KR102378689B1 - Kit에 관련된 장애를 치료하는데 유용한 조성물 - Google Patents

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Abstract

돌연변이 KIT와 관련된 장애를 치료하는데 유용한 화합물 및 조성물이 본원에 기재되어 있다.

Description

KIT에 관련된 장애를 치료하는데 유용한 조성물{COMPOSITIONS USEFUL FOR TREATING DISORDERS RELATED TO KIT}
우선권 주장
본원은 2013년 10월 17일에 출원된 U.S.S.N. 제61/892,086호, 2014년 1월 24일에 출원된 U.S.S.N. 제61/931,204호, 및 2014년 4월 4일에 출원된 U.S.S.N. 제61/975,229호에 대해 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
본 발명은 KIT 및 PDGFR와 관련된 장애를 치료하는데 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
효소 KIT (CD117로도 불림)는 다양한 세포 유형에 발현되는 수용체 티로신 키나아제이다. KIT 분자는 긴 세포외 도메인, 막통과 세그먼트, 및 세포내 부위를 함유한다. KIT에 대한 리간드는 줄기세포 인자 (SCF)이며, KIT의 세포외 도메인에 대한 상기 인자의 결합은 수용체 이량체화 및 다운스트림 신호전달 경로의 활성화를 유도한다. KIT 돌연변이는 일반적으로 막인접 (juxtumembrane) 도메인을 인코딩하는 DNA (엑손 11)에서 일어난다. 상기 돌연변이는 또한 낮은 빈도로, 엑손 7, 8, 9, 13, 14, 17, 및 18에서 일어난다. 돌연변이는 KIT 기능을 SCF에 의한 활성화에 독립적으로 만들어, 높은 세포 분열 속도 및 아마도 게놈 불안정성을 야기한다. 돌연변이 KIT는 전신성 비만세포증, GIST (위장 기질 종양), AML (급성 골수 백혈병), 흑색종, 및 정상피종 (seminoma)을 포함하는 몇 가지 장애 및 병태의 발병에 연루되어 왔다. 이와 같이, KIT를 억제하는 치료제, 및 특히 돌연변이 KIT를 억제하는 제제가 요구된다.
혈소판-유도된 성장 인자 수용체 (PDGF-R)는 혈소판-유도된 성장 인자 (PDGF) 패밀리의 멤버에 대한 세포 표면 티로신 키나아제 수용체이다. PDGF 서브유닛 -A 및 -B는 세포 증식, 세포 분화, 세포 성장, 발달 및 암을 포함하는 많은 질환을 조절하는 중요한 인자이다. PDGFRA D842V 돌연변이는 전형적으로 위 (stomach)로부터, GIST의 뚜렷이 다른 하위집단에서 발견되어왔다. D842V 돌연변이는 티로신 키나아제 억제제 내성과 연관된 것으로 알려져 있다. 이와 같이, 이러한 돌연변이를 표적화하는 제제가 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 KIT의 활성을 조절함으로써 병태, 예컨대 비만세포증 및 비만 세포 질환을 치료하거나 예방하기 위한 화합물 및 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 특징으로 하며, 상기 화합물은 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112016044879317-pct00001
상기 식에서:
W 는 수소 또는
Figure 112016044879317-pct00002
로부터 선택되고, 고리 A 는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
각각의 X 및 Y는 CR1 또는 N로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬이고; 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬은 0-5개 경우로 RC로 독립적으로 치환되고;
L은 결합, -(C(R2)(R2))m-, -(C2-C6 알키닐렌)-, -(C2-C6 알케닐렌)-, -(C1-C6 할로알킬렌)-, -(C1-C6 헤테로알킬렌)-, -(C1-C6 하이드록시알킬렌)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O), -SO2-, -N(R2)-, -O-(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-O-, -N(R2)-CO-, -CO-N(R2)-, -(C1-C6 알킬렌)-N(R2)-, -N(R2)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R2)-CO-(C1-C6 알킬렌)-, -CO-N(R2)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R2)-SO2-, - SO2-N(R2)-, -N(R2)-SO2-(C1-C6 알킬렌)-, 또는 -SO2-N(R2)-(C1-C6 알킬렌)-로부터 선택되고;
각각의 RA 및 RB는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 헤테로사이클릴, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, -N(R2)(R2), 시아노, -OR2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RC는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴옥시, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R2, -OC(O)R2, -C(O)OR2, -SR2, -S(O)2R2, -S(O)2-N(R2)(R2), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), -N(R2)(R2)-C(O)R2, -(C1-C6 알킬렌)-N(R2)-C(O)R2, -NR2S(O)2R2, -P(O)(R2)(R2) 및 -OR2로부터 선택되고; 각각의 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬은 독립적으로 0-5개의 경우로 Ra로 치환되며; 또는 2 RC는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 0-5개의 경우로 Ra로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며;
각각의 RD 및 RF는, 독립적으로, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 하이드록실, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -N(R2)(R2), 또는 시아노이고;
각각의 R1는 수소, C1-C6 알킬, 모노사이클릭 아랄킬, C1-C6 하이드록시알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -N(R2)(R2), 및 -OR2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 하이드록실, 할로, 티올, C1-C6 티오알킬, -NR"R", C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 Rb의 0-5의 경우로 치환되거나, 또는 2 R2는 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알콕실, -C(O)R', C(O)OR', C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -NR'R', 또는 사이클로알킬이고, 사이클로알킬은 0-5 경우로 R'로 치환되고;
각각의 R'는 수소, 하이드록실, 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R"는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-NR'R'; 또는 -C(S)-NR'R'이며; 그리고
m, p, 및 q 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본원에 개시된 임의의 화합물은 본원애 개시된 질환 중 임의의 것을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
도 1은 상이한 치료 그룹의 종양 성장 곡선을 보여주는 선 그래프이다: 비히클 (
Figure 112016044879317-pct00003
), 다사티닙 25 mpk po bid*10 일 (
Figure 112016044879317-pct00004
), 화합물 46 3 mpk po qd*10 일 (
Figure 112016044879317-pct00005
), 화합물 46 10 mpk po qd*10 일 (
Figure 112016044879317-pct00006
), 화합물 46 30 mpk po qd*10 일 (
Figure 112016044879317-pct00007
), 및 화합물 46 100 mpk po qd*10 일 (
Figure 112016044879317-pct00008
).
도 2는 상이한 치료 그룹의 종양을 갖는 마우스에서의 체중 변화로부터의 결과를 보여주는 선 그래프이다: 비히클 (
Figure 112016044879317-pct00009
), 다사티닙 25 mpk po bid*10 일 (
Figure 112016044879317-pct00010
), 화합물 46 3 mpk po qd*10 일 (
Figure 112016044879317-pct00011
), 화합물 46 10 mpk po qd*10 일 (
Figure 112016044879317-pct00012
), 화합물 46 30 mpk po qd*10 일 (
Figure 112016044879317-pct00013
), 및 화합물 46 100 mpk po qd*10 일 (
Figure 112016044879317-pct00014
).
"지방족 그룹"은 직쇄형, 분지형-사슬, 또는 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미하고, 포화된 및 불포화된 그룹, 예컨대 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 및 알키닐 그룹을 포함한다.
"알킬렌"은 알킬 그룹의 2가 라디칼, 예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 및 CH2CH2CH2을 지칭한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 지방족 그룹을 의미한다.
"알콕실" 또는 "알콕시"는 이에 부착된 산소 라디칼을 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕실 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등을 포함한다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로로 대체되는 알콕시를 지칭하고, 모든 수소가 할로로 대체되는 알콕시 모이어티 (예를 들면, 퍼플루오로알콕시)를 포함한다.
"알킬"은 본원에서 포화된 곧은 또는 분지된 탄화수소, 예컨대 C1-C12 알킬, C1-C10 알킬, 및 C1-C6 알킬, 각각 본원에서 불리는 1-12, 1-10, 또는 1-6 개의 탄소 원자의 곧은 또는 분지된 그룹을 의미한다. 예시적인 알킬 그룹은, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 등을 포함한다.
"알케닐렌"은 2개의 연결점을 갖는 알케닐기를 지칭한다. 예를 들면, "에테닐렌"는 그룹 -CH=CH-을 나타낸다. 알케닐렌 그룹은 또한 하나 이상의 치환체에 의한 비치환된 형태 또는 치환된 형태일 수 있다.
"알키닐"은 2-12개의 탄소 원자을 함유하고 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 것을 특징으로 하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알키닐 그룹의 예는 비제한적으로, 에티닐, 프로파르길, 및 3-헥시닐을 포함한다. 삼중 결합 탄소 중 하나는 임의로 알키닐 치환체의 부착점일 수 있다.
"알키닐렌"은 2개의 연결점을 갖는 알키닐을 지칭한다. 예를 들면, "에티닐렌"은 그룹 -C=C-을 나타낸다. 알키닐렌 그룹은 또한 하나 이상의 치환체에 의한 비치환된 형태 또는 치환된 형태일 수 있다.
"하이드록시알킬렌" 또는 "하이드록시알킬"은 알킬렌 또는 알킬 수소 원자가 하이드록실 그룹으로 대체되는 알킬렌 또는 알킬 모이어티를 지칭한다. 하이드록시알킬렌 또는 하이드록시알킬은 1 초과 수소 원자가 하이드록실 그룹으로 대체되는 그룹을 포함한다.
"방향족 고리계"는 본 분야에 인식되어 있고, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리계를 지칭하고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다.
"아릴"은 방향족 고리계의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적인 아릴 그룹은 완전히 방향족 고리계, 예컨대 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐, 및 고리계를 포함하고, 여기서 방향족 탄소 고리는 하나 이상의 비-방향족 탄소 고리, 예컨대 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 또는 테트라하이드로나프틸, 등에 융합된다.
"아릴알킬" 또는 "아랄킬"은 알킬 수소 원자가 아릴 그룹으로 치환되는 알킬 모이어티를 지칭한다. 아랄킬은 1 초과 수소 원자가 아릴 그룹으로 치환되는 그룹을 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아랄킬"의 예시는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 9-플루오레닐, 벤즈하이드릴, 및 트리틸 그룹을 포함한다.
"아릴옥시"는 -O-(아릴)을 지칭하며, 여기서 상기 헤테로아릴 모이어티는 본원에서 정의된 바와 같다.
"할로"는 임의의 할로겐, 예를 들면, -F, -Cl, -Br, 또는 -I의 라디칼을 지칭한다.
"할로알킬" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로 그룹 또는 이들의 조합으로 치환된 알킬 및 알콕시 구조를 지칭한다. 예를 들면, 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각, 할로가 불소인 할로알킬 및 할로알콕시 그룹을 포함한다. "할로알킬렌"은 2가 알킬, 예를 들면, 하나 이상의 수소 원자는 할로로 대체되는 -CH2-, -CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-을 지칭하고, 모든 수소가 할로로 대체되었던 알킬 모이어티를 포함한다.
"헤테로알킬"은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 골격 사슬 원자를 갖는 임의로 치환된 알킬을 지칭한다. 수치 범위는, 사슬 내 탄소 수를 나타내는, 예를 들면 C1-C6 헤테로 알킬(이러한 예시에서 1 내지 6개 탄소를 포함한다)로 주어질 수 있다. 예를 들면, -CH2OCH2CH3 라디칼은 "C3" 헤테로알킬로 지칭된다. 상기 분자의 나머지로의 연결은 헤테로원자 또는 헤테로알킬 사슬 내 탄소를 통할 수 있다. "헤테로알킬렌"은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 골격 사슬 원자를 갖는 임의로 치환된 알킬을 지칭한다.
"카보사이클릭 고리계"는 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리계를 지칭하며, 여기서 각각의 고리는 완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유하나, 방향족 고리는 없다.
"카보사이클릴"은 카보사이클릭 고리계의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적인 카보사이클릴 그룹은 사이클로알킬 그룹 (예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등), 및 사이클로알케닐 그룹 (예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로펜타디에닐, 등)을 포함한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소를 갖는 사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 폴리사이클릭 비-방향족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 임의의 치환가능한 고리 원자가 (예를 들면, 하나 이상의 치환체로) 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 융합된 또는 스피로 고리를 함유할 수 있다. 융합 고리는 공통의 탄소 원자를 공유하는 고리이다. 사이클로알킬 모이어티의 예시는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 아다만틸, 및 노르보르닐을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 -(사이클로알킬)-알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 사이클로알킬 및 알킬은 본원에서 개시된 바와 같다. "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 그룹을 통하여 모 분자 구조에 결합된다.
"헤테로방향족 고리계"는 본 분야에- 인식되어 있고, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리계를 지칭하고, 여기서 적어도 하나의 고리는 둘다 방향족이고, 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들면, N, O 또는 S)를 포함하고 ; 그리고 여기서 다른 고리는 (아래에서 정의된 바와 같이) 헤테로사이클릴이 아니다. 어떤 예에서, 방향족이고 헤테로원자를 포함하는 고리는 상기 고리 내에서 1, 2, 3, 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유한다.
"헤테로아릴"은 헤테로방향족 고리계의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적인 헤테로아릴 그룹은 고리계를 포함하고, 여기서 (i) 각각의 고리는 헤테로원자를 포함하고, 방향족, 예를 들면, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐이고; (ii) 각각의 고리는 방향족 또는 카보사이클릴이고, 적어도 하나의 방향족 고리는 헤테로원자를 포함하고, 그리고 적어도 하나의 다른 고리는 탄화수소 고리 또는 예를 들면, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3-(4H)-온, 5,6,7,8--테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐이며; 그리고 (iii) 각각의 고리는 방향족 또는 카보사이클릴이고, 그리고 적어도 하나의 방향족 고리는 또 하나의 방향족 고리, 예를 들면, 4H-퀴놀리지닐을 갖는 브릿지헤드 헤테로원자를 공유한다.
"헤테로사이클릭 고리계"는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 고리계를 지칭하고, 여기서 적어도 하나의 고리는 포화된 또는 부분적으로 불포화되고 (그러나 방향족은 아님), 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클릭 고리계는 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 그룹에 부착될 수 있고 상기 고리 원자 중 임의의 것은 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릭 고리계의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적인 헤테로사이클릴은 고리계를 포함하고, 여기서 (i) 모든 고리는 비-방향족이고, 적어도 하나의 고리는 헤테로원자, 예를 들면, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함하고; (ii) 적어도 하나의 고리는 비-방향족 이고 헤테로원자 및 적어도 하나의 다른 고리는 방향족 탄소 고리, 예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐이며; 그리고 (iii) 적어도 하나의 고리는 비-방향족이고, 헤테로원자 및 적어도 하나의 다른 고리는 방향족이고 헤테로원자, 예를 들면, 3,4-디하이드로-1H-파이라노[4,3-c]피리딘, 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘을 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 하기를 포함한다:
Figure 112016044879317-pct00015
"헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2를 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH를 지칭한다.
"하이드록시알킬렌"은 2가 알킬, 예를 들면, 하나 이상의 수소 원자는 하이드록시로 대체되는 -CH2-, -CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-을 지칭하고, 모든 수소가 하이드록시로 대체되었던 알킬 모이어티를 포함한다.
용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되든 아니든, 지정된 모이어티의 하나 또는 그 이상의 수소가 적합한 치환체에 의해 대체된다는 것을 의미한다. 달리 지적되지 않으면, "임의로 치환된" 그룹은, 상기 그룹의 각각의 치환가능 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조 중 1 초과의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 1 초과의 치환체로 치환될 때, 상기 치환체는 각 위치에서 동일 또는 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상된 치환체의 조합은 바람직하게는, 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물을 초래하는 것이다. 용어 "안정한"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 그것의 생산, 검출, 및 특정 구현예에서, 그것의 회수, 정제, 및 본원에서 개시된 목적 중 하나 또는 그 이상에 대한 용도를 허용하는 조건에 대해 수행될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 각 표현, 예를 들면, 알킬, m, n, 등의 정의는, 임의의 구조 내에서 1회 이상 발생하였을 때, 동일한 구조 내 다른 곳에서의 이의 정의와 독립적인 것으로 의도된다.
본 발명의 어떤 화합물들은 특히 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은, 본 발명의 범위에 속하는 것으로서, 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이의 라세믹 혼합물, 및 이의 다른 혼합물을 포함하는 그러한 모든 화합물을 고려한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자가 알킬 그룹와 같은 치환체 내에 존재할 수 있다. 그러한 모든 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
만약, 예를 들어 본 발명의 화합물의 특정한 거울상이성질체가 요구되는 경우, 그것은 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조제를 이용한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고 보조 그룹이 절단되어 순수한 원하는 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 상기 분자가 염기성 작용기, 예컨대 아미노, 또는 산성 작용기, 예컨대 카복실을 함유하는 경우, 적절한 광학적으로-활성인 산 또는 염기를 이용하여 부분입체이성질체 염이 형성된 다음, 당해기술에서 잘 알려진 분별 결정 또는 크로마토그래피 수단에 의해 상기 형성된 부분입체이성질체가 분해되며, 이후 순수한 거울상이성질체가 회수된다.
달리 명시하지 않는 한, 개시된 화합물이 입체화학을 명시하지 않은 구조에 의해 명명되거나 묘사되고 하나 이상의 키랄 중심을 가질 때, 그것은 상기 화합물의 모든 가능한 입체이성질체뿐만 아니라 이의 거울상이성질체 혼합물을 나타내는 것으로 이해된다.
조성물의 "거울상이성질체 초과량(enantiomeric excess)" 또는 "% 거울상이성질체 초과량"은 하기 나타낸 식을 이용하여 계산될 수 있다. 하기 나타낸 예에서, 조성물은 90%의 하나의 거울상이성질체, 예를 들면, S 거울상이성질체, 및 10%의 다른 거울상이성질체, 즉, R 거울상이성질체를 함유한다.
ee = (90-10)/100 = 80%.
따라서, 90%의 하나의 거울상이성질체 및 10%의 다른 거울상이성질체를 함유하는 조성물은 80%의 거울상이성질체 초과량을 갖는다고 한다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 상기 화합물의 하나의 형태, 예를 들면, S-거울상이성질체의 적어도 50%, 75%, 90%, 95%, 또는 99%의 거울상이성질체 초과량을 함유할 수 있다. 다시 말하면, 그와 같은 화합물 또는 조성물은 R 거울상이성질체보다 S 거울상이성질체의 거울상이성질체 초과량을 함유한다.
본원에 기재된 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 예를 들면 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 탄소-13 (13C), 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사선표지될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 모든 동위원소 변화는, 방사성이든 또는 아니든 간에, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본원에 기재된 화합물의 모든 타우토머 형태도 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
