合物(100mg,49%)。MS(ES+)C20H17BrFN7S要求值:485,487,实测值:486,488[M+H]+。
步骤6:(S)-2-((4-(4-(4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成:
将6-溴-4-(4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(100mg,0.2mmol)、(S)-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(80mg,0.2mmol)、Pd2(dba)3(34mg,0.02mmol)、Brettphos(40mg,0.04mmol)和碳酸铈(260mg,0.4mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物用氮气脱气三次,且然后在120℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩以得到残余物,通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇=15:1)将其纯化以提供白色固体状标题化合物(40mg,30%)。MS(ES+)C33H37FN10O3S要求值:672,实测值:617[M-56+H]+。
步骤7:(S)-2-((4-(4-(4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉的合成:
将(S)-2-((4-(4-(4-(5-(2-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(40mg,0.06mmol)于HCl/二噁烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物以得到残余物,通过制备型HPLC将其纯化以提供黄色固体状标题化合物(8.9mg,26%)。MS(ES+)C28H29FN10OS要求值:572,实测值:573[M+H]+。
合成方案3
可将哌嗪羰基衍生物,例如,氨基甲酰基(A,X和Y各自是–CH-)偶联至格利雅(Grignard)溴化物(B,环A是芳基)以提供经保护的二取代羰基(C,X1是CH2、S、NH或O)。当X1是O(即,形成羰基)时,可使羰基进一步与有机金属试剂诸如格利雅试剂、锂试剂、锌试剂和三烷基铝(例如,三甲基铝)反应,这还可使哌嗪氮去除保护以提供经进一步取代的化合物(C’)。可在极性溶剂诸如甲醇或二氯甲烷(DCM)中使用强酸诸如4M盐酸(HCl)的二噁烷溶液或三氟乙酸(TFA)对(C)的哌嗪环去除保护基(P)以提供胺(D)。可在亲核芳族取代反应条件下使用胺碱诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)在极性溶剂诸如二噁烷中用胺(C’)或(D)取代吡咯并三嗪(E)以提供哌嗪取代的吡咯并三嗪(F)或(F’)。可使用还原剂诸如硼氢化钠对(F)的-C(=X1)-(其中X1是CH2、S、NH或O,例如,羰基)进行还原以提供-C-(XH)-,例如,醇(G)。或者,可使用烷基卤化物(替代的离去基)将X2烷基化以提供含X3的类似物(G’)。获得可经由催化不对称合成、基于手性助剂的合成以及外消旋物的拆分来获得对映异构富集的产物。如下文所示,使用合成方案3制备化合物40和41。
实施例4:4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(化合物40和41)的合成
步骤1:2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成:
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.0g,53.7mmol)和二异丙基乙胺(23.4mL,134.25mmol)于二噁烷(80mL)中的溶液中添加2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(10g,53.7mmoL),并将反应混合物在室温下搅拌3h。LCMS显示反应完成。浓缩反应以提供标题化合物(17g,粗物),其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。MS(ES+)C16H24N4O4要求值:336,实测值:237,281[M-56+H]+。
步骤2:2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成:
向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(17g,粗物)于THF/MeOH/水(300mL)中的溶液中添加氢氧化钠(4.3g,107.5mmol),并将反应在70℃下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温,用1M HCl酸化至pH≈5-6并过滤。收集固体并干燥以得到白色固体状标题化合物(16g,96%),其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES+)C14H20N4O4要求值:308,实测值:253[M-56+H]+。
步骤3:4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸(13.8g,44.8mmol)、EDCI(12.8g,67.2mmol)和HOBT(7.2g,53.7mmol)于二氯甲烷(200mL)中的悬浮液中添加三乙胺(25mL,179.2mmol),并将混合物在室温下搅拌1h,随后添加N,O-二甲基羟胺(5g,53.7mmol)。将反应再搅拌3h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(100mL)洗涤,并干燥有机层,过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯=1:1)纯化残余物以得到白色固体状标题化合物(11.2g,67%)。MS(ES+)C16H25N5O4要求值:351,实测值:296[M-56+H]+。
步骤4:4-(5-(4-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
在0℃和氮气下向4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.8g,22.22mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中添加C6H5MgFBr(1M于THF中,50mL),并将混合物在室温下搅拌3h。LCMS显示反应完成。用1M HCl淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯=5:1)纯化残余物以得到黄色固体状标题化合物(7.2g,84%)。MS(ES+)C20H23FN4O3要求值:386,实测值:331[M-56+H]+。
步骤5:(4-氟苯基)(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲酮的合成:
向4-(5-(4-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.2g,21.24mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M,20mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。浓缩混合物以得到浅黄色固体状标题化合物(5.5g,90%)。MS(ES+)C15H15FN4O要求值:286,实测值:287[M+H]+。
步骤6:1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇的合成:
在0℃和氮气下向(4-氟苯基)(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲酮(4.0g,21.84mmol)于无水THF(150mL)中的溶液中添加EtMgBr(1M于THF中,150mL)。将混合物在室温下搅拌3h,然后用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(200*3mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过combi-flash用二氯甲烷:甲醇=10:1纯化残余物以得到黄色固体状标题化合物(440mg,10%)。MS(ES+)C17H21FN4O要求值:316,实测值:317[M+H]+。
步骤7:(E)-5-(1-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的合成:
向1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇(200mg,0.6mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M,10mL),并将反应在室温下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩成油状物,通过Combiflash用二氯甲烷:甲醇=20:1将其纯化以得到浅黄色固体状标题化合物(185mg,98%)。MS(ES+)C17H19FN4要求值:298,实测值:299[M+H]+。
步骤8:5-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的合成
向(E)-5-(1-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(170mg,0.57mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加Pd/C(30mg)。将混合物暴露于1atm氢气(气球)并在室温下搅拌1h。过滤混合物并将滤液浓缩成油状物,通过Combiflash用二氯甲烷:甲醇=50:1将其纯化以得到黄色油状标题化合物(外消旋物,90mg,53%)。
步骤9:(R)-5-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶和(S)-5-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的手性分离:
通过手性HPLC分离以上外消旋物化合物(90mg)以提供对映异构体(35mg)。MS(ES+)C17H21FN4要求值:300,实测值:301[M+H]+。绝对立体化学为随机指定。
手性分离条件:手性柱:OJ-H(250*4.6mm 5um)
流动相:正己烷(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=95:5
步骤10a:(R)-4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成:
将(R)-5-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(36mg,0.12mmol)、4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(31mg,0.132mmol)和二异丙基乙胺(47mg,0.36mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌3h。浓缩反应混合物,并通过制备型HPLC纯化残余物以得到白色固体状标题化合物(21.1mg,35%)。MS(ES+)C26H26FN9O要求值:497,实测值:498[M+H]+。
步骤10b:(S)-4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)丙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成:
将(S)-5-(1-(4-氟苯基)丙基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(35mg,0.12mmol)、4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(30mg,0.132mmol)和二异丙基乙胺(47mg,0.36mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌3h。浓缩反应混合物,并通过制备型HPLC纯化残余物以得到白色固体状标题化合物(24.4mg,35%)。MS(ES+)C26H26FN9O要求值:497,实测值:498[M+H]+。
合成方案4
上文所示的哌嗪可使用合成方案3中所示的类似合成程序制备。可在亲核芳族取代反应条件下使用胺碱诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)在极性溶剂诸如二噁烷中用哌嗪的胺取代吡咯并三嗪以提供哌嗪取代的吡咯并三嗪。将手性叔丁烷亚磺酰胺与哌嗪取代的吡咯并三嗪的酮直接缩合可提供手性N-亚硫酰基亚胺。亲核试剂,诸如有机金属试剂,例如烷基格利雅试剂或者例如烯醇化物与N-亚硫酰基亚胺进行1,2-加成,随后在例如酸性条件下使N-亚硫酰基解离可提供手性富集的胺。可通过手性色谱法(例如,SFC或HPLC)获得手性纯胺。使用以下分离条件通过手性SFC分离通过合成方案4制备的化合物:
柱:ChiralPak AS-H 20×250mm
流动相:45%乙醇,含有0.25%DEA于CO2中
流速:70ml/min
样品:93.7mg外消旋混合物,将其溶解于15ml溶剂中,该溶剂由甲醇/乙醇=1/1组成,含有150uL二甲胺
注射:每次循环2mL
检测:254nm
如下文所示,使用合成方案4制备化合物12、13、36、43和44。
实施例5:(S)-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺和(R)-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺(化合物12和13)的合成
步骤1:(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲亚胺的合成:
将(S,Z)-2-甲基-N-((2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(490mg,0.862mmol)在含4M HCl的1,4-二噁烷(2mL)/MeOH(2mL)中在室温下搅拌1小时。在真空中去除溶剂并将残余物在EtOAc中研磨以得到浅黄色固体状(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲亚胺盐酸盐(490mg,0.861mmol,产率100%),88重量%。
