EA029614B1 - Ингибиторы протеинкиназы pi3k, в частности ингибиторы pi3k дельта и/или гамма - Google Patents

Ингибиторы протеинкиназы pi3k, в частности ингибиторы pi3k дельта и/или гамма Download PDF

Info

Publication number
EA029614B1
EA029614B1 EA201592238A EA201592238A EA029614B1 EA 029614 B1 EA029614 B1 EA 029614B1 EA 201592238 A EA201592238 A EA 201592238A EA 201592238 A EA201592238 A EA 201592238A EA 029614 B1 EA029614 B1 EA 029614B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
substituted
pyrazolo
ethyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
EA201592238A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592238A1 (ru
Inventor
Прашант Кашинат Бхавар
Сваруп Кумар Венката Сатья Ваккаланка
Говиндараджулу Бабу
Original Assignee
Ризен Фармасьютикалз Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ризен Фармасьютикалз Са filed Critical Ризен Фармасьютикалз Са
Publication of EA201592238A1 publication Critical patent/EA201592238A1/ru
Publication of EA029614B1 publication Critical patent/EA029614B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены новые соединения (I), подходящие в качестве модуляторов протеинкиназы PI3K, в частности модуляторов протеинкиназы PI3K дельта (δ) и/или гамма (γ). В настоящем изобретении также предложены способы получения модуляторов протеинкиназы PI3K, фармацевтические композиции, содержащие указанные модуляторы, и способы лечения, предотвращения и/или ослабления заболеваний или нарушений, опосредованных PI3K киназой, с применением указанных модуляторов.

Description

изобретение относится к соединениям, подходящим в качестве модуляторов ΡΙ3Κ протеинкиназы, в частности ингибиторов ΡΙ3Κ δ и/или γ.
или его фармацевтически приемлемой соли, где
в каждом случае К1 независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или галоген;
X представляет собой СН или Ν;
в каждом случае К независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил или галоген;
Ка и КЪ независимо выбраны из Н и замещенного или незамещенного алкила;
Кс представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, -МН2 или галоген; в каждом случае п независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; и
Су выбран из
причем
К2 и К3 независимо выбраны из Н, галогена, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси (например, алкила, замещенного фтором, такого как -СНР2), СМ, -МН-8О2-К', -ΝΟ2, -МН2, -МН-С(О)-К', -С(О)-МН-К', -8О2-К' и -8О2МК'К';
в каждом случае К' независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или
- 3 029614
незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероарилалкила;
К4 представляет собой Н или замещенный или незамещенный алкил; при условии, что соединение не выбрано из
3-[[4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1//-пиразоло[3,4-б/]пиримидин-1-ил]метил]-8метил-2-фенил-1 (2//)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1//-пиразоло[3,4-б/]пиримидин-1-ил]метил]-8фтор-2-(2-фторфенил)-1 (2Я)-изохинолинона;
3-[4-амино-1 - [[ 1,2-дигидро-8-метил-2-(2-метилфенил)-1 -оксо-3-изохинолинил]метил] - 1//-пиразоло[3,4-<У] пиримидин-3 -ил] бензамид а;
3-[4-амино-1-[[1,2-дигидро-8-метил-2-(2-метилфенил)-1-оксо-3-изохинолинил]метил] -1 Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-3 -ил] -Ν-метилбензамида;
3 -[ [4-амино-З - [4-(аминометил)фенил] -1 //- пиразол о [3,4-б/]пиримидин-1 -ил] метил] -8метил-2-(2-метилфенил)-1 (2//)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(3-гидроксифенил)-17У-пиразоло[3,4-<У] пиримидин-1 -ил] метил]-2-(2хлорфенил)-8-метил-1(2Я)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(3-гидроксифенил)- 17У-пиразоло[3,4-<7] пиримидин-1 -ил] метил]-2-(2этил фе нил)- 8 -метил-1 (2Н)-из охинол инона;
3-[[4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил]метил]-8метил-2-[2-( 1 -метилэтил)фенил] -1 (2Н)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1//-пиразоло[3,4-б/]пиримидин-1-ил]метил]-8фтор-2-(2-метилфенил)-1 (2Д)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-1ил]метил]-8-фтор-2-(2-метилфенил)-1(2Н)-изохинолинона;
3 -[ [4-амино-З -(4-фтор-З -гидроксифенил)- 1Я-пиразоло [3,4-б/]пиримидин-1 ил]метил]-2-(2-метилфенил)-1(2Я)-изохинолинона;
3-[ [4-амино-З-(4-хлор-З-гидроксиф енил)- 1/Лпиразоло[3,4-г/] пиримидин-1 -ил] метил] 2-(2-метилфенил)-1 (2//)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(3-гидроксифенил)-17У-пиразоло[3,4-б/] пиримидин-1 -ил] метил]-2-(2метилфенил)-1 (2Я)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(4-хлорфенил)-17У-пиразоло[3,4-б/] пиримидин-1-ил]метил]-8-метил-2(2-метилфенил)-1 (2Я)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(3,4-диметоксифенил)-Ш-пиразоло[3,4-б/] пиримидин-1-ил] метил]-2(2-фторфенил)-8-метил-1 (277)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(4-гидроксифенил)-17У-пиразоло[3,4-б/] пиримидин-1-ил]метил]-2-(2фторфенил)-8 -метил-1 (277)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(4-метоксифенил)-Ш-пиразоло[3,4-б7] пиримидин-1-ил]метил]-8метил-2-(2-метилфенил)-1 (2Я)-изохинолинона;
- 4 029614
3 -[ [4-амино-З -(3,4-диметоксифенил)-1 Я- п иразоло[3,4-б/] пиримидин-1 -ил] метил] -8метил-2-(2-метилфенил)-1 (2Я)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(3-фторфенил)-1Я-пиразоло[3,4-б/]пиримидин-1-ил]метил]-8-метил-2(2-метилфенил)-1 (2Я)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(3-фторфенил)-1Я-пиразоло[3,4-б/]пиримидин-1-ил]метил]-2-(2фторфенил)-8-метил-1 (2Я)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(3-хлорфенил)-1Я-пиразоло[3,4-б/]пиримидин-1-ил]метил]-8-метил-2(2-метилфенил)-1 (2Я)-изохинолинона;
3 -[ [4-амино-З -(3 -хлорфенил)- 1Я-пиразоло[3,4Я] пиримидин-1 -ил] метил] -2-(2фторфенил)-8-метил-1 (2Я)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-б/]пиримидин-1-ил]метил]-8метил-2-(2-метилфенил)-1 (2Я)-изохинолинона;
3 -[ [4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-1 ил]метил]-8-метил-2-(2-метилфенил)-1(2Н)-изохинолинона;
3 -[ [4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-1 ил] метил] -2-(2-фторфенил)-8-метил-1 (2Н)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(4-фторфенил)-1Я-пиразоло[3,4-б/]пиримидин-1-ил]метил]-8-метил-2(2-метилфенил)-1 (2Я)-изохинолинона;
3 -[ [4-амино-З -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 -ил] метил] 2-(2-фторфенил)-8-метил-1 (2Н)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-б/]пиримидин-1-ил]метил]
8-метил-2-(2-метилфенил)-1(2Я)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-б/]пиримидин-1-ил]метил] 2-(2-фторфенил)-8-метил-1 (2Я)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-б/]пиримидин-1-ил]метил]
8-метил-2-(2-метилфенил)-1(2Я)-изохинолинона;
3 -[ [4-амино-З -(4-хлор-З -метоксифенил)-1 Я-п иразоло [3,4-б/]пиримидин-1 -ил] метил] 2-(2-фторфенил)-8-метил-1 (2Я)-изохинолинона;
- 5 029614
3 -[ [4-амино-З -(4-хлор-З -метоксифенил)-1 А-п иразоло [3,4-Д] пиримидин-1 -ил] метил] 8-метил-2-(2-метилфенил)-1 (2А)-изохинолинона;
3 -[ [4-амино-З -(4-фтор-З -гидроксифенил)-1 А-пиразоло [3,4-Д] пиримидин-1 ил]метил]-8-метил-2-(2-метилфенил)-1(2А)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1А-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-1-ил]метил]-2-(2фторфенил)-8-метил-1 (2А)-изохинолинона;
3 -[ [4-амино-З -(4-фтор-З -гидроксифенил)-1 А-пиразоло [3,4-Д] пиримидин-1 ил] метил] -2-(2-фторфенил)-8-метил-1 (2А)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(3-метоксифенил)-1А-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-1-ил]метил]-8метил-2-(2-метилфенил)-1 (2А)-изохинолинона;
3-[[4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1А-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-1-ил]метил]-8метил-2-(2-метилфенил)-1 (2А)-изохинолинона;
3 -[4-амино-1 - [ [3,4-дигидро-5 -метил-3 -(2-метилфенил)-4-оксо-2-хиназолинил] метил] 1А-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-3-ил]бензолсульфонамида;
3 -[4-амино-1 - [ [3,4-дигидро-5 -метил-3 -(2-метилфенил)-4-оксо-2-хиназолинил] метил] 1 А-пиразоло[3,4-Д] пиримидин-3 -ил] бензонитрила;
2-[[4-амино-3-(3-фтор-4-метоксифенил)-1А-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-1-ил]метил]5-метил-3-(2-метилфенил)-4(ЗА)-хиназолинона;
2-[ [4-амино-З -(4-фтор-З -гидроксифенил)-1 А-пиразоло [3,4-Д] пиримидин-1 ил]метил]-5-метил-3-(2-метилфенил)-4(ЗА)-хиназолинона;
2-[[4-амино-3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-1А-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-1-ил]метил]
5-метил-3-(2-метилфенил)-4(ЗА)-хиназолинона;
2-[[4-амино-3-(4-метоксифенил)-1А-пиразоло[3,4-Д] пиримидин-1-ил]метил]-5метил-3-(2-метилфенил)-4(ЗА)-хиназолинона;
2-[ [4-амино-З-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1 А-пиразоло [3,4-Д] пиримидин-1 ил]метил]-5-метил-3-(2-метилфенил)-4(ЗА)-хиназолинона;
2-[ [4-амино-З - [4-(фенилметокси)фенил] -1 А-пиразоло [3,4-Д] пиримидин-1 -ил] метил] 5-метил-3-(2-метилфенил)-4(ЗА)-хиназолинона;
2-[[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1А-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-1-ил]метил]-5метил-3-(2-метилфенил)-4(ЗА)-хиназолинона;
2-[[4-амино-3 -(3,4-д иметоксифенил)-1 А-пиразоло[3,4-Д] пиримидин-1 -ил]метил]-5метил-3-(2-метилфенил)-4(ЗА)-хиназолинона;
2-[[4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1А-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-1-ил]метил]-3-(2хлорфенил)-5-метил-4(ЗА)-хиназолинона; и
2-[[4-амино-3-(3-гидроксифенил)-1А-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-1-ил]метил]-5метил-3-(2-метилфенил)-4(ЗА)-хиназолинона.