상기 화합물은 유리 염기로서 또는 염으로서 유용할 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 에실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. (예를 들면, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci . 66:1-19.를 참조한다.)
본원에 개시된 어떤 화합물은 불용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "수화물" 또는 "수화된"은 모 화합물과 물의 결합에 의해 형성된 화합물을 지칭한다.
일반적으로, 용매화된 형태는 불용매화된 형태와 동등하며 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본원에 개시된 어떤 화합물은 다중 결정성 또는 비결정성 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들은 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하며 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 본 발명의 방법에 의해 치료되는 유기체를 지칭한다. 그와 같은 유기체는 바람직하게는, 비제한적으로, 포유동물 (예를 들면, 쥣과, 유인원, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 등)을 포함하고, 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "효과적인 양"은 유익한 또는 원하는 결과를 달성하는데 충분한 화합물 (예를 들면, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 효과적인 양은 하나 이상의 투여, 적용 또는 용량으로 투여될 수 있고 특정한 제형 또는 투여 경로에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 병태, 질환, 장애 등의 개선을 야기하는 어떤 효과, 예를 들면, 낮추는 것, 감소시키는 것, 조절하는 것, 개선하는 것 또는 제거하는 것, 또는 이의 증상을 개선하는 것을 포함한다.
화합물
본 발명은, 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112016044879317-pct00016
W는 수소 및
Figure 112016044879317-pct00017
로부터 선택되고, 고리 A는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
각각의 X 및 Y는 CR1 및 N로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬이고; 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬은 0-5개 경우로 RC로 독립적으로 치환되고;
L은 결합, -(C(R2)(R2))m-, -(C2-C6 알키닐렌)-, -(C2-C6 알케닐렌)-, -(C1-C6 할로알킬렌)-, -(C1-C6 헤테로알킬렌)-, -(C1-C6 하이드록시알킬렌)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O), -SO2-, -N(R2)-, -O-(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-O-, -N(R2)-CO-, -CO-N(R2)-, -(C1-C6 알킬렌)-N(R2)-, -N(R2)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R2)-CO-(C1-C6 알킬렌)-, -CO-N(R2)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R2)-SO2-, - SO2-N(R2)-, -N(R2)-SO2-(C1-C6 알킬렌)-, 및 -SO2-N(R2)-(C1-C6 알킬렌)-로부터 선택되고;
각각의 RA 및 RB는 C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 헤테로사이클릴, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, -N(R2)(R2), 시아노, 및 -OR2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RC는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴옥시, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R2, -OC(O)R2, -C(O)OR2, -SR2, -S(O)2R2, -S(O)2-N(R2)(R2), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), -N(R2)(R2)-C(O)R2, -(C1-C6 알킬렌)-N(R2)-C(O)R2, -NR2S(O)2R2, -P(O)(R2)(R2) 및 -OR2로부터 선택되고; 각각의 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬은 독립적으로 0-5개의 경우로 Ra로 치환되며; 또는 2 RC는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 0-5개의 경우로 Ra로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며;
각각의 RD 및 RF는, 독립적으로, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 하이드록실, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -N(R2)(R2), 및 시아노이고;
각각의 R1는 수소, C1-C6 알킬, 모노사이클릭 아랄킬, C1-C6 하이드록시알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -N(R2)(R2), -OR2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 하이드록실, 할로, 티올, C1-C6 티오알킬, -NR"R", C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0-5의 경우로 Rb로 치환되거나, 또는 2 R2는 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 Ra 및 Rb는 수소, 할로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알콕실, -C(O)R', C(O)OR', C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -NR'R', 또는 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 사이클로알킬은 0-5 경우로 R'로 치환되고;
각각의 R'는 수소, 하이드록실, 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R"는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-NR'R'; -C(S)-NR'R'이며; 그리고
m, p, 및 q 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, W 는 H이다. 일부 구현예에서, W 는
Figure 112016044879317-pct00018
이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 0, 1, 2 또는 3개의 RA로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는플루오로 또는 클로로로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 4-플루오로페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 2,4-디플루오로페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 2, 4, 6-트리플루오로페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 4-클로로페닐이다.
각각의 RA는 C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 하이드록시알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -N(R2)(R2), 및 -OR2로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RA는 C1-C6 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RA는 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RA는 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RA는 메틸이다. 일부 구현예에서, RA는 플루오로이고, q는 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, RA는 클로로이고 q는 2이다. 일부 구현예에서, RA는 메틸이고 q는 2이다.
각각의 RA는 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, -N(R2)(R2), 및 -OR2로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RB는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 하이드록시알킬이다. 일부 구현예에서, RB는 메틸, 에틸, 또는 하이드록시메틸이다. 일부 구현예에서, p는 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, p는 1이다.
일부 구현예에서, X 및 Y 중 적어도 하나는 N이다. 일부 구현예에서, X 및 Y 둘 모두는 N이다. 일부 구현예에서, X 및 Y 둘 모두는 CR1이다. 일부 구현예에서, X 및 Y 둘 모두는 CH이다.
일부 구현예에서, Z는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z 는 피라졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 및 피리딜으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Z는 0, 1 또는 2 경우로 RC로 치환된다. 일부 구현예에서, Z는 0, 또는 1의 경우로 RC로 치환된다.
일부 구현예에서, RC는 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬, -C(O)R2, -OC(O)R2, -C(O)OR2, -N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), 및 -OR2로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RC는 시아노, C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), 및 -OR2로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 RC는 C1-C6 알킬, 할로, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, RD는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -N(R2)(R2), 또는 시아노이다. 일부 구현예에서, RD는 수소 또는 -N(R2)(R2)이다. 일부 구현예에서, RD는 수소 또는 -NH2이다.
일부 구현예에서, RF는 수소 또는 할로, 예를 들면, 클로로 또는 플루오로이다. 일부 구현예에서, RF는 수소이다. 일부 구현예에서, RF는 클로로 또는 플루오로이다.
일부 구현예에서, L은 결합, -(C(R2)(R2))m-, -(C2-C6 알케닐렌)-, -(C1-C6 할로알킬렌)-, -(C1-C6 하이드록시알킬렌)-, -S-, -S(O), -SO2-, 및 -N(R2)-으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, L은 결합, -(C(R2)(R2))m-, -S-, 및 -SO2-로부터 선택된다. 일부 구현예에서, L은 -(C(R2)(R2))m-이다. 일부 구현예에서, L은 결합 또는 CH2이다. 일부 구현예에서, L은 -(C(R2)(R2))m-이고, 각각의 R2는 수소, 하이드록실, -NR"R", C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 m은 1이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2는 수소, 하이드록실, 할로, -NR"R", C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 C1-C6 알킬 및 사이클로알킬은 0-5의 경우로 Rb로 치환되고, 또는 2 R2는 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 할로, 수소, 하이드록실, -NR"R", 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 알킬은 0-5의 경우로 Rb로 독립적으로 치환된다. 일부 구현예에서, Rb는 독립적으로 수소, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 구현예에서, L은 -NR"R"이다. 일부 구현예에서, R"은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R"은 수소이다. 일부 구현예에서, L은 -S-이다. 일부 구현예에서, L은 -CH2-이다.
일부 구현예에서, m은 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다.
일부 구현예에서, p는 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, q는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, q는 0이다. 일부 구현예에서, q는 1이다. 일부 구현예에서, q는 2이다. 일부 구현예에서, q는 3이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다:
Figure 112016044879317-pct00019
고리 A 는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
Z는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되고; 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬은 독립적으로 0-5개 경우로 RC로 치환되고;
L은 결합, -(C(R2)(R2))m-, -(C2-C6 알키닐렌)-, -(C2-C6 알케닐렌)-, -(C1-C6 할로알킬렌)-, -(C1-C6 헤테로알킬렌)-, -(C1-C6 하이드록시알킬렌)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O), -SO2-, -N(R2)-, -O-(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-O-, -N(R2)-CO-, -CO-N(R2)-, -(C1-C6 알킬렌)-N(R2)-, -N(R2)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R2)-CO-(C1-C6 알킬렌)-, -CO-N(R2)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R2)-SO2-, - SO2-N(R2)-, -N(R2)-SO2-(C1-C6 알킬렌)-, 및 -SO2-N(R2)-(C1-C6 알킬렌)-로부터 선택되고;
각각의 RA 및 RB는 C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 헤테로사이클릴, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, -N(R2)(R2), 시아노, 및 -OR2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RC는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴옥시, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R2, -OC(O)R2, -C(O)OR2, -SR2, -S(O)2R2, -S(O)2-N(R2)(R2), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), -N(R2)(R2)-C(O)R2, -(C1-C6 알킬렌)-N(R2)-C(O)R2, -NR2S(O)2R2, -P(O)(R2)(R2) 및 -OR2로부터 선택되고; 각각의 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬은 독립적으로 0-5개의 경우로 Ra로 치환되며; 또는 2 RC는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 0-5개의 경우로 Ra로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며;
각각의 R2는 수소, 하이드록실, 할로, 티올, C1-C6 티오알킬, -NR"R", C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 Rb의 0-5의 경우로 치환되거나, 또는 2 R2는 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 Ra 및 Rb는 수소, 할로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알콕실, -C(O)R', C(O)OR', C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -NR'R', 또는 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 사이클로알킬은 0-5 경우로 R'로 치환되고;
각각의 R'는 수소, 하이드록실, 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R"는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-NR'R'; -C(S)-NR'R'이며; 그리고
m, p, 및 q 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, A는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 0, 1, 2 또는 3개의 RA로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 플루오로 또는 클로로로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 4-플루오로페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 2,4-디플루오로페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 2, 4, 6-트리플루오로페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 4-클로로페닐이다.
각각의 RA는 C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 하이드록시알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -N(R2)(R2), 및 -OR2로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RA는 C1-C6 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RA는 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RA는 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RA는 메틸이다. 일부 구현예에서, RA는 플루오로이고, q는 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, RA는 클로로이고 q는 2이다. 일부 구현예에서, RA는 메틸이고 q는 2이다.
각각의 RA는 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, -N(R2)(R2), 및 -OR2로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RB는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 하이드록시알킬이다. 일부 구현예에서, RB는 메틸, 에틸, 또는 하이드록시메틸이다. 일부 구현예에서, p는 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, p는 1이다.
일부 구현예에서, Z는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z 는 피라졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 및 피리딜으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Z는 0, 1 또는 2의 경우로 RC로 치환된다. 일부 구현예에서, Z는 0, 또는 1의 경우로 RC로 치환된다.
일부 구현예에서, RC는 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬, -C(O)R2, -OC(O)R2, -C(O)OR2, -N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), 및 -OR2로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RC는 시아노, C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), 및 -OR2로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 RC는 C1-C6 알킬, 할로, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, RD는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -N(R2)(R2), 또는 시아노이다. 일부 구현예에서, RD는 수소 또는 -N(R2)(R2)이다. 일부 구현예에서, RD는 수소 또는 -NH2이다.
일부 구현예에서, RF는 수소 또는 할로, 예를 들면, 클로로 또는 플루오로이다. 일부 구현예에서, RF는 수소이다. 일부 구현예에서, RF는 클로로 또는 플루오로이다.
일부 구현예에서, L은 결합, -(C(R2)(R2))m-, -(C2-C6 알케닐렌)-, -(C1-C6 할로알킬렌)-, -(C1-C6 하이드록시알킬렌)-, -S-, -S(O), -SO2-, 및 -N(R2)-으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, L은 결합, -(C(R2)(R2))m-, -S-, 및 -SO2-로부터 선택된다. 일부 구현예에서, L은 -(C(R2)(R2))m-이다. 일부 구현예에서, L은 결합 또는 CH2이다. 일부 구현예에서, L은 -(C(R2)(R2))m-이고, 각각의 R2는 수소, 하이드록실, -NR"R", C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 m은 1이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2는 수소, 하이드록실, 할로, -NR"R", C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 C1-C6 알킬 및 사이클로알킬은 0-5의 경우로 Rb로 치환되고, 또는 2 R2는 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 할로, 수소, 하이드록실, -NR"R", C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 0-5의 경우로 Rb로 독립적으로 치환된다. 일부 구현예에서, Rb는 독립적으로 수소, 할로 또는 하이드록실이다. 일부 구현예에서, L은 -NR"R"이다. 일부 구현예에서, R"은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R"은 수소이다. 일부 구현예에서, L은 -S-이다. 일부 구현예에서, L은 -CH2-이다.
일부 구현예에서, m은 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다.
일부 구현예에서, p는 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, q는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, q는 0이다. 일부 구현예에서, q는 1이다. 일부 구현예에서, q는 2이다. 일부 구현예에서, q는 3이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다:
Figure 112016044879317-pct00020
Z는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되고; 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬은 독립적으로 0-5개 경우로 RC로 치환되고;
L은 결합, -(C(R2)(R2))m-, -(C2-C6 알키닐렌)-, -(C2-C6 알케닐렌)-, -(C1-C6 할로알킬렌)-, -(C1-C6 헤테로알킬렌)-, -(C1-C6 하이드록시알킬렌)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O), -SO2-, -N(R2)-, -O-(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-O-, -N(R2)-CO-, -CO-N(R2)-, -(C1-C6 알킬렌)-N(R2)-, -N(R2)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R2)-CO-(C1-C6 알킬렌)-, -CO-N(R2)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R2)-SO2-, - SO2-N(R2)-, -N(R2)-SO2-(C1-C6 알킬렌)-, 및 -SO2-N(R2)-(C1-C6 알킬렌)-로부터 선택되고;