MS(ES+)C25H24N10要求值:464,实测值:465[M+H]+。
步骤2:外消旋-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺的合成:
将(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲亚胺盐酸盐(410mg,0.818mmol)悬浮于MeOH(8mL)中。一次性添加硼氢化钠(40mg,1.057mmol),产生放热并形成澄清溶液。一次性添加额外的硼氢化钠(40mg,1.057mmol),产生放热并形成悬浮液。在真空中去除MeOH并将残余物分配于EtOAc与NaHCO3之间。再一次用EtOAc萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。将残余物从EtOH重结晶以得到灰白色固体状(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺(182mg,0.390mmol,产率47.7%)。
MS(ES+)C25H26N10要求值:466,实测值:467[M+H]+。
步骤3:对映异构体的分离
通过手性SFC分离外消旋(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺(185mg,0.397mmol)的对映异构体以得到(S)-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺(74mg,0.159mmol,产率80.0%)和(R)-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺(94mg,0.201mmol,产率100%)。绝对立体化学为随机指定。
MS(ES+)C25H26N10要求值:466,实测值:467[M+H]+。
实施例6:(S)-N,N-二甲基-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-苯基甲胺(化合物36)的合成:
将(S)-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(苯基)甲胺(72mg,0.154mmol)和甲醛(125mg,1.543mmol)吸收于MeCN(1.5mL)中。添加氰基硼氢化钠(25mg,0.398mmol),随后添加乙酸(0.02mL,0.349mmol)并将所得混合物在室温下搅拌3小时。添加饱和NaHCO3并将产物萃取至DCM(×2)中。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。依次通过MPLC(0-10%MeOH-DCM)、MPLC(0-10%MeOH-EtOAc)、MPLC(0-8%MeOH-EtOAc)纯化残余物,得到(S)-N,N-二甲基-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-苯基甲胺(15mg,0.030mmol,产率19.65%)。
MS(ES+)C27H30N10要求值:494,实测值:495[M+H]+。
实施例7:(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺和(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺(化合物43和44)的合成
步骤1:(4-氟苯基)(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲酮的合成:
将4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(180mg,0.770mmol)、(4-氟苯基)(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲酮盐酸盐(265mg,0.821mmol)和DIPEA(0.40mL,2.290mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中在室温下搅拌18小时。添加饱和氯化铵并将产物萃取至DCM(×2)中。经Na2SO4干燥合并的有机萃取物,经由硅藻土(硅藻土)过滤,用洗脱DCM,并在真空中浓缩滤液。通过MPLC(25-100%EtOAc-DCM)纯化残余物,得到灰白色固体状(4-氟苯基)(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲酮(160mg,0.331mmol,产率43%)。MS(ES+)C25H22FN9O要求值:483,实测值:484[M+H]+。
步骤2:(S,Z)-N-((4-氟苯基)(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成:
将(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(110mg,0.908mmol)、(4-氟苯基)(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲酮(158mg,0.327mmol)和原钛酸乙酯(0.15mL,0.715mmol)在THF(3.2mL)中在70℃下搅拌18小时。达到室温,添加水,并将产物萃取至EtOAc(×2)中。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并在真空中浓缩,同时装载至硅藻土上。通过MPLC(0-10%MeOH-EtOAc)纯化残余物,得到橙色固体状(S,Z)-N-((4-氟苯基)(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(192mg,0.327mmol,产率100%)。MS(ES+)C29H31FN10OS要求值:586,实测值:587[M+H]+。
步骤3:(S)-N-(1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成:
将(S,Z)-N-((4-氟苯基)(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(190mg,0.324mmol)吸收于THF(3mL)中并冷却至0℃。添加甲基溴化镁(3M溶液于乙醚中,0.50mL,1.500mmol)并将所得混合物在0℃下搅拌45分钟。添加额外的甲基溴化镁(3M溶液于乙醚中,0.10mL,0.300mmol)并在0℃下继续搅拌20分钟。添加饱和氯化铵并将产物萃取至EtOAc(×2)中。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并在真空中浓缩,同时装载至硅藻土上。通过MPLC(0-10%MeOH-EtOAc)纯化残余物,得到黄色固体状(S)-N-(1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(120mg,0.199mmol,产率61.5%)(非对映异构体混合物)。MS(ES+)C30H35FN10OS要求值:602,实测值:603[M+H]+。
步骤4:1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺的合成:
将(S)-N-(1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(120mg,0.199mmol)在含4M HCl的1,4-二噁烷(1.5mL)/MeOH(1.5mL)中在室温下搅拌1小时。在真空中去除溶剂并将残余物在EtOAc中研磨以得到浅黄色固体状1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺盐酸盐(110mg,0.206mmol,产率103%)。MS(ES+)C26H27FN10要求值:498,实测值:482[M-17+H]+,499[M+H]+。
步骤5:(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺和(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺的手性分离:
通过手性SFC分离外消旋1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺的对映异构体(94mg,0.189mmol)以得到(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺(34.4mg,0.069mmol,产率73.2%)和(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺(32.1mg,0.064mmol,产率68.3%)。绝对立体化学为随机指定。MS(ES+)C26H27FN10要求值:498,实测值:499[M+H]+。
常用中间体的制备
5-(2-苯基丙-2-基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的合成:
在密封管中,将4-(5-苯甲酰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.36mmol)和三甲基铝(2M于甲苯中,2.7mL)于无水甲苯(10mL)中的混合物在100 0℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温,用冰水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以得到浅黄色固体状5-(2-苯基丙-2-基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(40mg,7%)。MS(ES+)C17H22N4要求值:282,实测值:283[M+H]+。
4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向5-溴-2-氯嘧啶(50.0g,258mmol)和1-叔丁氧基羰基哌嗪(72.2g,387mmol)于1,4-二噁烷(500mL)中的溶液中添加碳酸钾(67.8g,491mmol),并将混合物在回流下搅拌1.5h。将反应冷却至室温,通过水(500mL)淬灭并用乙醚(1000mL*2)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层,过滤并浓缩。用硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯=8:1-4:1)纯化残余物以得到白色固体状标题化合物(70.5g,80%)。MS(ES+)C13H19BrN4O2要求值:342,实测值:243[M+H-100]+。
4-(5-乙酰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.0g,14.6mmol)、二乙酸钯(240mg,1.46mmol)、三苯基膦(376mg,2.92mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(5.3mL,16.1mL)于二噁烷(100mL)中的混合物用氮气脱气三次,并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温并用THF(100mL)稀释,随后添加2N HCl(100mL)。将混合物在室温下搅拌30min,并且LCMS显示反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释。分离出有机相,用水(3×100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以提供标题化合物(3.0g,67%)。MS(ES+)C15H22N4O3要求值:306,实测值:251[M–56+H]+。
1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙酮的合成
向4-(5-乙酰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3g,9.8mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加三氟乙酸乙酯(15mL),并将混合物在室温下搅拌30min。LCMS显示反应完成。将反应混合物用碳酸钠溶液中和并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机层,过滤并浓缩以提供浅黄色固体状标题化合物(2g,100%),其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES+)C10H14N4O要求值:206,实测值:207[M+H]+。
1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇的合成
在0℃和N2下向1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙酮(1.8g,8.73mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中添加(4-氟苯基)溴化镁(1M于THF中,87.3mL)。将混合物在室温下搅拌3h,然后用氯化铵溶液淬灭并用二氯甲烷(300mL)萃取。经硫酸钠干燥有机层,过滤并浓缩。通过Combi-flash(二氯甲烷:甲醇=10:1)纯化残余物以得到黄色固体状标题化合物(1.02g,38%)。
1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇的手性分离:
通过手性HPLC分离外消旋物化合物(1.02g)以提供对映异构体1(E1,320mg)和对映异构体2(E2,220mg)。MS(ES+)C16H19FN4O要求值:302,实测值:303[M+H]+。绝对构型为随机指定。
手性分离条件:手性柱:OZ-H(4.6*250mm,5um);流动相:共溶剂EtOH(0.1%DEA)
(S)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇和(R)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇的合成:
步骤1:4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的合成:
在0℃下向4-氟苯甲酸(200g,1.43mol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(207g,2.14mol)和EDCI(407g,2.14mol)于二氯甲烷(2L)中的溶液中添加二异丙基乙胺(553g,4.28mol),并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物依次用HCl水溶液(1N,1L*4)、水(1L)和盐水(1L)洗涤。经MgSO4干燥有机层,过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物(150g,产率57%)。MS(ES+)C9H10FNO2要求值:183,实测值184[M+H]+;纯度:90%(UV254)。
步骤2:4-(5-(4-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
在-78℃和氮气下向4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50g,146.2mmol)于无水THF(700mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M于己烷中,70mL,175mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h,随后添加4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(30g,163.9mmol)于无水THF(100mL)中的溶液。在-78℃下再搅拌2h,将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(250mL)淬灭并用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层,过滤并在真空中浓缩。将残余物用丙-2-醇(150mL)稀释并在室温下搅拌30min。经由过滤收集固体,用丙-2-醇(100mL)和石油醚(300mL)洗涤,并在真空下干燥以得到黄色固体状标题化合物(26g,产率46%)。MS(ES+)C20H23FN4O3要求值:386,实测值331[M-56+H]+;纯度:100%(UV214)。
步骤3:4-(5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
在-78℃下向甲基三苯基溴化鏻(6.0g,16.84mmol)于THF(40mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.4M,7.2mL,17.19mmol)。在-78℃下搅拌1h下,添加4-(5-(4-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g,3.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。用NH4Cl水溶液淬灭反应并用EA(2×50mL)萃取。用H2O(3×30mL)和盐水(50mL)洗涤有机相,经硫酸钠干燥,过滤,浓缩并通过硅胶色谱法(PE:EA=10:1)纯化以得到白色固体状标题化合物(1.2g,93%)。MS(ES+)C21H25FN4O2要求值:384,实测值:329[M-56+1]+。
步骤4:4-(5-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
将4-(5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g,3.12mmol)溶解于THF(30mL)中且然后冷却至0℃,随后滴加BH3.THF(6.24mL,6.24mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。在0℃下向混合物中依次添加含H2O的THF(10%,8mL)、NaOH(1.25g)于30mLH2O中的溶液和H2O2(35%,18g)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化并用EA(3×50mL)萃取。将有机相用NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,浓缩并通过硅胶色谱法(DCM:CH3OH=30:1)纯化以得到白色固体状标题化合物(0.3g,24%)。MS(ES+)C21H27FN4O3要求值:402,实测值:403[M+H]+。
步骤5:2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇的合成:
向4-(5-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg,1.08mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。浓缩溶液并通过硅胶色谱法(DCM:CH3OH=10:1)纯化以得到黄色固体状标题化合物(0.2g,53%)。MS(ES+)C16H19FN4O要求值:302,实测值:303[M+H]+。
通过手性HPLC分离以上样品(200mg,0.66mmol)以得到假定的(S)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇(第1个峰,50mg,25%)和假定的(R)-2-苯基-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇(第2个峰,50mg,25%)。
4-(5-(4-氟苯氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(684mg,2.0mmol)、4-氟苯酚(1.1g,5.0mmol)、铜(650mg,10.0mmol)和Cs2CO3(6.5g,20.0mmol)于吡啶(15mL)中的混合物在120℃下加热12h。将混合物冷却至室温,用乙酸乙酯(200mL)稀释并过滤。在减压下浓缩滤液,并通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯=20/1)纯化残余物以提供棕色固体状标题化合物(200mg,27%)。MS(ES+)C19H23FN4O3要求值:374,实测值:319[M-56+1]+。
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶HCl盐的合成:
步骤1:4-(5-(4-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g,2.924mmol)、4-氟苯硫酚(561mg,4.386mmol)、Pd2(dba)3(267mg,0.292mmol)、Xantphos(169mg,0.292mmol)和DIPEA(754mg,5.848mmol)于二噁烷(50mL)中的经搅拌溶液用氮气脱气三次,且然后在110℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以得到残余物,通过快速色谱法(硅胶,0-20%EtOAc/PE)将其纯化以提供白色固体状标题化合物。(500mg,产率44%,纯度:99%)。MS(ES+)C19H23FN4O2S要求值:390,实测值391[M+H]+。
步骤2:4-(5-(4-氟苯基磺酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
将4-(5-(4-氟苯硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg,1.799mmol)和mCPBA(619mg,3.599mmol)于DCM(20mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。依次用饱和碳酸钾溶液、水和盐水洗涤反应混合物。经无水硫酸钠干燥有机层,过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法(硅胶,0-20%EtOAc/PE)纯化残余物以提供白色固体状标题化合物。(600mg,产率83%,纯度:100%)。MS(ES+)C19H23FN4O4S要求值:422,实测值423[M+H]+。
步骤3:5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶HCl盐的合成:
向4-(5-(4-氟苯基磺酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.237mmol)于二噁烷中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(6mL)。将混合物在室温下搅拌3小时并浓缩以提供黄色油状标题化合物,其未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES+)C14H15FN4O2S要求值:322,实测值323[M+H]+。
(R)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇和(S)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇的合成:
步骤1:4-(5-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
在-78℃下向二环己胺(3.43g,18.94mmol)于THF(60mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M,7.9mL,18.94mmol)。将混合物在室温下搅拌10min,随后添加存于甲苯(60mL)中的2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(2.69g,16.02mmol)。在室温下再搅拌10min后,依次添加4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.0g,14.57mmol)、Pd2(dba)3(667mg,0.728mmol)和P(t-Bu)3(10%,1.47g,0.728mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h,通过水(150mL)淬灭并用EA萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。使残余物通过柱(硅胶,PE:EA=6:1)以提供橙色固体状标题化合物(0.5g,8%)。MS(ES+)C22H27FN4O4要求值:430,实测值:431[M+H]+。
步骤2:4-(5-(2-(4-氟苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
在-78℃下向4-(5-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,2.33mmol)于THF(20mL)中的混合物中滴加LDA(2M,2.33mL,4.65mmol),在-78℃下搅拌30min后,添加CH3I(0.66g,4.65mmol)。在室温下再搅拌1h后,通过水淬灭反应并用EA萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。使残余物通过柱(硅胶,PE:EA=6:1)以提供黄色固体状标题化合物(0.8g,77%)。MS(ES+)C23H29FN4O4要求值:444,实测值:445[M+H]+。
步骤3:4-(5-(2-(4-氟苯基)-1-羟基丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
向4-(5-(2-(4-氟苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.4g,0.9mmol)于THF(10mL)中混合物中添加LiBH4(40mg,1.8mmol)。在室温下搅拌2h后,通过NH4Cl水溶液淬灭反应并用EA萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。使残余物通过柱(硅胶,PE:EA=1:1)以提供黄色固体状标题化合物(225mg,60%)。MS(ES+)C22H29FN4O3要求值:416,实测值:417[M+H]+。
步骤4:(R)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇的合成:
向4-(5-(2-(4-氟苯基)-1-羟基丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg,1.08mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加4M HCl/1,4-二噁烷(3mL)。在室温下搅拌15h后,浓缩反应混合物,通过NaHCO3水溶液(20mL)稀释残余物并用DCM萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。通过手性制备型HPLC分离残余物以得到白色固体状(R)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇(100mg,29%)。MS(ES+)C17H21FN4O要求值:316,实测值:317[M+H]+。手性HPLC柱:IC 4.6*150mm 5um,共溶剂:EtOH:己烷=1:1(0.1%DEA),RT=4.22min。
白色固体状(S)-2-(4-氟苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-1-醇(100mg,29%)。MS(ES+)C17H21FN4O要求值:316,实测值:317[M+H]+。手性HPLC柱:IC 4.6*150mm 5um,共溶剂:EtOH:己烷=1:1(0.1%DEA),RT=5.43min。
5-(3-(4-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的合成
步骤1:4-(5-(2-(4-氟苯基)-3-羟基-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
