JP2019048878A - Ｋｉｔに関連する疾患を治療するために有用な組成物 - Google Patents

Ｋｉｔに関連する疾患を治療するために有用な組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲに関連する疾患を治療するために有用な化合物及び組成物の提供。【解決手段】式Ｉを有する化合物または薬学的に許容されるその塩。（Ｗ：Ｈ、置換／非置換単環式または二環式アリールなど。Ｚ：Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルなど。Ｌ：結合、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）−など。ＲＢ：Ｃ１〜Ｃ６アルキルなど。ＲＤ、ＲＦ：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルなど。ｐ：０、１、２、３、４）【選択図】なし

Description

優先権の主張
本出願は、２０１３年１０月１７日に出願された米国特許出願第６１／８９２，０８６
号、２０１４年１月２４日に出願された米国特許出願第６１／９３１，２０４号及び２０
１４年４月４日に出願された米国特許出願第６１／９７５，２２９号に対する優先権を主
張するものであり、これらの出願のそれぞれの内容全体は参照により組み込まれるものと
する。
本発明は、ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲに関連する疾患を治療するために有用な化合物及び組
成物に関する。
（ＣＤ１１７とも呼ばれる）酵素ＫＩＴは、多種多様の細胞種に発現するレセプター型
チロシンキナーゼである。ＫＩＴ分子は、長い細胞外ドメイン、膜貫通セグメント及び細
胞内部分を含む。ＫＩＴに対するリガンドは幹細胞因子（ＳＣＦ）であり、このＫＩＴの
細胞外ドメインとの結合がレセプター二量体化及び下流シグナル伝達経路の活性化を引き
起こす。ＫＩＴ変異は、一般に、膜近傍ドメインをコードするＤＮＡ（エクソン１１）に
生じる。変異は、低い頻度ではあるが、エクソン７、８、９、１３、１４、１７及び１８
にも生じる。変異は、ＳＣＦによる活性化とは無関係にＫＩＴを機能させて、高い細胞分
裂速度、さらに、場合によってゲノム不安定性につながる。変異体ＫＩＴは、全身性肥満
細胞症、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、メラノーマ及び
セミノーマを含むいくつかの疾患の発病並びに状態に関連づけられてきた。したがって、
ＫＩＴを阻害する治療用薬剤、とりわけ、変異体ＫＩＴを阻害する薬剤が必要とされてい
る。
血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦ−Ｒ）は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）
ファミリーのメンバーに対する細胞表面チロシンキナーゼレセプターである。ＰＤＧＦサ
ブユニットＡ及びＢは、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、発生及びがんなどの多くの病気
を調節する重要な因子である。ＰＤＧＦＲＡのＤ８４２Ｖ変異が、特異な一部のＧＩＳＴ
において、一般に胃から見つかっている。Ｄ８４２Ｖ変異は、チロシンキナーゼ阻害剤耐
性に関連することが知られている。したがって、この変異を標的とする薬剤が必要とされ
ている。
本発明は、ＫＩＴの活性を調節することによって肥満細胞症及びマスト細胞症などの状態を治療または予防するための化合物及び組成物を特徴とし、構造式Ｉ：

を有するそのような化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｗは、水素または

から選択され、環Ａは、単環式もしくは二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され；
Ｘ及びＹはそれぞれ、ＣＲ１またはＮから独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式アラルキル、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式ヘテロシクリル、単環式または二環式ヘテロシクリルアルキルであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式アラルキル、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式ヘテロシクリル、単環式及び二環式ヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲＣにより独立して置換され；
Ｌは、結合、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−または−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−から選択され；
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、単環式または二環式アラルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、シアノ、−ＯＲ２から独立して選択され；
ＲＣはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式アリールオキシ、単環式または二環式アラルキル、単環式または二環式ヘテロシクリル、単環式または二環式ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２）（Ｒ２）及び−ＯＲ２から独立して選択され；ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲａにより独立して置換されるか；あるいは２つのＲＣは、それらが結合している炭素原子（単数または複数）とともに０〜５個のＲａにより置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
ＲＤ及びＲＦはそれぞれ、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）またはシアノであり；
Ｒ１はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、単環式アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＯＲ２から独立して選択され；
Ｒ２はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＲ”Ｒ”、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、０〜５個のＲｂにより独立して置換されるか、あるいは２つのＲ２は、それらが結合している炭素または窒素原子とともにシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ’Ｒ’またはシクロアルキルであり、シクロアルキルは０〜５個のＲ’により置換され；
Ｒ’はそれぞれ、水素、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ”はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’；−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’であり；
ｍ、ｐ及びｑはそれぞれ、独立して０、１、２、３または４である。
本明細書中で開示の任意の化合物は、本明細書中で開示の任意の病気を治療するために使用されてもよい。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：

の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｗは、水素及び

から選択され、環Ａは、単環式または二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され；
Ｘ及びＹはそれぞれ、ＣＲ１及びＮから独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式アラルキル、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式ヘテロシクリル及び単環式または二環式ヘテロシクリルアルキルから選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式アラルキル、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式ヘテロシクリル、単環式及び二環式ヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲＣにより独立して置換され；
Ｌは、結合、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−から選択され；
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、単環式または二環式アラルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、シアノ及び−ＯＲ２から独立して選択され；
ＲＣはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式アリールオキシ、単環式または二環式アラルキル、単環式または二環式ヘテロシクリル、単環式または二環式ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２）（Ｒ２）及び−ＯＲ２から独立して選択され；ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲａにより独立して置換されるか；あるいは２つのＲＣは、それらが結合している炭素原子（単数または複数）とともに０〜５個のＲａにより置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
ＲＤ及びＲＦはそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）及びシアノから独立して選択され；
Ｒ１はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、単環式アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）及び−ＯＲ２から独立して選択され；
Ｒ２はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＲ”Ｒ”、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、０〜５個のＲｂにより独立して置換されるか、あるいは２つのＲ２は、それらが結合している原子とともにシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ’Ｒ’及びシクロアルキルから独立して選択され、シクロアルキルは０〜５個のＲ’により置換され；
Ｒ’はそれぞれ、水素、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ”はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’；または−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’であり；
ｍ、ｐ及びｑはそれぞれ、独立して０、１、２、３または４である、前記化合物。
（項目２）
前記化合物は、式ＩＩ：

の化合物である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
前記化合物は式ＩＩＩ：

の化合物である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
Ｘ及びＹの少なくとも１つはＮである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｘ及びＹは共にＮである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｌは、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ａは、単環式または二環式アリールである、項目１から２または４から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｚは、単環式または二環式アリールである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｚは、単環式または二環式ヘテロアリールである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｚは、単環式ヘテロアリールである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｚは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル及びピリジルから選択される、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｚはフェニルである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｚは、単環式または二環式ヘテロシクリルである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
ＲＡはフルオロであり、ｑは１である、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
下記の化合物：



















からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１６）
薬学的に許容される担体及び項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目１７）
患者に治療有効量の項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、肥満細胞症を治療する方法。
（項目１８）
患者に治療有効量の項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、消化管間質性腫瘍を治療する方法。
（項目１９）
患者に治療有効量の項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、急性骨髄性白血病を治療する方法。
（項目２０）
エクソン９に変異がある変異体ＫＩＴによってもたらされる状態を治療する方法であって、患者に治療有効量の項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目２１）
エクソン１１に変異がある変異体ＫＩＴによってもたらされる状態を治療する方法であって、患者に治療有効量の項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目２２）
エクソン１７に変異がある変異体ＫＩＴによってもたらされる状態を治療する方法であって、患者に治療有効量の項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目２３）
残基８１６で変異している変異体ＫＩＴによってもたらされる状態を治療する方法であって、患者に治療有効量の項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目２４）
エクソン１８に変異がある変異体ＰＤＦＧＲαによってもたらされる状態を治療する方法であって、患者に治療有効量の項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目２５）
ＫＩＴによってもたらされる状態を治療する方法であって、患者に治療有効量の項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目２６）
ＫＩＴによってもたらされる状態を治療する方法であって、前記方法は、患者に治療有効量の項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物を、治療有効量の第２の薬剤と組み合わせて投与することを含み、前記第２の薬剤はエクソン９またはエクソン１１に変異がある変異体ＫＩＴに対して有効である、前記方法。
（項目２７）
前記化合物及び前記薬剤は同じ期間に投与される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記化合物及び前記薬剤は、同じ期間に投与されない、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
ＫＩＴによってもたらされる状態を治療する方法であって、
（ａ）治療有効量の項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物；
（ｂ）エクソン９またはエクソン１１に変異がある変異体ＫＩＴ Ａに対して有効な治療有効量の薬剤；及び
（ｃ）エクソン９または１１以外に変異がある変異体ＫＩＴ Ｂに対して有効な治療有効量の薬剤、
を患者に投与することを含む、前記方法。
（項目３０）
前記化合物及び前記薬剤は同じ期間に投与される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記化合物及び前記薬剤は同じ期間に投与されない、項目２９に記載の方法。
さまざまな処置群の腫瘍増殖曲線を示す線グラフである。ビヒクル（黒の小さい丸）、ダサチニブ、２５ｍｐｋ ｐｏ ｂｉｄ×１０日（黒の四角）、化合物４６、３ｍｐｋ ｐｏ ｑｄ×１０日（上向き黒の三角形）、化合物４６、１０ｍｐｋ ｐｏ ｑｄ×１０日（下向き黒の三角形）、化合物４６、３０ｍｐｋ ｐｏ ｑｄ×１０日（黒の菱形）、及び化合物４６、１００ｍｐｋ ｐｏ ｑｄ×１０日（黒の大きい丸）。 さまざまな処置群の腫瘍をもつマウスにおける体重変化の結果を示す線グラフである。ビヒクル（黒の小さい丸）、ダサチニブ、２５ｍｐｋ ｐｏ ｂｉｄ×１０日（黒四角）、化合物４６、３ｍｐｋ ｐｏ ｑｄ×１０日（上向き黒の三角形）、化合物４６、１０ｍｐｋ ｐｏ ｑｄ×１０日（下向き黒の三角形）、化合物４６、３０ｍｐｋ ｐｏ ｑｄ×１０日（黒の菱形）、及び化合物４６、１００ｍｐｋ ｐｏ ｑｄ×１０日（黒の大きい丸）。
「脂肪族基」とは、直鎖、分岐鎖または環式の炭化水素基を意味し、アルキル基、アル
ケニル基及びアルキニル基などの飽和並びに不飽和基を含む。
「アルキレン」とは、アルキル基の二価ラジカル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ
２−、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指す。
「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を意味する。
「アルコキシル」または「アルコキシ」は、酸素ラジカルが結合したアルキル基を意味
する。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ及び同種のものが挙げられる。「ハロアルコキシ」という用語は、１つまた
は複数の水素原子がハロによって置換されたアルコキシを指し、すべての水素がハロによ
って置換されたアルコキシ部分（例えば、ペルフルオロアルコキシ）を含む。
「アルキル」は、１〜１２個、１〜１０個もしくは１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは
分岐鎖基などの飽和直鎖または分岐鎖炭化水素の一価ラジカルを指し、本明細書中でそれ
ぞれＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルと言及される
。例となるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル
−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１
−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１
−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−
ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−
１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「アルケニレン」とは、２つの連結点を有するアルケニル基を指す。例えば、「エテニ
レン」は、基−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす。アルケニレン基はまた、非置換形態または１つも
しくは複数の置換基を有する置換形態であってもよい。
「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖炭化水素鎖を指
し、１つまたは複数の三重結合を有することを特徴とする。アルキニル基の例としては、
エチニル、プロパルギル及び３−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。三重結合炭素のうちの１つは、任意にアルキニル置換基の結合点であってもよい
。
「アルキニレン」とは、２つの連結点を有するアルキニルを指す。例えば、「エチニレ
ン」は、基−Ｃ≡Ｃ−に相当する。アルキニレン基はまた、非置換形態または１つもしく
は複数の置換基を有する置換形態であってもよい。
「ヒドロキシアルキレン」または「ヒドロキシアルキル」とは、アルキレンまたはアル
キル水素原子がヒドロキシル基によって置換されたアルキレンまたはアルキル部分を指す
。ヒドロキシアルキレンまたはヒドロキシアルキルは、２つ以上の水素原子がヒドロキシ
ル基によって置換された基を含む。
「芳香族環系」は、当該技術分野において知られており、少なくとも１つの環が芳香族
である単環式、二環式または多環式の炭化水素環系を指す。
「アリール」とは、芳香族環系の一価ラジカルを指す。代表的なアリール基としては、
全芳香族環系、例えば、フェニル、ナフチル及びアントラセニル並びに芳香族炭素環が１
つまたは複数の非芳香族炭素環と縮合した環系、例えば、インダニル、フタルイミジル、
ナフチミジルまたはテトラヒドロナフチル及び同種のものが挙げられる。
「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、アルキル水素原子がアリール基によ
って置換されたアルキル部分を指す。アラルキルは、２つ以上の水素原子がアリール基に
よって置換された基を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、
ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、９−フルオレニル、ベンズヒド
リル及びトリチル基が挙げられる。
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−（アリール）を指し、ヘテロアリール部分は本明細書
中で定義されるとおりである。
「ハロ」とは、任意のハロゲンのラジカル、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ
を指す。
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」とは、１つもしくは複数のハロ基またはそれ
らの組み合わせにより置換されたアルキル及びアルコキシ構造を指す。例えば、「フルオ
ロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロがフッ素であるハロアルキ
ル及びハロアルコキシ基をそれぞれ含む。「ハロアルキレン」とは、１つまたは複数の水
素原子がハロによって置換された二価のアルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２
−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指し、すべての水素がハロによって置換されたアルキル
部分を含む。
「ヘテロアルキル」とは、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはそ
れらの組み合わせから選択される１つまたは複数の骨格鎖原子を有する任意に置換された
アルキルを指す。鎖中の炭素の数を指す数値的な範囲が提供されてもよく、例えば、Ｃ１
〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、この例では、１から６個の炭素原子を含む。例えば、−Ｃ
Ｈ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ３」ヘテロアルキルとも呼ばれる。残りの分子との
連結は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子または炭素のいずれかによるものでもよい。「
ヘテロアルキレン」とは、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれ
らの組み合わせから選択される１つまたは複数の骨格鎖原子を有する、二価の任意に置換
されたアルキルを指す。
「炭素環系」とは、単環式、二環式または多環式の炭化水素環系を指し、この場合、各
環は、完全に飽和しているか、または不飽和の１つもしくは複数の単位を含むが、いずれ
の環も芳香族ではない。
「カルボシクリル」とは、炭素環系の一価ラジカルを指す。代表的なカルボシクリルと
しては、シクロアルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル及び同種のもの）並びにシクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル
、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル及び同種のもの）が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、３から１２個の炭素を有する環式、二環式、三環式または多
環式非芳香族炭化水素基を指す。任意の置換可能な環原子が、（例えば、１つまたは複数
の置換基によって）置換されてもよい。シクロアルキル基は、縮合環またはスピロ環を含
んでもよい。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例と
しては、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル及びノ
ルボルニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキルアルキル」とは、−（シクロアルキル）−アルキルラジカルを指し、
シクロアルキル及びアルキルは本明細書中で開示されるとおりである。「シクロアルキル
アルキル」は、シクロアルキル基を介して親分子構造と結合している。
「複素環式芳香族環系」は当該技術分野において知られており、単環系、二環系または
多環系を指し、少なくとも１つの環は、芳香族であり、少なくとも１つのヘテロ原子（例
えば、Ｎ、ＯもしくはＳ）も含み、他のどの環も（下で定義されるとおりの）ヘテロシク
リルではない。特定の例において、芳香族でヘテロ原子を含む環は、そのような環に１、
２、３または４個の環ヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」とは、複素環式芳香族環系の一価ラジカルを指す。代表的なヘテロ
アリール基としては、以下の環系が挙げられる：（ｉ）各環がヘテロ原子を含み、芳香族
である、例えば、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、
フラニル、チオフェニルピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル；（ｉｉ）各環が
芳香族またはカルボシクリルであり、少なくとも１つの芳香族環がヘテロ原子を含み、少
なくとも１つの他の環が炭化水素環である、または例えば、インドリル、イソインドリル
、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾ
リル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナ
ゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジ
ニル、フェノキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３−（４Ｈ）−
オン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８−テトラヒドロイソ
キノリニル；並びに（ｉｉｉ）各環が芳香族またはカルボシクリルであり、少なくとも１
つの芳香族環が橋頭ヘテロ原子を別の１つの芳香族環と共有している、例えば、４Ｈ−キ
ノリジニル。
「複素環系」とは、少なくとも１つの環が飽和または部分的に不飽和であり（ただし、
芳香族でない）、少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環系、二環系及び多環系を指す。
複素環系は、そのペンダント基と安定した構造になる任意のヘテロ原子または炭素原子に
おいて結合していてもよく、任意の環原子が任意に置換されてもよい。
「ヘテロシクリル」とは、複素環系の一価ラジカルを指す。代表的なヘテロシクリルと
しては、以下の環系が挙げられる：（ｉ）すべての環が非芳香族であり、少なくとも１つ
の環がヘテロ原子含む、例えば、テトラヒドロフラニ、テトラヒドロピラニル、テトラヒ
ドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカヒドロキ
ノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピ
ニル、オキサアゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニル；（ｉｉ）
少なくとも１つの環が非芳香族であり、ヘテロ原子を含み、少なくとも１つの他の環が芳
香族炭素環である、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリニル；並びに（ｉｉｉ）少なくとも１つの環が非芳香族であり
、ヘテロ原子を含み、少なくとも１つの他の環が芳香族であり、ヘテロ原子を含む、例え
ば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン、及び１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２，６−ナフチリジン。一部の実施形態において、ヘテロシクリルとしては
、