각각의 RA 및 RB는 C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 헤테로사이클릴, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, -N(R2)(R2), 시아노, 및 -OR2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RC는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴옥시, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아랄킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R2, -OC(O)R2, -C(O)OR2, -SR2, -S(O)2R2, -S(O)2-N(R2)(R2), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), -N(R2)(R2)-C(O)R2, -(C1-C6 알킬렌)-N(R2)-C(O)R2, -NR2S(O)2R2, -P(O)(R2)(R2) 및 -OR2로부터 선택되고; 각각의 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬은 독립적으로 0-5개의 경우로 Ra로 치환되며; 또는 2 RC는 이들이 부착된 탄소 원자(들)과 함께 0-5개의 경우로 Ra로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며;
각각의 R2는 수소, 하이드록실, 할로, 티올, C1-C6 티오알킬, -NR"R", C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0-5의 경우로 Rb로 치환되거나, 또는 2 R2는 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 Ra 및 Rb는 수소, 할로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알콕실, -C(O)R', C(O)OR', C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -NR'R', 또는 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 사이클로알킬은 0-5 경우로 R'로 치환되고;
각각의 R'는 수소, 하이드록실, 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R"는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-NR'R'; -C(S)-NR'R'이며; 그리고
m, p, 및 q 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
각각의 RA는 C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 하이드록시알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -N(R2)(R2), 및 -OR2로부터 독립적으로 선택된다. 각각의 RA는 C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 하이드록시알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -N(R2)(R2), -OR2로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RA는 C1-C6 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RA는 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RA는 할로이다. 일부 구현예에서, RA는 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RA는 메틸이다. 일부 구현예에서, RA는 플루오로이고, q는 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, RA는 클로로이고 q는 2이다. 일부 구현예에서, RA는 메틸이고 q는 2이다.
일부 구현예에서, Z는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 피라졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 및 피리딜으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Z는 0, 1 또는 2 경우로 RC로 치환된다. 일부 구현예에서, Z는 0, 또는 1의 경우로 RC로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 RB는 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, -N(R2)(R2), 및 -OR2로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RB는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 하이드록시알킬이다. 일부 구현예에서, RB는 메틸, 에틸, 또는 하이드록시메틸이다. 일부 구현예에서, p는 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, p는 1이다.
일부 구현예에서, RC는 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬, -C(O)R2, -OC(O)R2, -C(O)OR2, -N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), 및 -OR2로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RC는 시아노, C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), 및 -OR2로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 RC는 C1-C6 알킬, 할로, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, L은 결합, -(C(R2)(R2))m-, -(C2-C6 알케닐렌)-, -(C1-C6 할로알킬렌)-, -(C1-C6 하이드록시알킬렌)-, -S-, -S(O), -SO2-, 및 -N(R2)-으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, L은 결합, -(C(R2)(R2))m-, -S-, 및 -SO2-로부터 선택된다. 일부 구현예에서, L은 -(C(R2)(R2))m-이다. 일부 구현예에서, L은 결합 또는 CH2이다. 일부 구현예에서, L은 -(C(R2)(R2))m-이고, 각각의 R2는 수소, 하이드록실, -NR"R", C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 m은 1이다.
일부 구현예에서, q는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, q는 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I-III의 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
하기 표는 본원에 개시된 화합물의 구조를 보여준다.
Compound Number Structure
1
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2
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합성
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염 및 N-옥사이드를 포함하는, 본 발명의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 이용하여 제조될 수 있고, 수많은 가능한 합성 경로 중 어느 것, 예컨대 하기 도식에의 것에 따라 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성의 당해분야의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들면, 용매의 냉동 온도 내지 용매의 비등 온도 범위일 수 있는 온도에서 개시 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나를 초과하는 용매들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계를 위한 적합한 용매가 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 그룹의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 요구, 및 적절한 보호 그룹의 선택은, 당해분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은, 예를 들면, 문헌[Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, (2006)(이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음)]에서 발견될 수 있다.
반응은 당해기술에서 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광 수단, 예컨대 핵자기 공명 (NMR) 분광학 (예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 (IR) 분광학, 분광광도법 (예를 들면, UV-가시광), 질량 분광분석법 (MS)에 의해, 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
징후
본원에 기재된 화합물은 인간 또는 비-인간에서, 비정상적인 KIT 활성과 관련된 병태를 치료하는데 유용할 수 있다. KIT에서의 활성화 돌연변이는 전신 성 비만세포증, GIST (위장 기질 종양), AML (급성 골수 백혈병), 흑색종, 정상피종, 두개내 생식세포 종양, 및 종격 B-세포 림프종을 포함하는, 다수의 징후에서 발견된다.
비만세포증은 하나의 조직에서, 또는 다수의 조직에서 과도한 비만 세포 축적을 특징으로 하는 장애의 그룹을 지칭한다. 비만세포증은 두 그룹의 장애로 세분화된다: (1) 피부 비만세포증 (CM)은 피부에 제한된 형태를 기술하며; (2) 전신성 비만세포증 (SM)은, 피부 침투가 있거나 피부 침투 없이, 비만 세포가 피부외 기관을 침투하는 형태를 기술한다. SM은 5개의 형태로 더 세분화된다: 무통성 (ISM), 연소(smoldering) (SSM), 공격성 (ASM), 혈액학적 비-비만 세포 계통 질환과 관련된 SM (SM-AHNMD), 및 비만 세포 백혈병 (MCL).
전신성 비만세포증의 진단은, 빈번하게 비정상적으로 비-비만 세포 마커 (CD25 및/또는 CD2)를 발현하는, 빈번하게 비전형적인 형태의 비만 세포에 의한 침윤을 나타내는 골수의 조직학적 및 세포학적 연구에 일부 기초한다. SM의 진단은 골수 비만 세포 침윤이 하기 중 하나의 문맥에서 일어날 때 확인된다: (1) 비정상적인 비만 세포 형태학 (방추형 세포); (2) 20 ng/mL를 초과하는 혈청 트립타제의 수준 상승; 또는 (3) 활성화 KIT D816V 돌연변이의 존재.
D816 위치에서의 활성화 돌연변이는 대다수의 비만세포증 사례 (90-98%)에서 발견되며, 가장 흔한 돌연변이는 D816V 및 D816H, 및 D816Y이다. D816V 돌연변이는 키나아제 도메인의 활성화 루프에서 발견되며, KIT 키나아제의 항시적 활성화를 야기한다.
본원에 기재된 화합물은 또한 GIST를 치료하는데 유용할 수 있다. 완전한 수술적 절제가 여전히 일차 GIST를 갖는 환자를 위해 선택되는 주요 치료이다. 수술은 GIST 환자 중 대략 50%에서 효과적이고; 나머지 환자 중에서는, 종양 재발이 빈번하다. 이마티닙과 같은 KIT 억제제를 이용한 일차 치료 역시 초기 치료에 충분한 것으로 나타났다. 그러나, 이마티닙에 대한 내성이 체세포 돌연변이를 통해 몇 개월 내에 일어난다. 이들 2차 이마티닙 내성 돌연변이는 엑손 11, 13, 14, 17 또는 18 상에 매우 흔하게 위치한다. 수니티닙은 대부분의 이마티닙 내성 종양을 위한 치료 기준 2차 치료이며, 엑손 11, 13 및 14에서 돌연변이를 함유하는 종양에 대해 효과적이다. 그러나, 엑손 17 및 18에서의 2차 KIT 돌연변이는 수니티닙 치료에 내성이 있으며, 더욱이, 엑손 17 및 18에서 3차 내성 돌연변이를 함유하는 종양이 수니티닙 치료 몇 개월 후에 나타난다. 레고라페닙은 몇가지에 대해 활성이지만 모든 엑손 17 및 18 돌연변이(D816이 이중 하나임)에 대해 활성을 갖는 것은 아닌, 이마티닙, 수니티닙 내성 GIST의 3상 임상 시험에서 유망한 결과를 나타내었다. 따라서, 레고라페닙에 의해 다뤄지지 않은 엑손 17 돌연변이를 갖는 GIST 환자를 치료하는 치료제가 요구된다.
난치성 GIST 환경에서 단일 제제로서 본원에 기재된 화합물을 사용하는 것 외에도, 본원에 개시된 화합물과 이마티닙, 수니티닙 및/또는 레고라페닙의 조합의 사용은 엑손 17 돌연변이에 대한 내성의 출현을 방지할 수 있다.
PDGFRα에서 D842V 돌연변이를 갖는 GIST 환자의 하위집단이 있으며; GIST 환자의 이 하위집단은 이러한 돌연변이를 확인함으로써 계층화될 수 있다. 환자의 이러한 하위집단은 현재 이용가능한 모든 티로신 키나아제 억제제에 대해 난치성이다. 본원에 기재된 화합물은, PDGFRα D842V에 대한 그의 활성 때문에, 이들 환자를 치료하는데 유용할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 AML을 치료하는데 유용할 수 있다. AML 환자는 또한 KIT 돌연변이를 가지며, 이들 돌연변이의 대다수는 D816 위치에 있다.
또한, KIT에서의 돌연변이는 유잉 육종, DLBCL (미만성 거대 B 세포 림프종), 난소고환종, MDS (골수이형성 증후군), NKTCL (코 NK/T-세포 림프종), CMML (만성적 골수단구 백혈병), 및 뇌암과 연관되어 왔다.
본원에 개시된 화합물은 엑손 9, 엑손 11, 엑손 13, 엑손 14, 엑손 17 및/또는 엑손 18에서의 KIT 돌연변이와 관련된 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 이들은 또한 야생형 KIT와 관련된 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 병태를 치료하기 위해 단일 제제로서 사용될 수 있거나, 또는 이들은 비제한적으로, 이마티닙, 수니티닙 및 레고라페닙을 포함하는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 다른 제제는 WO 2014/039714 및 WO 2014/100620에 기재된 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 야생형 KIT에 대한 활성인 것은 말할 것도 없고, 엑손 17 (예를 들면, D816V, D816Y, D816F, D816K, D816H, D816A, D816G, D820A, D820E, D820G, N822K, N822H, Y823D, 및 A829P)에서의 하나 이상의 KIT 돌연변이에 대해 활성일 수 있다. 이들 화합물은 (a) KIT의 다른 활성화 돌연변이, 예컨대 엑손 9 및 11 돌연변이에 대해 활성이지만, (b) 엑손 17 돌연변이에 대해 활성이 아닌 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 그와 같은 제제는 이마티닙, 수니티닙, 및 레고라페닙을 포함한다. 따라서, 상기 화합물 및 상기 제제의 조합은 엑손 17 돌연변이 KIT를 억제할 뿐만 아니라 엑손 9/11 돌연변이 KIT를 억제할 것이다. 상기 화합물 및 제제는 공동 투여되거나, 또는 교대 요법으로 투여될 수 있다. 즉, 엑손 17 돌연변이 KIT 억제제가 일정 기간 동안 단독으로 투여될 수 있고; 그 다음 엑손 9/11 돌연변이 KIT 억제제가 이후 일정 기간 동안 단독으로 투여될 수 있다. 그리고 나서, 이러한 사이클은 반복될 수 있다. 그와 같은 요법은 엑손 17 돌연변이 KIT 억제제 및/또는 엑손 9/11 돌연변이 KIT 억제제에 대한 내성의 발달을 늦출 수 있을 것으로 여겨진다.
또한, 엑손 17 KIT 돌연변이에 대해 선택적일 수 있는 본원에 기재된 화합물은 2가지 조합으로 놓치는 돌연변이를 커버하는 제3 제제와 조합하여, 엑손 9/11 돌연변이에 대해 활성인 제제와 함께 투여될 수 있다. 3가지 제제의 조합은 광범위한 KIT 돌연변이뿐만 아니라 일부 경우 야생형 KIT를 억제할 수 있다. 상기 제제는 동시에 투여되거나, 또는 교대 요법으로 투여될 수 있다. 이들은 한 번에 하나로 투여되거나, 또는 2가지 제제가 일정 기간 동안 함께 투여될 수 있고; 그 후 제3 제제가 이후 기간 동안 단독으로 투여될 수 있다. 그와 같은 요법은 돌연변이 KIT 억제제에 대한 내성의 발달을 늦출 수 있을 것으로 여겨진다.
약제학적 조성물
본원에 개시된 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 상기 화합물을 약제학적 제형으로서 투여하는 것이 바람직하며, 여기서 본 발명의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 조합된다. 본원에 개시된 화합물은 인간 또는 수의학 의약 제제에서 사용하기 위한 임의의 편리한 방식으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 어떤 구현예에서, 상기 약제학적 제제 내에 포함되는 화합물은 그 자체로 활성일 수 있거나, 또는 전구약물, 예를 들면, 생리적 환경에서 활성 화합물로 전환될 수 있는 전구약물일 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은 합리적인 이점/위험 비율에 적합한, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한, 건전한 의학적 판단의 범위 내에 속하는, 화합물들, 물질, 조성물, 및/또는 복용 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
약제학적으로 허용가능한 담체의 예는 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스, 및 그것의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 목화씨유, 홍화유, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; (15) 알긴산; (16) 발열물질이 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충 용액; (21) 사이클로덱스트린, 예컨대 캡티솔®; 및 (22) 약제학적 제형에서 이용되는 다른 무독성의 양립가능한 물질.
약제학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 하기를 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 바이설페이트, 나트륨 메타바이설파이트, 아황산나트륨 등; (2) 오일용해성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산, 등.
고형 복용 형태 (예를 들면, 캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 하기 중 어느 것을 포함할 수 있다: (1) 충전제 또는 익스텐더, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 비닐피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; (3)휴맥턴트, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 어떤 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 가속제, 예컨대 사급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제.
액체 복용 형태는 약제학적으로 허용가능한 유화액, 마이크로유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 활성 성분 외에도, 상기 액체 복용 형태는 당해기술에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브 오일, 캐스터 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
상기 활성 화합물 이외에, 현탁액은, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 아연 옥사이드, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 활성 화합물 이외에, 부형제 예컨대 락토오스, 탈크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 관례적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
상기 제형은 단위 복용 형태로 편리하게 제시될 수 있고 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 복용 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 복용 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 야기하는 화합물의 양일 것이다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 복용 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 상기 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체와, 그리고 필요할 수 있는 임의의 보존제, 버퍼, 또는 추진제와 멸균된 조건 하에서 혼합될 수 있다.
본원에 개시된 화합물이 인간 및 동물에게 의약품으로서 투여되는 경우, 이들은 그 자체로 제공될 수 있거나 또는 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합되어 예를 들면, 0.1 내지 99.5% (더 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다.
상기 제형은 국소로, 경구로, 경피로, 직장으로, 질로, 비경구로, 비강내로, 폐내, 안구내로, 정맥내로, 근육내로, 동맥내로, 척추강내로, 관절내로, 진피내로, 복강내로, 피하로, 표피하로, 또는 흡입으로 투여될 수 있다.
투여량
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 없이, 특정한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 이용된 본원에 개시된 특정한 화합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용되는 특정한 화합물의 배출 속도, 치료의 지속시간, 다른 약물, 이용된 특정한 화합물과 조합하여 사용되는 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 치료될 환자의 이전 병력을 포함하는 다양한 인자, 및 의료 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 좌우될 것이다.
당해기술에 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 효과적인 양을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들면, 의사 또는 수의사는 상기 약제학적 조성물에서 이용되는 본 발명의 화합물의 용량을 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 수준보다 더 낮은 수준에서 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 서서히 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 낳는데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 그와 같은 효과적인 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 좌우될 것이다. 일반적으로, 환자를 위한 본 발명의 화합물의 정맥내, 뇌심실내 및 피하 용량은 1일당 kg 체중 당 약 0.0001 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 원한다면, 활성 화합물의 효과적인 1일 용량은 임의로, 단위 복용 형태로, 상기 일자 내내 적절한 간격으로 별도로 투여되는, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 하위-용량으로서 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 인간을 위한 용량은 1일 2회 투여되는 100-400 mg, 또는 200-300 mg; 또는 1일 1회 투여되는 400-700 mg, 또는 500-600 mg일 것이다.
실시예
하기 실시예는 예시를 위한 것이며 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니다.
하기 도식은 본 발명의 화합물을 제조하는 것과 관련된 일반적인 지침을 제공하는 것으로 여겨진다. 당해분야의 숙련가는 본 발명의 다양한 화합물을 제조하기 위해 상기 도식에 나타난 제조법이 유기 화학의 일반적인 지식을 이용하여 변형되거나 최적화될 수 있음을 이해할 것이다.
합성 프로토콜 1
Figure 112016044879317-pct00046
피롤로트리아지논은 팔라듐-매개된 커플링 반응, 예를 들면, 스즈키 (Suzuki), 스틸 (Stille), 네기시 (Negishi) 커플링을 통해, 붕소, 주석 또는 아연 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알킬 시약에 커플링되어(LG2는, 예를 들면, Cl, Br, 또는 I일 수 있음) 차후의 이탈 그룹 형성 (POCl3 또는 다른 유사한 시약을 통함) 후 형성된 새로운 탄소-탄소 결합을 갖는 중간체를 제공할 수 있다. 수득한 피롤로트리아진은 디옥산과 같은 극성 용매에서 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 트리에틸아민 (TEA)과 같은 염기를 이용하여 친핵성 방향족 치환 반응 조건하에 아민으로 치환되어 피페라진-치환된 피롤로트리아진을 제공할 수 있다. 하기에 나타난 바와 같이, 화합물 9, 10, 및 107을 합성 프로토콜 1을 이용하여 제조하였다.
실시예 1
(R)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4- (4-(5-(1-페닐에틸)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 및 (S)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(5-(1-페닐에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (화합물 9 및 10)의 합성