- 6 029614
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где
в каждом случае К1 независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или галоген;
X представляет собой СН или Ν;
в каждом случае К независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил или галоген;
Ка и Кь независимо выбраны из Н и замещенного или незамещенного алкила;
Кс представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, -ΝΗ2 или галоген; в каждом случае η независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; и
Су выбран из
причем
К2 и К3 независимо выбраны из Н, галогена, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси (например, алкил, замещенный фтором, такой как -СНР2), СН -N№802-^, -ΝΟ2, -ΝΗ, -НН-С(О)-К', -С(О)-НН-К', -8О2-К' и -3θ2ΝΚ'Κ';
в каждом случае К' независимо выбран из Н, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероарилалкила;
К4 представляет собой Н или замещенный или незамещенный алкил; при условии, что
(ΐ) если Ка и Кь представляют собой Н, X представляет собой СН, Су представляет собой
в3
и К3 представляет собой Н, то К2 не является -ОН, Р, С1, -С(=О)НН2 или -ОСН3;
(ϊϊ) если Ка и Кь представляют собой Н, X представляет собой СН, Су представляет собой
к3
и К2 представляет собой Н, то К3 не является -СН2-НН2, С1, ОН или -ОСН3;
(ϊϊϊ) если Ка и Кь представляют собой Н, X представляет собой СН или Ν, Су представляет собой
- 7 029614
в3
и К2 представляет собой ОН, -О-СН3 или Р, то К3 не является Р, С1, ОН или -О-СН3;
(ίν) если Ка и Кь представляют собой Н, X представляет собой Ν, Су представляет собой
к3
и К3 представляет собой Н, то К2 не является -ОН или -δΟ2ΝΗ2; и
(ν) если Ка и Кь представляют собой Н, X представляет собой Ν, Су представляет собой
и К2 представляет собой Н, то К3 представляет собой -ОСН3, -О-СН2-Рй или -О-Рй.
Другой вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу (Ι-А) или (Ι-Β)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где К1, К, п, Ка, Кь, Кс и Су такие, как определено выше для соединения формулы (I).
Другой вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу (Ι-Α1), (Ι-Α2), (IА3), (Ι-Α4), (Ι-Α5), (Ι-Β1), (Ι-Β2), (Ι-Β3), (Ι-Β4) или (Ι-Β5)
- 8 029614
η2ν
(Ι-Β4)
(Ι-Α4)
(Ι-Α5)
(Ι-Β5)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где К1, К, Ка, Кь, Кс и Су такие, как определено выше для соединения формулы (I). Другой вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу (II)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где К1, X, К, п, Кс и Су такие, как определено выше для соединения формулы (I); и Ка и Кь независимо выбраны из Н и замещенного или незамещенного алкила, при условии, что если Су представляет собой
Другой вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу (П-1), (П-2), (П-3), (П-4) или (П-5)
- 9 029614
(П-5)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где Ка представляет собой замещенный или незамещенный алкил; и
К1, X, К, п, Кс, К2, К3 и К4 такие, как определено выше для соединения формулы (I). Другой вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу (III)
или его фармацевтически приемлемую соль, где
Ка представляет собой замещенный или незамещенный алкил; и
- 10 029614
К1, К, X, η, Кс и Су такие, как определено выше для соединения формулы (I).
Другой вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу (Ш-А) и (Ш-В)
или его фармацевтически приемлемую соль, где
Ка представляет собой замещенный или незамещенный алкил; Су выбран из
К1, К, Кс, X и Су такие, как определено выше для соединения формулы (I).
Предпочтительный вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу (I), (ΙΑ), (Ι-Α1), (Ι-Α2), (Ι-Α3), (Ι-Α4), (Ι-Α5), (Ι-Β), (Ι-Β1), (Ι-Β2), (Ι-Β3), (Ι-Β4), (Ι-Β5), (II), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5), (III), (ΙΙΙ-Α) или (ΙΙΙ-В), где Су выбран из
Другой предпочтительный вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу (I), (Ι-Α), (Ι-Α1), (Ι-Α2), (Ι-Α3), (Ι-Α4), (Ι-Α5), (Ι-Β), (Ι-Β1), (Ι-Β2), (Ι-Β3), (Ι-Β4), (Ι-Β5), (II), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (II3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5), (III), (ΙΙΙ-А) или (ΙΙΙ-В), где Кс представляет собой Η, Р или ΝΗ2.
Другой предпочтительный вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу
- 11 029614
(I), (Ι-Α), (Ι-Α1), (Ι-Α2), (Ι-Α3), (Ι-Α4), (Ι-Α5), (Ι-Β), (Ι-Β1), (Ι-Β2), (1-В3), (Ι-Β4), (Ι-Β5), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5), (ΙΙΙ), (ΙΙΙ-А) или (ΙΙΙ-В), где Ка представляет собой Н, и Кь представляет собой Н, метил или этил.
Другой предпочтительный вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу (Ι), (Ι-Α), (Ι-Α1), (Ι-Α2), (Ι-Α3), (Ι-Α4), (Ι-Α5), (Ι-Β), (Ι-Β1), (Ι-Β2), (Ι-Β3), (Ι-Β4), (Ι-Β5), (ΙΙ), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5), (ΙΙΙ), (ΙΙΙ-А) или (ΙΙΙ-В), где Ка представляет собой Н, и Кь представляет собой метил.
Другой предпочтительный вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу (Ι), (Ι-Α), (Ι-Α1), (Ι-Α2), (Ι-Α5), (Ι-Β), (Ι-Β1), (Ι-Β2), (Ι-Β5), (ΙΙ), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5), (ΙΙΙ), (ΙΙΙ-А) или (ΙΙΙ-В), где К представляет собой Н или галоген, предпочтительно Р.
Другой предпочтительный вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу (Ι), (Ι-Α), (Ι-Α1), (Ι-Α2), (Ι-Α3), (Ι-Α4), (Ι-Β), (Ι-Β1), (Ι-Β2), (Ι-Β3), (РВ5), (ΙΙ), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ5), (ΙΙΙ), (ΙΙΙ-Α) и (ΙΙΙ-В), где К1 представляет собой Н или галоген, предпочтительно Р.
Другой предпочтительный вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу (Ι), (Ι-Α), (Ι-Β), (ΙΙ), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5), (ΙΙΙ), (ΙΙΙ-Α) и (ΙΙΙ-В), где η равен 0 или 1.
Другой вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу (Ι), (ΙΙ), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5), (ΙΙΙ), (ΙΙΙ-А) и (ΙΙΙ-В), где X представляет собой СН.