を挙げることができる。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル基により置換されたアルキル基を指
す。
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」とは、−ＮＯ２を指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨを指す。
「ヒドロキシアルキレン」とは、二価のアルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ
２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指し、この中の１つまたは複数の水素原子がヒドロキ
シによって置換されており、中のすべての水素がヒドロキシによって置換されたアルキル
部分を含む。
「置換された」とは、「任意に」という用語が先行しても、しなくてもいずれにしても
、指定された部分の１つまたは複数の水素が適した置換基により置換されていることを意
味する。別に指示がある場合を除いて、「任意に置換された」基は、基の置換可能なそれ
ぞれの位置に適した置換基を有してもよく、任意の所与の構造の２つ以上の位置が特定の
群から選択される２つ以上の置換基により置換されてもよい場合、それぞれの位置の置換
基は、同じでも、または異なっていてもよい。本発明のもとで想起される置換基の組み合
わせは、好ましくは、安定しているか、または化学的に実現可能な化合物を形成するもの
である。「安定した」という用語は、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出
及び特定の実施形態において、それらの回収、精製並びに本明細書中で開示される１つま
たは複数の目的での使用を可能にする条件に供されたときに実質的に変わらない化合物を
指す。
本明細書中で使用される場合、それぞれの表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義
は、任意の構造において２度以上出現するとき、同じ構造の他の場所での定義とは無関係
であるとする。
本発明の特定の化合物は、特に、幾何または立体異性体の形態で存在してもよい。本発
明は、本発明の範囲内に入るとおり、シス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体
、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物並びにそ
れらのその他の混合物を含むすべてのそのような化合物を意図する。付加的な不斉炭素原
子がアルキル基などの置換基に存在してもよい。すべてのそのような異性体並びにそれら
の混合物が本発明に含まれることが意図される。
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望ましい場合、その鏡像異性体は不斉合
成によって、またはキラル補助基を用いた誘導によって調製されてもよく、この場合、結
果として生じるジアステレオマーの混合物は分離され、補助基が切断されて純粋な所望の
鏡像異性体を得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基またはカルボキシルなど
の酸性官能基を含む場合、適切な光学活性酸または塩基を用いてジアステレオマーの塩が
形成され、当該技術分野において周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー手段によっ
て上記のように形成されたジアステレオマーが分割され、その後、純粋な鏡像異性体の回
収が続く。
別に指示がある場合を除いて、開示される化合物が原子の立体化学を指定することなく
構造により命名されるか、または表わされ、１つまたは複数のキラル中心を有する場合、
当然のことながら、化合物のすべての起こりうる立体異性体並びにそれらの鏡像異性体混
合物を表わす。
組成物の「鏡像体過剰率」または「％鏡像体過剰率」は、下記方程式を使用して算出す
ることができる。下記の例では、組成物は９０％の一方の鏡像異性体、例えば、Ｓ鏡像異
性体及び１０％のもう一方の鏡像異性体、すなわち、Ｒ鏡像異性体を含む。
ｅｅ＝（９０−１０）／１００＝８０％。
それにより、９０％の一方の鏡像異性体及び１０％のもう一方の鏡像異性体を含む組成
物は、８０％の鏡像体過剰率を有すると言われる。
本明細書に記載される化合物または組成物は、鏡像体過剰率が少なくとも５０％、７５
％、９０％、９５％または９９％の一方の形態の化合物、例えば、Ｓ鏡像異性体を含むこ
ともある。言い換えると、そのような化合物または組成物は、Ｒ鏡像異性体を超えるＳ鏡
像異性体の鏡像体過剰率を包含する。
本明細書に記載される化合物はまた、そのような化合物を構成する１つまたは複数の原
子に天然にはない割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、例えば、重水素
（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１３（１３Ｃ）または炭素−１４（１４Ｃ）など
の放射性同位元素により放射標識されていてもよい。本明細書中で開示の化合物のすべて
の同位体変化は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図
される。さらに、本明細書に記載される化合物のすべての互変異性体形態が、本発明の範
囲内であることが意図される。
本化合物は、遊離塩基として、または塩として有用であってもよい。代表的な塩として
は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、
オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、
リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩
、ナプチレート、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルス
ルホン酸塩並びに同種のものが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら．（１９７７年）「Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６：１
〜１９ページを参照）。
本明細書中で開示される特定の化合物は、非溶媒和の形態並びに水和した形態を含む溶
媒和の形態で存在してもよい。「水和物」または「水和した」という用語は、本明細書中
で使用される場合、水と親化合物との融合によって形成される化合物を指す。
一般に、溶媒和の形態は、非溶媒和の形態に対応し、本発明の範囲内に包含される。本
明細書中で開示される特定の化合物は、複数の結晶または非晶質の形態で存在してもよい
。一般に、すべての物理的形態が本発明によって意図される使用に対して同等であり、本
発明の範囲内であることが意図される。
本明細書中で使用される場合、「患者」という用語は、本発明の方法によって治療され
る生物を指す。そのような生物としては、好ましくは、哺乳動物（例えば、ネズミ、類人
猿、ウマ科動物、ウシ科動物、ブタのような動物、イヌ科動物、ネコ科動物及び同種のも
の）が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、最も好ましくは、ヒトが挙げら
れる。
本明細書中で使用される場合、「有効量」という用語は、有益または所望の結果を生じ
させるのに十分な化合物（例えば、本発明の化合物）の量を指す。有効量は、１つまたは
複数の投与、適用または投与量で投与されてもよく、特定の製剤または投与経路に限定す
る意図はない。本明細書中で使用される場合、「治療すること」という用語は、任意の効
果、例えば、状態、病気、疾患などを改善する軽減、緩和、調節、改善もしくは除去また
はその症状の改善を含む。
化合物
一実施形態において、本発明は、構造式Ｉを有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中：

Ｗは、水素及び

から選択され、環Ａは、単環式または二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され；
Ｘ及びＹはそれぞれ、ＣＲ１及びＮから独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式アラルキル、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式ヘテロシクリル、単環式または二環式ヘテロシクリルアルキルであり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式アラルキル、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式ヘテロシクリル、単環式及び二環式ヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲＣにより独立して置換され；
Ｌは、結合、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、及び−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−から選択され；
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、単環式または二環式アラルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、シアノ及び−ＯＲ２から独立して選択され；
ＲＣはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式アリールオキシ、単環式または二環式アラルキル、単環式または二環式ヘテロシクリル、単環式または二環式ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２）（Ｒ２）及び−ＯＲ２から独立して選択され；ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲａにより独立して置換されるか；あるいは２つのＲＣは、それらが結合している炭素原子（単数または複数）とともに０〜５個のＲａにより置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
ＲＤ及びＲＦはそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）及びシアノから独立して選択され；
Ｒ１はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、単環式アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）及び−ＯＲ２から独立して選択され；
Ｒ２はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＲ”Ｒ”、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、０〜５個のＲｂにより独立して置換されるか、あるいは２つのＲ２は、それらが結合している炭素または窒素原子とともにシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ’Ｒ’及びシクロアルキルから独立して選択され、シクロアルキルは０〜５個のＲ’により置換され；
Ｒ’はそれぞれ、水素、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ”はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’；または−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’であり；
ｍ、ｐ及びｑはそれぞれ、独立して０、１、２、３または４である。
一部の実施形態において、ＷはＨである。一部の実施形態において、Ｗは

である。一部の実施形態において、環Ａは、０、１、２または３個のＲＡにより置換され
た単環式または二環式アリールである。一部の実施形態において、環Ａはフェニルである
。一部の実施形態において、環Ａは、ハロにより置換されたフェニルである。一部の実施
形態において、環Ａは、フルオロまたはクロロにより置換されたフェニルである。一部の
実施形態において、環Ａは４−フルオロフェニルである。一部の実施形態において、環Ａ
は２，４−ジフルオロフェニルである。一部の実施形態において、環Ａは２，４，６−ト
リフルオロフェニルである。一部の実施形態において、環Ａは４−クロロフェニルである
。
一部の実施形態において、ＲＡはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハ
ロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、シアノ及び−ＯＲ
２から独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び
ハロから独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＡは、フルオロ、クロロ及び
メチルから独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＡは、フルオロ及びクロロ
から独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＡはメチルである。一部の実施形
態において、ＲＡはフルオロであり、ｑは１、２または３である。一部の実施形態におい
て、ＲＡはクロロ及びフルオロであり、ｑは２である。一部の実施形態において、ＲＡは
メチル及びフルオロであり、ｑは２である。
一部の実施形態において、ＲＢはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキ
シアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、シアノ及び−ＯＲ２か
ら独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＢは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ
１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。一部の実施形態において、ＲＢはメチル、エチルま
たはヒドロキシメチルである。一部の実施形態において、ｐは０または１である。一部の
実施形態において、ｐは０である。一部の実施形態において、ｐは１である。
一部の実施形態において、Ｘ及びＹの少なくとも１つはＮである。一部の実施形態にお
いて、Ｘ及びＹは共にＮである。一部の実施形態において、Ｘ及びＹは共にＣＲ１である
。一部の実施形態において、Ｘ及びＹは共にＣＨである。
一部の実施形態において、Ｚは、単環式または二環式アリールである。一部の実施形態
において、Ｚは、単環式または二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態において、
Ｚは、単環式または二環式ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、単環
式ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｚは、ピラゾリル、イソオキサゾリ
ル、チオフェニル、チアゾリル及びピリジルから選択される。一部の実施形態において、
Ｚは、０、１または２個のＲＣにより置換される。一部の実施形態において、Ｚは、０ま
たは１個のＲＣにより置換される。
一部の実施形態において、ＲＣは、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニ
ル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、単環式または二環式ヘテロシク
リル、単環式または二環式ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）及び−Ｏ
Ｒ２から独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＣは、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、単環式または二環式ヘ
テロシクリル、単環式または二環式ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）及び−ＯＲ２から独
立して選択される。一部の実施形態において、ＲＣはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハ
ロ、単環式及び二環式ヘテロシクリルから独立して選択される。
一部の実施形態において、ＲＤは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）またはシアノである。一部の実施形態
において、ＲＤは、水素または−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）である。一部の実施形態において、
ＲＤは、水素または−ＮＨ２である。
一部の実施形態において、ＲＦは水素またはハロ、例えば、クロロもしくはフルオロで
ある。一部の実施形態において、ＲＦは水素である。一部の実施形態において、ＲＦは、
クロロまたはフルオロである。
一部の実施形態において、Ｌは、結合、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒ２）−から選択される。一部の実施形態において、Ｌは、結合、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−、−Ｓ−及び−ＳＯ２−から選択される。一部の実施形態において、Ｌは、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−である。一部の実施形態において、Ｌは、結合またはＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｌは、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−であり、式中、Ｒ２はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、−ＮＲ”Ｒ”、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル及びシクロアルキルから独立して選択され、ｍは１である。
一部の実施形態において、Ｒ２はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＲ”Ｒ”
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル及びシ
クロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びシクロアルキルのそれぞれ
は、０〜５個のＲｂにより独立して置換されるか、あるいは２つのＲ２は、それらが結合
している炭素または窒素原子とともにシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する
。一部の実施形態において、Ｒ２はそれぞれ、ハロ、水素、ヒドロキシル、−ＮＲ”Ｒ”
及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０〜５個のＲｂ
により独立して置換される。一部の実施形態において、Ｒｂは、独立して水素、ハロまた
はヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｌは−ＮＲ”Ｒ”である。一部の実施
形態において、Ｒ”は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において
、Ｒ”は水素である。一部の実施形態において、Ｌは−Ｓ−である。一部の実施形態にお
いて、Ｌは−ＣＨ２−である。
一部の実施形態において、ｍは、０、１または２である。一部の実施形態において、ｍ
は１である。一部の実施形態において、ｍは２である。
一部の実施形態において、ｐは０または１である。
一部の実施形態において、ｑは、０、１、２または３である。一部の実施形態において
、ｑは０である。一部の実施形態において、ｑは１である。一部の実施形態において、ｑ
は２である。一部の実施形態において、ｑは３である。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を特徴し、式中：