Figure 112016044879317-pct00047
단계 1: (1-페닐에틸)아연(II) 브로마이드의 합성:
Figure 112016044879317-pct00048
건조 THF (20 mL) 중의 아연 분말 (활성, 5.1 g, 80.0 mmol)의 현탁액 혼합물에, 질소 분위기 하에서 70℃에서 1,2-디브로모에탄 (0.28 mL, 5.7 mmol)을 적가한 다음, 클로로트리메틸실란 (1.2 mL, 10.6 mmol)을 부가하였다. 이후, (1-브로모에틸)벤젠 (3.7 g, 20 mmol)을 적가하였다. 수득된 현탁액을 70℃에서 1시간 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
단계 2: 5-(1-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘의 합성:
Figure 112016044879317-pct00049
THF (80 mL, 건조) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (4.1 g, 12.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (708 mg, 1.0 mmol)의 용액에, 질소 분위기 하에서 THF (20 mL, 1 M, 20 mmol) 중의 (1-페닐에틸)아연(II) 브로마이드의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 (용출물로서 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/5)로서 tert-부틸 4-(5-(1-페닐에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.0 g, 수율 23%) 및 황색 오일 (용출물로서 메탄올/디클로로메탄 = 1/20)로서 5-(1-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 (2.4 g, 75%)을 수득하였다. MS (ES+) C16H20N4 요구치: 268, 실측치; 269 [M + H ]+.
단계 3: (R)-5-(1-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 및 (S)-5-(1-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘의 키랄 분리:
Figure 112016044879317-pct00050
라세미체 화합물 5-(1-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 (900 mg)을 하기 조건 하에 키랄-HPLC에 의해 분리하였다:
키랄 칼럼: AD-3 (150 * 4.6 mm 3 um)
이동상 헥산 (0.1% DEA)/EtOH (0.1% DEA)
황색 오일로서 (R)-5-(1-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 (400 mg, 44%) 및 황색 오일로서 (S)-5-(1-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 (350 mg, 39%)을 수득하였다. 절대 입체화학을 무작위로 배정하였다. MS (ES+) C16H20N4 요구치: 268, 실측치; 269 [M + H ]+.
4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진의 합성
Figure 112016044879317-pct00051
단계 4: O-(디페닐포스포릴)하이드록실아민의 합성:
Figure 112016044879317-pct00052
물 (12 mL) 및 디옥산 (12 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (7.3 g, 106 mmol, 2.5 eq)의 용액에, 물 (12 mL) 중의 NaOH (4.07 g, 102 mmol, 2.4 eq)의 용액을 부가하고, 상기 혼합물을 얼음/염 수조에서 -5℃로 냉각하였다. 10℃ 아래로 미리 냉각된 디옥산 (12 mL) 중의 디페닐포스피닉 클로라이드 (10 g, 42 mmol, 1 eq)의 용액을 격렬한 교반 조건 하에 얼음/염 수조에서 상기 용액에 빠르게 부가하였다. 부가 완료 후, 상기 혼합물을 얼음/염 수조에서 5분간 더 교반한 다음, 빙수 (150 mL)로 희석하고 여과하였다. 상기 여과 케이크를 빙수로 세정하고, 동결건조하여 백색 고체로서 o-(디페닐포스포릴)하이드록실아민 (6.0 g, 수율 61%)을 수득하였다. MS (ES+) 요구치: 233, 실측치 234 [M+H]+; 순도: 75%.
단계 5: 1-아미노-4-브로모-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르의 합성:
Figure 112016044879317-pct00053
DMF (120 mL) 중의 4-브로모-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (3.5 g, 17.2 mmol, 1 eq)의 용액에, 0℃에서 NaH (0.82 g, 20.6 mmol, 1.2 eq)를 부가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, o-(디페닐포스핀일)-하이드록실아민 (6 g，25.8 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 더 교반한 다음, 20% NH4Cl 용액으로 중화하고, EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 4:1)에 의해 정제하여 연황색 고체로서 1-아미노-4-브로모-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (2.9 g, 수율 77%)를 수득하였다. MS (ES+) 요구치: 218, 220, 실측치 219, 221 [M+H]+; 순도: 97%.
단계 6: 6-브로모-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온의 합성:
Figure 112016044879317-pct00054
포름아미드 (12 mL) 중의 1-아미노-4-브로모-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 (2.9 g, 13.2 mmol)의 용액을 180℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석한 다음, 물 (100 mL * 2), 염수 (100 mL * 3)로 세정하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 수득한 고형물을 PE/EA (4:1, 50 mL)로 세정하여 황색 고체로서 6-브로모-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (1.4 g, 수율 50%)을 수득하였다. MS (ES+) 요구치: 213, 215, 실측치 214, 216 [M+H]+; 순도: 92%.
단계 7: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 피롤로[1,2-f][1,2,4] 트리아진-4(3H)-온의 합성:
Figure 112016044879317-pct00055
250 mL 플라스크 내의 6-브로모-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (2.15 g, 10 mmol)，1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (4.2 g, 20 mmol), Cs2CO3 (9.8 g, 30 mmol), PdCl2dppf (814 mg, 1 mmol), 물 (15 mL), 에탄올 (15 mL) 및 디옥산 (70 mL)의 혼합물을 10분 동안 N2로 탈기시킨 다음, N2 대기 하에서 밤새 120℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 RT로 냉각한 다음, 실리카겔 (~50 g)을 부가하였다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼에 넣고 DCM:MeOH (20:0 - 20:1)로 용출시켜 황색 고체로서 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (600 mg, 28% 수율)을 수득하였다. MS (ES+) 요구치: 215, 실측치 216.1 [M+H]+; 순도: 90%.
단계 8: 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진의 합성:
Figure 112016044879317-pct00056
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (600 mg, 2.8 mmol)을 환류 하에서 3시간 동안 인 옥시클로라이드 (20 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 RT로 냉각하고, 감압 하에서 농축하고 잔류물을 빙수 (100 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL * 4)으로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4에 의해 건조시키고, 여과하고, 농축하여 갈색 고체로서 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (600 mg, 92% 수율)을 수득하였다. MS (ES+) 요구치: 233, 235, 실측치 234, 236 [M+H]+; 순도:90%.
단계 9: (R)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(5-(1-페닐에틸) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진의 합성:
Figure 112016044879317-pct00057
디옥산 (10 mL) 중의 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (56 mg, 0.21 mmol), (R)-5-(1-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 (49 mg, 0.21 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (97 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. LCMS로 반응이 완료되었음을 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 분취-HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (45 mg, 46%)을 수득하였다. MS (ES+) C26H27N9 요구치: 465 실측치; 466 [M + H] +.
단계 10: (S)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4- (4-(5-(1-페닐에틸)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진의 합성:
Figure 112016044879317-pct00058
디옥산 (10 mL) 중의 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (56 mg, 0.21 mmol), (S)-5-(1-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 (49 mg, 0.21 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (97 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. LCMS로 반응이 완료되었음을 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 분취-HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (43 mg, 44%)을 수득하였다. MS (ES+) C26H27N9 요구치: 465 실측치; 466 [M + H] +.
실시예 2: (S)-1-(2-(4-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1-(4-플루오로페닐)에탄올 (화합물 107)의 합성
Figure 112016044879317-pct00059
단계 1: 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00060
CCl4 (100 mL) 중의 5-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤 (2.50 g, 30.0 mmol)의 용액에, N-클로로석신이미드 (32.00 g, 240 mmol)를 부가한 다음, 상기 혼합물을 72시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 상기 형성된 침전물을 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 메탄올 (100 mL)에 용해시킨 다음, 나트륨 메톡사이드 (9.80 g, 180 mmol)를 부가하였다. 수득한 현탁액을 가열 환류하고 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르에 현탁시켰다. 고형물을 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 DCM (100 mL) 및 2 M HCI (100 mL)에 용해시켰다. 상기 2상 용액을 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 오일을 EtOAc 및 헥산으로 용출하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물 (2.5 g, 52%)을 수득하였다. MS (ES+) C6H6ClNO2 요구치: 159, 실측치; 160 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-아미노-3-클로로-1H-피롤-2-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00061
DMF (250 mL) 중의 수소화나트륨 (60 퍼센트, 1.5 g, 37.5 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카복실레이트 (5.0 g, 31.3 mmol)를 부가하고, 상기 혼합물을 25분간 교반한 다음, O-(디페닐포스포릴)하이드록실아민 (10.0 g, 43.75 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하고 Na2SO3 수용액에 의해 켄칭하였다. 5분간 더 교반한 후, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 갈색 오일로서 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 (PE:EA = 4:1) 상에서 크로마토그래피 정제에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (5.00 g, 91%)을 수득하였다. MS (ES+) C6H7ClN2O2 요구치: 174, 176, 실측치; 175, 177 [M+H]+.
단계 3: 5-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온의 합성:
Figure 112016044879317-pct00062
메틸 1-아미노-3-클로로-1H-피롤-2-카복실레이트 (4.00 g, 23 mmol) 및 포름아미드 (15 mL)의 혼합물을 3시간 동안 180℃로 가열하였다. RT로 냉각한 후, 상기 침전된 고형물을 여과를 통해 수집하고 CH2CH2로 세정하여 황색 고체로서 표제 화합물 (2.50 g, 64%)을 수득하였다. MS (ES+) C6H4ClN3O 요구치: 169, 실측치; 170 [M+H]+.
단계 4: 6-브로모-5-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온의 합성:
Figure 112016044879317-pct00063
THF (100 mL) 및 MeOH (50 mL) 중의 5-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 （2.50 g, 14.7 mmol의 혼합물에, N-브로모석신이미드 (2.6 g, 14.7 mmol)을 부가하고, 상기 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물로 켄칭하고 EA로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (EA:MeOH = 10:1) 상에서 크로마토그래피 정제에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (2.00 g, 55%)을 수득하였다. MS (ES+) C6H3BrClN3O 요구치: 246.9, 실측치; 247.9 [M+H]+.
단계 5: 5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온의 합성:
Figure 112016044879317-pct00064
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (3 mL) 중의 6-브로모-5-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (2.00 g, 8.1 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (2.5 g, 12.1 mmol), K3PO4 (3.4 g, 16.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (589 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지한 다음 90℃로 15시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 칼럼 (실리카겔, EA:DCM:MeOH = 10:10:1)을 통과시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (600 mg, 30%)을 수득하였다. MS (ES+) C10H8ClN5O 요구치: 249, 251, 실측치; 250, 252 [M+H]+.
단계 6: 4,5-디클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진의 합성:
Figure 112016044879317-pct00065
POCl3 (4 mL) 중의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (600 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 THF (20 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL)의 혼합물로 세정하여 황색 고체로서 표제 화합물 (450 mg, 69%)을 수득하였다. MS (ES+) C10H8ClN5O 요구치: 267, 269, 실측치; 268, 270 [M + H]+.
단계 7: (S)-1-(2-(4-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1-(4-플루오로페닐)에탄올의 합성
Figure 112016044879317-pct00066
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 4,5-디클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (150 mg, 0.56 mmol) 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄올 (135 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에, DIPEA (361 mg, 2.8 mmol)를 부가하였다. RT에서 15시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하고 분취-HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (40.9 mg, 17%)을 수득하였다. MS (ES+) C26H25ClFN9O 요구치: 533, 실측치; 534 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ? ppm 8.41 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 3.95-3.89 (m, 7H), 3.71-3.68 (m, 4H), 1.82 (s, 3H).
합성 프로토콜 2
Figure 112016044879317-pct00067
피롤로트리아지논은 POCl3 또는 다른 유사한 시약을 이용한 처리를 통해 피롤로트리아진으로 전환될 수 있다. 상기 피롤로트리아진은 디옥산과 같은 극성 용매에서 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 트리에틸아민 (TEA)과 같은 아민 염기를 이용하여 친핵성 방향족 치환 반응 조건하에 아민으로 치환되어 피페라진-치환된 피롤로트리아진을 제공할 수 있다. 피롤로트리아지논은 팔라듐-매개된 커플링 반응, 예를 들면, 스즈키, 스틸, 네기시 커플링을 통해 붕소, 주석 또는 아연 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 또는 알킬 시약에 커플링되어 (LG2는, 예를 들면, Cl, Br, 또는 I일 수 있음), 생성물을 제공할 수 있다. 하기에 나타난 바와 같이, 화합물 123을 합성 프로토콜 2를 이용하여 제조하였다.
실시예 3: (S)-2-((4-(4-(4-(5-(2-플루오로페닐티오)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)모폴린 (화합물 123)의 합성
Figure 112016044879317-pct00068
단계 1: (S)-tert-부틸 2-((메틸설포닐옥시)메틸) 모폴린-4-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00069
10 mL의 디클로로메탄 중의 (S)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)모폴린-4-카복실레이트 (400 mg, 1.84 mmol)의 혼합물에, 트리에틸아민 (372 mg, 3.68 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (316 mg, 2.76 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였고, LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 반응 용액을 20 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3 (30 mL×3) 및 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 생성물 (430 mg, 79%)을 수득하였다. MS (ES+) C11H21NO6S 요구치: 295, 실측치; 296 [M + H]+.
단계 2: (S)-tert-부틸 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)모폴린-4-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00070
50 mL의 아세토니트릴 중의 (S)-tert-부틸 2-((메틸설포닐옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (430 mg, 1.46 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (283 mg, 1.46 mmol)의 혼합물에, 세륨 카보네이트 (1.43 g, 4.37 mmol)를 부가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에서 제거한 후, 잔류물을 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (50 mL×3) 및 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 생성물 (300 mg, 52%)을 수득하였다. MS (ES+) C19H32BN3O5 요구치: 393, 실측치; 394 [M + H]+.
단계 3: tert-부틸 4-(5-(2-플루오로페닐티오)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00071
디옥산 (100 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (5.0 g, 14.6 mmol), 2-플루오로벤젠티올 (9.3 g, 73 mmol), 1,10-펜안트롤린 (7.9 g, 43.8 mmol), 구리 아이오다이드 (13.9 g, 73 mmol) 및 세륨 카보네이트 (28.6 g, 87.6 mmol)의 혼합물을 3일 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) C19H23FN4O2S 요구치: 390, 실측치; 391 [M + H]+.
단계 4: 5-(2-플루오로페닐티오)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 HCl 염의 합성:
Figure 112016044879317-pct00072
디옥산 (150 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(2-플루오로페닐티오)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (5 g, 12.8 mmol)의 용액에, 디옥산 (4 M, ca. 30 mL) 중의 HCl을 부가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 고체로서 5-(2-플루오로페닐티오)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 HCl 염 (3.6 g, 88%)을 수득하였다. MS (ES+) C14H15FN4S 요구치: 290, 실측치; 291 [M + H]+.
단계 5: 6-브로모-4-(4-(5-(2-플루오로페닐티오)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진의 합성:
Figure 112016044879317-pct00073
디옥산 (5 mL) 중의 6-브로모-4-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (100 mg, 0.43 mmol), 5-(2-플루오로페닐티오)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 HCl 염 (126 mg, 0.43 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (280 mg, 2.15 mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (100 mg, 49%)을 수득하였다. MS (ES+) C20H17BrFN7S 요구치: 485, 487, 실측치; 486, 488 [M + H]+.