将4-(5-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(650mg,1.5mmol)于THF(20mL,无水)中的溶液冷却至-78℃并用N2保护。将另一n-BuLi(1.5M,3mL,~4.5mmol)于THF中的溶液在5min内添加至以上经冷却的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1h,随后在-78℃下一次性添加多聚甲醛(405mg,15.0mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜。通过饱和NH4Cl水溶液(50mL)和水(50mL)淬灭反应,并用EtOAc(50mL*4)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱用PE:EA(4:1)洗脱来纯化残余物以获得黄色粘稠油状标题化合物(300mg,产率44%)。MS(ES+)C23H29FN4O5要求值:460,实测值461[M+H]+;纯度:93%(UV214)。
步骤2:4-(5-(2-(4-氟苯基)-1,3-二羟基丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
将4-(5-(2-(4-氟苯基)-3-羟基-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(700mg,1.5mmol)于20mL THF中的溶液冷却至-10℃,随后缓慢添加LiBH4(180mg,7.5mmol)。使该混合物升温至室温并搅拌过夜。通过MeOH(3mL)淬灭反应且然后在真空中浓缩。通过硅胶柱(DCM:MeOH,10:1)纯化残余物以获得黄色泡沫状所要的产物(300mg,产率47%)。MS(ES+)C22H29FN4O4要求值:432,实测值433[M+H]+;纯度:67%(UV254)。
步骤3:4-(5-(3-(4-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
将4-(5-(2-(4-氟苯基)-1,3-二羟基丙-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(650mg,1.5mmol)、三苯基膦(470mg,1.8mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(360mg,1.8mmol)和二甲二硫代氨基甲酸锌(500mg,1.8mmol)于THF(50mL)中的混合物在40℃和N2下加热过夜并浓缩。将残余物用EtOAc(40mL)稀释,用水(50mL*2)和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以得到白色固体状所要的产物(35mg,产率6%)。MS(ES+)C22H27FN4O3要求值:414,实测值359[M+H-56]+;纯度:93%(UV214)。
步骤4:5-(3-(4-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的合成:
在60℃下将4-(5-(3-(4-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22mg,0.05mmol)于DCM(1mL)中的溶液用TFA(0.5mL)处理3h且然后在减压下浓缩。残余物(30mg,粗物,黄色固体,产率100%)未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES+)C17H19FN4O要求值:314,实测值315[M+H]+;纯度:87%(UV254)。
(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇和(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇的合成:
步骤1:4-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯的合成:
在-78℃下向2-溴-5-氟吡啶(1.3g,7.50mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.76mL,6.62mmol),并将混合物在-78℃下搅拌2h,随后添加4-(5-乙酰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1.5g,4.41mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。LCMS显示反应完成。用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭溶液并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(0.4g,20%)。MS(ES+)C23H24FN5O3要求值:437,实测值:438[M+H]+。
步骤2:(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇和(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇的合成:
将4-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(420.0mg,0.96mmol)和Pd/C(200.0mg)于i-PrOH中的悬浮液暴露于1atm H2气氛(H2气球)并在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。经由硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液并通过硅胶色谱法(DCM:CH3OH=10:1)纯化以得到白色固体状标题化合物(153mg,53%)。MS(ES+)C15H18FN5O要求值:303,实测值:304[M+H]+。
通过手性HPLC分离外消旋物化合物(290mg,0.96mmol)以得到(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇(峰1,80mg,28%)和(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇(峰2,80mg,28%)。
(S)-4-(5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
将2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(138mg,0.556mmol)、(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(103mg,0.276mmol)、2M碳酸钠(0.35mL,0.700mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加成物(17.3mg,0.021mmol)吸收于2-5mL微波小瓶中的1,4-二噁烷(2mL)中。将反应在100℃下搅拌18小时。达到室温,经由硅藻土塞用MeOH洗脱过滤反应混合物,并在真空中浓缩滤液,同时装载至硅藻土上。通过MPLC(0-100%EtOAc-己烷)纯化残余物以得到橙色胶状(S)-4-(5-(1-(4-氟苯基)乙烯基)嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(107mg,0.258mmol,产率94%)。
MS(ES+)C22H27FN4O3要求值:414,实测值:415[M+H]+。
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺的合成:
步骤1:(R,Z)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺的合成:
将(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.64g,5.28mmol)、2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮(0.53g,2.76mmol)和异丙氧基钛(IV)(1.5mL,5.12mmol)在THF(13mL)中在70℃下搅拌18小时。达到室温,添加饱和NaCl和EtOAc,并将所得两相悬浮液搅拌5分钟。经由硅藻土(硅藻土)过滤悬浮液以去除钛残余物,并分离出有机相。将水相再一次用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并在真空中浓缩,同时装载至二氧化硅上。通过MPLC(0-20%EtOAc-己烷)纯化残余物,得到黄色油状(R,Z)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.23g,0.779mmol,产率28.2%)。
步骤2:4-(5-((S)-1-(((R)-叔丁基亚硫酰基)氨基)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成:
将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.242g,0.705mmol)吸收于THF(3.5mL)中并冷却至-78℃。通过注射器以快速滴加速率添加2.5M于己烷中的nBuLi溶液(0.31mL,0.775mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌15分钟。通过注射器以快速滴加速率添加(R,Z)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.225g,0.762mmol)于THF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌5分钟,之后升温至室温。45分钟后,添加饱和NH4Cl并将产物萃取至EtOAc(×2)中。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。通过MPLC(0-80%EtOAc-己烷)纯化残余物,得到浅黄色胶状4-(5-((S)-1-(((R)-叔丁基亚硫酰基)氨基)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(304mg,0.543mmol,产率77%)。绝对立体化学为随机指定。
MS(ES+)C25H33F4N5O3S要求值:559,实测值:560[M+H]+。
步骤3:(S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺的合成:
将4-(5-((S)-1-(((R)-叔丁基亚硫酰基)氨基)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(302mg,0.540mmol)在含4M HCl的1,4-二噁烷(3mL)/MeOH(3mL)中在室温下搅拌1小时。在真空中去除溶剂并将残余物分配于饱和NaHCO3与EtOAc之间。将有机相再一次用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并在真空中浓缩以得到(S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺(190mg,0.535mmol,产率99%),其中~88%e.e。通过手性SFC进一步纯化,得到(S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺(123.7mg,0.348mmol,产率71.2%),其中~99%e.e。
MS(ES+)C16H17F4N5要求值:355,实测值:356[M+H]+。
下文指示可用于制备本文公开的化合物的合成方案。下文还显示了针对本文公开的化合物获得的NMR和LC MS数据。
化合物的生物活性
为了评估化学化合物对抗目标相关激酶的活性,使用Caliper LifeSciences电泳迁移率变动技术平台。将经荧光标记的底物肽在激酶和ATP存在下孵育以便肽的反应性部分经磷酸化。在反应结束时,在所施加电势差下使磷酸化(产物)和未磷酸化(底物)肽的混合物通过Caliper EZ Reader 2的微流体系统。产物肽上磷酸酯基团的存在使得质量和电荷有别于底物肽的那些,导致样品中底物和产物汇集物的分离。在汇集物通过仪器内的LED时,这些汇集物被检测到并被解析为单独的峰。因此,这些峰之间的比率反映在那些条件下该孔中该浓度的化学物质的活性。
在Km下的KIT D816V测定:在384孔板的各孔中,在存在或不存在给药浓度系列的化合物(DMSO最终浓度为1%)时将0.04ng/ul(0.5nM)D816V KIT(Carna Bioscience 08-156)与1uM Srctide(5-FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2)和15uM ATP一起在总计12.5ul的缓冲液(100mM HEPES pH 7.5、0.015%Brij 35、10mM MgCl2、1mM DTT)中在25C下孵育90分钟。通过添加70ul终止缓冲液(100mM HEPES pH 7.5、0.015%Brij 35、35mM EDTA和0.2%Coating Reagent 3(Caliper LifeSciences))终止反应。然后在Caliper EZReader 2(方案设定:-1.9psi,上游电压-700,下游电压-3000,吸样后35s)上对板进行读取。将数据针对0%和100%抑制对照标准化并使用GraphPad Prism利用4-参数拟合计算IC50或EC50。
在Km下的PDGFRA D842V测定:在384孔板的各孔中,在存在或不存在给药浓度系列的化合物(DMSO最终浓度为1%)时将0.7ng/ul(8nM)PDGFRA D842V(ProQinase 0761-0000-1)与1uM CSKtide(5-FAM-KKKKEEIYFFF-NH2)和15uM ATP一起在总计12.5ul的缓冲液(100mM HEPES pH 7.5、0.015%Brij 35、10mM MgCl2、1mM DTT)中在25C下孵育90分钟。通过添加70ul终止缓冲液(100mM HEPES pH 7.5、0.015%Brij 35、35mM EDTA和0.2%Coating Reagent 3(Caliper LifeSciences))终止反应。然后在Caliper EZReader 2(方案设定:-1.9psi,上游电压-500,下游电压-3000,吸样后38s)上对板进行读取。将数据针对0%和100%抑制对照标准化并使用GraphPad Prism利用4-参数拟合计算IC50或EC50。
细胞活性