環Ａは、単環式または二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式アラルキル、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式ヘテロシクリル及び単環式または二環式ヘテロシクリルアルキルから選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式アラルキル、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式ヘテロシクリル、単環式及び二環式ヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲＣにより独立して置換され；
Ｌは、結合、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、及び−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−から選択され；
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、単環式または二環式アラルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、シアノ及び−ＯＲ２から独立して選択され；
ＲＣはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式アリールオキシ、単環式または二環式アラルキル、単環式または二環式ヘテロシクリル、単環式または二環式ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２）（Ｒ２）及び−ＯＲ２から独立して選択され；ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲａにより独立して置換されるか；あるいは２つのＲＣは、それらが結合している炭素原子（単数または複数）とともに０〜５個のＲａにより置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＲ”Ｒ”、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、０〜５個のＲｂにより独立して置換されるか、あるいは２つのＲ２は、それらが結合している炭素または窒素原子とともにシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ’Ｒ’及びシクロアルキルから独立して選択され、シクロアルキルは０〜５個のＲ’により置換され；
Ｒ’はそれぞれ、水素、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ”はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’；−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’であり；
ｍ、ｐ及びｑはそれぞれ、独立して０、１、２、３または４である。
一部の実施形態において、Ａは、単環式または二環式アリールである。一部の実施形態
において、環Ａは、０、１、２または３個のＲＡにより置換された単環式または二環式ア
リールである。一部の実施形態において、環Ａはフェニルである。一部の実施形態におい
て、環Ａは、ハロにより置換されたフェニルである。一部の実施形態において、環Ａは、
フルオロまたはクロロにより置換されたフェニルである。一部の実施形態において、環Ａ
は４−フルオロフェニルである。一部の実施形態において、環Ａは２，４−ジフルオロフ
ェニルである。一部の実施形態において、環Ａは２，４，６−トリフルオロフェニルであ
る。一部の実施形態において、環Ａは４−クロロフェニルである。
一部の実施形態において、ＲＡはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハ
ロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、シアノ及び−ＯＲ
２から独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び
ハロから独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＡは、フルオロ、クロロ及び
メチルから独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＡは、フルオロ及びクロロ
から独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＡはメチルである。一部の実施形
態において、ＲＡはフルオロであり、ｑは１、２または３である。一部の実施形態におい
て、ＲＡはクロロ及びフルオロであり、ｑは２である。一部の実施形態において、ＲＡは
メチル及びフルオロであり、ｑは２である。
一部の実施形態において、ＲＢはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキ
シアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、シアノ及び−ＯＲ２か
ら独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＢは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ
１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。一部の実施形態において、ＲＢはメチル、エチルま
たはヒドロキシメチルである。一部の実施形態において、ｐは０または１である。一部の
実施形態において、ｐは０である。一部の実施形態において、ｐは１である。
一部の実施形態において、Ｚは、単環式または二環式アリールである。一部の実施形態
において、Ｚは、単環式または二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態において、
Ｚは、単環式または二環式ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、単環
式ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｚは、ピラゾリル、イソオキサゾリ
ル、チオフェニル、チアゾリル及びピリジルから選択される。一部の実施形態において、
Ｚは、０、１または２個のＲＣにより置換される。一部の実施形態において、Ｚは、０ま
たは１個のＲＣにより置換される。
一部の実施形態において、ＲＣは、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニ
ル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、単環式または二環式ヘテロシク
リル、単環式または二環式ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）及び−Ｏ
Ｒ２から独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＣは、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、単環式または二環式ヘ
テロシクリル、単環式または二環式ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）及び−ＯＲ２から独
立して選択される。一部の実施形態において、ＲＣはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハ
ロ、単環式または二環式ヘテロシクリルから独立して選択される。
一部の実施形態において、ＲＤは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）またはシアノである。一部の実施形態
において、ＲＤは、水素または−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）である。一部の実施形態において、
ＲＤは、水素または−ＮＨ２である。
一部の実施形態において、ＲＦは水素またはハロ、例えば、クロロもしくはフルオロで
ある。一部の実施形態において、ＲＦは水素である。一部の実施形態において、ＲＦは、
クロロまたはフルオロである。
一部の実施形態において、Ｌは、結合、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒ２）−から選択される。一部の実施形態において、Ｌは、結合、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−、−Ｓ−及び−ＳＯ２−から選択される。一部の実施形態において、Ｌは、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−である。一部の実施形態において、Ｌは、結合またはＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｌは、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−であり、式中、Ｒ２はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、−ＮＲ”Ｒ”、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル及びシクロアルキルから独立して選択され、ｍは１である。
一部の実施形態において、Ｒ２はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＲ”Ｒ”
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シク
ロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びシクロアルキルのそれぞれは
、０〜５個のＲｂにより独立して置換されるか、あるいは２つのＲ２は、それらが結合し
ている炭素または窒素原子とともにシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する。
一部の実施形態において、Ｒ２はそれぞれ、ハロ、水素、ヒドロキシル、−ＮＲ”Ｒ”、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０〜５個のＲｂによ
り独立して置換される。一部の実施形態において、Ｒｂは、独立して水素、ハロまたはヒ
ドロキシルである。一部の実施形態において、Ｌは−ＮＲ”Ｒ”である。一部の実施形態
において、Ｒ”は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ
”は水素である。一部の実施形態において、Ｌは−Ｓ−である。一部の実施形態において
、Ｌは−ＣＨ２−である。
一部の実施形態において、ｍは、０、１または２である。一部の実施形態において、ｍ
は１である。一部の実施形態において、ｍは２である。
一部の実施形態において、ｐは０または１である。
一部の実施形態において、ｑは、０、１、２または３である。一部の実施形態において
、ｑは０である。一部の実施形態において、ｑは１である。一部の実施形態において、ｑ
は２である。一部の実施形態において、ｑは３である。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を特徴とし、式中：

Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式アラルキル、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式ヘテロシクリル及び単環式または二環式ヘテロシクリルアルキルから選択され；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式アラルキル、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式ヘテロシクリル、単環式及び二環式ヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲＣにより独立して置換され；
Ｌは、結合、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、及び−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−から選択され；
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクリル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、単環式または二環式アラルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、シアノ及び−ＯＲ２から独立して選択され；
ＲＣはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式アリールオキシ、単環式または二環式アラルキル、単環式または二環式ヘテロシクリル、単環式または二環式ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２）（Ｒ２）及び−ＯＲ２から独立して選択され；ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲａにより独立して置換されるか；あるいは２つのＲＣは、それらが結合している炭素原子（単数または複数）とともに０〜５個のＲａにより置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＲ”Ｒ”、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、０〜５個のＲｂにより独立して置換されるか、あるいは２つのＲ２は、それらが結合している炭素または窒素原子とともにシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ’Ｒ’及びシクロアルキルから独立して選択され、シクロアルキルは０〜５個のＲ’により置換され；
Ｒ’はそれぞれ、水素、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ”はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’；−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’であり；
ｍ、ｐ及びｑはそれぞれ、独立して０、１、２、３または４である。
一部の実施形態において、ＲＡはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハ
ロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、シアノ及び−ＯＲ
２から独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＡはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（
Ｒ２）、シアノ、−ＯＲ２から独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＡは、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロから独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＡは
、フルオロ、クロロ及びメチルから独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＡ
はハロである。一部の実施形態において、ＲＡは、フルオロ及びクロロから独立して選択
される。一部の実施形態において、ＲＡはメチルである。一部の実施形態において、ＲＡ
はフルオロであり、ｑは１、２または３である。一部の実施形態において、ＲＡはクロロ
及びフルオロであり、ｑは２である。一部の実施形態において、ＲＡはメチル及びフルオ
ロであり、ｑは２である。
一部の実施形態において、Ｚは、単環式または二環式アリールである。一部の実施形態
において、Ｚは、単環式または二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態において、
Ｚは、単環式または二環式ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｚは、単環
式ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｚは、ピラゾリル、イソオキサゾリ
ル、チオフェニル、チアゾリル及びピリジルから選択される。一部の実施形態において、
Ｚは、０、１または２個のＲＣにより置換される。一部の実施形態において、Ｚは、０ま
たは１個のＲＣにより置換される。
一部の実施形態において、ＲＢはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキ
シアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、シアノ及び−ＯＲ２か
ら独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＢは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ
１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。一部の実施形態において、ＲＢはメチル、エチルま
たはヒドロキシメチルである。一部の実施形態において、ｐは０または１である。一部の
実施形態において、ｐは０である。一部の実施形態において、ｐは１である。
一部の実施形態において、ＲＣは、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニ
ル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、単環式または二環式ヘテロシク
リル、単環式または二環式ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）及び−Ｏ
Ｒ２から独立して選択される。一部の実施形態において、ＲＣは、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、単環式または二環式ヘ
テロシクリル、単環式または二環式ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）及び−ＯＲ２から独
立して選択される。一部の実施形態において、ＲＣはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハ
ロ、単環式または二環式ヘテロシクリルから独立して選択される。
一部の実施形態において、Ｌは、結合、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒ２）−から選択される。一部の実施形態において、Ｌは、結合、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−、−Ｓ−及び−ＳＯ２−から選択される。一部の実施形態において、Ｌは、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−である。一部の実施形態において、Ｌは、結合またはＣＨ２である。一部の実施形態において、Ｌは、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ−であり、式中、Ｒ２はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、−ＮＲ”Ｒ”、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル及びシクロアルキルから独立して選択され、ｍは１である。
一部の実施形態において、ｑは、０、１、２または３である。一部の実施形態において
、ｑは１、２または３である。
本発明はまた、薬学的に許容される担体及び任意の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を含む医薬組
成物を特徴とする。
下記表は、本明細書に記載される化合物の構造を示す。






