단계 6: (S)-tert-부틸 2-((4-(4-(4-(5-(2-플루오로페닐티오)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)모폴린-4-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00074
디옥산 (5 mL) 중의 6-브로모-4-(4-(5-(2-플루오로페닐티오)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (100 mg, 0.2 mmol), (S)-tert-부틸 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (80 mg, 0.2 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0.02 mmol), Brettphos (40 mg,0.04 mmol) 및 세륨 카보네이트 (260 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 탈기시킨 다음, 120℃로 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 15:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (40 mg, 30%)을 수득하였다. MS (ES+) C33H37FN10O3S 요구치: 672, 실측치; 617 [M-56+H]+.
단계 7: (S)-2-((4-(4-(4-(5-(2-플루오로페닐티오)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)모폴린의 합성:
Figure 112016044879317-pct00075
HCl/디옥산 (5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-((4-(4-(4-(5-(2-플루오로페닐티오)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (40 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 분취-HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (8.9 mg, 26%)을 수득하였다. MS (ES+) C28H29FN10OS 요구치: 572, 실측치; 573 [M + H]+.
합성 프로토콜 3
Figure 112016044879317-pct00076
피페라진 카보닐 유도체, 예를 들면, 카바모일 (A, X 및 Y는 각각 -CH-임)은 그리나드 브로마이드 (B, 고리 A는 아릴임)에 커플링되어, 보호된 2-치환된 카보닐 (C, X1은 CH2, S, NH, 또는 O임)을 제공할 수 있다. X1이 O인 경우, 즉, 카보닐을 형성하는 O인 경우, 상기 카보닐은 유기금속 시약 예컨대 그리나드, 리튬, 아연 시약 및 트리알킬알루미늄, 예를 들면, 트리메틸알루미늄과 추가로 반응할 수 있고, 이는 또한 피페라진 질소를 탈보호화하여 추가 치환된 화합물 (C')을 제공할 수 있다. (C)의 피페라진 고리로부터 보호 그룹 (P)의 제거는 메탄올 또는 디클로로메탄 (DCM)과 같은 극성 용매에서 디옥산 또는 트리플루오로아세트산 (TFA) 중의 4M 염산 (HCl)과 같은 강산을 이용하여 수행되어 아민 (D)을 제공할 수 있다. 피롤로트리아진 (E)은 디옥산과 같은 극성 용매에서 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 트리에틸아민 (TEA)과 같은 아민 염기를 이용하여 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에 아민 (C') 또는 (D)로 치환되어 피페라진-치환된 피롤로트리아진 (F) 또는 (F')를 제공할 수 있다. -C(=X1)- (여기서 X1은 CH2, S, NH, 또는 O임), 예를 들면, (F)의 카보닐의 환원은 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제를 이용하여 수행되어 -C-(XH)-, 예를 들면, 알코올 (G)를 제공할 수 있다. 대안적으로, X2의 알킬화는 알킬 할라이드 (대안적인 이탈 그룹)를 이용하여 수행되어 X3-함유 유사체 (G')를 제공할 수 있다. 거울상이성질체 농축된 생성물은 촉매적 비대칭 합성, 키랄 보조물 기반 합성 및 라세미체의 분해를 통해 수득될 수 있다. 하기에 나타난 바와 같이, 화합물 40 및 41을 합성 프로토콜 3을 이용하여 제조하였다.
실시예 4: 4-(4-(5-(1-(4-플루오로페닐)프로필)피리미딘-2-일)피페라진-1-일) -6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (화합물 40 및 41)의 합성
Figure 112016044879317-pct00077
단계 1: 에틸 2-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00078
디옥산 (80 mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (10.0 g, 53.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (23.4 mL, 134.25 mmol)의 용액에, 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트 (10 g, 53.7 mmoL)를 부가하고, 상기 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 반응을 농축하여 표제 화합물 (17 g, 조물질)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ES+) C16H24N4O4 요구치: 336, 실측치; 237, 281 [M -56+H]+.
단계 2: 2-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-카복실산의 합성:
Figure 112016044879317-pct00079
THF/MeOH/물 (300 mL) 중의 에틸 2-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-카복실레이트 (17 g, 조물질)의 용액에, 나트륨 하이드록사이드 (4.3 g, 107.5 mmol)를 부가하고, 상기 반응을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 1 M HCl을 이용하여 pH
Figure 112016044879317-pct00080
5-6으로 산성화하고 여과하였다. 상기 고체를 수집하고 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (16 g, 96%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ES+) C14H20N4O4 요구치: 308, 실측치; 253 [M -56+ H]+.
단계 3: tert-부틸 4-(5-(메톡시(메틸)카바모일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00081
디클로로메탄 (200 mL) 중의 2-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-카복실산 (13.8 g, 44.8 mmol), EDCI (12.8 g, 67.2 mmol) 및 HOBT (7.2 g, 53.7 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민 (25 mL, 179.2 mmol)을 부가하고, 상기 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 다음, N,O-디메틸하이드록실아민 (5 g, 53.7 mmol)을 부가하였다. 상기 반응을 3시간 더 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 세정하고, 유기층을 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (11.2 g, 67%)을 수득하였다. MS (ES+) C16H25N5O4 요구치: 351, 실측치; 296 [M -56+ H]+.
단계 4: tert-부틸 4-(5-(4-플루오로벤조일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00082
건조 THF (50 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(메톡시(메틸)카바모일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (7.8 g, 22.22 mmol)의 용액에, 질소 하에서 0℃에서 C6H5MgFBr (1 M in THF, 50 mL)을 부가하고, 상기 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 반응을 1 M HCl로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (7.2 g, 84%)을 수득하였다. MS (ES+) C20H23FN4O3 요구치: 386, 실측치; 331 [M- 56 + H]+.
단계 5: (4-플루오로페닐)(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메타논의 합성:
Figure 112016044879317-pct00083
디옥산 (50 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(4-플루오로벤조일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (8.2 g, 21.24 mmol)의 용액에, 디옥산 (4 M, 20 mL) 중의 HCl을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 혼합물을 농축하여 연황색 고체로서 표제 화합물 (5.5 g, 90%)을 수득하였다. MS (ES+) C15H15FN4O 요구치: 286, 실측치; 287 [M + H]+.
단계 6: 1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)프로판-1-올의 합성:
Figure 112016044879317-pct00084
건조 THF (150 mL) 중의 (4-플루오로페닐)(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메타논 (4.0 g, 21.84 mmol)의 용액에, 질소 하에서 0℃에서 EtMgBr (1 M in THF, 150 mL)을 부가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (200 * 3 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 = 10:1을 이용한 콤비-플래시에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (440 mg, 10%)을 수득하였다. MS (ES+) C17H21FN4O 요구치: 316, 실측치; 317 [M + H]+.
단계 7: (E)-5-(1-(4-플루오로페닐)프로프-1-에닐)-2-(피페라진-1-일)피리미딘의 합성:
Figure 112016044879317-pct00085
디옥산 (10 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)프로판-1-올 (200 mg, 0.6 mmol)의 용액에, 디옥산 (4 M, 10 mL) 중의 HCl을 부가하고, 상기 반응을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 상기 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 혼합물을 오일로 농축하고, 이를 디클로로메탄:메탄올 = 20:1을 이용한 콤비플래시에 의해 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물 (185 mg, 98%)을 수득하였다. MS (ES+) C17H19FN4 요구치: 298, 실측치; 299 [M + H]+.
단계 8: 5-(1-(4-플루오로페닐)프로필)-2-(피페라진-1-일)피리미딘의 합성
Figure 112016044879317-pct00086
메탄올 (10 mL) 중의 (E)-5-(1-(4-플루오로페닐)프로프-1-에닐)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 (170 mg, 0.57 mmol)의 용액에, Pd/C (30 mg)를 부가하였다. 상기 혼합물을 1 atm 수소 (밸룬)에 노출시키고 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과물을 오일로 농축하고, 이를 디클로로메탄:메탄올 = 50:1을 이용한 콤비플래시에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (라세미체, 90 mg, 53%)을 수득하였다.
단계 9: (R)-5-(1-(4-플루오로페닐)프로필)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 및 (S)-5-(1-(4-플루오로페닐)프로필)-2-(피페라진-1-일)피리미딘의 키랄 분리:
Figure 112016044879317-pct00087
상기 라세미체 화합물 (90 mg)을 키랄-HPLC에 의해 분리하여 거울상이성질체 (35 mg)를 수득하였다. MS (ES+) C17H21FN4 요구치: 300, 실측치; 301 [M + H]+. 절대 입체화학을 무작위로 배정하였다.
키랄 분리 조건: 키랄 칼럼: OJ-H (250*4.6mm 5um)
이동상: n-헥산(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=95:5
단계 10a: (R)-4-(4-(5-(1-(4-플루오로페닐)프로필)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진의 합성:
Figure 112016044879317-pct00088
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 (R)-5-(1-(4-플루오로페닐)프로필)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 36 mg, 0.12 mmol), 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (31 mg, 0.132 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (47 mg, 0.36 mmol)의 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (21.1 mg, 35%)을 수득하였다. MS (ES+) C26H26FN9O 요구치: 497, 실측치; 498 [M + H]+.
단계 10b: (S)-4-(4-(5-(1-(4-플루오로페닐)프로필)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진의 합성:
Figure 112016044879317-pct00089
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 (S)-5-(1-(4-플루오로페닐)프로필)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 35 mg, 0.12 mmol), 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (30 mg, 0.132 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (47 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC에 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (24.4 mg, 35 %)을 수득하였다. MS (ES+) C26H26FN9O 요구치: 497, 실측치; 498 [M + H]+.
합성 프로토콜 4
Figure 112016044879317-pct00090
상기 나타낸 피페라진은 합성 프로토콜 3에서 나타낸 유사한 합성 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 피롤로트리아진은 디옥산과 같은 극성 용매에서 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 트리에틸아민 (TEA)과 같은 아민 염기를 이용하여 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에 피페라진의 아민으로 치환되어 피페라진-치환된 피롤로트리아진을 제공할 수 있다. 키랄 tert-부탄설핀아미드과 피페라진-치환된 피롤로트리아진의 케톤의 직접적인 축합은 키랄 N-설피닐 이민을 제공할 수 있다. 친핵체, 예컨대 유기금속 시약, 예를 들면, 알킬 그리나드, 또는, 예를 들면, 에놀레이트의 상기 N-설피닐 이민에의 1,2-부가 후, 예를 들면, 산성 조건 하에 상기 N-설피닐 그룹의 절단은, 키랄성 농축된 아민을 제공할 수 있다. 키랄성 순수한 아민은 키랄 크로마토그래피, 예를 들면, SFC 또는 HPLC에 의해 수득될 수 있다. 합성 프로토콜 4에 의해 제조된 화합물을 하기 분리 조건을 이용하여 키랄 SFC에 의해 분리하였다:
칼럼: ChiralPak AS-H 20 x 250 mm
이동상: CO2에 0.25% DEA를 함유하는 45% 에탄올
유속: 70 ml/분
샘플: 93.7 mg 라세미 혼합물이 150 uL 디에틸아민을 함유하는 메탄올/에탄올 = 1/1로 이루어진 15 ml 용매에 용해되었음
주사: 런(run) 당 2 mL
검출: 254 nm
하기에 나타난 바와 같이, 화합물 12, 13, 36, 43 및 44를 합성 프로토콜 4를 이용하여 제조하였다.
실시예 5: (S)-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)(페닐)메탄아민 및 (R)-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)(페닐)메탄아민 (화합물 12 및 13)의 합성
Figure 112016044879317-pct00091
단계 1: (2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)(페닐)메탄이민의 합성:
Figure 112016044879317-pct00092
(S,Z)-2-메틸-N-((2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)(페닐)메틸렌)프로판-2-설핀아미드 (490 mg, 0.862 mmol)을 실온에서 1시간 동안 1,4-디옥산 (2 mL)/MeOH (2 mL) 중의 4 M HCl에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc에서 분쇄하여 연황색 고체 (88 중량%)로서 (2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)(페닐)메탄이민, HCl (490 mg, 0.861 mmol, 100 % 수율)을 수득하였다.
MS (ES+) C25H24N10 요구치: 464, 실측치; 465 [M + H]+.
단계 2: rac-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)(페닐)메탄아민의 합성:
Figure 112016044879317-pct00093
(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)(페닐)메탄이민, HCl (410 mg, 0.818 mmol)을 MeOH (8 mL)에 현탁시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (40 mg, 1.057 mmol)를 한번에 부가하여, 발열을 생성하고 청징한 용액을 형성시켰다. 추가의 나트륨 보로하이드라이드 (40 mg, 1.057 mmol)를 한 번에 부가하여, 발열을 생성하고 현탁액을 형성시켰다. MeOH를 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc-NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 재차 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOH로부터 재결정화하여 황백색 고체로서 (2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)(페닐)메탄아민 (182 mg, 0.390 mmol, 47.7 % 수율)을 수득하였다.
MS (ES+) C25H26N10 요구치: 466, 실측치; 467 [M + H]+.
단계 3: 거울상이성질체의 분리
Figure 112016044879317-pct00094
라세미 (2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)(페닐)메탄아민 (185 mg, 0.397 mmol)의 거울상이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하여 (S)-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)(페닐)메탄아민 (74 mg, 0.159 mmol, 80.0 % 수율) 및 (R)-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)(페닐)메탄아민 (94 mg, 0.201 mmol, 100 % 수율)을 수득하였다. 절대 입체화학을 무작위로 배정하였다.
MS (ES+) C25H26N10 요구치: 466, 실측치; 467 [M + H]+.
실시예 6: (S)-N,N-디메틸-1-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1-페닐메탄아민 (화합물 36)의 합성:
Figure 112016044879317-pct00095
(S)-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)(페닐)메탄아민 (72 mg, 0.154 mmol) 및 포름알데하이드 (125 mg, 1.543 mmol)을 MeCN (1.5 mL)에 용해시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (25 mg, 0.398 mmol)를 부가한 다음, 아세트산 (0.02 mL, 0.349 mmol) 및 수득한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3을 부가하고 생성물을 DCM (x2)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. MPLC (0-10% MeOH-DCM), 그 다음 MPLC (0-10% MeOH-EtOAc), 그 다음 MPLC (0-8% MeOH-EtOAc)에 의한 잔류물의 정제를 통해 (S)-N,N-디메틸-1-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1-페닐메탄아민 (15 mg, 0.030 mmol, 19.65 % 수율)을 수득하였다.
MS (ES+) C27H30N10 요구치: 494, 실측치; 495 [M + H]+.
실시예 7: (R)-1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄아민 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄아민 (화합물 43 및 44)의 합성
Figure 112016044879317-pct00096
단계 1: (4-플루오로페닐)(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메타논의 합성:
Figure 112016044879317-pct00097
4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (180 mg, 0.770 mmol), (4-플루오로페닐)(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메타논, HCl (265 mg, 0.821 mmol) 및 DIPEA (0.40 mL, 2.290 mmol)을 실온에서 18시간 동안 1,4-디옥산 (4 mL)에서 교반하였다. 포화된 염화암모늄을 부가하고 생성물을 DCM (x2)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, DCM으로 용출하는 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. MPLC (25-100% EtOAc-DCM)에 의한 잔류물의 정제를 통해 황백색 고체로서 (4-플루오로페닐)(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메타논 (160 mg, 0.331 mmol, 43 % 수율)을 수득하였다. MS (ES+) C25H22FN9O 요구치: 483, 실측치; 484 [M + H]+.
단계 2: (S,Z)-N-((4-플루오로페닐)(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성:
Figure 112016044879317-pct00098
(S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (110 mg, 0.908 mmol), (4-플루오로페닐)(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메타논 (158 mg, 0.327 mmol) 및 에틸 오르토티타네이트 (0.15 mL, 0.715 mmol)를 70℃에서 18시간 동안 THF (3.2 mL)에서 교반하였다. 실온을 달성하고, 물을 부가하고, 생성물을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 셀라이트에 로딩하면서 진공에서 농축하였다. MPLC (0-10% MeOH-EtOAc)에 의한 잔류물의 정제를 통해 오렌지색 고체로서 (S,Z)-N-((4-플루오로페닐)(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (192 mg, 0.327 mmol, 100 % 수율)를 수득하였다. MS (ES+) C29H31FN10OS 요구치: 586, 실측치; 587 [M + H]+.
단계 3: (S)-N-(1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성:
Figure 112016044879317-pct00099