HMC1.2自身磷酸化测定:在384孔板含22ul培养基(不含酚红的IMDM,无血清)的各孔中孵育10,000个HMC1.2细胞并在组织培养箱中血清饥饿过夜(5%CO2,37℃)。然后对各孔将10点剂量浓度系列的化合物(25uM-95.4pM)以3.1ul体积添加至细胞中(DMSO最终浓度为0.25%)。90分钟后,将补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合液(Cell SignalingTechnologies)的6ul 5X AlphaLISA裂解缓冲液(Perkin Elmer)添加至各孔中并在4℃下以450rpm摇振15分钟。将10ul磷酸化Y719c-KIT和全部c-KIT抗体(最终浓度为15nM,CellSignaling Technologies)和50ug/ml AlphaLISA兔受体珠粒(Perkin Elmer)添加至各孔中并在室温下以300rpm摇振2小时。将10ul 100ug/ml抗生蛋白链菌素供体珠粒(PerkinElmer)添加至各孔中,用铝胶带阻挡光并在室温下以300rpm摇振2小时。在Envision(Perkin Elmer)上通过AlphaScreen 384孔HTS方案获得荧光信号。将数据针对0%和100%抑制对照标准化并利用四参数对数IC50曲线拟合计算IC50。
下表显示化合物在肥大细胞白血病细胞系HMC 1.2中的活性。该细胞系在位置V560G和D816V处含有KIT突变,从而导致激酶的组成性激活。在测定中通过测定KIT蛋白质上酪氨酸719处的KIT自身磷酸化测试以下化合物以测量对KIT D816V激酶活性的直接抑制作用。
在下表中,对于生物化学D816V和D842V活性,使用以下名称:<1.00nM=A;1.01-10.0nM=B;10.01-100.0nM=C;>100nM=D;和ND=未测定。对于在HMC1.2细胞系中的细胞活性,使用以下名称:A平均值<50nM;B平均值≥50而<100nM;C平均值≥100而<1000nM;D平均值≥1000而小于10000nM;E平均值≥10000nM;和ND=未测定。
在体内模型中的功效
在P815肥大细胞瘤异种移植物模型中评价化合物46和达沙替尼。在37℃下在含5%CO2的空气气氛中将P815肿瘤细胞(ATCC,Manassas,VA,目录号TIB-64)作为悬浮液和单层培养物体外维持于补充有10%胎牛血清的RPMI1640培养基中。两次每周通过胰蛋白酶-EDTA治疗对肿瘤细胞进行传代培养。收获处于指数生长期的生长细胞并计数用于肿瘤接种。
该研究使用雌性BALB/c裸小鼠。对各小鼠右侧腹皮下接种含P815肿瘤细胞(1×106)的0.1ml PBS用来产生肿瘤。在肿瘤接种后第6天在平均肿瘤尺寸达到约89mm3时开始治疗。根据下文所示方案对小鼠施用测试物品和媒介物。
注意:*QD=每天一次,BID=每天两次。
每隔一天使用卡尺在两个维度上测量肿瘤尺寸,并使用公式:V=0.5a×b2以mm3表示体积,其中a和b分别为肿瘤的长直径和短直径。然后利用肿瘤尺寸来计算T-C和T/C值两者。以T作为治疗组肿瘤达到预定尺寸(例如,1000mm3)所需的中值时间(以天计)并以C作为对照组肿瘤达到相同尺寸的中值时间(以天计)来计算T-C。T/C值(以百分比计)指示抗肿瘤效果;T和C分别为在给定日治疗组和对照组的平均体积。
使用公式:TGI(%)=[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100对各组计算TGI;Ti为在给定日治疗组的平均肿瘤体积,T0为在治疗开始当天治疗组的平均肿瘤体积,Vi为在与Ti同一天媒介物对照组的平均肿瘤体积,且V0为在治疗开始当天媒介物组的平均肿瘤体积。测量终点时的肿瘤重量。
在最后一个剂量后对在最佳治疗时间点(在开始治疗后第8天)所获得的数据进行各组间肿瘤体积和肿瘤重量的差异的统计学分析。进行单向ANOVA以比较各组间的肿瘤体积和肿瘤重量。所有数据均使用Prism 5.0分析。将p<0.05视为统计上显著的。
结果。不同治疗组的肿瘤生长曲线示于图1中。数据点表示各组平均肿瘤体积,误差条表示表示平均值标准误差(SEM)。如图1中所示,化合物46有效抑制肿瘤生长。化合物46的剂量增加可增强肿瘤抑制功效。
荷瘤小鼠的体重变化结果示于图2中。数据点表示各组平均体重变化。误差条表示表示平均值标准误差(SEM)。如图2中所示,体重变化限于小于5%,即便在较高剂量的化合物46下。相比之下,经媒介物或达沙替尼治疗的动物损失多于5%的体重。
因此,在这项研究中,化合物46作为单一药剂时对于P815小鼠肥大细胞瘤癌症异种移植物模型产生可见抗肿瘤活性。另外,荷瘤动物对化合物耐受良好,如通过没有体重损失所证实。
参考文献的并入
本文所提及的所有出版物和专利据此通过引用整体并入,如同每个个别的出版物或专利被具体地且单独地表明以引用方式并入。
等效物
本领域技术人员仅使用常规实验便可识别或能够确定本文所述本发明的特定实施方案的许多等效物。此类等效物意欲为以下权利要求书所涵盖。
Claims (19)
1.一种选自以下的化合物及其药学上可接受的盐:
。
2.化合物,其为
3.化合物,其为
或其药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物,其包含药学上可接受的载体以及如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肥大细胞增多症的药物中的用途。
6.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胃肠道间质瘤的药物中的用途。
7.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗急性髓样白血病的药物中的用途。
8.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由突变KIT介导的病状的药物中的用途,其中所述KIT在外显子9中具有突变。
9.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由突变KIT介导的病状的药物中的用途,其中所述KIT在外显子11中具有突变。
10.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由突变KIT介导的病状的药物中的用途,其中所述KIT在外显子17中具有突变。
11.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由突变KIT介导的病状的药物中的用途,其中所述KIT在残基816处发生突变。
12.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由突变PDGFRα介导的病状的药物中的用途,其中所述PDGFRα在D842V中具有突变。
13.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由KIT介导的病状的药物中的用途。
14.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与第二药剂在制备用于治疗由KIT介导的病状的药物中的用途,其中所述第二药剂对于在外显子9或外显子11中具有突变的突变KIT具有活性。
15.如权利要求14所述的用途,其中所述化合物或其药学上可接受的盐和所述药剂是在同一时间段期间施用。
16.如权利要求14所述的用途,其中所述化合物或其药学上可接受的盐和所述药剂不是在同一时间段期间施用。
17.如权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,以及对于突变KIT A具有活性的药剂与对于突变KIT B具有活性的药剂在制备用于治疗由KIT介导的病状的药物中的用途,其中:
所述突变KIT A在外显子9或外显子11中具有突变;以及
所述突变KIT B具有不在外显子9或11中的突变。
18.如权利要求17所述的用途,其中所述化合物或其药学上可接受的盐和所述药剂是在同一时间段期间施用。
19.如权利要求17所述的用途,其中所述化合物或其药学上可接受的盐和所述药剂不是在同一时间段期间施用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910192873.XA CN110003217B (zh) | 2013-10-17 | 2014-10-15 | 可用于治疗与kit相关的病症的组合物 |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361892086P | 2013-10-17 | 2013-10-17 | |
US61/892,086 | 2013-10-17 | ||
US201461931204P | 2014-01-24 | 2014-01-24 | |
US61/931,204 | 2014-01-24 | ||
US201461975229P | 2014-04-04 | 2014-04-04 | |
US61/975,229 | 2014-04-04 | ||
PCT/US2014/060746 WO2015057873A1 (en) | 2013-10-17 | 2014-10-15 | Compositions useful for treating disorders related to kit |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910192873.XA Division CN110003217B (zh) | 2013-10-17 | 2014-10-15 | 可用于治疗与kit相关的病症的组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105658652A CN105658652A (zh) | 2016-06-08 |
CN105658652B true CN105658652B (zh) | 2019-04-12 |
Family
ID=51904226
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480056950.4A Active CN105658652B (zh) | 2013-10-17 | 2014-10-15 | 可用于治疗与kit相关的病症的组合物 |
CN201910192873.XA Active CN110003217B (zh) | 2013-10-17 | 2014-10-15 | 可用于治疗与kit相关的病症的组合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910192873.XA Active CN110003217B (zh) | 2013-10-17 | 2014-10-15 | 可用于治疗与kit相关的病症的组合物 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9200002B2 (zh) |
EP (2) | EP3409674B1 (zh) |
JP (2) | JP6446040B2 (zh) |
KR (1) | KR102378689B1 (zh) |
CN (2) | CN105658652B (zh) |
AU (1) | AU2014337314B2 (zh) |
BR (1) | BR112016008541B1 (zh) |
CA (1) | CA2926999C (zh) |
CY (1) | CY1121182T1 (zh) |
DK (1) | DK3057969T3 (zh) |
ES (2) | ES2923888T3 (zh) |
HK (1) | HK1221461A1 (zh) |
HR (1) | HRP20181388T1 (zh) |
HU (3) | HUE059041T2 (zh) |
IL (1) | IL244677B (zh) |
LT (2) | LT3057969T (zh) |
MX (1) | MX365614B (zh) |
NL (1) | NL301094I2 (zh) |
NO (1) | NO2021012I1 (zh) |
PH (1) | PH12016500611A1 (zh) |
PL (2) | PL3409674T3 (zh) |
PT (2) | PT3057969T (zh) |
RS (1) | RS57542B1 (zh) |
RU (1) | RU2706235C2 (zh) |
SG (1) | SG11201602937UA (zh) |
SI (1) | SI3057969T1 (zh) |
TW (1) | TWI683814B (zh) |
UY (1) | UY35787A (zh) |
WO (1) | WO2015057873A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201601970B (zh) |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
SG11201500125QA (en) | 2012-07-11 | 2015-02-27 | Blueprint Medicines Corp | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
US9499522B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-22 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
TWI647220B (zh) | 2013-03-15 | 2019-01-11 | 美商西建卡爾有限責任公司 | 雜芳基化合物及其用途 |
CA2907243C (en) | 2013-03-15 | 2021-12-28 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Substituted dihydropyrimidopyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions thereof use fgfr4 inhibitor |
AU2014228746B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-30 | Celgene Car Llc | Heteroaryl compounds and uses thereof |
FR3008779B1 (fr) | 2013-07-19 | 2018-01-26 | Areva Np | Barre antivibratoire pour faisceau de tubes d'un generateur de vapeur |