Другой вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу (Ι), (ΙΙ), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5), (ΙΙΙ), (ΙΙΙ-А) и (ΙΙΙ-В), где X представляет собой N.
Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, перечисленные ниже (и в табл. 1), и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение не следует рассматривать как ограниченное указанными конкретными соединениями.
1. 3 -(1 -(4-амино-З -(З-фтор-4-изопропоксифенил)- 1Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-1 -ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
2. 3 -(1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-1 -ил)этил)-8-фтор-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
3. 2-( 1 -(4-амино-З -(З-фтор-4-изопропоксифенил)- 1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил )этил)-5 -фтор-3 -фенилхиназолин-4(ЗН)-он;
4. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил)этил)-6-фтор-3 -фенилхиназолин-4(ЗН)-он;
5. 3 -(1 -(4-амино-З -(З-фтор-4-изопропоксифенил)- 1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил)этил)-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
5 а. (+)-3 -(1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил)этил)-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
- 12 029614
5Ь. (-)-3 -(1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)- 1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил)этил)-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
6. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4<3]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -фенилхиназолин-4(ЗН)-он;
6а. (+)-2-( 1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин- 1 -ил)этил)-3 -фенилхиназолин-4(ЗН)-он;
6Ь. (-)-2-( 1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)- 1Н-пиразоло[3,4с!]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -фенилхиназолин-4(ЗН)-он;
7. 3-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)этил)-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
7а. (+)-3-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил)этил)-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
7Ь. (-)-З -(1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил)этил)-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
8. 2-(1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)- 1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1 ил)этил)-3-фенилхиназолин-4(ЗН)-он;
9. N-(5 -(4-амино-1-(1-(1 -оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-З -ил)этил)-1Нпиразоло[3,4-<1]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
9а. (+)-Г4-(5-(4-амино-1-(1-(1 -оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-З -ил)этил)1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
9Ь. (-)-М-(5-(4-амино-1-(1-(1 -оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-З -ил)этил)1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
10. 2-(1-(4-амино-3-(4-метокси-3-нитрофенил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)этил)-3-фенилхиназолин-4(ЗН)-он;
11. 3 -(1 -(4-амино-З -(3 -амино-4-метоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 ил)этил)-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
12. N-(5 -(4-амино-1 -(1 -(4-оксо-З -фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)-1Нпиразоло[3,4-4]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
13. 2-( 1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 ил)этил)-6-фтор-3-фенилхиназолин-4(ЗН)-он;
14. 3 -(1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он;
14а. (+)-3 -(1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин- 1 -ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
14Ь. (-)-З -(1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)- 1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин- 1 -ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
15. 3 -(1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 ил)этил)-8-фтор-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
15а. (+)-3-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4ά]πиρимидин-1 -ил)этил)-8-фтор-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
15Ь. (-)-3 -(1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)- 1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин- 1 -ил)этил)-8-фтор-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
16. 2-( 1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 ил)этил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(ЗН)-он;
16а. (+)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил )этил)-5 -фтор-3 -фенилхиназолин-4(ЗН)-он;
16Ь. (-)-2-( 1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)- 1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил )этил)-5 -фтор-3 -фенилхиназолин-4(ЗН)-он;
17. 3 -(1 -(4-амино-З -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин- 1 -ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
17а. (+)-3 -(1 -(4-амино-З -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин- 1 -ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
- 13 029614
17Ь. (-)-3 -(1 -(4-амино-З -(4-(д ифторметокси)-3 -фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-1 -ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
18. 3 -(1 -(4-амино-З -(4-мето кси-3 -нитрофенил)- 1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-1 ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он;
19. 3 -(1 -(4-амино-З -(3 -амино-4-метоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он;
20. N-(5 -(4-амино-1 -(1 -(8-хлор-1 -оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-З ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
20а. (+)-М-(5-(4-амино-1 -(1 -(8-хлор-1 -оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-З ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
20Ь. (-)-М-(5-(4-амино-1 -(1 -(8-хлор-1 -оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-З ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
21. 3 -(1 -(4-амино-З -(3 -метил-1 Н-инд азол-6-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин1-ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он;
21а. (+)-3 -(1 -(4-амино-З -(3 -метил-1 Н-индазол-6-ил)-1 Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин- 1 -ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
21Ь. (-)-З -(1 -(4-амино-З -(3 -метил-1 Н-индазол-6-ил)-1 Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин- 1 -ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1 (2Н)-он;
22. 2-{1-[4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)пиразоло[3,4ч1]пиримидин-1ил] пропил } -3 -фенил-ЗН-хиназолин-4-он;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Таблица 1
- 14 029614
Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения, перечисленные ниже (и в табл. 2), и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение снова не следует рассматривать как ограниченное указанными конкретными соединениями.
ΐ. 2-{ 1 -[4-амино-З -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)пиразоло[3,4-б]пиримидин-1 ил]этил}-6-фтор-3-(3-фторфенил)-ЗН-хиназолин-4-он;
π. 2-{ 1 -[4-амино-З -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 ил]этил}-5-фтор-3-(3-фторфенил)-ЗН-хиназолин-4-он;
- 15 029614
ΐϋ. 2-{ 1 -[4-амино-З -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 ил]этил )-3-(3 -фторфенил)-ЗН-хиназолин-4-он;
ΐν. 2-{ 1 -[4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 ил]этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-ЗН-хиназолин-4-он;
ν. 2-{ 1 -[4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 ил]этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-ЗН-хиназолин-4-он;
νί. 2-{ 1 -[4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 ил]этил )-3-(3 -фторфенил)-ЗН-хиназолин-4-он;
νίί. 3 -{1 -[4-амино-З -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)пиразоло[3,4-<1]пиримидин-1 ил]этил ) -7-фтор-2-(3 -фторфенил)-2Н-изохинолин-1 -он;
νίπ. 3 -{1 -[4-амино-З -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)пиразоло[3,4-<1]пиримидин-1 ил]этил)-8-фтор-2-(3-фторфенил)-2Н-изохинолин-1-он;
ΐχ. 3 -{1 -[4-амино-З -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)пиразоло[3,4-<1]пиримидин-1 ил]этил ) -7-фтор-2-фенил-2Н-изохинолин-1 -он;
х. 3 -{1 -[4-амино-З -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)пиразоло[3,4-<1]пиримидин-1 ил]этил ) -2-(3 -фторфенил)-2Н-изохинолин-1 -он;
χΐ. 3 - {1 -[4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 ил]этил ) -7-фтор-2-(3 -фторфенил)-2Н-изохинолин-1 -он;
хи. 3 -{1 -[4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 ил]этил)-8-фтор-2-(3-фторфенил)-2Н-изохинолин-1-он;
χίπ. 3 - {1 -[4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 ил]этил ) -7-фтор-2-фенил-2Н-изохинолин-1 -он;
χΐν. 3 -{1 -[4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 ил]этил ) -2-(3 -фторфенил)-2Н-изохинолин-1 -он;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Таблица 2
Пр Структура Πρ Структура Πρ Структура Πρ Структура
ί Ρ А м ίί «У А м ХР ϋί ίν X но
V но νί οΧ νίί νίϋ όάί1 ,Ν. Μ χρ
ΐχ 757 Ν ζ Ηζν/ λ- X ,Ν. Μ ΧΡ χΐ 'ό5' X Н<Э χϋ
χΐϋ '5? χίν χρ
Другой вариант реализации представляет собой соединение, имеющее формулу (а1), (а2), (с), (с2) или (й)
- 16 029614
где
Ка и Кь независимо выбраны из Н и замещенного или незамещенного алкила, при условии, что по меньшей мере один из Ка и Кь не является Н;
Рд представляет собой защитную группу; кд представляет собой уходящую группу;
К1, К и η такие, как определено выше для соединения формулы (I).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), (Ι-Α), (Ι-Α1), (Ι-Α2), (Ι-Α3), (Ι-Α4), (Ι-Α5), (Ι-Β), (Ι-Β1), (Ι-Β2), (1-В3), (Ι-Β4), (Ι-Β5), (II), (ΙΙ-1), (II2) , (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5), (III), (ΙΙΙ-А) и (ΙΙΙ-В), включающему превращение соединения формулы (а1), (а2), (с), (с2) или (ά) в соединение формулы (I), (Ι-Α), (Ι-Α1), (Ι-Α2), (Ι-Α3), (Ι-Α4), (Ι-Α5), (Ι-Β), (Ι-Β1), (Ι-Β2), (Ι-Β3), (Ι-Β4), (Ι-Β5), (II), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5), (III), (ΙΙΙ-А) и (ΙΙΙ-В), например, как описано ниже на схемах от 1 до 4.
Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования ΡΙ3Κ (такой как ΡΙ3Κ δ и/или γ) у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению, например, соединения формулы (I), (Ι-Α), (Ι-Α1), (Ι-Α2), (Ι-Α3), (Ι-Α4), (Ι-Α5), (Ι-Β), (Ι-Β1), (Ι-Β2), (Ι-Β3), (Ι-Β4), (Ι-Β5), (II), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (II3) , (ΙΙ-4), (ΙΙ-5), (III), (ΙΙΙ-А) и (ΙΙΙ-В), определенного выше.
Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения воспалительного, аутоиммунного или пролиферативного заболевания посредством модуляции протеинкиназы (такой как киназа ΡΙ3Κ δ и/или γ), включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению. В одном из вариантов реализации соединение согласно настоящему изобретению ингибирует протеинкиназу ΡΙ3Κ δ. В другом варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению ингибирует протеинкиназы ΡΙ3Κ δ и γ.
Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения воспалительного, аутоиммунного или пролиферативного заболевания посредством модуляции протеинкиназы (такой как киназа ΡΙ3Κ δ и/или γ), включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению в комбинации (одновременно или последовательно) по меньшей мере с одним другим противовоспалительным, иммуномодулирующим или противораковым агентом. В одном из вариантов реализации соединение согласно настоящему изобретению ингибирует протеинкиназу ΡΙ3Κ δ. В другом варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению ингибирует протеинкиназы δ и γ.
Более конкретно, соединения формулы (I), (Ι-Α), (Ι-Α1), (Ι-Α2), (Ι-Α3), (Ι-Α4), (Ι-Α5), (Ι-Β), (Ι-Β1), (IΒ2), (Ι-Β3), (Ι-Β4), (Ι-Β5), (II), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5), (III), (ΙΙΙ-Α) и (ΙΙΙ-Β) и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить для лечения, предотвращения и/или ослабления заболеваний или нарушений, опосредованных ΡΙ3Κ и родственными протеинкиназами, в частности для ослабления заболеваний или нарушений, опосредованных ΡΙ3Κ δ и/или γ, включая, но не ограничиваясь ими, воспалительные заболевания или нарушения, аутоиммунные заболевания или нарушения, рак и другие пролиферативные заболевания или нарушения.
Соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения различных раковых заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, следующие заболевания:
карциному, включая карциномы мочевого пузыря, груди, толстой кишки, почки, печени, легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая плоскоклеточную карциному;
гемопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ход- 17 029614
жкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому и лимфому Беркетта;
гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз;
опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому,
глиому и шванномы; и
другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
Вследствие ключевой роли протеинкиназ при регуляции клеточной пролиферации в общем случае ингибиторы протеинкиназы согласно настоящему изобретению могут действовать как обратимые цитостатические агенты, которые могут подходить для лечения какого-либо болезненного процесса, отличающегося нарушенной пролиферацией клеток, например, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, семейного аденоматозного полипоза, нейрофиброматоза, атеросклероза, фиброза легких, артрита, псориаза, гломерулонефрита, рестеноза после ангиопластики или сосудистой хирургии, образования гипертрофических рубцов, воспалительной болезни кишечника, отторжения трансплантата, эндотоксического шока и грибковых инфекций.
Соединения согласно настоящему изобретению являются модуляторами апоптоза и подходят для лечения рака (включая, но не ограничиваясь ими, отмеченные выше виды), вирусных инфекций (включая, но не ограничиваясь ими, герпесвирус, поксвирус, вирус Эпштейна-Барр, вирус Синдбис и аденовирус), предотвращения развития СПИД у индивидуумов, инфицированных ВИЧ, аутоиммунных заболеваний (включая, но не ограничиваясь ими, системную красную волчанку, аутоиммунный гломерулонефрит, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительную болезнь кишечника и аутоиммунный сахарный диабет), нейродегенеративных нарушений (включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера, деменцию, связанную со СПИД, болезнь Паркинсона, амиотрофический латеральный склероз, пигментный ретинит, спинальную мышечную атрофию и мозжечковую дегенерацию), миелодиспластических синдромов, апластической анемии, ишемического повреждения, связанного с инфарктом миокарда, инсульта и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, заболеваний печени, вызванных токсином или связанных с приемом алкоголя, гематологических заболеваний (включая, но не ограничиваясь ими, хроническую анемию и апластическую анемию), дегенеративных заболеваний скелетно-мышечной системы (включая, но не ограничиваясь ими, остеопороз и артрит), риносинусита, восприимчивого к аспирину, кистозного фиброза, рассеянного склероза, заболеваний почки и боли при раке.
Соединения согласно настоящему изобретению могут модулировать уровень клеточного синтеза РНК и ДНК. Указанные агенты, таким образом, подходят для лечения вирусных инфекций (включая, но не ограничиваясь ими, ВИЧ, вирус папилломы человека, герпесвирус, поксвирус, вирус Эпштейна-Барр, вирус Синдбис и аденовирус).
Соединения согласно настоящему изобретению подходят для химического предотвращения рака. Под химическим предотвращением понимают подавление развития инвазивного рака за счет блокировки начального мутагенного явления или блокировки развития уже пораженных предопухолевых клеток или подавления обострения опухоли. Соединения, описанные в настоящей заявке, также подходят для подавления ангиогенеза и метастазов опухоли. Один из вариантов реализации изобретения представляет собой способ подавления ангиогенеза или метастазов опухоли у нуждающегося в этом пациента, включающий введение эффективного количества одного или более соединений согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения заболевания, связанного с иммунной системой (например, аутоиммунного заболевания), заболевания или нарушения, включающего воспаление (например, астмы, хронической обструктивной болезни легких, ревматоидного артрита, воспалительной болезни кишечника, гломерулонефрита, нейровоспалительных заболеваний, рассеянного склероза, увеита и нарушений иммунной системы), рака или другого пролиферативного заболевания, заболевания или нарушения печени, заболевания или нарушения почки. Способ включает введение эффективного количества одного или более соединений согласно настоящему изобретению.
Примеры иммунных нарушений включают, но не ограничиваются ими, псориаз, ревматоидный артрит, васкулит, воспалительную болезнь кишечника, дерматит, остеоартрит, астму, воспалительное заболевание мышц, аллергический ринит, вагинит, интерстициальный цистит, склеродерму, остеопороз, экзему, отторжение аллогенного или ксеногенного трансплантата (органа, костного мозга, стволовых клеток и других клеток и тканей), болезни трансплантат-против-хозяина, красной волчанки, воспалительного заболевания, диабета I типа, фиброза легких, дерматомиозита, синдрома Шегрена, тиреоидита (например, тиреоидита Хашимото и аутоиммунного тиреоидита), миастении (шуаЧНсша дга\35). аутоиммунной гемолитической анемии, рассеянного склероза, кистозного фиброза, хронического рецидивирующего гепатита, первичного билиарного цирроза, аллергического конъюнктивита и атопического дерматита.
В одном из вариантов реализации соединения, описанные в настоящей заявке, подходят в качестве иммуноподавляющих средств для предотвращения отторжения трансплантата, отторжения аллогенного
- 18 029614
или ксеногенного трансплантата (органа, костного мозга, стволовых клеток, других клеток и тканей) и болезни трансплантат-против-хозяина. В других вариантах реализации отторжения трансплантатов вызваны трансплантацией тканей или органа. В дополнительных вариантах реализации болезнь трансплантат-против-хозяина вызвана трансплантацией костного мозга или стволовых клеток. Один из вариантов реализации представляет собой способ предотвращения или снижения риска отторжения трансплантата, отторжения аллогенного или ксеногенного трансплантата (органа, костного мозга, стволовых клеток, других клеток и тканей) или болезни трансплантат-против-хозяина, включающий введение эффективного количества одного или более соединений согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить в комбинации (одновременно или последовательно) с известными способами лечения рака, такими как радиотерапия, или с цитостатическими или цитотоксическими противораковыми агентами, такими как агенты, воздействующие на ДНК, такие как цисплатин или доксорубицин; ингибиторы топоизомеразы ΙΙ, такие как этопозид; ингибиторы топоизомеразы Ι, такие как СРТ-11 или топотекан; агенты, воздействующие на тубулин, такие как паклитаксел, доцетаксел или природные или синтетические эпотилоны (например, иксабепилон); гормональные агенты, такие как тамоксифен; ингибиторы тимидилатсинтазы, такие как 5-фторурацил; и антиметаболиты, такие как метотрексат, другие ингибиторы тирозинкиназ, такие как Резка и Ο8Ι-774; ингибиторы ангиогенеза; ингибиторы БОР; ингибиторы УБОР; ингибиторы СОК; ингибиторы 8КС; ингибиторы с-Κίΐ; ингибиторы Нег 1/2 и моноклональные антитела к рецепторам факторов роста, такие как эрбитукс (ЕОР) и герцептин (Нег2), другие модуляторы протеинкиназ и их комбинации.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить в комбинации (одновременно или последовательно) с одним или более стероидными противовоспалительными лекарственными средствами, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВП, Ν8ΑΙΌδ) или иммуноселективными противовоспалительными производными (Ιιη8ΑΙ05) и их комбинациями.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений согласно настоящему изобретению (таких как соединение формулы (Ι), (Ι-Α), (Ι-Α1), (Ι-Α2), (Ι-Α3), (Ι-Α4), (Ι-Α5), (Ι-Β), (Ι-Β1), (Ι-Β2), (Ι-Β3), (Ι-Β4), (Ι-Β5), (ΙΙ), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5), (ΙΙΙ), (ΙΙΙ-Α) или (ΙΙΙ-В)) и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или более активных ингредиентов, указанных выше, таких как, например, дополнительные стероидные противовоспалительные лекарственные средства, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВП, Ν8ΑΙΌκ) или иммуноселективные противовоспалительные производные (Ιιη8ΑΙ05). противораковые агенты и их комбинации.