(S,Z)-N-((4-플루오로페닐)(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (190 mg, 0.324 mmol)을 THF (3 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중의 3 M 용액, 0.50 mL, 1.500 mmol)를 부가하고, 수득한 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 추가의 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중의 3 M 용액, 0.10 mL, 0.300 mmol)를 부가하고 0℃에서 20분간 교반하였다. 포화된 염화암모늄을 부가하고, 생성물을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 셀라이트에 로딩하면서 진공에서 농축하였다. MPLC (0-10% MeOH-EtOAc)에 의한 잔류물의 정제를 통해 황색 고체로서 (S)-N-(1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (120 mg, 0.199 mmol, 61.5 % 수율)를 수득하였다 (부분입체이성질체의 혼합물). MS (ES+) C30H35FN10OS 요구치: 602, 실측치; 603 [M + H]+.
단계 4: 1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄아민의 합성:
Figure 112016044879317-pct00100
(S)-N-(1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (120 mg, 0.199 mmol)을 실온에서 1시간 동안 1,4-디옥산 (1.5 mL)/MeOH (1.5 mL) 중의 4 M HCl에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에서 분쇄하여 연황색 고체로서 1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄아민, HCl (110 mg, 0.206 mmol, 103 % 수율)을 수득하였다. MS (ES+) C26H27FN10 요구치: 498, 실측치; 482 [M-17 + H]+, 499 [M + H]+.
단계 5: (R)-1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄아민 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄아민의 키랄 분리:
Figure 112016044879317-pct00101
라세미 1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄아민 (94 mg, 0.189 mmol)의 거울상이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하여 (R)-1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄아민 (34.4 mg, 0.069 mmol, 73.2 % 수율) 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄아민 (32.1 mg, 0.064 mmol, 68.3 % 수율)을 수득하였다. 절대 입체화학을 무작위로 배정하였다. MS (ES+) C26H27FN10 요구치: 498, 실측치; 499 [M + H]+.
공통의 중간체의 제조
5-(2-페닐프로판-2-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘의 합성:
Figure 112016044879317-pct00102
밀봉된 튜브에서, 건조 톨루엔 (10 mL) 중의 tert-부틸 4- (5-벤조일피리미딘-2-일) 피페라진-1-카복실레이트 (500 mg, 1.36 mmol) 및 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2 M, 2.7 mL)의 혼합물을 100 0℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 빙수로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 5-(2-페닐프로판-2-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 (40 mg, 7%) 을 수득하였다. MS (ES+) C17H22N4 요구치: 282, 실측치; 283 [M + H]+.
tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044879317-pct00103
1,4-디옥산 (500 mL) 중의 5-브로모-2-클로로피리미딘 (50.0 g, 258 mmol) 및 1-tert-부톡시카보닐피페라진 (72.2 g, 387 mmol)의 용액에, 칼륨 카보네이트 (67.8 g, 491 mmol)를 부가하고, 상기 혼합물을 환류 하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 RT로 냉각하고, 물 (500 mL)로 켄칭하고 디에틸 에테르 (1000 mL* 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 8:1-4:1)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (70.5 g, 80%)을 수득하였다. MS (ES+) C13H19BrN4O2 요구치: 342, 실측치; 243 [M + H - 100]+.
tert-부틸 4-(5-아세틸피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016044879317-pct00104
디옥산 (100 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (5.0 g, 14.6 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (240 mg, 1.46 mmol), 트리페닐포스핀 (376 mg, 2.92 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (5.3 mL, 16.1 mL)의 혼합물을 질소로 3회 탈기시키고, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응을 RT로 냉각하고 THF (100 mL)로 희석한 다음, 2 N HCl (100 mL)을 부가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였고, LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물 (3 × 100 mL)로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.0 g, 67%)을 수득하였다. MS (ES+) C15H22N4O3 요구치: 306, 실측치; 251 [M - 56 + H]+.
1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에타논의 합성
Figure 112016044879317-pct00105
디클로로메탄 (30 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-아세틸피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (3 g, 9.8 mmol)의 용액에, 트리플루오로에틸 아세테이트 (15 mL)을 부가하고, 상기 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 나트륨 카보네이트 용액으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 연황색 고체로서 표제 화합물 (2 g, 100%)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ES+) C10H14N4O 요구치: 206, 실측치; 207 [M + H]+.
1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄올의 합성
Figure 112016044879317-pct00106
건조 THF (100 mL) 중의 1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에타논 (1.8 g, 8.73 mmol)의 용액에, N2 하에서 0℃에서 (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (1 M in THF, 87.3 mL)를 부가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 디클로로메탄 (300 mL)으로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 콤비-플래시 (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (1.02 g, 38%)을 수득하였다.
1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄올의 키랄 분리:
Figure 112016044879317-pct00107
라세미체 화합물 (1.02 g)을 키랄 HPLC에 의해 정제하여 거울상이성질체 1 (E1, 320 mg) 및 거울상이성질체 2 (E2, 220 mg)를 수득하였다. MS (ES+) C16H19FN4O 요구치: 302, 실측치; 303 [M + H]+. 절대 배열을 무작위로 배정하였다.
키랄 분리 조건: 키랄 칼럼: OZ-H (4.6*250mm, 5um); 이동상: 보조용매 EtOH(0.1% DEA)
(S)-2-(4-플루오로페닐)-2-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄올 및 (R)-2-(4-플루오로페닐)-2-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄올의 합성:
Figure 112016044879317-pct00108
단계 1: 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드의 합성:
Figure 112016044879317-pct00109
디클로로메탄 (2 L) 중의 4-플루오로벤조산 (200 g, 1.43 mol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (207 g, 2.14 mol) 및 EDCI (407 g, 2.14 mol)의 용액에, 0℃에서 디이소프로필에틸아민 (553 g, 4.28 mol)을 부가하고, 상기 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 그리고 나서, 상기 반응 혼합물을 수성 HCl (1 N, 1 L*4), 물 (1 L) 및 염수 (1 L)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하여 표제 화합물 (150 g, 수율 57%)을 수득하였다. MS (ES+) C9H10FNO2 요구치: 183, 실측치 184 [M+H]+; 순도: 90% (UV254).
단계 2: tert-부틸 4-(5-(4-플루오로벤조일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00110
무수 THF (700 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (50 g, 146.2 mmol)의 용액에, 질소 하에서 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 70 mL, 175 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 무수 THF (100 mL) 중의 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (30 g, 163.9 mmol)의 용액을 부가하였다. -78℃에서 2시간 더 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl (250 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (200 mL*3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하였다. 잔류물을 프로판-2-올 (150 mL)로 희석하고 RT에서 30분 동안 교반하였다. 상기 고형물을 여과를 통해 수집하고, 프로판-2-올 (100 mL) 및 석유 에테르 (300 mL)로 세정하고, 진공하에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물 (26 g, 수율 46%)을 수득하였다. MS (ES+) C20H23FN4O3 요구치: 386, 실측치 331 [M-56+H]+; 순도: 100% (UV214).
단계 3: tert-부틸 4-(5-(1-(4-플루오로페닐)비닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00111
-78℃에서 THF (40 mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (6.0 g, 16.84 mmol)의 용액에, n-BuLi (2.4 M, 7.2 mL, 17.19 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, tert-부틸 4-(5-(4-플루오로벤조일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.3 g, 3.37 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 반응을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EA (2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 H2O (3x30 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (1.2 g, 93%)을 수득하였다. MS (ES+) C21H25FN4O2 요구치: 384, 실측치; 329 [M-56+1]+.
단계 4: tert-부틸 4-(5-(1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00112
Tert-부틸 4-(5-(1-(4-플루오로페닐)비닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.2 g, 3.12 mmol)를 THF (30 mL)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각한 후, BH3.THF (6.24 mL, 6.24 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 THF (10%, 8 mL) 중의 H2O, 30 mL H2O 중의 NaOH (1.25 g)의 용액 및 H2O2 (35%, 18 g)를 순차적으로 부가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고 EA (3?50 mL)로 추출하였다. 유기상을 수성 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM:CH3OH = 30:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.3 g, 24%)을 수득하였다. MS (ES+) C21H27FN4O3 요구치: 402, 실측치; 403 [M+H]+.
단계 5: 2-(4-플루오로페닐)-2-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄올의 합성:
Figure 112016044879317-pct00113
디옥산 (5 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (450 mg, 1.08 mmol)의 용액에, HCl/디옥산 (5 mL)을 부가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 용액을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM:CH3OH = 10:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (0.2 g, 53%)을 수득하였다. MS (ES+) C16H19FN4O 요구치: 302, 실측치; 303 [M+H]+.
상기 샘플 (200 mg, 0.66 mmol)을 키랄-HPLC에 의해 분리하여 추정된 (S)-2-(4-플루오로페닐)-2-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄올 (첫 번째 피크, 50 mg, 25%) 및 추정된 (R)-2-페닐-2-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄올 (두 번째 피크, 50 mg, 25%)를 수득하였다.
tert-부틸 4-(5-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00114
피리딘 (15 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (684 mg, 2.0 mmol), 4-플루오로페놀 (1.1 g, 5.0 mmol), 구리 (650 mg, 10.0 mmol) 및 Cs2CO3 (6.5 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 RT로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 여과하였다. 상기 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 (200 mg, 27%)을 수득하였다. MS (ES+) C19H23FN4O3 요구치: 374, 실측치; 319 [M-56+1]+.
5-(4-플루오로페닐설포닐)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 HCl 염의 합성:
Figure 112016044879317-pct00115
단계 1: tert-부틸 4-(5-(4-플루오로페닐티오)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00116
디옥산 (50 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (1 g, 2.924 mmol), 4-플루오로벤젠티올 (561 mg, 4.386 mmol), Pd2(dba)3 (267 mg, 0.292 mmol), 잔트포스 (169 mg, 0.292 mmol) 및 DIPEA (754 mg, 5.848 mmol)의 교반된 용액을 질소로 3회 탈기시킨 다음, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 0-20% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. (500 mg, 수율 44%, 순도: 99%). MS (ES+) C19H23FN4O2S 요구치: 390, 실측치 391 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-(5-(4-플루오로페닐설포닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00117
DCM (20 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(4-플루오로페닐티오)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (700 mg, 1.799 mmol) 및 mCPBA (619 mg, 3.599 mmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 칼륨 카보네이트 용액, 물 및 염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 0-20 % EtOAc/PE)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. (600 mg, 수율 83%, 순도: 100%). MS (ES+) C19H23FN4O4S 요구치: 422, 실측치 423 [M+H]+.
단계 3: 5-(4-플루오로페닐설포닐)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 HCl 염의 합성:
Figure 112016044879317-pct00118
디옥산 중의 tert-부틸 4-(5-(4-플루오로페닐설포닐)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (100 mg, 0.237 mmol)의 용액에, 4 M HCl/디옥산 (6 mL)을 부가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하고 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) C14H15FN4O2S 요구치: 322, 실측치 323 [M+H]+.
(R)-2-(4-플루오로페닐)-2-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)프로판-1-올 및 (S)-2-(4-플루오로페닐)-2-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)프로판-1-올의 합성:
Figure 112016044879317-pct00119
단계 1: tert-부틸 4-(5-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00120
-78℃에서 THF (60 mL) 중의 디사이클로헥실아민 (3.43 g, 18.94 mmol)의 용액에, n-BuLi (2.5 M, 7.9 mL, 18.94 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반한 다음, 톨루엔 (60 mL) 중의 메틸 2-(4-플루오로페닐)아세테이트 (2.69 g, 16.02 mmol)를 부가하였다. RT에서 10분간 더 교반한 후, tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (5.0 g, 14.57 mmol), Pd2(dba)3 (667 mg, 0.728 mmol) 및 P(t-Bu)3 (10%, 1.47 g, 0.728 mmol)을 순차적으로 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 물 (150 mL)로 켄칭하고 EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 칼럼 (실리카겔, PE:EA = 6:1)을 통과시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물 (0.5 g, 8%)을 수득하였다. MS (ES+) C22H27FN4O4 요구치: 430, 실측치; 431 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-(5-(2-(4-플루오로페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00121
-78℃에서 THF (20 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.0 g, 2.33 mmol)의 혼합물에, LDA (2 M, 2.33 mL, 4.65 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, CH3I (0.66 g, 4.65 mmol)를 부가하였다. RT에서 1시간 더 교반한 후, 상기 반응을 물로 켄칭하고 EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 칼럼 (실리카겔, PE:EA = 6:1)을 통과시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (0.8 g, 77%)을 수득하였다. MS (ES+) C23H29FN4O4 요구치: 444, 실측치; 445 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 4-(5-(2-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00122
THF (10 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(2-(4-플루오로페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (0.4 g, 0.9 mmol)의 혼합물에, LiBH4 (40 mg, 1.8 mmol)를 부가하였다. RT에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭하고 EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 칼럼 (실리카겔, PE :EA = 1:1)을 통과시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (225 mg, 60%)을 수득하였다. MS (ES+) C22H29FN4O3 요구치: 416, 실측치; 417 [M+H]+.
단계 4: (R)-2-(4-플루오로페닐)-2-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)프로판-1-올의 합성:
Figure 112016044879317-pct00123
DCM (20 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(2-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (450 mg, 1.08 mmol)의 혼합물에, 4 M HCl/1,4-디옥산 (3 mL)을 부가하였다. RT에서 15시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 수성 NaHCO3 (20 mL)에 의해 희석하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 키랄 분취-HPLC에 의해 분리하여 백색 고체로서 (R)-2-(4-플루오로페닐)-2-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)프로판-1-올 (100 mg, 29%)을 수득하였다. MS (ES+) C17H21FN4O 요구치: 316, 실측치; 317 [M+H]+. 키랄 HPLC, 칼럼: IC 4.6*150mm 5um, 보조용매: EtOH:헥산 = 1:1 (0.1%DEA), RT = 4.22분.
백색 고체로서 (S)-2-(4-플루오로페닐)-2-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)프로판-1-올 (100 mg, 29%). MS (ES+) C17H21FN4O 요구치: 316, 실측치; 317 [M+H]+. 키랄 HPLC, 칼럼: IC 4.6*150mm 5um, 보조용매: EtOH:헥산 = 1:1(0.1%DEA), RT = 5.43분.
5-(3-(4-플루오로페닐)옥세탄-3-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘의 합성
Figure 112016044879317-pct00124