US9334263B2 (en) | 2013-10-17 | 2016-05-10 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
ES2923888T3 (es) | 2013-10-17 | 2022-10-03 | Blueprint Medicines Corp | Procedimiento para preparar composiciones útiles para tratar trastornos relacionados con la KIT |
WO2015061572A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
US9695165B2 (en) | 2014-01-15 | 2017-07-04 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
US9944664B2 (en) | 2014-04-15 | 2018-04-17 | Dow Agrosciences Llc | Metalloenzyme inhibitor compounds as fungicides |
WO2016022569A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
US10202365B2 (en) | 2015-02-06 | 2019-02-12 | Blueprint Medicines Corporation | 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors |
WO2017004134A1 (en) * | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
PT3322706T (pt) | 2015-07-16 | 2021-03-08 | Array Biopharma Inc | Compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituídos como inibidores da quinase do ret |
WO2017019442A1 (en) | 2015-07-24 | 2017-02-02 | Blueprint Medicines Corporation | Compounds useful for treating disorders related to kit and pdgfr |
MX2018002407A (es) | 2015-08-26 | 2018-11-29 | Blueprint Medicines Corp | Compuestos y composiciones utiles para tratar trastornos relacionados con ntrk. |
BR112018008357A2 (pt) | 2015-10-26 | 2018-11-27 | Array Biopharma Inc | mutações de ponto em câncer resistente a inibidor de trk e métodos relacionados às mesmas |
JP6807385B2 (ja) | 2015-11-02 | 2021-01-06 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | Retの阻害剤 |
WO2017087778A1 (en) | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Blueprint Medicines Corporation | Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk |
UY37155A (es) | 2016-03-17 | 2017-10-31 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores de ret |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
RU2751767C2 (ru) | 2016-04-04 | 2021-07-16 | Локсо Онколоджи, Инк. | Жидкие составы (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида |
TN2019000332A1 (en) | 2016-04-04 | 2021-05-07 | Loxo Oncology Inc | Methods of treating pediatric cancers |
MX2018012664A (es) * | 2016-04-15 | 2019-03-07 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores de quinasa tipo receptor de activina. |
LT3458456T (lt) | 2016-05-18 | 2021-02-25 | Loxo Oncology, Inc. | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamido gavimas |
US10227329B2 (en) | 2016-07-22 | 2019-03-12 | Blueprint Medicines Corporation | Compounds useful for treating disorders related to RET |
WO2018022761A1 (en) * | 2016-07-27 | 2018-02-01 | Blueprint Medicines Corporation | Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret |
TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
CN110267960B (zh) | 2017-01-18 | 2022-04-26 | 阿雷生物药品公司 | 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物 |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
WO2018183712A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Blueprint Medicines Corporation | Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr |
TWI812649B (zh) | 2017-10-10 | 2023-08-21 | 美商絡速藥業公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物 |
TWI791053B (zh) | 2017-10-10 | 2023-02-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物 |
WO2019079649A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Blueprint Medicines Corporation | SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINES AS INHIBITORS OF ACTIVIN RECEPTOR-RELATED KINASE |
CN108191874B (zh) * | 2018-01-16 | 2019-11-29 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 一种C-Kit抑制剂及其应用 |
JP7060694B2 (ja) | 2018-01-18 | 2022-04-26 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | Retキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物 |
JP7061195B2 (ja) | 2018-01-18 | 2022-04-27 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | RETキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物 |
CN111615514B (zh) | 2018-01-18 | 2022-10-11 | 奥瑞生物药品公司 | 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物 |
CA3096043A1 (en) | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Blueprint Medicines Corporation | Ret inhibitor for use in treating cancer having a ret alteration |
WO2019201194A1 (zh) * | 2018-04-16 | 2019-10-24 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的吡咯并三嗪类化合物及其药物组合物及其用途 |
US20210205782A1 (en) | 2018-06-22 | 2021-07-08 | Comercializadora Innvento S.A. | Multilayer absorbent filtering item comprising a first layer of a porous activated carbon support disposed on a nonwoven polyester-fibre felt, a second layer of a polymer film and a third layer of an active ingredient; method for obtaining said item; and use of same |
KR102612513B1 (ko) | 2018-07-31 | 2023-12-12 | 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 | (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 분무-건조된 분산물 및 제제 |
JP2022500383A (ja) | 2018-09-10 | 2022-01-04 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | Retキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物 |
TW202039862A (zh) | 2018-11-12 | 2020-11-01 | 美商藍印藥品公司 | 受體酪氨酸激酶(kit)基因突變 |
CN109232583A (zh) * | 2018-11-29 | 2019-01-18 | 尚科生物医药(上海)有限公司 | 一种6-溴-3H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮的制备方法 |
US20220081438A1 (en) | 2018-12-19 | 2022-03-17 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
CN113474337A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-01 | 奥瑞生物药品公司 | 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物 |
CN111410648B (zh) * | 2019-01-07 | 2024-03-29 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种手性c-KIT抑制剂药物关键中间体及其制备方法 |
US20220153748A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-05-19 | Blueprint Medicines Corporation | Pyrrolotriazine derivatives for treating kit-and pdgfra-mediated diseases |
DK3856341T3 (da) * | 2019-04-12 | 2023-12-04 | Blueprint Medicines Corp | Krystallinske former af (s)-1-(4-fluorphenyl)-1-(2-(4-(6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)piperazinyl)-pyrimidin-5-yl)ethan-1-amin og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
EP3997090A1 (en) * | 2019-07-09 | 2022-05-18 | Sandoz AG | Crystalline forms of an orally available, selective kit and pdgfr kinase inhibitor |
CN114746096A (zh) * | 2019-10-04 | 2022-07-12 | 缆图药品公司 | 使用阿伐替尼治疗嗜酸性粒细胞紊乱 |
GB201915447D0 (en) * | 2019-10-24 | 2019-12-11 | Johnson Matthey Plc | Polymorphs of avapritinib and methods of preparing the polymorphs |