合成
本発明の化合物、その塩及びＮ酸化物などは、既知の有機合成技術を使用して調製する
ことができ、下記のスキームのものなどの数々の可能な合成経路のうちの任意のものに従
って合成することができる。本発明の化合物を調製するための反応は、適した溶媒中で行
うことができ、この適した溶媒は、有機合成の分野の当業者が容易に選択することができ
る。適した溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度に
及んでもよい温度において出発材料（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性
であってもよい。所与の反応は、１つの溶媒中または２つ以上の溶媒の混合物中で行われ
てもよい。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適した溶媒を当業者は選
択することができる。
本発明の化合物の調製には、さまざまな化学基の保護及び脱保護が関与してもよい。保
護及び脱保護の必要性並びに適切な保護基の選択を、当業者は容易に決定することができ
る。保護基の化学については、例えば、Ｗｕｔｓ及びＧｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：ニュージャージー、（２００６年）に見出すことができ、この
文献は参照によってその全体を本明細書に組み込んだものとする。
反応は、当該技術分野において既知の任意の適した方法により観察することができる。
例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定（例え
ば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外線（ＩＲ）分光測定、分光光度測定（例えば、ＵＶ可視
）、質量分析（ＭＳ）によって、またはクロマトグラフィー法、例えば、高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって観察する
ことができる。
適応症
本明細書に記載される化合物は、ヒトまたは非ヒトにおける異常なＫＩＴ活性に関連す
る状態を治療するために有用である場合がある。ＫＩＴの変異の活性化が、全身性肥満細
胞症、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、メラノーマ、セミ
ノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍及び縦隔Ｂ細胞リンパ腫などの複数の適応症において見つかっ
ている。
肥満細胞症とは、１つの組織または複数の組織における過剰なマスト細胞の蓄積を特徴
とする疾患のグループを指す。肥満細胞症は以下の２つの疾患のグループに細分される：
（１）皮膚肥満細胞症（ＣＭ）は皮膚に限定された形態を示し；（２）全身性肥満細胞症
（ＳＭ）は、皮膚の併発を伴うか、または伴わず、マスト細胞が真皮外の器官を浸潤する
形態を示す。ＳＭはさらに以下の５つの形態に細分される：無痛性（ＩＳＭ）、くすぶり
型（ＳＳＭ）、侵襲性（ＡＳＭ）、非マスト細胞性血液腫瘍性疾患関連ＳＭ（ＳＭ−ＡＨ
ＮＭＤ）、及びマスト細胞白血病（ＭＣＬ）。
全身性肥満細胞症の診断は、非マスト細胞マーカー（ＣＤ２５及び／またはＣＤ２）を
異常に発現することの多い、高い頻度で異常な形態のマスト細胞による浸潤を示す骨髄の
組織学的及び細胞学的試験にある程度基づく。ＳＭの診断は、以下のうちの１つと関連し
て骨髄マスト細胞浸潤が起こった場合に確定される：（１）異常なマスト細胞形態（紡錘
状の細胞）；（２）２０ｎｇ／ｍＬを超える高レベルの血清中トリプターゼ；または（３
）活性化ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ変異の存在。
大多数の肥満細胞症例（９０〜９８％）でＤ８１６位に活性化変異が見つかっており、
最も一般的な変異はＤ８１６Ｖ及びＤ８１６Ｈ並びにＤ８１６Ｙである。Ｄ８１６Ｖ変異
はキナーゼドメインの活性化ループにおいて見つかっており、これは、ＫＩＴキナーゼの
構成的活性化につながる。
本明細書に記載される化合物はまた、ＧＩＳＴを治療するために有用な場合もある。完
全な外科的切除が依然として原発性ＧＩＳＴの患者に対する最適な治療である。手術はＧ
ＩＳＴの患者のおよそ５０％に効果があり、残りの患者は、腫瘍の再発がたびたび起こる
。イマチニブなどのＫＩＴ阻害剤による一次治療も初期治療に対して十分であることが示
されてきた。しかしながら、体細胞変異によりイマチニブに対する耐性が数ヶ月以内に生
じる。これらの二次イマチニブ耐性変異は、エクソン１１、１３、１４、１７または１８
に位置することが最も多い。大半のイマチニブ耐性腫瘍に対してスニチニブが標準治療の
第２選択治療であり、エクソン１１、１３及び１４に変異がある腫瘍に有効である。しか
しながら、エクソン１７及び１８における二次ＫＩＴ変異はスニチニブ治療に対して耐性
があり、さらに、スニチニブ治療後数ヶ月でエクソン１７及び１８に三次耐性変異を含む
腫瘍が現れる。レゴラフェニブは、イマチニブ、スニチニブ耐性ＧＩＳＴの第３相臨床試
験において有望な結果を示し、すべてのエクソン１７及び１８変異にではないが、いくつ
かの変異に対して活性があり、Ｄ８１６がその変異である。したがって、レゴラフェニブ
によって対処されないエクソン１７変異のあるＧＩＳＴ患者を治療するための治療用薬剤
が必要とされている。
抵抗性ＧＩＳＴの状態において本明細書に記載される化合物の単剤としての使用に加え
て、イマチニブ、スニチニブ及び／またはレゴラフェニブと本明細書中で開示の化合物と
の組み合わせを使用することにより、エクソン１７変異に対する耐性の出現を予防するこ
とができる可能性もある。
ＰＤＧＦＲαにＤ８４２Ｖ変異があるＧＩＳＴ患者の部分集合があり、この部分群のＧ
ＩＳＴ患者を、この変異を特定することによって層別することができる。この部分集合の
患者は、現在利用可能なすべてのチロシンキナーゼ阻害剤に対して抵抗性がある。ＰＤＧ
ＦＲα Ｄ８４２Ｖに対して活性があるため、本明細書に記載される化合物は、こうした
患者を治療する際に有用である可能性がある。
本明細書に記載される化合物は、ＡＭＬを治療する際に有用である場合もある。ＡＭＬ
患者は、変異の大部分がＤ８１６位にあるＫＩＴ変異ももつ。
さらに、ＫＩＴにおける変異は、ユーイング肉腫、ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細
胞リンパ腫）、未分化胚細胞腫、ＭＤＳ（骨髄異形成症候群）、ＮＫＴＣＬ（鼻型ＮＫ／
Ｔ細胞リンパ腫）、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）及び脳がんと関連づけられてきた
。
本明細書中で開示の化合物は、エクソン９、エクソン１１、エクソン１３、エクソン１
４、エクソン１７及び／またはエクソン１８にあるＫＩＴ変異に関連する状態を治療する
ために使用されてもよい。本化合物は、野生型ＫＩＴに関連する状態を治療するために使
用されてもよい。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される状態を治療する
ために単剤として使用されてもよく、または本化合物は、以下に限定されないが、イマチ
ニブ、スニチニブ及びレゴラフェニブなどのその他の治療用薬剤と組み合わせて使用され
てもよい。その他の薬剤としては、ＷＯ２０１４／０３９７１４及びＷＯ２０１４／１０
０６２０記載されている化合物が挙げられる。
本明細書に記載される化合物は、エクソン１７にある１つまたは複数のＫＩＴ変異（例
えば、Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｋ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ａ、Ｄ
８１６Ｇ、Ｄ８２０Ａ、Ｄ８２０Ｅ、Ｄ８２０Ｇ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ
、及びＡ８２９Ｐ）に対して有効である可能性があり、野生型ＫＩＴに対して有効なのは
言うまでもない。これらの化合物は、（ａ）エクソン９及び１１変異などのその他のＫＩ
Ｔの活性化変異に対しては有効であるが、（ｂ）エクソン１７変異に対しては有効でない
薬剤と組み合わせて投与されてもよい。そのような薬剤としては、イマチニブ、スニチニ
ブ及びレゴラフェニブが挙げられる。したがって、本化合物と薬剤の組み合わせは、エク
ソン９／１１変異体ＫＩＴを阻害するだけでなく、エクソン１７変異体ＫＩＴも阻害する
ことになる。本化合物と薬剤は、同時投与されてもよく、または交互の投与計画で投与さ
れてもよい。すなわち、エクソン１７変異体ＫＩＴ阻害剤が、ある期間単独で投与され、
その後、エクソン９／１１変異体ＫＩＴ阻害剤が次に続くある期間単独で投与されてもよ
い。このサイクルが、その後、繰り返されてもよい。そのような投与計画がエクソン１７
変異体ＫＩＴ阻害剤及び／またはエクソン９／１１変異体ＫＩＴ阻害剤に対する耐性の発
生を遅らせる可能性があると考えられる。
さらに、エクソン１７ＫＩＴ変異に対して選択的である可能性がある本明細書に記載さ
れる化合物は、エクソン９／１１変異に対して有効な薬剤とともに、２つの方法の組み合
わせを免れる変異に有効な第３の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。３つの薬剤の組
み合わせは、広範なＫＩＴ変異並びに場合によっては、野生型ＫＩＴを阻害できるであろ
う。これらの薬剤は、同時に投与されても、または交互の投与計画で投与されてもよいで
あろう。３つの薬剤は、一度に投与されてもよく、または２つの薬剤が一緒にある期間投
与され、その後、第３の薬剤が次に続くある期間、単独で投与されてもよい。そのような
投与計画が変異体ＫＩＴ阻害剤に対する耐性の発生を遅らせる可能性があると考えられる
。
医薬組成物
本明細書中で開示される化合物は単独で投与されてもよいが、本化合物が１つまたは複
数の薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わされた医薬製剤として本化合物を投
与するのが好ましい。本明細書中で開示の化合物は、ヒトへまたは動物用薬剤への使用に
都合のよい任意の方法で投与するために製剤化されてもよい。特定の実施形態において、
医薬調製物に含まれる本化合物は、それ自体で有効であってもよく、または、例えば、生
理的環境において活性化合物に変換され得るプロドラッグであってもよい。
「薬学的に許容される」という表現は、適切な医学的判断の範囲内において、妥当な利
益／リスク比に対応する過度の毒性、刺激症状、アレルギー反応またはその他の問題もし
くは障害なくヒト及び動物の組織と接触する使用に適したそれらの化合物、材料、組成物
並びに／あるいは剤形を指すために本明細書中で利用される。
薬学的に許容される担体の例としては、（１）ラクトース、グルコース及びスクロース
などの糖；（２）コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボ
キシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロ
ース並びにその誘導体；（４）粉末トラガント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タ
ルク；（８）カカオバター及び座剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油
、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油などの油；（１０）プロ
ピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール
及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン
酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミ
ニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）生
理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；（
２１）Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）などのサイクロデキストリン；並びに（２２）医薬
製剤に利用されるその他の無毒の適合した物質が挙げられる。
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、以下のものが挙げられる：（１）アスコ
ルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナト
リウム及び同種のものなどの水溶性酸化防止剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチ
ルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、
没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール、及び同種のものなどの油溶性酸化防止剤
；並びに（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石
酸、リン酸、及び同種のものなどの金属キレート剤。
固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤及び同種のもの）
としては、１つまたは複数の薬学的に許容されるクエン酸ナトリウムまたはリン酸水素カ
ルシウムなどの担体並びに及び／あるいは任意の以下のものが挙げられる：（１）デンプ
ン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／またはケイ酸などのフィ
ラーまたは増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアラビアゴムなどの結合剤；（３）
グリセロールなどの保水剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカ
デンプン、アルギン酸、特定のシリケート及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラ
フィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例え
ば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤；（８）カオリン
及びベントナイト粘土などの吸着剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれら
の混合物などの滑沢剤；並びに（１０）着色剤。
液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、
シロップ及びエリキシル剤を挙げることができる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該
技術分野において一般的に使用される不活性の希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、
可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル
、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３
−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オ
リーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリ
エチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにそれらの混合物を含んでもよ
い。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、
アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガント並びにそれらの混合
物を含んでもよい。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば
、動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘
導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化
亜鉛またはそれらの混合物を含んでもよい。
散剤及びスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、
ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質
の混合物を含んでもよい。スプレー剤は、従来の噴霧剤、例えば、ハイドロクロロフルオ
ロカーボン並びに揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンをさらに含んでも
よい。
本製剤は、単位剤形として都合よく提供されてもよく、薬学の分野において周知の任意
の方法によって調製されてもよい。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わされて
もよい活性成分の量は、治療されるホスト、投与の特定の様式により変化することになる
。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わされてもよい活性成分の量は、一般に治
療効果をもたらす化合物の量になる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、
ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤及び吸入剤が挙げられ
る。本活性化合物は、滅菌条件下において薬学的に許容される担体と、さらに必要とされ
る場合もある任意の保存料、緩衝剤または噴霧剤と混合されてもよい。
本明細書中で開示の化合物が医薬品としてヒト及び動物に投与される場合、それ自体が
投与されてもよく、または例えば、薬学的に許容される担体と組み合わせて０．１から９
９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の活性成分を含む医薬組成物として投与
されてもよい。
本製剤は、局所的に、経口的に、経皮的に、直腸に、膣に、非経口的に、鼻腔内に、肺
内の、眼内に、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、髄腔内に、関節内に、皮内に、腹腔内に
、皮下に、表皮下に投与されてもよく、または吸入によって投与されてもよい。
投与量
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性がなく、
特定の患者、組成物及び投与様式に対して所望の治療反応を達成するのに有効な活性成分
の量を得るために変更されてもよい。
選択された投与量レベルは、利用される本明細書中で開示される特定の化合物またはそ
のエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、利用される特定の化合物
の排出の速度、治療の期間、利用される特定の化合物と組み合わせて使用されるその他の
薬物、化合物及び／もしくは材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健
康状態及び先の病歴、並びに医学分野で周知の同様の要因を含むさまざまな要因によって
決まることになる。
当該技術分野において通常の技術を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成
物の有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬
組成物中に利用される本発明の化合物の用量を所望の治療効果を達成するために必要とさ
れるレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加
させることができるであろう。
一般に、本発明の化合物の適した１日あたりの用量は、治療効果をもたらすのに有効な
最低用量である化合物の量になる。そのような有効用量は、一般に上記の要因によって決
まることになる。一般に、患者に対する本発明の化合物の静脈内、脳室内及び皮下用量は
、１日につき体重１キログラムあたり約０．０００１から約１００ｍｇを変動することに
なる。必要に応じて、１日あたりの有効用量の活性化合物は、任意に、単位剤形で１日を
とおして適切な間隔で個別に投与される２回、３回、４回、５回、６回以上の分割用量と
して投与されてもよい。一部の実施形態において、ヒトに対する用量は、１日に２回投与
で１００〜４００ｍｇもしくは２００〜３００ｍｇまたは１日に１回の投与で４００〜７
００ｍｇもしくは５００〜６００ｍｇになる。
以下の実施例は、説明することを目的とし、決して限定する意図はない。
下記スキームは、本発明の化合物の調製に関連する一般的な指針を提供することを意図
する。スキームに示した調製は、本発明のさまざまな化合物を調製するために有機化学の
一般知識を使用して変更または最適化されてもよいことを当業者は理解するであろう。
合成プロトコル１

ピロロトリアジノン（ＬＧ２は、例えば、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであってもよい）は、
パラジウム仲介カップリング反応、例えば、鈴木、Ｓｔｉｌｌｅ、根岸カップリングによ
りホウ素、スズまたは亜鉛アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキル試薬と結合
させて、それに続く（ＰＯＣｌ３もしくはその他の類似の試薬による）脱離基形成後に形
成された新しい炭素−炭素結合を有する中間体を得ることができる。得られたピロロトリ
アジンは、求核芳香族置換反応条件下においてジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ
）またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基を使用してジオキサンなどの極性溶媒中
でアミンにより置換されて、ピペラジン置換ピロロトリアジンを得ることができる。下に
示すとおり、合成プロトコル１を使用して化合物９、１０及び１０７を調製した。
＜実施例１＞
（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−（４−（５−（１−フ
ェニルエチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［
１，２，４］トリアジン及び（Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−
４−（４−（５−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル
）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（化合物９及び１０）の合成
ステップ１：（１−フェニルエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドの合成：

乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の亜鉛粉末（活性、５．１ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の懸濁混
合物に、窒素雰囲気下において７０℃の１，２−ジブロモエタン（０．２８ｍＬ、５．７
ｍｍｏｌ）を滴加し、続いてクロロトリメチルシラン（１．２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）
を添加した。その後、（１−ブロモエチル）ベンゼン（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴加
した。結果として生じた懸濁液を、７０℃でさらに１時間撹拌した。その反応混合物を室
温まで冷まし、次のステップに直接使用した。
ステップ２：５−（１−フェニルエチル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン
の合成：

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボ
キシラート（４．１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（７０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ、乾燥）溶液に、窒素雰
囲気下において（１−フェニルエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドのＴＨＦ（２０ｍＬ、１Ｍ
、２０ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、その混合物を７０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を
室温まで冷まし、セライトのパッドに通してろ過した。ろ過を、シリカゲルクロマトグラ
フィーによって濃縮し、精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（１−フェニルエチル
）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、収率２３％）
を白色の固体として（溶出するとして酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）及び５−（１
−フェニルエチル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（２．４ｇ、７５％）を
（溶出するとしてメタノール／ジクロロメタン＝１／２０）黄色の油として得た。ＭＳ（
ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４ 計算値：２６８、実測値：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｒ）−５−（１−フェニルエチル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピ
リミジン及び（Ｓ）−５−（１−フェニルエチル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリ
ミジンのキラル分離：