В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество одного или более соединений формулы (Ι), (Ι-Α), (Ι-Α1), (Ι-Α2), (Ι-Α3), (Ι-Α4), (Ι-Α5), (Ι-Β), (Ι-Β1), (Ι-Β2), (Ι-Β3), (Ι-Β4), (Ι-Β5), (ΙΙ), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5), (ΙΙΙ), (ΙΙΙ-А) или (ΙΙΙ-В).
Другой вариант реализации представляет собой способ лечения лейкоза у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Например, соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными для лечения аутоиммунных нарушений, таких как астма, ХОБЛ, ревматоидный артрит, псориаз, волчанка и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ).
Другой вариант реализации представляет собой способ лечения аллергического ринита у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации представляет собой способ лечение лейкоза у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Например, соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), неходжкинской лимфомы (НХЛ), острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), множественной миеломы (ММ), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) и индолентной неходжкинской лимфомы (И-НХЛ).
Подробное описание изобретения
В настоящей заявке следует использовать следующие определения, если не указано иное. Кроме того, большинство групп, определенных в настоящем описании, могут быть необязательно замещены. Перечень заместителей в определении приведен в качестве примера, и его не следует рассматривать как ограничивающий заместители, определенные в какой-либо части настоящего описания.
Термин ''алкил'', если конкретно не указано иное, относится к линейному или разветвленному углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных участков, содержащему от одного до восьми атомов углерода, который присоединен к остатку молекулы посредством простой связи, например, к метилу, этилу, н-пропилу, 1-метилэтилу (изопропил), н-бутилу, н-пентилу и 1,1-диметилэтилу (трет-бутил). Термин "(Ό_6) алкил'' относится к алкильной группе, такой как определено выше, содержащей до 6 атомов углерода.
Термин ''алкенил'', если конкретно не указано иное, относится к алифатической углеводородной группе, содержащей углерод-углеродную двойную связь, которая может быть линейной или разветвленной и содержит от примерно 2 до примерно 10 атомов углерода, например, к этенилу, 1-пропенилу, 2- 19 029614
пропенилу (аллил), изопропенилу, 2-метил-1-пропенилу, 1-бутенилу и 2-бутенилу.
Термин ''(С2-6) алкенил'' относится к алкенильной группе, такой как определено выше, содержащей до 6 атомов углерода.
Термин ''алкинил'', если конкретно не указано иное, относится к линейному или разветвленному гидрокарбильному радикалу, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и от 2 до 12 атомов углерода (где радикалы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, являются предпочтительными согласно настоящему изобретению), например, к этинилу, пропинилу и бутинилу. Термин ''(С26) алкинил'' относится к алкинильной группе, такой как определено выше, содержащей до 6 атомов углерода.
Термин ''алкокси'', если конкретно не указано иное, обозначает алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, такую как определено в настоящем описании, присоединенную посредством кислородной линкерной группы к остатку молекулы. Термин ''замещенный алкокси'' относится к алкоксигруппе, в которой алкильный компонент является замещенным (т.е. -О-(замещенный алкил)), где термин ''замещенный алкил'' имеет такое же определение, что и ''алкил'' выше. Например, ''алкокси'' относится к группе -О-алкил, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, имеющей линейную, разветвленную, циклическую конфигурацию и их комбинации, присоединенной к исходной структуре через атом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси и циклогексилокси.
Термин ''циклоалкил'', если конкретно не указано иное, обозначает неароматическую моно- или полициклическую систему колец, содержащую от примерно 3 до 12 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры полициклических циклоалкильных групп включают пергидронафтил, адамантил и норборнильные группы, мостиковые циклические группы и спиробициклические группы, например, спиро-(4,4)-нон-2-ил. Термин ''(С3-8) циклоалкил'' относится к циклоалкильной группе, такой как определено выше, содержащей от 3 до 8 атомов углерода.
Термин ''циклоалкилалкил'', если конкретно не указано иное, относится к радикалу, содержащему циклическое кольцо, содержащему от примерно 3 до 8 атомов углерода, непосредственно присоединенному к алкильной группе, которая, в свою очередь, присоединена к основной структуре через любой атом углерода алкильной группы с образованием стабильной структуры, такой как циклопропилметил, циклобутилэтил и циклопентилэтил.
Термин ''циклоалкенил'', если конкретно не указано иное, относится к радикалам, содержащим циклическое кольцо, содержащим от примерно 3 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь, таким как циклопропенил, циклобутенил и циклопентенил. Термин ''циклоалкенилалкил'' относится к циклоалкенильной группе, непосредственно присоединенной к алкильной группе, которая, в свою очередь, присоединена к основной структуре через любой атом углерода алкильной группы с образованием стабильной структуры.
Термин ''арил'', если конкретно не указано иное, относится к ароматическим радикалам, содержащим от 6 до 20 атомов углерода, таким как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил.
Термин ''арилалкил'', если конкретно не указано иное, относится к арильной группе, такой как определено выше, непосредственно связанной с алкильной группой, такой как определено выше, например, к -СН2С6Н5 и -С2Н5С6Н5.
Термин ''гетероциклическое кольцо'', если конкретно не указано иное, относится к неароматическому 3-15-членному кольцевому радикалу, содержащему атомы углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, фосфора, кислорода и серы. Для задач настоящего изобретения гетероциклический кольцевой радикал может представлять собой моно-, би-, три- или тетрациклическую систему колец, которая может включать конденсированные, мостиковые или спиросистемы колец, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольцевом радикале могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота необязательно может быть четвертичным. Гетероциклический кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода с образованием стабильной структуры.
Термин ''гетероциклил'', если конкретно не указано иное, относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, такому как определено выше. Гетероциклильный кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода с образованием стабильной структуры.
Термин ''гетероциклилалкил'', если конкретно не указано иное, относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, такому как определено выше, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре через атом углерода алкильной группы с образованием стабильной структуры. Примеры указанных гетероциклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотио- 20 029614
морфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил.
Термин ''гетероарил'', если конкретно не указано иное, относится к возможно замещенному 5-14членному ароматическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, в качестве атомов кольца. Гетероарил может представлять собой моно-, би- или трициклическую систему колец. Примеры указанного ''гетероциклического кольца'' и ''гетероарильных'' радикалов включают, но не ограничиваются ими, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пирролил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, карбазолил, хинолил, изохинолил, азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразолил, тетрагидроизохинолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиридазинил, оксазолинил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, диоксафосфоланил, оксадиазолил, хроманил и изохроманил. Гетероарильный радикал может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода с образованием стабильной структуры. Термин ''замещенный гетероарил'' также включает системы колец, замещенные одним или более оксидными (-О-) заместителями, такие как Ν-оксиды пиридинила.
Термин ''гетероарилалкил'', если конкретно не указано иное, относится к гетероарильному кольцевому радикалу, такому как определено выше, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре через любой атом углерода алкильной группы с образованием стабильной структуры.
Термин ''циклическое кольцо'' относится к циклическому кольцу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода.