단계 1: tert-부틸 4-(5-(2-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00125
THF (20 mL, 건조) 중의 tert-부틸 4-(5-(1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-2-옥소에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (650 mg, 1.5 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고 N2로 보호하였다. THF 중의 n-BuLi (1.5 M, 3 mL, ~4.5 mmol)의 또 다른 용액을 상기 냉각된 용액에 5분 동안 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -78℃ 하에서 한 번에 파라포름알데하이드 (405 mg, 15.0 mmol)를 부가하였다. 이 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 상기 반응을 포화된 수성 NH4Cl (50 mL) 및 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL*4)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 PE:EA (4:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 황색의 짙은 오일로서 표제 화합물 (300 mg, 44% 수율)을 수득하였다. MS (ES+) C23H29FN4O5 요구치: 460, 실측치 461 [M+H]+; 순도: 93% (UV214).
단계 2: tert-부틸 4-(5-(2-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드록시프로판-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00126
20 mL의 THF 중의 4-(5-(2-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (700 mg, 1.5 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각한 다음, LiBH4 (180 mg, 7.5 mmol)를 서서히 부가하였다. 이 혼합물을 RT로 가온하고 및 밤새 교반하였다. 상기 반응을 MeOH (3 mL)로 켄칭한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM:MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 황색 포말로서 원하는 생성물 (300 mg, 수율 47%)을 수득하였다. MS (ES+) C22H29FN4O4 요구치: 432, 실측치 433 [M+H]+; 순도: 67% (UV254).
단계 3: tert-부틸 4-(5-(3-(4-플루오로페닐)옥세탄-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00127
THF (50 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(2-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드록시프로판-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (650 mg, 1.5 mmol), 트리페닐포스핀 (470 mg, 1.8 mmol), 디이소프로필 아조디카복실레이트 (360 mg, 1.8 mmol) 및 지람(ziram) (500 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 40℃에서 밤새 가열하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (50 mL*2) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물 (35 mg, 수율 6%)을 수득하였다. MS (ES+) C22H27FN4O3 요구치: 414, 실측치 359 [M +H- 56]+; 순도: 93% (UV214).
단계 4: 5-(3-(4-플루오로페닐)옥세탄-3-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘의 합성:
Figure 112016044879317-pct00128
DCM (1 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(3-(4-플루오로페닐)옥세탄-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (22 mg, 0.05 mmol)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 TFA (0.5 mL)로 처리한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔류물 (30 mg, 조, 황색 고체, 100% 수율)을 추가 정제없이 다음 단계로 직접 사용하였다. MS (ES+) C17H19FN4O 요구치: 314, 실측치 315 [M+H]+; 순도: 87% (UV254).
(S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄올 및 (R)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄올의 합성:
Figure 112016044879317-pct00129
단계 1: 벤질 4-(5-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-하이드록시에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00130
무수 THF (30 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘 (1.3 g, 7.50 mmol)의 용액에, -78℃에서 n-BuLi (2.76 mL, 6.62 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 벤질 4-(5-아세틸피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.5 g, 4.41 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 가온하고 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 용액을 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.4 g, 20%)을 수득하였다. MS (ES+) C23H24FN5O3 요구치: 437, 실측치; 438 [M + H]+.
단계 2: (S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄올 및 (R)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄올의 합성:
Figure 112016044879317-pct00131
i-PrOH 중의 벤질 4-(5-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-하이드록시에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (420.0 mg, 0.96 mmol) 및 Pd/C (200.0 mg)의 현탁액을 1 atm H2 대기 (H2 밸룬)에 노출시키고 RT에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM:CH3OH = 10:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (153 mg, 53%)을 수득하였다. MS (ES+) C15H18FN5O 요구치: 303, 실측치; 304 [M+H]+.
상기 라세미체 화합물 (290 mg, 0.96 mmol)을 키랄-HPLC에 의해 분리하여 (S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄올 (피크 1, 80 mg, 28%) 및 (R)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄올 (피크 2, 80 mg, 28%)을 수득하였다.
(S)-tert -부틸 4-(5-(1-(4-플루오로페닐)비닐)피리미딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00132
2-(1-(4-플루오로페닐)비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (138 mg, 0.556 mmol), (S)-tert -부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트 (103 mg, 0.276 mmol), 2 M 나트륨 카보네이트 (0.35 mL, 0.700 mmol), 및 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (17.3 mg, 0.021 mmol)을 2-5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL)에 용해시켰다. 상기 반응을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온을 달성하고, 상기 반응 혼합물을 MeOH로 용출하는 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 셀라이트에 로딩하면서 상기 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MPLC (0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 오렌지색 검으로서 (S)-tert -부틸 4-(5-(1-(4-플루오로페닐)비닐)피리미딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트 (107 mg, 0.258 mmol, 94 % 수율)를 수득하였다.
MS (ES+) C22H27FN4O3 요구치: 414, 실측치; 415 [M + H]+.
(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄아민의 합성:
Figure 112016044879317-pct00133
단계 1: (R,Z)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-설핀아미드의 합성:
Figure 112016044879317-pct00134
(R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (0.64 g, 5.28 mmol), 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에타논 (0.53 g, 2.76 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 (1.5 mL, 5.12 mmol)을 70℃에서 18시간 동안 THF (13 mL)에서 교반하였다. 실온을 달성하고, 포화된 NaCl 및 EtOAc를 부가하고, 수득한 2상 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하여 티타늄 잔류물을 제거하고, 유기 상을 분리하였다. 수성상을 재차 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카에 로딩하면서 진공에서 농축하였다. MPLC (0-20% EtOAc-헥산)에 의한 잔류물의 정제를 통해 황색 오일로서 (R,Z)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-설핀아미드 (0.23 g, 0.779 mmol, 28.2 % 수율)를 수득하였다.
단계 2: tert -부틸 4-(5-((S)-1-(((R)-tert - 부틸설피닐)아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성:
Figure 112016044879317-pct00135
tert -부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (0.242 g, 0.705 mmol)를 THF (3.5 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 헥산 중의 2.5 M nBuLi의 용액 (0.31 mL, 0.775 mmol)을 주사기로부터 빠른 속도로 적가하였다. 수득한 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. THF (0.5 mL) 중의 (R,Z)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-설핀아미드 (0.225 g, 0.762 mmol)의 용액을 주사기로부터 빠른 속도로 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 45분 후, 포화된 NH4Cl을 부가하고 생성물을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. MPLC (0-80% EtOAc-헥산)에 의한 잔류물의 정제를 통하여 연황색 검으로서 tert -부틸 4-(5-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (304 mg, 0.543 mmol, 77 % 수율)를 수득하였다. 절대 입체화학을 무작위로 배정하였다.
MS (ES+) C25H33F4N5O3S 요구치: 559, 실측치; 560 [M + H]+.
단계 3: (S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄아민의 합성:
Figure 112016044879317-pct00136
tert -부틸 4-(5-((S)-1-(((R)-tert -부틸설피닐)아미노)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (302 mg, 0.540 mmol)를 실온에서 1시간 동안 1,4-디옥산 (3 mL)/MeOH (3 mL) 중의 4 M HCl에서 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 포화된 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 재차 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 ~88% e.e를 갖는 (S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄아민 (190 mg, 0.535 mmol, 99 % 수율)을 수득하였다. 키랄 SFC에 의한 추가 정제를 통해 ~99% e.e를 갖는 (S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄아민 (123.7 mg, 0.348 mmol, 71.2 % 수율)을 수득하였다.
MS (ES+) C16H17F4N5 요구치: 355, 실측치; 356 [M + H]+.
본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 합성 프로토콜이 하기에 명시되어 있다. 본원에 개시된 화합물에 대해 수득된 NMR 및 LC MS 데이터 역시 하기에 나타나 있다.
Figure 112016044879317-pct00137
Figure 112016044879317-pct00138
Figure 112016044879317-pct00139
Figure 112016044879317-pct00140
Figure 112016044879317-pct00141
Figure 112016044879317-pct00142
Figure 112016044879317-pct00143
Figure 112016044879317-pct00144
Figure 112016044879317-pct00145
Figure 112016044879317-pct00146
Figure 112016044879317-pct00147
Figure 112016044879317-pct00148
화합물의 생화학적 활성
관심있는 관련된 키나아제에 대한 화합물의 활성을 평가하기 위해, Caliper LifeSciences 전기영동 이동 기술 플랫폼을 사용한다. 형광성으로 표지된 기질 펩타이드를 상기 펩타이드의 반영된 비율이 인산화되도록 키나아제 및 ATP의 존재하에 배양한다. 상기 반응의 말기에, 인산화된 (생성물) 및 비-인산화된 (기질) 펩타이드의 혼합물을, 적용된 전위차 하에, 캘리퍼스 EZ 판독기 2의 미세유체 시스템을 통과시킨다. 생성물 펩타이드 상의 인산기의 존재는 기질 펩타이드 사이에 질량 및 전하 차이를 제공하여 샘플 내의 기질 및 생성물 집단(pool)의 분리시킨다. 상기 집단이 기기 내의 LEDS를 통과함에 따라, 이들 집단은 검출되고 별개의 피크로서 분할된다. 따라서, 이들 피크 사이의 비가 상기 조건 하에서, 상기 웰에서 상기 농도에서 화학적 물질의 활성을 반영한다.
Km에서의 KIT D816V 분석: 384-웰 플레이트의 각각의 웰에서, 0.04 ng/ul (0.5 nM)의 D816V KIT (Carna Bioscience 08-156)를 투여된 농도 시리즈의 화합물 (1% DMSO 최종 농도)의 존재 또는 부재하에 25℃에서 90분간 1 uM Srctide (5-FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2) 및 15 uM ATP와 함께 총 12.5 ul의 버퍼 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 10 mM MgCl2, 1mM DTT)에서 배양하였다. 70 ul의 정지 버퍼 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 35 mM EDTA 및 0.2%의 코팅 시약 3 (캘리퍼스 Lifesciences))를 부가하여 상기 반응을 정지시켰다. 그리고 나서, 상기 플레이트를 Caliper EZReader 2 (프로토콜 설정: -1.9 psi, 업스트림 전압 -700, 다운스트림 전압 -3000, post sample sip 35s) 상에서 판독하였다. 데이타를 0% 및 100% 저해된 대조군에 대해 정규화하고 IC50 또는 EC50을 GraphPad Prism을 이용한 4-파라미터 적합을 이용하여 계산하였다.
Km에서 PDGFRA D842V 분석: 384-웰 플레이트의 각각의 웰에서, 0.7 ng/ul (8 nM)의 PDGFRA D842V (ProQinase 0761-0000-1)를 투여된 농도 시리즈의 화합물 (1% DMSO 최종 농도)의 존재 또는 부재하에 25℃에서 90분간 1 uM CSKtide (5-FAM- KKKKEEIYFFF-NH2) 및 15 uM ATP와 함께 총 12.5 ul의 버퍼 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 10 mM MgCl2, 1mM DTT)에서 배양하였다. 70 ul의 정지 버퍼 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 35 mM EDTA 및 0.2% of 코팅 시약 3 (캘리퍼스 Lifesciences))를 부가하여 상기 반응을 정지시켰다. 그리고 나서, 상기 플레이트를 캘리퍼스 EZReader 2 (프로토콜 설정: -1.9 psi, 업스트림 전압 -500, 다운스트림 전압 -3000, post sample sip 38s) 상에서 판독하였다. 데이타를 0% 및 100% 저해된 대조군에 대해 정규화하고, IC50 또는 EC50을 GraphPad Prism을 이용한 4-파라미터 적합을 이용하여 계산하였다.
세포 활성
HMC1 .2 자가인산화 분석: 10,000 HMC1.2 세포를 384-웰 플레이트의 각 웰에서 22 ul 배양 배지 (페놀-레드가 없는 IMDM, 무혈청)에서 배양하고 조직 배양 인큐베이터 (5% CO2, 37℃)에서 혈청을 밤새 고갈시켰다. 그리고 나서, 10-점 용량 농도 시리즈의 화합물 (25 uM-95.4 pM)을 각 웰에 3.1 ul의 부피로 세포에 부가하였다 (0.25% DMSO 최종 농도). 90분 후, 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일 (Cell Signaling Technologies)이 보충된 6 ul의 5X AlphaLISA 세포용해 버퍼 (Perkin Elmer)를 각 웰에 부가하고 4℃에서 15분 동안 450 rpm에서 진탕하였다. 10 ul의 포스포-Y719 c-KIT 및 총 c-KIT 항체 (15nM 최종 농도, Cell Signaling Technologies) 및 50ug/ml AlphaLISA 토끼 수용체 비드 (Perkin Elmer)를 각 웰에 부가하고 300 rpm에서 실온에서 2시간 동안 진탕하였다. 10 ul의 100 ug/ml 스트렙타비딘 공여체 비드 (Perkin Elmer)를 각 웰에 부가하고, 알루미늄 접착제로 빛을 차단하고 300 rpm에서 실온에서 2시간 동안 진탕하였다. 형광 신호를 AlphaScreen 384 웰 HTS 프로토콜에 의해 Envision (Perkin Elmer) 상에서 수득하였다. 데이타를 0% 및 100% 저해된 대조군에 대해 정규화하고 IC50을 4 파라미터 로지스틱 IC50 곡선 적합을 이용하여 계산하였다.
하기 표는 비만 세포 백혈병 세포주, HMC 1.2에서 화합물의 활성을 보여준다. 이 세포주는 상기 키나아제의 항시적 활성화를 야기하는 위치 V560G 및 D816V에서 돌연변이된 KIT를 함유한다. KIT 단백질 상의 티로신 719에서 KIT 자가인산화를 분석함으로써 KIT D816V 키나아제 활성의 직접적인 억제를 측정하는 분석에서 하기 화합물을 시험하였다.
하기 표에서, 생화학적 D816V 및 D842V 활성의 경우, 하기 의미가 사용된다: < 1.00 nM = A; 1.01-10.0 nM = B; 10.01-100.0 nM = C; >100 nM = D; 및 ND = 결정되지 않음. HMC1.2 세포주에서의 세포성 활성의 경우, 하기 의미가 사용된다: A는 < 50 nM을 의미하고; B는 ≥50 및 <100 nM을 의미하며; C는 ≥100 및 <1000 nM을 의미하고; D는 ≥1000 및 10000 nM 미만을 의미하고; E는 ≥10000 nM을 의미하며; ND = 결정되지 않음.
Figure 112016044879317-pct00149
Figure 112016044879317-pct00150
Figure 112016044879317-pct00151
생체내 모델에서의 효능
화합물 46 및 다사티닙을 P815 비만세포종 이종이식 모델에서 평가하였다. P815 종양 세포 (ATCC, Manassas, VA, cat # ATCC® TIB-64)를 현탁액으로서 그리고 공기 중의 5% CO2의 대기에서 37℃에서 10% 우태아혈청이 보충된 RPMI1640에서 단일층 배양으로서 시험관내에서 유지시켰다. 상기 종양 세포를 트립신-EDTA 처리에 의해 매주 2회 계대배양하였다. 지수 성장 단계에서 성장하는 세포를 수확하고 종양 접종을 위해 계수하였다.
암컷 BALB/c 누드 마우스를 이 연구를 위해 사용하였다. 종양 발달을 위해 각각의 마우스의 오른쪽 옆구리에 0.1 ml의 PBS 중의 P815 종양 세포 (1 x 106)를 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 89 mm3에 도달하면 종양 접종 후 6일째에 치료를 시작하였다. 시험 물품 및 비히클을 하기 나타낸 요법에 따라 마우스에 투여하였다.
Figure 112016044879317-pct00152
종양 크기를 캘리퍼스를 이용하여 2개의 치수로 격일로 측정하고, 상기 부피를 식: V = 0.5 a x b 2 (상기 식에서, a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경임)를 이용하여 mm3로 표시하였다. 그리고 나서, 종양 크기를 사용하여 T-C 및 T/C 값 모두를 계산하였다. T-C는 치료 그룹 종양이 예정된 크기 (예를 들면, 1000 mm3)에 도달하는데 필요한 중앙 시간 (일)으로서 T, 및 대조군 그룹 종양이 동일한 크기에 도달하기 위한 중앙 시간 (일)으로서 C를 이용하여 계산하였다. 상기 T/C 값 (퍼센트)은 항종양 유효성을 나타내며; T 및 C는 각각 주어진 일자에 치료 그룹 및 대조군 그룹의 평균 부피이다.
식: TGI (%) = [1-(Ti-T0)/ (Vi-V0)] × 100을 이용하여 각 그룹에 대해 TGI를 계산하였다; Ti는 주어진 일자에 치료 그룹의 평균 종양 부피이고, T0는 치료 개시 일자에 치료 그룹의 평균 종양 부피이며, Vi는 Ti와 동일한 일자에 비히클 대조군의 평균 종양 부피이고, V0는 치료 개시 일자에 비히클 그룹의 평균 종양 부피이다. 종양 중량을 종료점에 측정하였다.
마지막 투여 후 최상의 치료 시점 (치료 시작 후 제8일)에서 수득된 데이터에 대해 상기 그룹 간의 종양 부피 및 종양 중량에서의 차이의 통계적 분석을 수행하였다. 일원 변량분석(one-way ANOVA)을 수행하여 그룹 간의 종양 부피 및 종양 중량을 비교하였다. 모든 데이타를 Prism 5.0을 이용하여 분석하였다. p < 0.05는 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.
결과. 상이한 치료 그룹의 종양 성장 곡선이 도 1에 나타나 있다. 데이타 포인트는 그룹 평균 종양 부피를 나타내고, 오차 막대는 상기 평균의 표준 오차 (SEM)를 나타낸다. 도 1에 나타난 바와 같이, 화합물 46은 종양 성장을 억제하는데 효과적이었다. 화합물 46의 용량을 증가시키는 것은 종양 저해 효율을 향상시켰다.
종양을 갖는 마우스에서의 체중 변화의 결과가 도 2에 나타나 있다. 데이타 포인트는 그룹 평균 체중 변화를 나타낸다. 오차 막대는 평균의 표준 오차 (SEM)를 나타낸다. 도 2에 나타난 바와 같이, 체중 변화는 화합물 46의 더 큰 용량에서도 5% 미만으로 제한되었다. 그에 반해, 비히클 또는 다사티닙으로 처리된 동물은 5%가 넘게 체중이 줄어들었다.
따라서, 단일 제제로서, 화합물 46은 이 연구에서 P815 마우스 비만세포종 암 이종이식 모델에 대해 식별할 수 있는 항종양 활성을 생성하였다. 또한, 상기 화합물은 체중 감소의 부족에 의해 입증된 바와 같이 종양을 갖는 동물에 의해 용인되었다.
참고 편입
본원에 언급된 모든 공보 및 특허는 마치 각각의 개별적인 공개 또는 특허가 참고로 편입되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 명시된 것처럼 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다.
등가물
당해분야의 숙련가는 단지 일상적인 실험과정을 이용하여, 본원에 기재된 본 발명의 특정 구현예에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그와 같은 등가물은 하기 청구항에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (34)