ラセミ体化合物５−（１−フェニルエチル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジ
ン（９００ｍｇ）を、下記条件下においてキラル−ＨＰＬＣによって分離した：
キラルカラム：ＡＤ−３（１５０×４．６ｍｍ、３ｕｍ）
移動相 ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）
（Ｒ）−５−（１−フェニルエチル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（４０
０ｍｇ、４４％）を黄色の油として及び（Ｓ）−５−（１−フェニルエチル）−２−（ピ
ペラジン−１−イル）ピリミジン（３５０ｍｇ、３９％）を黄色の油として得た。絶対立
体化学を無作為に割り当てた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４ 計算値：２６８、実測
値：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［
１，２，４］トリアジンの合成
ステップ４：Ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミンの合成：

塩酸ヒドロキシルアミン（７．３ｇ、１０６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の水（１２ｍＬ）
及びジオキサン（１２ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（４．０７ｇ、１０２ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ
）の水（１２ｍＬ）溶液を添加し、その混合物を、氷／塩浴で−５℃まで冷却した。１０
℃未満に予め冷ましたジフェニルホスフィン酸クロリド（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ
）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液を、勢いよく撹拌しながら氷／塩浴中で上記溶液に急速
に添加した。添加の完了後、その混合物を、さらに５分間、氷／塩浴中で撹拌した後、氷
水（１５０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。そのろ過ケークを氷水で洗浄し、凍結乾燥して、
ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（６．０ｇ、収率６１％）を白色の固
体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：２３３、実測値 ２３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：
７５％。
ステップ５：１−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステ
ルの合成：

４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ、１７．２ｍ
ｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に０℃のＮａＨ（０．８２ｇ、２０．６ｍ
ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてｏ−（ジフェ
ニルホスフィニル）−ヒドロキシルアミン（６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。その
反応混合物を、さらに１時間撹拌した後、２０％のＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥＡで抽出
した。その混合した有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し
、蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／
ＥＡ＝４：１）によって精製して、１−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カル
ボン酸メチルエステル（２．９ｇ、収率７７％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ
＋）計算値：２１８、２２０、実測値 ２１９、２２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：９７％。
ステップ６：６−ブロモ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４
−オンの合成：

１−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（２．９ｇ
、１３．２ｍｍｏｌ）のホルムアミド（１２ｍＬ）溶液を１８０℃で５時間加熱した。そ
の混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した後、水（１００ｍＬ×２）、ブライン
（１００ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧
下で濃縮した。得られた固体を、ＰＥ／ＥＡ（４：１、５０ｍＬ）で洗浄して、６−ブロ
モ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（１．４ｇ、収率
５０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：２１３、２１５、実測値 ２
１４、２１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：９２％。
ステップ７：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：

２５０ｍＬのフラスコ中の６−ブロモ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−４−オン（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．
２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ
（８１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、水（１５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）及びジオキサン
（７０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した後、Ｎ２雰囲気下において１２０℃で
一晩加熱した。その混合物を室温まで冷まし、続いてシリカゲル（約５０ｇ）を添加した
。残留物をシリカゲルカラムに供し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：０〜２０：１）で溶出し
て、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４
］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２８％収率）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）計算値：２１５、実測値 ２１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：９０％。
ステップ８：４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［１
，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成：

６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、還流下においてオキ
シ塩化リン（２０ｍＬ）で３時間処理した。その混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮
し、残留物を氷水（１００ｍＬ）で希釈した。その混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ
×４）で抽出し、混合した有機層をＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、濃縮して、４−
クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２
，４］トリアジン（６００ｍｇ、９２％収率）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）
計算値：２３３、２３５、実測値 ２３４、２３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：９０％。
ステップ９：（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−（４−（
５−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１
，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成：

ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イ
ル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、
（Ｒ）−５−（１−フェニルエチル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（４９
ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９７ｍｇ、０．８４ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを観察した。そ
の反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化
合物（４５ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２７Ｎ９
計算値：４６５ 実測値：４６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：（Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−（４−
（５−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［
１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成：

ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イ
ル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、
（Ｓ）−５−（１−フェニルエチル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（４９
ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９７ｍｇ、０．８４ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを観察した。そ
の反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化
合物（４３ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２７Ｎ９
計算値：４６５ 実測値：４６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２＞
（Ｓ）−１−（２−（４−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イ
ル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル
）ピリミジン−５−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（化合物１０７）
の合成
ステップ１：メチル ３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラートの合成：

５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（２．５０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（３２．００ｇ、２４０ｍｍｏ
ｌ）を添加し、その混合物をその後、還流するために７２時間加熱した。その反応混合物
を、０℃まで冷却した。形成された沈殿物をろ過して除去し、そのろ液を減圧下で濃縮し
た。残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、ナトリウムメトキシド（９．８
０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を還流するために加熱し、１．５時
間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルに懸濁させた。固体をろ過して除去し、
そのろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び２ＭのＨＣＩ（１００
ｍＬ）に溶解させた。その二相溶液を１０分間撹拌した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗製油をＥｔＯＡｃ及びヘキサンで溶出するシリカゲ
ルによるクロマトグラフィー精製に供して、表題の化合物（２．５ｇ、５２％）を橙色の
固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ６ＣｌＮＯ２ 計算値：１５９、実測値：１６０
［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル １−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラー
トの合成：

水素化ナトリウム（６０パーセント、１．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０
ｍＬ）懸濁液に０℃のメチル ３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（５
．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２５分間撹拌した後、Ｏ−（ジフェ
ニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（１０．０ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。
その反応混合物を、室温で４時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液によってクエンチした。さ
らに５分間撹拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合し
た有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色の油とし
て粗生成物を得、これを、シリカゲルによるクロマトグラフィー精製（ＰＥ：ＥＡ＝４：
１）によって精製して、表題の化合物（５．００ｇ、９１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２ 計算値：１７４、１７６、実測値：１７５、１７
７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）
−オンの合成：

メチル １−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（４．００
ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を１８０℃に３時間加熱した
。室温に冷ました後、沈殿した固体を、ろ過により回収し、ＣＨ２ＣＨ２で洗浄して、表
題の化合物（２．５０ｇ、６４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ４Ｃ
ｌＮ３Ｏ 計算値：１６９、実測値：１７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−ブロモ−５−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン
−４（３Ｈ）−オンの合成：

ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−クロロピロロ［１，２−ｆ］
［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２．５０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の混合
物にＮ−ブロモスクシンイミド（２．６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を
室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。その有機層を乾燥し（
Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー精製
（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題の化合物（２．００ｇ、５５％）
を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ３ＢｒＣｌＮ３Ｏ 計算値：２４６．９
、実測値：２４７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［１
，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の６−ブロモ−５−クロロピロロ
［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、８．１ｍｍ
ｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３
．４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８９ｍｇ、０．８１ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、Ｎ２パージした後、９０℃に１５時間加熱した。その反応混合物を室温
まで冷まし、濃縮した。残留物を、カラム（シリカゲル、ＥＡ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０
：１０：１）を通過させて、表題の化合物（６００ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得
た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ５Ｏ 計算値：２４９、２５１、実測値：２５０、
２５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：４，５−ジクロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロ
ロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成：

ＰＯＣｌ３（４ｍＬ）中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ
）の混合物を、還流するために１２時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷まし、減
圧下において濃縮した。残留物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍ
Ｌ）の混合物で洗浄して、表題の化合物（４５０ｍｇ、６９％）を黄色の固体として得た
。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ５Ｏ 計算値：２６７、２６９、実測値：２６８、２
７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：（Ｓ）−１−（２−（４−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾル−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノールの合
成

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾル−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１５０ｍｇ、０．
５６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（ピペラジン−
１−イル）ピリミジン−５−イル）エタノール（１３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合
物に、ＤＩＰＥＡ（３６１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した
後、その混合物を減圧下において濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物
（４０．９ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦ
Ｎ９Ｏ 計算値：５３３、実測値：５３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ），８．１３
（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ
，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８
９（ｍ，７Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。
合成プロトコル２

ピロロトリアジノンは、ＰＯＣｌ３またはその他の類似の試薬による処理によりピロロ
トリアジンに変換することができる。ピロロトリアジンは、求核芳香族置換反応条件にお
いてジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）など
のアミン塩基を使用してジオキサンなどの極性溶媒中でアミンにより置換されて、ピペラ
ジン置換ピロロトリアジンを得ることができる。ピロロトリアジノン（ＬＧ２は、例えば
、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであってもよい）は、ホウ素、スズもしくは亜鉛アリール、ヘテ
ロアリール、アルケニルまたはアルキル試薬とパラジウム仲介カップリング反応、例えば
、鈴木、Ｓｔｉｌｌｅ、根岸カップリングにより結合させて、生成物を得ることができる
。下に示すとおり、合成プロトコル２を使用して化合物１２３を調製した。
＜実施例３＞
（Ｓ）−２−（（４−（４−（４−（５−（２−フルオロフェニルチオ）ピリミジン−
２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６
−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）モルホリン（化合物１２３）の合成
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）
モルホリン−４−カルボキシラートの合成：

１０ｍＬのジクロロメタン中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）
モルホリン−４−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃
のトリエチルアミン（３７２ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（
３１６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。その反応混合物を０℃で３時間撹拌し、Ｌ
ＣＭＳは反応が完了したことを示した。その反応溶液を、２０ｍＬのジクロロメタンで希
釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ×３）及びブラインで洗浄した。その有機層を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマト
グラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、表題の生成物（４
３０ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ６Ｓ 計
算値：２９５、実測値：２９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）
モルホリン−４−カルボキシラートの合成：

５０ｍＬのアセトニトリル中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（メチルスルホニル
オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（４３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）
及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
−１Ｈ−ピラゾール（２８３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸セリウム（１．４
３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ及び
ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。減圧下において溶媒を除去した後、残留物を５
０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（５０ｍＬ×３）及びブラインで洗浄した。その有機層
を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマ
トグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、表題の生成物（
３００ｍｇ、５２％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ３２ＢＮ３Ｏ５
計算値：３９３、実測値：３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−フルオロフェニルチオ）ピリミジン
−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成：

ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモピリミジン−２−
イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、２−フルオ
ロベンゼンチオール（９．３ｇ、７３ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（７．９
ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１３．９ｇ、７３ｍｍｏｌ）及び炭酸セリウム（２
８．６ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）の混合物を３日間還流した。その反応混合物を室温まで冷
まし、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製して、表題の
化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２Ｓ 計算値：３９０、実測値：３
９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５−（２−フルオロフェニルチオ）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリ
ミジンＨＣｌ塩の合成：

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−フルオロフェニルチオ）ピリミジン−２−イル）
ピペラジン−１−カルボキシラート（５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍ
Ｌ）溶液にジオキサン（４Ｍ、約３０ｍＬ）中のＨＣｌを添加し、その混合物を４０℃で
一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。その反応混合物を濃縮して、５
−（２−フルオロフェニルチオ）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンＨＣｌ塩（
３．６ｇ、８８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ４Ｓ 計算値：
２９０、実測値：２９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６−ブロモ−４−（４−（５−（２−フルオロフェニルチオ）ピリミジン
−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンの
合成：

ジオキサン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４
］トリアジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、５−（２−フルオロフェニルチオ）−
２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンＨＣｌ塩（１２６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及
びジイソプロピルエチルアミン（２８０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一
晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：
酢酸エチル＝２：１）によって精製して、表題の化合物（１００ｍｇ、４９％）を黄色の
固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＦＮ７Ｓ 計算値：４８５、４８７、
実測値：４８６、４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（４−（４−（５−（２−フル
オロフェニルチオ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）モルホ
リン−４−カルボキシラートの合成：

ジオキサン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（４−（５−（２−フルオロフェニルチオ
）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−
ピラゾル−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２ｍ
ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（
４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セリウム（２６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合
物を窒素で３回脱気した後、１２０℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷まし
、濃縮して、残留物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メ
タノール＝１５：１）によって精製して、表題の化合物（４０ｍｇ、３０％）を白色の固
体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３３Ｈ３７ＦＮ１０Ｏ３Ｓ 計算値：６７２、実測値：
６１７ ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
ステップ７：（Ｓ）−２−（（４−（４−（４−（５−（２−フルオロフェニルチオ）
ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）モルホリンの合成：

ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（４−（
４−（５−（２−フルオロフェニルチオ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル
）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−
イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混
合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを、分取Ｈ
ＰＬＣによって精製して、表題の化合物（８．９ｍｇ、２６％）を黄色の固体として得た
。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ１０ＯＳ 計算値：５７２、実測値：５７３ ［Ｍ＋
Ｈ］＋。
合成プロトコル３

ピペラジンカルボニル誘導体、例えば、カルバモイル（Ａ：Ｘ及びＹはそれぞれ−ＣＨ
−である）を、グリニャール臭化物（Ｂ：環Ａはアリールである）と結合して、保護され
た二基置換カルボニル（Ｃ：Ｘ１はＣＨ２、Ｓ、ＮＨまたはＯである）を得ることができ
る。Ｘ１がＯである、すなわち、カルボニルを形成する場合、カルボニルは、グリニャー
ル、リチウム、亜鉛試薬及びトリアルキルアルミニウム、例えば、トリメチルアルミニウ
ムなどの有機金属試薬とさらに反応することができ、これはまた、ピペラジンの窒素を脱
保護して、さらなる置換化合物（Ｃ’）を得ることができる。（Ｃ）のピペラジン環から
の保護基（Ｐ）の除去は、ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中の４Ｍの塩酸
（ＨＣｌ）などの強酸を使用してメタノールまたはジクロロメタン（ＤＣＭ）などの極性
溶媒中で行われて、アミン（Ｄ）を得ることができる。ピロロトリアジン（Ｅ）を、アミ
ン（Ｃ’）または（Ｄ）で求核芳香族置換反応条件においてジイソプロピルエチルアミン
（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミン塩基を使用してジオキサ
ンなどの極性溶媒中で置換して、ピペラジン置換ピロロトリアジン（Ｆ）または（Ｆ’）
を得ることができる。Ｘ１がＣＨ２、Ｓ、ＮＨまたはＯである（Ｆ）の−Ｃ（＝Ｘ１）−
、例えば、カルボニルの還元は、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して行われ
て、−Ｃ−（ＸＨ）−、例えば、アルコール（Ｇ）を得ることができる。あるいは、Ｘ２
のアルキル化を、アルキルハロゲン化物（代替的な脱離基）を使用して行ってＸ３含有類
似体（Ｇ’）を得ることができる。触媒不斉合成、キラル補助基ベースの合成及びラセミ
体の分割により鏡像異性体が豊富な生成物が得られる。下に示すとおり、合成プロトコル
３を使用して化合物４０及び４１を調製した。
＜実施例４＞
４−（４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）プロピル）ピリミジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［１，
２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（化合物４０及び４１）の合成
ステップ１：エチル ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−
イル）ピリミジン−５−カルボキシラートの合成：

ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ
）及びジイソプロピルエチルアミン（２３．４ｍＬ、１３４．２５ｍｍｏｌ）のジオキサ
ン（８０ｍＬ）溶液にエチル ２−クロロピリミジン−５−カルボキシラート（１０ｇ、
５３．７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応
が完了したことを示した。その反応を濃縮して、表題の化合物（１７ｇ、粗製）を得、こ
れを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２
４Ｎ４Ｏ４ 計算値：３３６、実測値：２３７、２８１ ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピ
リミジン−５−カルボン酸の合成：

エチル ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリミ
ジン−５−カルボキシラート（１７ｇ、粗製）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３００ｍＬ）溶
液に水酸化ナトリウム（４．３ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応を７０℃で
２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。その反応混合物を室温まで冷
まし、１ＭのＨＣｌによりｐＨ≒５〜６に酸性化し、ろ過した。その固体を回収し、乾燥
して、表題の化合物（１６ｇ、９６％）を白色の固体として得、これを、さらに精製する
ことなく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ４ 計算値：
３０８、実測値：２５３ ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリ
ミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成：

２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５
−カルボン酸（１３．８ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２．８ｇ、６７．２ｍｍ
ｏｌ）及びＨＯＢＴ（７．２ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）懸
濁液にトリエチルアミン（２５ｍＬ、１７９．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温
で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）
を添加した。その反応をさらに３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した
。その反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精
製して、表題の化合物（１１．２ｇ、６７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）
Ｃ１６Ｈ２５Ｎ５Ｏ４ 計算値：３５１、実測値：２９６ ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（４−フルオロベンゾイル）ピリミジン−
２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成：

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリミジン−２−
イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７．８ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨ
Ｆ（５０ｍＬ）溶液に、０℃のＣ６Ｈ５ＭｇＦＢｒ（１Ｍ、ＴＨＦ中、５０ｍＬ）を窒素
下において添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したこと
を示した。反応を１ＭのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を
水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、表題の
化合物（７．２ｇ、８４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ
４Ｏ３ 計算値：３８６、実測値：３３１ ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
ステップ５：（４−フルオロフェニル）（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−
５−イル）メタノンの合成：

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（４−フルオロベンゾイル）ピリミジン−２−イル）ピ
ペラジン−１−カルボキシラート（８．２ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０
ｍＬ）溶液にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、
室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。その混合物を濃縮して、
表題の化合物（５．５ｇ、９０％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ
１５ＦＮ４Ｏ 計算値：２８６、実測値：２８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（ピペラジン−１−イル）ピ
リミジン−５−イル）プロパン−１−オールの合成：

（４−フルオロフェニル）（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メ
タノン（４．０ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に０℃のＥｔ
ＭｇＢｒ（１Ｍ、ＴＨＦ中、１５０ｍＬ）を窒素下において添加した。その混合物を室温
で３時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２００×３
ｍＬ）。混合した有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
濃縮した。残留物をジクロロメタン：メタノール＝１０：１を用いたｃｏｍｂｉ−ｆｌａ
ｓｈによって精製して、表題の化合物（４４０ｍｇ、１０％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ４Ｏ 計算値：３１６、実測値：３１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
。
ステップ７：（Ｅ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エニル）−２
−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンの合成：

１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５
−イル）プロパン−１−オール（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ
）溶液にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、その反応を室温で１時間撹
拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。その混合物を濃縮して油にし、これを
、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１を用いたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製し
て、表題の化合物（１８５ｍｇ、９８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ
１７Ｈ１９ＦＮ４ 計算値：２９８、実測値：２９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：５−（１−（４−フルオロフェニル）プロピル）−２−（ピペラジン−１
−イル）ピリミジンの合成

（Ｅ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エニル）−２−（ピペラジ
ン−１−イル）ピリミジン（１７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）
溶液にＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。その混合物を１ａｔｍの水素（風船）に曝露し
、室温で１時間撹拌した。その混合物をろ過し、ろ液を濃縮して油にし、これを、ジクロ
ロメタン：メタノール＝５０：１を用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製して、表題
の化合物（ラセミ体、９０ｍｇ、５３％）を黄色の油として得た。
ステップ９：（Ｒ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）プロピル）−２−（ピペラ
ジン−１−イル）ピリミジン及び（Ｓ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）プロピル
）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンのキラル分離：

上記ラセミ体化合物（９０ｍｇ）をキラル−ＨＰＬＣによって分離して、鏡像異性体（
３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ４ 計算値：３００、実測値：３０
１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。絶対立体化学を無作為に割り当てた。
キラル分離条件：キラルカラム：ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）
移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５
ステップ１０ａ：（Ｒ）−４−（４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）プロピル
）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル
−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成：

（Ｒ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）プロピル）−２−（ピペラジン−１−イ
ル）ピリミジン ３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾル−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３１ｍｇ、０
．１３２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、
残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（２１．１ｍｇ、３５％）を白色
の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ９Ｏ 計算値：４９７、実測値：４
９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０ｂ：（Ｓ）−４−（４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）プロピル
）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル
−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成：

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）プロ
ピル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン ３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４
−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，
２，４］トリアジン（３０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン
（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を濃
縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（２４．４ｍｇ、３５％）
を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ９Ｏ 計算値：４９７、実測
値：４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成プロトコル４

上で示したピペラジンは、合成プロトコル３に示した類似の合成手順を使用して調製す
ることができる。ピロロトリアジンは、求核芳香族置換反応条件においてジイソプロピル
エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミン塩基を使用
してジオキサンなどの極性溶媒中でピペラジンのアミンにより置換されて、ピペラジン置
換ピロロトリアジンを得ることができる。キラルｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドとピ
ペラジン置換ピロロトリアジンのケトンとの直接縮合により、キラルＮ−スルフィニルイ
ミンを得ることができる。有機金属試薬、例えば、アルキルグリニャールまたは、例えば
、エノラートなどの求核試薬をＮ−スルフィニルイミンへ１，２−付加した後、例えば、
酸性条件下においてＮ−スルフィニル基を切断することにより、鏡像的に濃縮されたアミ
ンが得られる。キラルクロマトグラフィー、例えば、ＳＦＣまたはＨＰＬＣによって鏡像
的に純粋なアミンが得られる。合成プロトコル４によって調製した化合物を以下の分離条
件を使用したキラルＳＦＣによって分離した：
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ ２０×２５０ｍｍ
移動相：ＣＯ２中０．２５％のＤＥＡを含む４５％のエタノール
流量：７０ｍｌ／ｍｉｎ
サンプル：９３．７ｍｇのラセミ混合物を１５０ｕＬのジエチルアミンを含むメタノール
／エタノール＝１／１からなる１５ｍＬの溶媒に溶解させた
注入：１回あたり２ｍＬ
検出：２５４ｎｍ
下に示すとおり、合成プロトコル４を使用して化合物１２、１３、３６、４３及び４４
を調製した。
＜実施例５＞
（Ｓ）−（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５
−イル）（フェニル）メタンアミン及び（Ｒ）−（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタンアミン（化合物１２及
び１３）の合成
ステップ１：（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン
−５−イル）（フェニル）メタンイミンの合成：

（Ｓ，Ｚ）−２−メチル−Ｎ−（（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−
４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１
−イル）ピリミジン−５−イル）（フェニル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミ
ド（４９０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（
２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌ中、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を
ＥｔＯＡｃ中で砕いて、（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピ
リミジン−５−イル）（フェニル）メタンイミン、ＨＣｌ（４９０ｍｇ、０．８６１ｍｍ
ｏｌ、１００％収率）を淡黄色の固体として得た。８８重量％。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ１０ 計算値：４６４、実測値：４６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｒａｃ−（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピ
リミジン−５−イル）（フェニル）メタンアミンの合成：

（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］
［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）
（フェニル）メタンイミン、ＨＣｌ（４１０ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（
８ｍＬ）に懸濁させた。水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）を一
回分添加すると、熱を発し、透明な溶液を形成した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（４
０ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）を一回分添加すると、熱を発し、懸濁液を形成した。Ｍｅ
ＯＨを真空中で除去し、残留物は、ＥｔＯＡｃ−ＮａＨＣＯ３間で分割された。その水相
をＥｔＯＡｃで２度目の抽出をした。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＨから再結晶させて、（２−
（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２
，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（フェニ
ル）メタンアミン（１８２ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、４７．７％収率）をオフホワイト
の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２６Ｎ１０ 計算値：４６６、実測値：４６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：鏡像異性体の分離

ラセミの（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５
−イル）（フェニル）メタンアミン（１８５ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の鏡像異性体を
キラルＳＦＣによって分離して、（Ｓ）−（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタンアミン（７４ｍｇ、０．１５
９ｍｍｏｌ、８０．０％収率）及び（Ｒ）−（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタンアミン（９４ｍｇ、０．２
０１ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。絶対立体化学を無作為に割り当てた。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２６Ｎ１０ 計算値：４６６、実測値：４６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例６＞
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−
４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１
−イル）ピリミジン−５−イル）−１−フェニルメタンアミン（化合物３６）の合成：

（Ｓ）−（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５
−イル）（フェニル）メタンアミン（７２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びホルムアルデ
ヒド（１２５ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に取った。シアノ水
素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（０．０
２ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。飽和
ＮａＨＣＯ３を添加し、その生成物をＤＣＭ（×２）に抽出した。混合した有機抽出物を
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣ（０〜
１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）に続く、ＭＰＬＣ（０〜１０％のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）の
後のＭＰＬＣ（０〜８％のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製により、（Ｓ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピ
リミジン−５−イル）−１−フェニルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１
９．６５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３０Ｎ１０ 計算値：４９４、実測値：４９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例７＞
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン及び（Ｓ）−１−（４−フル
オロフェニル）−１−（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリ
ミジン−５−イル）エタンアミン（化合物４３及び４４）の合成
ステップ１：（４−フルオロフェニル）（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メタノンの合成：

４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン（１８０ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル
）（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メタノン、ＨＣｌ（２６５ｍ
ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．２９０ｍｍｏｌ）を、１
，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、室温で１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加
し、その生成物をＤＣＭ（×２）に抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥
し、セライトを通してろ過して、ＤＣＭにより溶出し、ろ液を真空中で濃縮した。ＭＰＬ
Ｃ（２５〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）による残留物の精製により、（４−フルオロ
フェニル）（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５
−イル）メタノン（１６０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、４３％収率）をオフホワイトの固
体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ９Ｏ 計算値：４８３、実測値：４８４
［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）（２−（４−（６−（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチレン）−２−メチルプロ
パン−２−スルフィンアミドの合成：

（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏ
ｌ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４
−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−
イル）ピリミジン−５−イル）メタノン（１５８ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びエチル
オルトチタナート（０．１５ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．２ｍＬ）中、７
０℃で１８時間撹拌した。室温になったら、水を添加し、その生成物をＥｔＯＡｃ（×２
）に抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し
、セライトに載せながら真空中で濃縮した。ＭＰＬＣ（０〜１０％のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡ
ｃ）による残留物の精製により、（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）（２−（
４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，
４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチレン）
−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１０
０％収率）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ１０ＯＳ 計算値
：５８６、実測値：５８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（４−（６−
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エチル）−２−メチル
プロパン−２−スルフィンアミドの合成：

（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−ス
ルフィンアミド（１９０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に取り、０℃に
冷却した。メチルマグネシウムブロミド（３Ｍのジエチルエーテル溶液、０．５０ｍＬ、
１．５００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で４５分間撹拌した。追加のメチ
ルマグネシウムブロミド（３Ｍのジエチルエーテル溶液、０．１０ｍＬ、０．３００ｍｍ
ｏｌ）を添加し、０℃での撹拌を２０分間続けた。飽和塩化アンモニウムを添加し、その
生成物をＥｔＯＡｃ（×２）に抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、セライトに載せながら真空中で濃縮した。ＭＰＬＣ（０〜１
０％のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製により、（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フ
ルオロフェニル）−１−（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピ
リミジン−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２０ｍ
ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、６１．５％収率）を黄色の固体（ジアステレオ異性体の混合物
）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ１０ＯＳ 計算値：６０２、実測値：６
０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（４−（６−（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル
）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンの合成：

（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（４−（６−（１−メチル
−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２
−スルフィンアミド（１２０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．
５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌ中、室温で１時間撹拌した。溶媒を
真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中で砕いて、１−（４−フルオロフェニル）−１−
（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エ
タンアミン、ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１０３％収率）を淡黄色の固体
として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ１０ 計算値：４９８、実測値：４８２
［Ｍ−１７＋Ｈ］＋、４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（４−（６−（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン及び（Ｓ）−１
−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−
４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１
−イル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンのキラル分離：

ラセミの１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン（９４ｍｇ、０．１８９ｍｍ
ｏｌ）の鏡像異性体をキラルＳＦＣによって分離して、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１−（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−
５−イル）エタンアミン（３４．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、７３．２％収率）及び（
Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン（３２．１ｍｇ、０．０６４ｍｍ
ｏｌ、６８．３％収率）を得た。絶対立体化学を無作為に割り当てた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ
２６Ｈ２７ＦＮ１０ 計算値：４９８、実測値：４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
共通の中間体の調製
５−（２−フェニルプロパン−２−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン
の合成：

密閉された管の中で、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ベ
ンゾイルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．
３６ｍｍｏｌ）及びトリメチルアルミニウム（２Ｍ、トルエン中、２．７ｍＬ）の混合物
を１０００℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。その反応混合物
を室温まで冷まし、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水及びブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによ
って精製して、５−（２−フェニルプロパン−２−イル）−２−（ピペラジン−１−イル
）ピリミジン（４０ｍｇ、７％）を黄色っぽい固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ
２２Ｎ４ 計算値：２８２、実測値：２８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボ
キシラートの合成