Термин ''замещенный'', если конкретно не указано иное, относится к замещению любым одним из следующих заместителей или любой их комбинацией, где заместители могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=0), тио (=8), замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного циклоалкенилалкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, замещенного гетероциклилалкильного кольца, замещенного или незамещенного гуанидина, -СООКх, -С(О)Кх, -С(8)Кх, -С(О)ЫКхКу, -С(О)ОЫКхКу, -ΝΗΊ®. -ЫКхС0ЫКуК2, -Ы(Кх)8ОКу, -Ы(Кх)8О2Ку, -( Ν-Ν(Ι%)Κν). -ЫКхС(О)ОКу, -ЫКхКу, -ЫКхС(О)Ку-, -ЫКхС(8)Ку, -ЫКхС(8)ЫКуК2, -80ΝΗΊΤ-. -80;ΝΗΊΤ-. -ОКх, -0КхС(0)ЫКуК2, -ОКхС(О)ОКу-, -ОС(О)Кх, -ОС(О)ЫКхКу, -КхЫКуС(0)К2, -КхОКу, -КхС(О)ОКу, -КхС(0)ЫКуК2, -КхС(О)Кх, -КхОС(О)Ку, -8Кх, -8ОКх, -8О2Кх и -0Ν02, где Кх, Ку и Κζ в каждой из указанных выше групп могут представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо или замещенное гетероциклилалкильное кольцо, или любые два из Кх, Ку и Κζ могут быть объединены с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое необязательно может содержать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, ΝΡ."' (например, Кх может представлять собой водород или С1-6алкил) или 8. Заместитель или комбинации заместителей, предложенные в настоящем изобретении, предпочтительно приводят к образованию стабильного или разрешенного с точки зрения химии соединения. Термин ''стабильный'', используемый в настоящем описании, относится к соединениям или структуре, которые, по существу, не изменяются при воздействии в условиях их получения, обнаружения и предпочтительно выделения, очистки и включения в состав фармацевтической композиции. Заместители в указанных выше ''замещенных'' группах не могут быть дополнительно замещены. Например, если заместитель ''замещенного алкила'' представляет собой ''замещенный арил'', то заместитель ''замещенного арила'' не может представлять собой ''замещенный алкенил''.
Термин ''галоген-'', ''галогенид'' или в качестве альтернативы ''галоген'' обозначает фтор, хлор, бром или йод. Термины ''галогеналкил'', ''галогеналкенил'', ''галогеналкинил'' и ''галогеналкокси'' включают алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксиструктуры, замещенные одной или более галогеновыми группами или их комбинациями. Например, термины ''фторалкил'' и ''фторалкокси'' включают галогенал- 21 029614
кильные и галогеналкоксигруппы, соответственно, в которых атом галогена представляет собой фтор.
Термин ''защитная группа'' или "РС" относится к заместителю, применяемому для блокировки или защиты определенной функциональной группы. Другие функциональные группы в соединении могут сохранять реакционную способность. Например, ''аминозащитная группа'' представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу соединения. Подходящие аминозащитные группы включают, но не ограничиваются ими, ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (СВ/) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Ртос). Аналогично, ''гидроксизащитная группа'' относится к заместителю при гидроксигруппе, который блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Подходящие гидроксизащитные группы включают, но не ограничиваются ими, ацетил и силил. ''Карбоксизащитная группа'' относится к заместителю при карбоксигруппе, который блокирует или защищает функциональную карбоксигруппу. Подходящие карбоксизащитные группы включают, но не ограничиваются ими, -СН2СН28О2РЬ, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил и нитроэтил. Общее описание защитных групп и их применения см. в Т. А. Сгеепе, РгоЮсЦус Сгоирз ίη Огдатс АтНсзк. 1оЬи АПсу & 8оиз, №ν Уогк, 1991.
Определенные соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать один или более асимметрических центров и, таким образом, могут иметь энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены с точки зрения абсолютной стереохимии как (К)- или (8)-. Подразумевается, что химические вещества, фармацевтические композиции и способы согласно настоящему изобретению включают все указанные возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Неограничивающие примеры промежуточных смесей включают смеси изомеров в отношении 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 или 22:78. Оптически активные (К)- и (8)-изомеры можно получать с использованием хиральных синтонов или реагентов или разделять при помощи традиционных способов. Если соединения, описанные в настоящей заявке, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, то предполагается, что соединения включают Е- и Ζ-геометрические изомеры.
''Уходящая(-ий) группа или атом'' представляет собой любую(-ой) группу или атом, которая(-ый) в условиях взаимодействия, отщепляется от исходного вещества и тем самым промотирует взаимодействие по конкретному участку. Подходящие примеры указанных групп, если конкретно не указано иное, включают атомы галогенов и мезилокси-, п-нитробензолсульфонилокси и тозилоксигруппы.
Настоящее изобретение также дополнительно включает соединения, отличающиеся только наличием одного или более атомов, обогащенных изотопами, например, в случае где водород заменен на дейтерий или тритий, или атом углерода заменен на атом углерода, обогащенный 13С или 14С.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут включать изотопы одного или более атомов, входящих в состав указанных соединений, содержащиеся в отличных от природных соотношениях. Например, соединения могут быть меченными радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н), йод-125 (1251) или углерод-14 (14С). Все изотопные варианты соединений согласно настоящему изобретению, которые могут быть радиоактивными или нерадиоактивными, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как Ьц Ыа, К, Са, Мд, Ре, Си, Ζη и Ми; соли органических оснований, таких как Ν,Ν'-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, гидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, триалкиламин и тиамин; хиральных оснований, таких как алкилфениламин, глицинол и фенилглицинол; соли природных аминокислот, таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, орнитин, лизин, аргинин и серии; четвертичные аммонийные соли соединений согласно настоящему изобретению с алкигалогенидами, алкилсульфатами, такими как Ме1 и (Ме)28О4, неприродными аминокислотами, такими как Ό-изомеры или замещенные аминокислоты; гуанидина; и замещенного гуанидина, где заместители выбраны из нитро, амино, алкила, алкенила, алкинила, аммонийные или замещенные аммонийные соли и соли алюминия. Соли могут включать соли присоединения кислот, если это возможно, которые могут представлять собой сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты и кетоглутараты.
Если физические свойства, такие как молекулярная масса, или химические свойства, такие как химические формулы, описаны в настоящей заявке при помощи диапазонов, предполагается, что включены все комбинации и подкомбинации диапазонов и конкретные варианты реализации. Термин «примерно», если его используют в отношении числа или числового диапазона, означает, что число или числовой диапазон, к которому относится указанный термин, является примерным с точностью до ошибки эксперимента (или статистической экспериментальной погрешности), и, таким образом, число или числовой диапазон может отличаться от указанного числа или числового диапазона на величину от 1 до 15%. Термин ''содержащий'' (и родственные термины, такие как ''содержать'' или ''содержит'' или ''имеющий'' или ''включающий'') включает варианты реализации, например, один из вариантов реализации какого-либо
- 22 029614
состава вещества, композиции, способа или процесса и т.д., которые ''состоят из'' или ''состоят по существу из'' описанных отличительных признаков.
Следующие сокращения и термины имеют указанные значения: Ρ13-Κ = фосфоинозитид-3-киназа; ΡΣ = фосфатидилинозитол; СПИД = синдром приобретенного иммунодефицита; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; МЫ = метилиодид; Н/О = не определяли.
Сокращения, используемые в настоящем описании, имеют значения, традиционные в области химии и биологии.
Термин ''пролиферация клеток'' относится к явлению, при котором в результате деления происходит изменение количества клеток. Указанный термин также охватывает рост клеток, в результате которого изменяется морфология клеток (например, происходит увеличение размера), что соответствует пролиферативному сигналу.
Термины ''совместное введение'', ''вводили в комбинации с'' и их грамматические эквиваленты, используемые в настоящем описании, охватывают введение двух или более агентов животному, при котором оба агента и/или их метаболиты одновременно присутствуют в организме животного. Совместное введение включает одновременное введение в составе отдельных композиций, введение в различное время в составе отдельных композиций или введение в составе композиции, в которой присутствуют оба агента.
Термин ''эффективное количество'' или ''терапевтически эффективное количество'' относится к количеству соединения, описанного в настоящей заявке, которое является достаточным для предполагаемого воздействия, включая, но не ограничиваясь ими, лечение заболевания, такое как определено ниже. Терапевтически эффективное количество может быть различным в зависимости от предполагаемого применения (ίη νίΐΓΟ или ίη νίνο) или субъекта и болезненного состояния, подвергающегося лечению, например, массы тела и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.д., и его могут легко определять специалисты в данной области техники. Термин также относится к дозе, которая вызывает конкретный ответ в клеточных мишенях, например, снижение слипания тромбоцитов и/или миграции клеток. Конкретная доза зависит от конкретных выбранных соединений, схемы лечения, возможного введения в комбинации с другими соединениями, времени введения, ткани, в которую вводят указанную дозу, и системы физической доставки, в которой вводят дозу.