WO2021091846A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Blueprint Medicines Corporation | Treatment of mast cell diseases and eosinophilic disorders |
CN110950872A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-04-03 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 制备靶向抗癌药avapritinib的方法 |
CN110938077B (zh) * | 2019-12-25 | 2021-04-27 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 合成Avapritinib的方法 |
EP4081526A1 (en) | 2019-12-27 | 2022-11-02 | Schrödinger, Inc. | Cyclic compounds and methods of using same |
US20230103724A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-04-06 | Teva Czech Industries S.R.O | Solid state forms of avapritinib and process for preparation thereof |
US20230279009A1 (en) * | 2020-06-17 | 2023-09-07 | Teva Czech Industries S.R.O | Solid state forms of avapritinib salts |
US20230365584A1 (en) | 2020-09-10 | 2023-11-16 | Schrödinger, Inc. | Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer |
US20230391780A1 (en) | 2020-10-14 | 2023-12-07 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions and methods for treating kit- and pdgfra-mediated diseases |
JP2023546109A (ja) | 2020-10-14 | 2023-11-01 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | Kitおよびpdgfra媒介疾患を処置するための組成物および方法 |
CN112552339A (zh) * | 2020-12-10 | 2021-03-26 | 安徽昊帆生物有限公司 | 一种o-二苯基磷酰羟胺的制备方法 |
WO2022164789A1 (en) | 2021-01-26 | 2022-08-04 | Schrödinger, Inc. | Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disoders |
HU231413B1 (hu) * | 2021-02-26 | 2023-08-28 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Eljárás avapritinib és intermedierek előállítására |
TW202300150A (zh) | 2021-03-18 | 2023-01-01 | 美商薛定諤公司 | 環狀化合物及其使用方法 |
CN113278023B (zh) * | 2021-07-22 | 2021-10-15 | 上海睿跃生物科技有限公司 | 含氮杂环化合物及其制备方法和应用 |
CN113686987B (zh) * | 2021-08-19 | 2022-04-26 | 海南医学院 | 一种用于检测Avapritinib中间体中对映异构体的方法 |
CA3237696A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Progentos Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof |
WO2023205226A1 (en) | 2022-04-19 | 2023-10-26 | Blueprint Medicines Corporation | Kit inhibitors |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000071129A1 (en) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
WO2007085188A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. | Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59120985A (ja) * | 1982-12-28 | 1984-07-12 | 株式会社 鷺宮製作所 | サ−マルアクチユエ−タ− |
JPS61238784A (ja) | 1985-04-17 | 1986-10-24 | Sumitomo Seiyaku Kk | コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩 |
US6982265B1 (en) * | 1999-05-21 | 2006-01-03 | Bristol Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
AU770600B2 (en) | 1999-10-07 | 2004-02-26 | Amgen, Inc. | Triazine kinase inhibitors |
US6784603B2 (en) * | 2001-07-20 | 2004-08-31 | Teledyne Lighting And Display Products, Inc. | Fluorescent lighting apparatus |
SE0102616D0 (sv) * | 2001-07-25 | 2001-07-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DK1497019T3 (en) | 2002-04-23 | 2015-08-03 | Bristol Myers Squibb Co | PYRROLO-TRIAZINANILINE COMPOSITIONS USED AS KINase INHIBITORS |
TW200508224A (en) * | 2003-02-12 | 2005-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
EP1611131B1 (en) * | 2003-02-27 | 2010-09-15 | Palau Pharma, S.A. | Pyrazolopyridine derivates |
WO2005117909A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-12-15 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
EP1755607A2 (en) | 2004-04-29 | 2007-02-28 | Pharmix Corporation | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase |
US7439246B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
US7173031B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
WO2007056170A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Bayer Healthcare Ag | Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases |
US7348325B2 (en) * | 2005-11-30 | 2008-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
CN101007814A (zh) * | 2006-01-27 | 2007-08-01 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途 |
KR101443400B1 (ko) | 2006-07-07 | 2014-10-02 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 피롤로트리아진 키나제 억제제 |
KR20100038108A (ko) | 2007-07-25 | 2010-04-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 트리아진 키나제 억제제 |
MX2010010151A (es) | 2008-03-20 | 2010-10-25 | Amgen Inc | Moduladores de cinasa aurora y metodo de uso. |
KR20100003912A (ko) | 2008-07-02 | 2010-01-12 | 삼성전자주식회사 | 동일 포맷의 미디어 파일 간에 미디어 정보 호환이 가능한미디어 파일을 생성하는 방법 및 장치와 미디어 파일을실행하는 방법 및 장치 |
WO2010022055A2 (en) | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Amgen Inc. | Inhibitors of voltage-gated sodium channels |
US20130023497A1 (en) | 2009-06-08 | 2013-01-24 | Chunlin Tao | Triazine Derivatives and their Therapeutical Applications |
CA2987503C (en) | 2009-07-07 | 2019-02-26 | Mei Pharma, Inc. | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
MX2012009561A (es) | 2010-02-17 | 2012-11-23 | Amgen Inc | Carboxamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes del voltaje. |
US8609672B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-12-17 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
CN102040494A (zh) | 2010-11-12 | 2011-05-04 | 西北师范大学 | 对氟苯甲醛的制备方法 |
CN103261165B (zh) * | 2010-12-23 | 2015-08-26 | 辉瑞公司 | 胰高血糖素受体调节剂 |
SG11201500125QA (en) | 2012-07-11 | 2015-02-27 | Blueprint Medicines Corp | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
US10227357B2 (en) | 2012-09-06 | 2019-03-12 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
SG11201504754QA (en) | 2012-12-21 | 2015-07-30 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
TWI629266B (zh) | 2012-12-28 | 2018-07-11 | 藍印藥品公司 | 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑 |
US9499522B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-22 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
ES2923888T3 (es) * | 2013-10-17 | 2022-10-03 | Blueprint Medicines Corp | Procedimiento para preparar composiciones útiles para tratar trastornos relacionados con la KIT |
US9334263B2 (en) | 2013-10-17 | 2016-05-10 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
WO2015061572A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
US9695165B2 (en) | 2014-01-15 | 2017-07-04 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
WO2016022569A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
US10202365B2 (en) | 2015-02-06 | 2019-02-12 | Blueprint Medicines Corporation | 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors |
WO2017019442A1 (en) | 2015-07-24 | 2017-02-02 | Blueprint Medicines Corporation | Compounds useful for treating disorders related to kit and pdgfr |