５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５０．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）及び１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルピペラジン（７２．２ｇ、３８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン
（５００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６７．８ｇ、４９１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合
物を還流下において１．５時間撹拌した。その反応を室温まで冷まし、水（５００ｍＬ）
でクエンチし、ジエチルエーテル（１０００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石
油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜４：１）により精製して、表題の化合物（７０．５ｇ
、８０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２ 計算値
：３４２、実測値：２４３ ［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−アセチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カル
ボキシラートの合成

ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモピリミジン−２−
イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、二酢酸パラ
ジウム（２４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３７６ｍｇ、２．
９２ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（５．３ｍＬ、１６．
１ｍＬ）の混合物を窒素で３回脱気し、その反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。その反
応を室温まで冷まし、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、続いて２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ
）を添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示
した。その反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（３
×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（３．０ｇ、６７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３ 計算値：３０６、実測値：２５１ ［Ｍ−５６＋
Ｈ］＋。
１−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタノンの合成

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−アセチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カル
ボキシラート（３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にトリフルオ
ロエチルアセタート（１５ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣ
ＭＳは反応が完了したことを示した。その反応混合物を炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジ
クロロメタンで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡
黄色の固体として表題の化合物（２ｇ、１００％）を得た。これを、さらに精製すること
なく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１４Ｎ４Ｏ 計算値：２０６
、実測値：２０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５
−イル）エタノールの合成

１−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタノン（１．８ｇ、８
．７３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に（４−フルオロフェニル）マグネシ
ウムブロミド（１Ｍ、ＴＨＦ中、８７．３ｍＬ）を０℃、Ｎ２下において添加した。その
混合物を室温で３時間撹拌した後、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン
（３００ｍＬ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。
残留物をＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（ジコロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製
して、表題の化合物（１．０２ｇ、３８％）を黄色の固体として得た。
１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５
−イル）エタノールのキラル分離：

ラセミ体化合物（１．０２ｇ）をキラルＨＰＬＣによって分離して、鏡像異性体１（Ｅ
１、３２０ｍｇ）及び鏡像異性体２（Ｅ２、２２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６
Ｈ１９ＦＮ４Ｏ 計算値：３０２、実測値：３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。絶対立体配置を無作
為に割り当てた。
キラル分離条件：キラルカラム：ＯＺ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：
共溶媒ＥｔＯＨ（０．１％のＤＥＡ）
（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミ
ジン−５−イル）エタノール及び（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（
ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタノールの合成：
ステップ１：４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成：

４−フルオロ安息香酸（２００ｇ、１．４３ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル
アミン塩酸塩（２０７ｇ、２．１４ｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４０７ｇ、２．１４ｍｏｌ）
のジクロロメタン（２Ｌ）溶液に０℃のジイソプロピルエチルアミン（５５３ｇ、４．２
８ｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その後、その反応混合物をＨＣ
ｌ水溶液（１Ｎ、１Ｌ×４）、水（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で順次洗浄した。その有
機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題の化合物（１５０ｇ、収率
５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０ＦＮＯ２ 計算値：１８３、実測値 １８４
［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：９０％（ＵＶ２５４）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（４−フルオロベンゾイル）ピリミジン−
２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成：

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボ
キシラート（５０ｇ、１４６．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液に−７８℃
のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ヘキサン中、７０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を窒素下において
滴加した。その混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチルベンズアミド（３０ｇ、１６３．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液
を添加した。−７８℃でさらに２時間撹拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶
液（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をプロパン−２−オ
ール（１５０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。その固体をろ過により回収し、
プロパン−２−オール（１００ｍＬ）及び石油エーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下
において乾燥して、表題の化合物（２６ｇ、収率４６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ
（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３ 計算値：３８６、実測値 ３３１ ［Ｍ−５６＋Ｈ
］＋；純度：１００％（ＵＶ２１４）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）
ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成：

−７８℃のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．０ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．４Ｍ、７．２ｍＬ、１７．１９ｍｍｏ
ｌ）を滴加した。−７８℃で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（４−フ
ルオロベンゾイル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．３
ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ
は反応が完了したことを示した。その反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（２×
５０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（
ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、表題の化合物を白色の固体（１．２ｇ、９３
％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２ 計算値：３８４、実測値：３
２９ ［Ｍ−５６＋１］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラトの合成：

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）ピリミジン−
２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（３０ｍＬ）に溶解させ、その後、０℃に冷却した後、ＢＨ３．ＴＨＦ（６．２４ｍＬ、
６．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物にＴＨ
Ｆ中のＨ２Ｏ（１０％、８ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．２５ｇ）の３０ｍＬのＨ２Ｏ溶液及び
Ｈ２Ｏ２（３５％、１８ｇ）を０℃で順次添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。
その混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ
ＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝３０：１）に
よって精製して、表題の化合物を白色の固体（０．３ｇ、２４％）として得た。ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３ 計算値：４０２、実測値：４０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピ
リミジン−５−イル）エタノールの合成：

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４５０ｍｇ、１．０８
ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。そ
の混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。その溶液を濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）によって精製し
て、表題の化合物を黄色の固体（０．２ｇ、５３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６
Ｈ１９ＦＮ４Ｏ 計算値：３０２、実測値：３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記サンプル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をキラル−ＨＰＬＣによって分離して
、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミ
ジン−５−イル）エタノールと考えられるもの（１番目のピーク、５０ｍｇ、２５％）及
び（Ｒ）−２−フェニル−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）
エタノールと考えられるもの（２番目のピーク、５０ｍｇ、２５％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）ピ
ペラジン−１−カルボキシラートの合成：

ピリジン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモピリミジン−２−イル
）ピペラジン−１−カルボキシラート（６８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフ
ェノール（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、銅（６５０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ
２ＣＯ３（６．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１２時間加熱した。その
混合物を室温まで冷まし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。そのろ液を減
圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチ
ル＝２０／１）によって精製して、表題の化合物（２００ｍｇ、２７％）を褐色の固体と
して得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３ 計算値：３７４、実測値：３１９
［Ｍ−５６＋１］＋。
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン
ＨＣｌ塩の合成：
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（４−フルオロフェニルチオ）ピリミジン
−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成：

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボ
キシラート（１ｇ、２．９２４ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンチオール（５６１ｍｇ
、４．３８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６７ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、キ
サントホス（１６９ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５４ｍｇ、５．８４
８ｍｍｏｌ）の撹拌したジオキサン（５０ｍＬ）溶液を窒素で３回脱気した後、１１０℃
で１６時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷まし、減圧下において濃縮して、残留
物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％のＥｔＯＡｃ
／ＰＥ）によって精製して、表題の化合物を白色の固体として（５００ｍｇ、収率４４％
、純度：９９％）得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２Ｓ 計算値：３９０、実
測値 ３９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピリ
ミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成：

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（４−フルオロフェニルチオ）ピリミジン−２−イル）
ピペラジン−１−カルボキシラート（７００ｍｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ
（６１９ｍｇ、３．５９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌し
た。その反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液、水及びブラインで順次洗浄した。その有機
層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮した。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製
して、表題の化合物を白色の固体（６００ｍｇ、収率８３％、純度：１００％）として得
た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４Ｓ 計算値：４２２、実測値 ４２３ ［Ｍ
＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（ピペラジン−１−イル
）ピリミジンＨＣｌ塩の合成：

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピリミジン−２−
イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のジオキ
サン溶液に４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で３時間
撹拌し、濃縮して、表題の化合物を黄色の油として得た、これを、さらに精製することな
く次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２Ｓ 計算値：３２２
、実測値 ３２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミ
ジン−５−イル）プロパン−１−オール及び（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２
−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オールの合成
：
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メ
トキシ−２−オキソエチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
の合成：

−７８℃のジシクロヘキシルアミン（３．４３ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６
０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７．９ｍＬ、１８．９４ｍｍｏｌ）を滴加した
。その混合物を室温で１０分間撹拌した後、トルエン（６０ｍＬ）中のメチル ２−（４
−フルオロフェニル）アセタート（２．６９ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。室温
でさらに１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモピリミジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄ
ｂａ）３（６６７ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）及びＰ（ｔ−Ｂｕ）３（１０％、１．４７
ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を順次添加した。その反応混合物を、室温で１５時間撹拌し、
水（１５０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡで抽出した。混合した有機層を水及びブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラム（シリカゲル、
ＰＥ：ＥＡ＝６：１）に通して、表題の化合物（０．５ｇ、８％）を橙色の固体として得
た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４ 計算値：４３０、実測値：４３１ ［Ｍ＋
Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−（４−フルオロフェニル）−１−メ
トキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カル
ボキシラートの合成：

−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（１−（４−フルオ
ロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−
１−カルボキシラート（１．０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物にＬＤＡ（２Ｍ、２．３
３ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を滴加した、−７８℃で３０分間撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（０
．６６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温でさらに１時間撹拌した後、反応を水で
クエンチし、ＥＡで抽出した。混合した有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラム（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝６：１）に通
して、表題の化合物（０．８ｇ、７７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２
３Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４ 計算値：４４４、実測値：４４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒ
ドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラー
トの合成：

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−（４−フルオロフェニル
）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン
−１−カルボキシラート（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＢＨ４（４０ｍｇ
、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液によ
ってクエンチし、ＥＡで抽出した。混合した有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラム（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）
に通して、表題の化合物（２２５ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋
）Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３ 計算値：４１６、実測値：４１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（ピペラジン−１−
イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オールの合成：

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−（４−フルオロフェニル
）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カル
ボキシラート（４５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に４ＭのＨＣｌ／１，４−ジオ
キサン（３ｍＬ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、残
留物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）によって希釈し、ＤＣＭで抽出した。その混合し
た有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留
物をキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２
−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（１０
０ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ４Ｏ 計算
値：３１６、実測値：３１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ、カラム：ＩＣ ４．６×
１５０ｍｍ、５ｕｍ、共溶媒：ＥｔＯＨ：ヘキサン＝１：１（０．１％ＤＥＡ）、室温＝
４．２２分。
白色の固体として（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（ピペラジン−
１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（１００ｍｇ、２９％）。ＭＳ
（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ４Ｏ 計算値：３１６、実測値：３１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。キ
ラルＨＰＬＣ、カラム：ＩＣ ４．６×１５０ｍｍ、５ｕｍ、共溶媒：ＥｔＯＨ：ヘキサ
ン＝１：１（０．１％ＤＥＡ）、室温＝５．４３分。
５−（３−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−イル）−２−（ピペラジン−１
−イル）ピリミジンの合成
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペ
ラジン−１−カルボキシラートの合成：

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−２−
オキソエチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６５０ｍｇ
、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ、乾燥）溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ２により保
護した。別のｎ−ＢｕＬｉ（１．５Ｍ、３ｍＬ、約４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を上記
の冷却した溶液に５分間添加した。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、−７
８℃において１回分のパラホルムアルデヒド（４０５ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し
た。この溶液を、室温で一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及び水
（５０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。その混合し
た有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧において濃縮した。
残留物をＰＥ：ＥＡ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、表題の化
合物を黄色い濃厚な油（３００ｍｇ、４４％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ
２９ＦＮ４Ｏ５ 計算値：４６０、実測値 ４６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：９３％（ＵＶ
２１４）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−（４−フルオロフェニル）−１，３
−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シラートの合成：

４−（５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オ
キソプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（
７００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの ＴＨＦ溶液を−１０℃に冷却した後、Ｌｉ
ＢＨ４（１８０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を室温にまで
温め、一晩撹拌した。反応をＭｅＯＨ（３ｍＬ）によってクエンチした後、真空中で濃縮
した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製して、所
望の生成物（３００ｍｇ、収率４７％）を黄色の泡状物質として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ
２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４ 計算値：４３２、実測値 ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：６７％
（ＵＶ２５４）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（３−（４−フルオロフェニル）オキセタ
ン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成：

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−（４−フルオロフェニル
）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１
−カルボキシラート（６５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７０
ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３６０ｍｇ、１．８
ｍｍｏｌ）及びジラム（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃でＮ２において
一晩加熱し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）
及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによっ
て精製して、所望の生成物（３５ｍｇ、収率６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ
＋）Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３ 計算値：４１４、実測値 ３５９ ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋；
純度：９３％（ＵＶ２１４）。
ステップ４：５−（３−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−イル）−２−（ピ
ペラジン−１−イル）ピリミジンの合成：

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（３−（４−フルオロフェニル）オキセタン−３−イル
）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２２ｍｇ、０．０５ｍｍ
ｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）により６０℃で３時間処理した後
、減圧下において濃縮した。残留物（３０ｍｇ、粗製、黄色の固体、１００％収率）をさ
らに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ４
Ｏ 計算値：３１４、実測値 ３１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：８７％（ＵＶ２５４）。
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−（ピペラジン−１−イ
ル）ピリミジン−５−イル）エタノール及び（Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−
イル）−１−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタノールの合成
：
ステップ１：ベンジル ４−（５−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−
ヒドロキシエチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成：

２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．３ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３
０ｍＬ）溶液に−７８℃のｎ−ＢｕＬｉ（２．７６ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を滴加し、
その混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、ベンジル ４−（５−アセチルピリミジン−
２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加し
た。その反応混合物を室温にまで温め一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示
した。その溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００
ｍＬ）で抽出した。その混合した有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって
精製して、表題の化合物（０．４ｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）
Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３ 計算値：４３７、実測値：４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−（ピペラ
ジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタノール及び（Ｒ）−１−（５−フルオロピ
リジン−２−イル）−１−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタ
ノールの合成：

ベンジル ４−（５−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエ
チル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４２０．０ｍｇ、０
．９６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２００．０ｍｇ）のｉ−ＰｒＯＨ懸濁液を１気圧のＨ２
雰囲気（Ｈ２風船）に曝露し、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示
した。その反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。そのろ液を濃縮し、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題の化
合物を白色の固体（１５３ｍｇ、５３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ
５Ｏ 計算値：３０３、実測値：３０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラセミ体化合物（２９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をキラル−ＨＰＬＣによって分離し
て、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−（ピペラジン−１−
イル）ピリミジン−５−イル）エタノール（ピーク１、８０ｍｇ、２８％）及び（Ｒ）−
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミ
ジン−５−イル）エタノール（ピーク２、８０ｍｇ、２８％）を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）ピリ
ミジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合
成：