Согласно настоящему описанию ''лечение'', ''способ лечения'' или ''ослабление'' используют взаимозаменяемо. Указанные термины относятся к способу достижения благоприятных или желаемых результатов, включая, но не ограничиваясь ими, терапевтическое благоприятное действие и/или профилактическое благоприятное действие. Под терапевтическим благоприятным действием понимают устранение или ослабление основного нарушения, подвергающегося лечению. Также терапевтическое благоприятное действие достигают путем устранения или ослабления одного или более физиологических симптомов, связанных с основным нарушением, где у пациента наблюдают улучшение, даже если у субъекта сохраняется основное нарушение. Для профилактического благоприятного действия композиции можно вводить пациенту, подверженному риску развития конкретного заболевания, или пациенту, который сообщил об одном или более физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз указанного заболевания еще не поставлен.
''Терапевтическое действие'' при использовании в настоящем описании охватывает терапевтическое благоприятное действие и/или профилактическое благоприятное действие, такие как описано выше. Профилактическое действие включает отсрочку или устранение заболевания или состояния, отсрочку или устранение симптомов заболевания или состояния, замедление, остановку или обращение вспять прогрессирования заболевания или состояния или любую их комбинацию.
Термин ''субъект'' или ''пациент'' относится к животному (например, собаке, кошке, лошади или свинье), такому как млекопитающее, например, человек. Способы, описанные в настоящей заявке, могут подходить для лечения человека и ветеринарных применений. В некоторых вариантах реализации пациент представляет собой млекопитающее, а в некоторых вариантах реализации пациент представляет собой человека.
''Радиационная терапия'' обозначает воздействие на пациента с использованием традиционных способов и композиций, известных практикующим специалистам, агентами, испускающими излучение, такими как радионуклиды, испускающие альфа-частицы (например, радионуклиды актиния и тория), агенты, испускающие излучение с низкой линейной передачей энергии (ЬЕТ) (т.е. источники бетаизлучения), агенты, испускающие электроны внутренней конверсии (например, стронций-89 и самарий153-ΕΌΤΜΡ) или высокоэнергетическим излучением, включая, без ограничений, рентгеновское излучение, гамма-лучи и нейтроны.
''Сигнальная трансдукция'' представляет собой процесс, при котором стимулирующие или ингибирующие сигналы переносятся внутрь клетки для выработки внутриклеточного ответа. Модулятор пути сигнальной трансдукции относится к соединению, которое модулирует активность одного или более клеточных белков, относящихся к указанному специфическому пути сигнальной трансдукции. Модулятор может усиливать (агонист) или подавлять (антагонист) активность сигнальной молекулы.
Термин ''селективное ингибирование'' или ''селективно ингибировать'', используемый в отношении
- 23 029614
биологически активного агента, относится к способности агента селективно снижать целевую сигнальную активность по сравнению с нецелевой сигнальной активностью за счет непосредственного или косвенного взаимодействия с мишенью.
Термин ''фармацевтически приемлемый носитель'' или ''фармацевтически примлемое вспомогательное вещество'' включает, но не ограничивается ими, какие-либо и все растворители, диспергирующие среды, оболочки, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедляющие всасывание, один или более подходящих разбавителей, наполнителей, солей, разрыхлителей, связывающих веществ, смазывающих веществ, глидантов, увлажнителей, матриц с контролируемым высвобождением, красителей/вкусоароматических добавок, носителей, вспомогательных веществ, буферов, стабилизаторов, агентов, увеличивающих растворимость, и их комбинации. Кроме тех случаев, где какая-либо традиционная среда или агент являются несовместимыми с активным ингредиентом, предполагается их использование в терапевтических композициях согласно настоящему изобретению. В состав композиций также можно включать дополнительные активные ингредиенты.
В определенных вариантах реализации одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, специфически связываются с ΡΙ3 киназой или протеинкиназой, выбранной из группы, состоящей из тТог, ДНК-зависимой протеинкиназы (регистрационный номер белка РиЬтей (ΡΡΑΝ) ААА79184), тирозинкиназы АЬ1 (САА52387), Всг-АЬ1, гемопоэтической клеточной киназы (ΡΡΑΝ СР119695), §гс (ΡΡΑΝ САА24495), рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (ΡΡΛΝ АВВ8219), рецептора эпидермального фактора роста (ΡΡΑN АО43241), рецептора В4 ЕРН (ΡΡΑN ЕАЬ23820), рецептора фактора стволовых клеток (ΡΡΑN ААР22141), рецептора тирозинпротеинкиназы Т1Е-2 (ΡΡΑN 002858). йпк-подобной тирозинкиназы 3 (ΡΡΑN ΝΡ_004110), рецептора альфа фактора роста тромбоцитов (ΡΡΑN ΝΡ_990080), КЕТ (ΡΡΑN САА73131) и любых других родственных протеинкиназ, а также любых их функциональных мутантов.
В других вариантах реализации 1С50 соединения, описанного в настоящей заявке, в отношении ΡΙ 10α, ΡΙ 10β, ΡΙ 10γ или ΡΙ 10δ составляет менее чем примерно 1 мкМ, менее чем примерно 100 нМ, менее чем примерно 50 нМ, менее чем примерно 10 нМ, менее 1 нМ или менее чем примерно 0,5 нМ. В некоторых вариантах реализации 1С50 соединения, описанного в настоящей заявке, в отношении тТог составляет менее чем примерно 1 мкМ, менее чем примерно 100 нМ, менее чем примерно 50 нМ, менее чем примерно 10 нМ, менее 1 нМ или менее чем примерно 0,5 нМ. В некоторых других вариантах реализации одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, обладают обеспечивают двойное специфическое связывание и могут ингибировать ΡΙ3 киназу (например, ΡΙ3 киназу Ι класса), а также протеинкиназу (например, тТог) со значением 1С50 менее чем примерно 1 мкМ, менее чем примерно 100 нМ, менее чем примерно 50 нМ, менее чем примерно 10 нМ, менее 1 нМ или менее чем примерно 0,5 нМ.
В дополнительных вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению обладают одной или более функциональными характеристиками, раскрытыми в настоящем описании. Например, одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, специфически связываются с ΡΙ3 киназой. В некоторых вариантах реализации 1С50 соединения, описанного в настоящей заявке, в отношении ΡΙ 10α, ΡΙ 10β, ΡΙ 10γ или ΡΙ 10δ составляет менее чем примерно 1 мкМ, менее чем примерно 100 нМ, менее чем примерно 50 нМ, менее чем примерно 10 нМ, менее чем примерно 1 нМ, менее чем примерно 0,5 нМ, менее чем примерно 100 пМ или менее чем примерно 50 пМ.
В других вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению селективно ингибируют один или более членов Ι типа или Ι класса фосфатидилинозитол-3-киназ (ΡΟ-киназ) со значением Ι00, составляющим примерно 100 нМ или менее, примерно 50 нМ или менее, примерно 10 нМ или менее, примерно 5 нМ или менее, примерно 100 пМ или менее, примерно 10 пМ или менее или примерно 1 пМ или менее в киназном исследовании ίη νίΐτο.
Согласно другому аспекту следует понимать, что ингибитор, селективно ингибирующий один или более членов ΡI3-киназ Ι типа, или ингибитор, селективно ингибирующий один или более сигнальных путей, опосредованных ΡI3-киназой Ι типа, в качестве альтернативы относится к соединению, имеющему концентрацию 50% ингибирования 0С5О) в отношении данной ΡI3-киназы Ι типа в 10 раз более низкую, по меньшей мере в 20 раз более низкую, по меньшей мере в 50 раз более низкую, по меньшей мере в 100 раз более низкую, по меньшей мере в 1000 раз более низкую по сравнению с Ι00 ингибитора в отношении других ΡI3-киназ Ι типа.
Согласно настоящему описанию термины ''двойной ингибитор ΡI3-киназы δ/γ'' и ''двойной селективный ингибитор ΡI3-киназы δ/γ'' относятся к соединению, которое более эффективно ингибирует активность изоферментов ΡI3-киназы δ и γ по сравнению с другими изоферментами семейства ΡΙ3Κ. Двойной ингибитор ΡI3-киназы δ/γ, таким образом, имеет более высокую селективность в отношении ΡΙ3киназы δ и γ по сравнению с традиционными ингибиторами ΡΙ3Κ, такими как САЬ-130, вортманнин и ЬУ294002, которые являются неселективными ингибиторами ΡΙ3Κ.
Ингибирование ΡI3-киназы δ и γ может быть благоприятным при лечении различных состояний, например, состояний, характеризующихся воспалительным ответом, включая, но не ограничиваясь ими, аутоиммунные заболевания, аллергические заболевания и артритические заболевания. Важно отметить,
- 24 029614
что ингибирование функции РВ-киназы δ и γ вероятно не влияет на биологические функции, такие как жизнеспособность и репродуктивная способность.