MX2018002407A (es) | 2015-08-26 | 2018-11-29 | Blueprint Medicines Corp | Compuestos y composiciones utiles para tratar trastornos relacionados con ntrk. |
JP6807385B2 (ja) | 2015-11-02 | 2021-01-06 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | Retの阻害剤 |
WO2017087778A1 (en) | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Blueprint Medicines Corporation | Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk |
UY37155A (es) | 2016-03-17 | 2017-10-31 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores de ret |
MX2018012664A (es) | 2016-04-15 | 2019-03-07 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores de quinasa tipo receptor de activina. |
US10227329B2 (en) | 2016-07-22 | 2019-03-12 | Blueprint Medicines Corporation | Compounds useful for treating disorders related to RET |
WO2018022761A1 (en) | 2016-07-27 | 2018-02-01 | Blueprint Medicines Corporation | Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret |
CN110022900A (zh) | 2016-09-08 | 2019-07-16 | 蓝图药品公司 | 成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合 |
WO2018183712A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Blueprint Medicines Corporation | Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr |
CN109400610A (zh) | 2017-08-18 | 2019-03-01 | 浙江海正药业股份有限公司 | 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
CN108191874B (zh) | 2018-01-16 | 2019-11-29 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 一种C-Kit抑制剂及其应用 |
TW202039862A (zh) | 2018-11-12 | 2020-11-01 | 美商藍印藥品公司 | 受體酪氨酸激酶(kit)基因突變 |
DK3856341T3 (da) | 2019-04-12 | 2023-12-04 | Blueprint Medicines Corp | Krystallinske former af (s)-1-(4-fluorphenyl)-1-(2-(4-(6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)piperazinyl)-pyrimidin-5-yl)ethan-1-amin og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
CN110938077B (zh) | 2019-12-25 | 2021-04-27 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 合成Avapritinib的方法 |
CN110950872A (zh) | 2019-12-25 | 2020-04-03 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 制备靶向抗癌药avapritinib的方法 |
-
2014
- 2014-10-15 ES ES18170264T patent/ES2923888T3/es active Active
- 2014-10-15 CN CN201480056950.4A patent/CN105658652B/zh active Active
- 2014-10-15 AU AU2014337314A patent/AU2014337314B2/en active Active
- 2014-10-15 PT PT147995765T patent/PT3057969T/pt unknown
- 2014-10-15 EP EP18170264.8A patent/EP3409674B1/en active Active
- 2014-10-15 HU HUE18170264A patent/HUE059041T2/hu unknown
- 2014-10-15 BR BR112016008541-8A patent/BR112016008541B1/pt active IP Right Grant
- 2014-10-15 EP EP14799576.5A patent/EP3057969B1/en active Active
- 2014-10-15 CN CN201910192873.XA patent/CN110003217B/zh active Active
- 2014-10-15 US US14/515,327 patent/US9200002B2/en active Active
- 2014-10-15 JP JP2016523939A patent/JP6446040B2/ja active Active
- 2014-10-15 HU HUE14799576A patent/HUE039687T2/hu unknown
- 2014-10-15 PL PL18170264.8T patent/PL3409674T3/pl unknown
- 2014-10-15 MX MX2016004927A patent/MX365614B/es active IP Right Grant
- 2014-10-15 CA CA2926999A patent/CA2926999C/en active Active
- 2014-10-15 LT LTEP14799576.5T patent/LT3057969T/lt unknown
- 2014-10-15 ES ES14799576.5T patent/ES2683127T3/es active Active
- 2014-10-15 RS RS20180915A patent/RS57542B1/sr unknown
- 2014-10-15 SI SI201430841T patent/SI3057969T1/sl unknown
- 2014-10-15 PT PT181702648T patent/PT3409674T/pt unknown
- 2014-10-15 KR KR1020167012391A patent/KR102378689B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-15 RU RU2016118768A patent/RU2706235C2/ru active
- 2014-10-15 PL PL14799576T patent/PL3057969T3/pl unknown
- 2014-10-15 DK DK14799576.5T patent/DK3057969T3/en active
- 2014-10-15 SG SG11201602937UA patent/SG11201602937UA/en unknown
- 2014-10-15 WO PCT/US2014/060746 patent/WO2015057873A1/en active Application Filing
- 2014-10-16 UY UY0001035787A patent/UY35787A/es active IP Right Grant
- 2014-10-16 TW TW103135888A patent/TWI683814B/zh active
-
2015
- 2015-10-20 US US14/887,614 patent/US9994575B2/en active Active
-
2016
- 2016-03-17 IL IL24467716A patent/IL244677B/en active IP Right Grant
- 2016-03-22 ZA ZA2016/01970A patent/ZA201601970B/en unknown
- 2016-04-05 PH PH12016500611A patent/PH12016500611A1/en unknown
- 2016-08-10 HK HK16109506.0A patent/HK1221461A1/zh unknown
-
2017
- 2017-04-04 US US15/479,145 patent/US9944651B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-07 US US15/973,378 patent/US10807985B2/en active Active
- 2018-08-21 CY CY20181100868T patent/CY1121182T1/el unknown
- 2018-08-28 HR HRP20181388TT patent/HRP20181388T1/hr unknown
- 2018-11-30 JP JP2018224481A patent/JP6782756B2/ja active Active
-
2020
- 2020-10-14 US US17/070,556 patent/US20210284645A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-03-03 NL NL301094C patent/NL301094I2/nl unknown
- 2021-03-03 HU HUS2100006C patent/HUS2100006I1/hu unknown
- 2021-03-16 LT LTPA2021003C patent/LTC3057969I2/lt unknown
- 2021-03-18 NO NO2021012C patent/NO2021012I1/no unknown
-
2022
- 2022-11-09 US US17/983,747 patent/US11827642B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000071129A1 (en) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
WO2007085188A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. | Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105658652B (zh) | 可用于治疗与kit相关的病症的组合物 | |
AU2015360360B2 (en) | Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as EGFR modulators | |
CN108026102A (zh) | 可用于治疗与kit和pdgfr相关的病症的化合物 | |
CN105461714B (zh) | 并环类pi3k抑制剂 | |
JP2013529196A (ja) | キナーゼlrrk2の阻害剤としてのピラゾロピリジン | |
CN103619841A (zh) | 杂芳基化合物及其使用方法 | |
TWI553011B (zh) | 雜芳族化合物以及其作為多巴胺d1配體的用途 | |
CN109890824A (zh) | 作为pde2抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶化合物 | |
KR102369925B1 (ko) | 구조적으로 제한된 PI3K 및 mTOR 억제제 | |
WO2020224626A9 (zh) | 用作激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
Zuo et al. | Identification of a potent and selective phosphatidylinositol 3-kinase δ inhibitor for the treatment of non-Hodgkin's lymphoma | |
WO2023036252A1 (zh) | 吡咯并嘧啶类或吡咯并吡啶类衍生物及其医药用途 | |
CN106008503A (zh) | 螺环芳基砜作为蛋白激酶抑制剂 | |
CN103596953B (zh) | 吡啶并萘啶类PI3K和mTOR双重抑制剂及其制备与应用 | |
CN117402157A (zh) | 吡啶并嘧啶类化合物 | |
CN116265470A (zh) | 作为hpk1抑制剂的杂环类化合物及其应用 | |
CN117730083A (zh) | 用作map4k1抑制剂的嘧啶化合物 | |
WO2023088385A1 (zh) | 用于egfr蛋白降解的化合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1221461 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Massachusetts, USA Patentee after: Cable chart pharmaceutical Co. Address before: Massachusetts, USA Patentee before: BLUEPRINT MEDICINES Corp. |