２−（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン（１３８ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブ
チル ４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン
−１−カルボキシラート（１０３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム（
０．３５ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（１
７．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、２〜５ｍＬのマイクロウェーブバイアル中の１，
４−ジオキサン（２ｍＬ）に取った。その反応を１００℃で１８時間撹拌した。室温にな
ったら、その反応混合物をセライトのプラグを通してろ過して、ＭｅＯＨにより溶出し、
そのろ液をセライトに載せながら真空中で濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（０〜１００％の
ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（１
−（４−フルオロフェニル）ビニル）ピリミジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル
）ピペラジン−１−カルボキシラート（１０７ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、９４％収率）
を橙色の粘性物質として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３ 計算値：４１４、実測値：４１５ ［Ｍ＋Ｈ］
＋。
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（ピ
ペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンの合成：
ステップ１：（Ｒ，Ｚ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−
フルオロフェニル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミドの合成：

（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ
）、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（０．５３ｇ、
２．７６ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．５ｍＬ、５．１２ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）中、７０℃で１８時間撹拌した。室温になったら、飽和ＮａＣ
ｌ及びＥｔＯＡｃを添加し、得られた二相性の懸濁液を５分間撹拌した。その懸濁液を、
セライトを通してろ過して、チタン残留物を除去し、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡ
ｃで２度目の抽出をした。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、ろ過し、シリカに載せながら真空中で濃縮した。残留物のＭＰＬＣ（０〜２０％のＥ
ｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、（Ｒ，Ｚ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−
トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンア
ミド（０．２３ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、２８．２％収率）を黄色の油として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブ
チルスルフィニル）アミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル
）エチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成：

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボ
キシラート（０．２４２ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）に取り、−７
８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉの２．５Ｍのヘキサン溶液（０．３１ｍＬ、０．７７５ｍｍ
ｏｌ）をシリンジから速い滴下速度で添加した。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹
拌した。（Ｒ，Ｚ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオ
ロフェニル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．２２５ｇ、０．７６２
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液をシリンジから速い滴下速度で添加した。その反
応混合物を、室温に温める前に−７８℃で５分間撹拌した。４５分間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ
を添加し、その生成物をＥｔＯＡｃ（×２）に抽出した。混合した有機抽出物をブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のＭＰＬＣ（０〜
８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（（
Ｓ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２，２，２−トリフ
ルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１
−カルボキシラート（３０４ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、７７％収率）を淡黄色の粘性物
質として得た。絶対立体化学を無作為に割り当てた。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３３Ｆ４Ｎ５Ｏ３Ｓ 計算値：５５９、実測値：５６０ ［Ｍ＋
Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１
−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンの合成：

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィ
ニル）アミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピ
リミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３０２ｍｇ、０．５４０ｍｍ
ｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌ中で室温
において１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物は飽和ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯ
Ａｃ間で分割された。有機相をＥｔＯＡｃで２度目の抽出をした。混合した有機抽出物を
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、約８８％ｅ．ｅ
で（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（ピ
ペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン（１９０ｍｇ、０．５３５ｍ
ｍｏｌ、９９％収率）を得た。キラルＳＦＣによるさらなる精製により、約９９％ｅ．ｅ
で（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（ピ
ペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン（１２３．７ｍｇ、０．３４
８ｍｍｏｌ、７１．２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１７Ｆ４Ｎ５ 計算値：３５５、実測値：３５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
。
本明細書中で開示の化合物を調製するために使用することができる合成プロトコルを下
に示す。本明細書中で開示の化合物に関して得られるＮＭＲ及びＬＣ ＭＳデータも下に
示す。











化合物の生化学的活性
化学的化合物の対象の関連するキナーゼに対する活性を評価するために、Ｃａｌｉｐｅ
ｒ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ電気泳動移動度シフト技術プラットフォームを使用する。
蛍光標識化された基質ペプチドを、キナーゼ及びＡＴＰの存在下でインキュベートし、そ
の結果、反映した割合のペプチドがリン酸化される。反応の終わりに、リン酸化（生成物
）及び非リン酸化（基質）ペプチドの混合物を、電位差を印加した状態でＣａｌｉｐｅｒ
ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ２のマイクロ流体システムを通過させる。生成物ペプチドにリン
酸基が存在すると、基質ペプチドの質量及び電荷の間に質量及び電荷の差がもたらされて
、サンプルの基質プールと生成物プールが分離される。これらのプールが計器内のＬＥＤ
Ｓを通過すると、検知され、別々のピークとして分解される。したがって、これらのピー
ク間の比率は、そうした条件下のそのウェルにあるその濃度の化学物質の活性を反映する
。
Ｋｍに関するＫＩＴ Ｄ８１６Ｖアッセイ：３８４−ウェルプレートの各ウェル中で、
０．０４ｎｇ／ｕｌ（０．５ｎＭ）のＤ８１６Ｖ ＫＩＴ（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅ
ｎｃｅ ０８−１５６）を合計１２．５ｕｌのバッファー（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐ
Ｈ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ）中で
１ｕＭのＳｒｃｔｉｄｅ（５−ＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２）及び１
５ｕＭのＡＴＰとともに一組の投与濃度の化合物（１％ ＤＭＳＯ最終濃度）の存在下ま
たは不在下において２５Ｃで９０分間インキュベートした。その反応を７０ｕｌのＳｔｏ
ｐバッファー（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５、３
５ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．２％のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ３（Ｃａｌｉｐｅｒ
ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ））の添加によって停止させた。その後、そのプレートをＣ
ａｌｉｐｅｒ ＥＺＲｅａｄｅｒ ２において読み取った（プロトコル設定：−１．９ｐ
ｓｉ、上流の電圧 −７００、下流の電圧 −３０００、サンプル吸引３５ｓ後）。デー
タを０％及び１００％阻害対照に対して正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用
した４−パラメーターフィットを使用してＩＣ５０またはＥＣ５０を算出した。
Ｋｍに関するＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖアッセイ：３８４−ウェルプレートの各ウェル
中で、０．７ｎｇ／ｕｌ（８ｎＭ）のＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ
０７６１−００００−１）を合計１２．５ｕｌのバッファー（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ
ｐＨ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ）中
で１ｕＭのＣＳＫｔｉｄｅ（５−ＦＡＭ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦ−ＮＨ２）及び１５ｕ
ＭのＡＴＰとともに、一組の投与濃度の化合物（１％ ＤＭＳＯ最終濃度）の存在下また
は不在下において２５Ｃで９０分間インキュベートした。その反応を７０ｕｌのＳｔｏｐ
バッファー（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５、３５
ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．２％のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ３（Ｃａｌｉｐｅｒ
ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ））の添加によって停止させた。その後、そのプレートをＣａ
ｌｉｐｅｒ ＥＺＲｅａｄｅｒ ２において読み取った（プロトコル設定：−１．９ｐｓ
ｉ、上流の電圧 −５００、下流の電圧 −３０００、サンプル吸引３８ｓ後）。データ
を０％及び１００％阻害対照に対して正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用し
た４−パラメーターフィットを使用してＩＣ５０またはＥＣ５０を算出した。
細胞活性
ＨＭＣ１．２自己リン酸化アッセイ：１０，０００のＨＭＣ１．２細胞を、３８４−ウ
ェルプレートの各ウェル中の２２ｕｌの培養培地（フェノールレッドを含まないＩＭＤＭ
、血清なし）において血清飢餓で組織培養インキュベーター（５％ ＣＯ２、３７℃）内
で一晩インキュベートした。一組の１０段階の投与濃度の化合物（２５ｕＭ〜９５．４ｐ
Ｍ）を、その後、各ウェル（０．２５％ ＤＭＳＯ最終濃度）に対して３．１ｕｌの量で
細胞に添加した。９０分間後、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｃｅｌ
ｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を加えた６ｕｌの５Ｘ Ａｌｐｈ
ａＬＩＳＡ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加
し、４５０ｒｐｍ、４℃で１５分間振盪した。１０ｕｌのｐｈｏｓｐｈｏ−Ｙ７１９ ｃ
−ＫＩＴ及びｔｏｔａｌ ｃ−ＫＩＴ抗体（１５ｎＭ 最終濃度、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａ
ｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）並びに５０ｕｇ／ｍｌのＡｌｐｈａＬＩＳＡウサ
ギアクセプタビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加し、３００ｒｐｍ、
室温で２時間振盪した。１０ｕｌの１００ｕｇ／ｍｌストレプトアビジンドナービーズ（
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加し、アルミニウム接着テープにより光を遮
り、３００ｒｐｍ、室温で２時間振盪した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ３８４ウェルＨＴＳ
プロトコルによってＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において蛍光シグナ
ルを得た。データを０％及び１００％阻害対照に対して正規化し、４パラメータロジステ
ィックＩＣ５０カーブフィッティングを使用してＩＣ５０を算出した。
下記表は、マスト細胞白血病細胞株ＨＭＣ１．２における化合物の活性を示している。
この細胞株は、キナーゼの構成的活性化をもたらすＶ５６０Ｇ及びＤ８１６Ｖ位で変異し
たＫＩＴを含む。ＫＩＴタンパク質にあるチロシン７１９におけるＫＩＴ自己リン酸化を
アッセイすることによるＫＩＴ Ｄ８１６Ｖキナーゼ活性の直接的な阻害を測定するため
のアッセイにおいて以下の化合物を試験した。
下記表では、生化学的なＤ８１６Ｖ及びＤ８４２Ｖ活性に関しては、以下の指定を使用
している：＜１．００ｎＭ＝Ａ；１．０１〜１０．０ｎＭ＝Ｂ；１０．０１〜１００．０
ｎＭ＝Ｃ；＞１００ｎＭ＝Ｄ；及びＮＤ＝不検出。ＨＭＣ１．２細胞株における細胞活性
に関しては、以下の指定を使用している：Ａは＜５０ｎＭを意味する；Ｂは≧５０且つ＜
１００ｎＭを意味する；Ｃは≧１００且つ＜１０００ｎＭを意味する；Ｄは≧１０００且
つ１００００ｎＭ未満を意味する；Ｅは≧１００００ｎＭを意味する；及びＮＤ＝不検出
。


インビボモデルにおける効力
Ｐ８１５肥満細胞腫異種移植モデルにおいて化合物４６及びダサチニブを評価した。Ｐ
８１５腫瘍細胞（ＡＴＣＣ、マナッサス、バージニア州、カタログ＃ ＡＴＣＣ（登録商
標）ＴＩＢ−６４）をインビトロにおいて１０％のウシ胎仔血清を加えたＲＰＭＩ１６４
０培地中の懸濁及び単層培養として３７℃、空気中のＣＯ２が５％の雰囲気中に維持した
。その腫瘍細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡ処理によって週単位で２回継代培養した。指数
関数的な増殖相にある増殖中の細胞を腫瘍接種ために回収して、計数した。
雌のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを試験に使用した。腫瘍形成のために各マウスの右脇腹
の皮下に０．１ｍＬのＰＢＳ中のＰ８１５腫瘍細胞（１×１０６）を接種した。平均腫瘍
サイズがおよそ８９ｍｍ３に達した腫瘍接種後６日目に治療を開始した。下に示す投与計
画に従って試験物品及びビヒクルをマウスに投与した。
１日おきにノギスを使用して二次元で腫瘍サイズを測定し、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２を
使用してその体積をｍｍ３で示した。この場合、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径
とした。その後、腫瘍サイズをＴ−Ｃ値及びＴ／Ｃ値両方の計算のために使用した。治療
群の腫瘍が所定のサイズ（例えば、１０００ｍｍ３）になるのに必要とされる期間の中央
値（日単位）としてＴ及び対照群の腫瘍が同じ大きさになるための期間の中央値（日単位
）としてＣを用いてＴ−Ｃを算出した。Ｔ／Ｃ値（パーセント単位）は抗腫瘍効果の指標
であり、Ｔ及びＣは所与の日における、それぞれ治療群及び対照群の平均体積である。
式：ＴＧＩ（％）＝［１−（Ｔｉ−Ｔ０）／（Ｖｉ−Ｖ０）］×１００を使用して各群
のＴＧＩを算出した。Ｔｉは所与の日の治療群の平均腫瘍体積であり、Ｔ０は治療開始日
の治療群の平均腫瘍体積であり、ＶｉはＴｉと同じ日のビヒクル対照群の平均腫瘍体積で
あり、Ｖ０は治療開始日のビヒクル群の平均腫瘍体積である。最終時に腫瘍重量を測定し
た。
最後の投与（治療の開始後８日目）後の最も治療効果のある時点で得られたデータに対
して群間における腫瘍体積及び腫瘍重量の差の統計分析を行った。群間の腫瘍体積及び腫
瘍重量を比較するために一元配置分散分析を行った。すべてのデータを、Ｐｒｉｓｍ５．
０を使用して分析した。ｐ＜０．０５を統計学的に有意であると見なした。
結果。さまざまな処置群の腫瘍増殖曲線を図１に示す。データポイントは、群平均腫瘍
体積を表わし、エラーバーは平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表わす。図１に示されるとお
り、化合物４６は腫瘍増殖を阻害するのに有効であった。化合物４６の用量を増加させる
と、腫瘍阻害効率が向上した。
腫瘍をもつマウスの体重変化の結果を図２に示す。データポイントは群平均体重変化を
表わす。エラーバーは平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表わす。図２に示されるように、高
用量の化合物４６であっても体重変化は５％未満に限定された。対照的に、ビヒクルまた
はダサチニブにより処置した動物は、５％を超えて体重が減少した。
したがって、化合物４６は、単剤として、この試験においてＰ８１５マウス肥満細胞腫
（がん）異種移植モデルに対して観察可能な抗腫瘍活性をもたらした。さらに、この化合
物は、体重減少がないことによって証明されるとおり、腫瘍をもつ動物に対して忍容性が
良好であった。
参照による組み込み
本明細書中で言及されるすべての刊行物及び特許は、個々の刊行物または特許それぞれ
が明確に、個別に参照により組み込まれることが示されたかのように、その全体を参照に
より本明細書に組み込んだものとする。
等価物
当業者は、通常の実験を使用するだけで、本明細書に記載される本発明の特定の実施形
態の多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価
物は、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。

Claims (1)

  1. 明細書中に記載の発明。
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