  1. 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021109423062-pct00295

    상기 식 중에서,
    W는 수소 및
    Figure 112021109423062-pct00296
    로부터 선택되고, 고리 A는 페닐 또는 피리미딜로부터 선택되며;
    각각의 X 및 Y는 CR1 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 페닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, N으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 6-원 모노사이클릭 부분 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴 및 모노사이클릭 헤테로사이클릴 각각은 독립적으로 0 내지 2개의 RC로 치환되며;
    L은 결합, -(C(R2)(R2))m-, -(C2-C6 알케닐렌)-, -O-, -S- 및 -S(O)2-으로부터 선택되고;
    각각의 RA 및 RB는 C1-C6 알킬, 할로 및 C1-C6 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RC는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 하이드록시알킬, C3-C7 사이클로알킬,O로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-원 헤테로사이클릴, (N, O로부터 선택된 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로사이클릴)-C1-C6 알킬, 시아노, -C(O)OR2 및 -C(O)-N(R2)(R2)로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RD 및 RF는 수소, 할로 및 -N(R2)(R2)로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R1은 독립적으로 수소이고;
    각 R2는 수소, 하이드록실, -NR"R", C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 O로부터 독립적으로 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    각 R"은 수소, 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    m, p, 및 q는 각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 식 II의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021109423062-pct00297
    Figure 112021109423062-pct00298
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 식 III의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021109423062-pct00299
  4. 제1항에 있어서,
    상기 X 및 Y 중 적어도 하나가 N인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 X 및 Y가 모두 N인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 L이 -(C(R2)(R2))m-인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 고리 A가 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 Z가 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 Z가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 Z가 피라졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴 및 피리딜로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 Z가 N으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 6-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 부분 불포화 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 RA가 플루오로이고 q가 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112021109423062-pct00300

    Figure 112021109423062-pct00301

    Figure 112021109423062-pct00302

    Figure 112021109423062-pct00303

    Figure 112021109423062-pct00304

    Figure 112021109423062-pct00305

    Figure 112021109423062-pct00306

    Figure 112021109423062-pct00307

    Figure 112021109423062-pct00308

    Figure 112021109423062-pct00309

    Figure 112021109423062-pct00310

    Figure 112021109423062-pct00311

    Figure 112021109423062-pct00312

    Figure 112021109423062-pct00313
  14. 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021109423062-pct00314
  15. 하기의 화합물:
    Figure 112021109423062-pct00315
  16. 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 및 제1항, 제14항 또는 제15항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 비만세포증(mastocytosis) 치료용 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 치료는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 비만세포증(mastocytosis) 치료용 약학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 비만세포증(mastocytosis)은 피부 비만세포증 (CM) 또는 전신성 비만세포증 (SM)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비만세포증(mastocytosis) 치료용 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 전신성 비만세포증 (SM)은 무통성 전신 비만세포증 (ISM, indolent systemic mastocytosis), 무증상 전신 비만세포증 (SSM, smoldering systemic mastocytosis), 활동성 전신 비만세포증(ASM, aggressive systemic mastocytosis), 혈액학적 비-비만 세포 계통 질환과 관련된 전신 비만세포증 (SM-AHNMD, systemic mastocytosis associated hematologic non-mast cell lineage disease), 및 비만 세포 백혈병 (MCL, mast cell leukemia)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비만세포증(mastocytosis) 치료용 약학적 조성물.
  20. 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 및 제1항, 제14항 또는 제15항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor) 치료용 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 치료는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor) 치료용 약학적 조성물.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor)은 PDGFRα에서 D842V 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 하는 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor) 치료용 약학적 조성물.
  23. 제20항에 있어서,
    상기 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor)은 이마티닙(imatinib), 수니티닙(sunitinib) 또는 레고라페닙(regorafenib)에 무응답성(refractory)인 것을 특징으로 하는 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor) 치료용 약학적 조성물.
  24. 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 및 제1항, 제14항 또는 제15항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 급성 골수 백혈병(acute myeloid leukemia) 치료용 약학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 치료는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 급성 골수 백혈병(acute myeloid leukemia) 치료용 약학적 조성물.
  26. 제16항에 있어서,
    상기 비만세포증(mastocytosis)은 KIT의 엑손 17에 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 하는 비만세포증(mastocytosis) 치료용 약학적 조성물.
  27. 제20항에 있어서,
    상기 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor)은 KIT의 엑손 17에 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 하는 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor) 치료용 약학적 조성물.
  28. 제24항에 있어서,
    상기 급성 골수 백혈병(acute myeloid leukemia)은 KIT의 엑손 17에 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 하는 급성 골수 백혈병(acute myeloid leukemia) 치료용 약학적 조성물.
  29. 제16항에 있어서,
    상기 비만세포증(mastocytosis)은 KIT에 D816 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 하는 비만세포증(mastocytosis) 치료용 약학적 조성물.
  30. 제20항에 있어서,
    상기 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor)은 KIT에 D816 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 하는 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor) 치료용 약학적 조성물.
  31. 제24항에 있어서,
    상기 급성 골수 백혈병(acute myeloid leukemia)은 KIT에 D816 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 하는 급성 골수 백혈병(acute myeloid leukemia) 치료용 약학적 조성물.
  32. 제29항에 있어서,
    상기 D816 돌연변이는 D816V인 것을 특징으로 하는 비만세포증(mastocytosis) 치료용 약학적 조성물.
  33. 제30항에 있어서,
    상기 D816 돌연변이는 D816V인 것을 특징으로 하는 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor) 치료용 약학적 조성물.
  34. 제31항에 있어서,
    상기 D816 돌연변이는 D816V인 것을 특징으로 하는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia) 치료용 약학적 조성물.
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