''Воспалительный ответ'' согласно настоящему описанию характеризуется покраснением, жжением, отеком и болью (т.е. воспалением) и, как правило, включает повреждение или разрушение ткани. Воспалительный ответ, как правило, представляет собой локализованный защитный ответ, вызванный повреждением или разрушением тканей, который служит для разрушения, разбавления или отделения (изоляции) агента, вызывающего повреждение, и поврежденной ткани. Следует отметить, что воспалительные ответы связаны с притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом лейкоцитов (например, нейтрофилов). Воспалительные ответы могут быть вызваны инфицированием патогенными организмами и вирусами, причинами, не связанными с инфекцией, такими как травмы или реперфузия после инфаркта миокарда или инсульта, иммунные ответы на инородные антигены и аутоиммунные заболевания. Воспалительные ответы, поддающиеся лечению при помощи способов и соединений согласно настоящему изобретению, охватывают состояния, связанные с реакциями специфической защитной системы, а также состояния, связанные с реакциями неспецифической защитной системы.
Способы лечения согласно настоящему изобретению включают способы ослабления состояний, связанных с активацией клеток воспаления. ''Активация клеток воспаления'' относится к инициированию под действием стимула (включая, но не ограничиваясь ими, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативного клеточного ответа, выработке растворимых медиаторов (включая, но не ограничиваясь ими, цитокины, радикалы кислорода, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины) или экспрессии новых медиаторов или повышенного количества медиаторов (включая, но не ограничиваясь ими, основные антигены гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) на поверхности клеток воспаления (включая, но не ограничиваясь ими, моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, гранулоциты (полиморфонуклеарные лейкоциты, включая нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), мастоциты, дендритные клетки, клетки Лангерганса и клетки эндотелия). Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что активация одного из указанных фенотипов или их комбинации в указанных клетках может влиять на инициирование, поддержание или усиление воспалительного состояния.
''Аутоиммунное заболевание'' согласно настоящему описанию относится к какой-либо группе нарушений, при которых повреждение ткани связано с гуморальным или клеточным ответом на собственные составляющие компоненты организма.
''Отторжение трансплантата'' согласно настоящему описанию относится к любому иммунному ответу, направленному на трансплантируемую ткань (включая органы или клетки (например, костного мозга), характеризующемуся потерей функции трансплантируемой и окружающих тканей, болью, отеком, лейкоцитозом и тромбоцитопенией).
''Аллергическое заболевание'' согласно настоящему описанию относится к любым симптомам, повреждениям тканей или потерей функции ткани, вызванным аллергией.
''Артритическое заболевание'' согласно настоящему описанию относится к любым заболеваниям, которые характеризуется воспалительными поражениями суставов, имеющим различную этиологию.
''Дерматит'' согласно настоящему описанию относится к любому из большого семейства заболеваний кожи, характеризующихся воспалением кожи, имеющим различную этиологию.
Согласно приведенному выше описанию ''двойной селективный ингибитор ИЗ-киназы δ/γ'' в общем случае относится к соединению, более эффективно ингибирующему активность изоферментов Р!Зкиназы δ и γ по сравнению с другими изоферментами семейства ИЗК. Относительную эффективность соединений в качестве ингибиторов активности фермента (или другой биологической активности) можно устанавливать путем определения концентрации, при которой каждое соединение ингибирует активность до предварительно определенного уровня, и последующего сравнения результатов. Как правило, предпочтительно определяют концентрацию, при которой происходит 50% ингибирование активности в биохимическом исследовании, т.е. концентрацию 50% ингибирования или "Κ50". Определение Κ.'50 можно проводить при помощи традиционных способов, известных в данной области техники. В общем случае, Κ.'50 можно определять путем измерения активности данного фермента в присутствии различных концентраций исследуемого ингибитора. Затем строят график зависимости полученных в эксперименте значений активности фермента от концентрации применяемого ингибитора. Концентрацию ингибитора, обеспечивающую 50% активность фермента (по сравнению с активностью в отсутствие каких-либо ингибиторов), принимают как значение ГС». Аналогично, при помощи соответствующего способа определения активности можно определять и другие ингибирующие концентрации. Например, в некоторых случаях может быть желательным определение концентрации 90% ингибирования, т.е. ТС90, и т.д.
Соответственно, следует понимать, что в качестве альтернативы двойной селективный ингибитор ИЗ-киназы δ/γ относится к соединению, имеющему концентрацию 50% ингибирования ^С50) в отношении ИЗ-киназы δ/γ, которая по меньшей мере в 10 раз ниже, по меньшей мере в 20 раз ниже или по меньшей мере в З0 раз ниже по сравнению со значением Κ.'30 в отношении любого или всех остальных членов класса I семейства ИЗК. В альтернативном варианте реализации изобретения термин двойной селективный ингибитор ИЗ-киназы δ/γ относится к соединению, имеющему Κ.'50 в отношении Р!З- 25 029614
киназы δ/γ, которая по меньшей мере в 30 раз ниже, по меньшей мере в 50 раз ниже, по меньшей мере в 100 раз ниже, по меньшей мере в 200 раз ниже или по меньшей мере в 500 раз ниже по сравнению с Ιί'.'50 в отношении любого или всех остальных членов класса I семейства ΡΙ3Κ. Двойной селективный ингибитор РВ-киназы δ/γ, как правило, вводят в количестве, которое селективно ингибирует активность ΡΙ3киназ δ и γ, как описано выше.
В определенных вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению ингибируют РВ-киназы δ и γ практически в равной степени (~1:1) или имеют максимальное отношение активностей к каждому изоферменту, составляющее 1:5, т.е. соединение согласно настоящему изобретению имеет практически равные значения Κ.'50 в отношении обоих ферментов РВ-киназ δ/γ, или максимальная разница между двумя указанными значениями является 3-8-кратной.
Способы согласно настоящему изобретению можно применять в отношении клеточных популяций ίη νίνο или ех νίνο. ''Ιη νίνο'' означает ''в живом организме'', например, в организме животного или человека или организме субъекта. В указанном контексте способы согласно настоящему изобретению можно применять у индивидуума для терапии или профилактики. ''Ех νίνο'' или ''ίη νίΐΓο'' означает ''вне живого индивидуума''. Примеры клеточных популяций ех νίνο включают клеточные культуры ίη νίΐΓο и биологические образцы, включая, но не ограничиваясь ими, образцы жидкостей или тканей, полученные у индивидуумов. Указанные образцы можно получать при помощи способов, известных в данной области техники. Типовые образцы биологических жидкостей включают кровь, спинномозговую жидкость, мочу и слюну. Типовые образцы тканей включают опухоли и биопсию. В указанном контексте изобретение можно применять для различных задач, включая терапевтические и экспериментальные задачи. Например, изобретение можно применять ех νίνο или ίη νίΐτο для определения оптимальной схемы и/или дозировки при введении селективного ингибитора РК-киназы δ для данного показания, типа клеток, индивидуума и других параметров. Информацию, полученную при указанном применении, можно использовать для экспериментальных или диагностических задач или в клинике для создания протоколов лечения ίη νίνο. Другие способы применения ех νίνο, для которых может подходить изобретение, описаны ниже или будут очевидны специалистам в данной области техники.
Фармацевтические композиции
В изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений согласно настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция может содержать один или более дополнительных активных агентов, таких как описано в настоящей заявке.
Фармацевтические носители и/или вспомогательные вещества могут быть выбраны из разбавителей, наполнителей, солей, разрыхлителей, связывающих веществ, смазывающих веществ, глидантов, увлажнителей, матриц с контролируемым высвобождением, красителей, вкусоароматических добавок, буферных агентов, стабилизаторов, веществ, увеличивающих растворимость, и их комбинаций.
В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, содержат от примерно 0,1 мг до примерно 1000 мг, например, от примерно 1 мг до примерно 1000 мг или от примерно 20 мг до примерно 800 мг или от 50 мг до примерно 600 мг или от 50 мг до примерно 600 мг одного или более соединений согласно настоящему изобретению, от 100 мг до примерно 400 мг одного или более соединений согласно настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более другими активными агентами. При желании предложенные соединения и другой(-ие) агент(-ы) можно смешивать в одном препарате, или оба компонента можно вводить в состав отдельных препаратов для использования в комбинации по отдельности или одновременно.
Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить при помощи любого способа, обеспечивающего доставку соединений к месту действия, такого как пероральный, интраназальный, местный (например, трансдермальный), интрадуоденальный, парентеральный (включая внутривенный, внутриартериальный, внутримышечный, внутрисосудистый, интраперитонеальный или инъекцию или инфузию), внутрикожный, интрамаммарный, интратекальный, внутриглазной, ретробульбарный, внутрилегочный (например, с использованием лекарственных средств в виде аэрозолей) или подкожный (включая введение депо для долгосрочного высвобождения, например, заключенного в капсулу селезенки, мозг или роговицу), подъязычный, анальный, ректальный, внутривагинальный или путем хирургической имплантации (например, в капсулу селезенки, мозг или роговицу).
Композиции можно вводить в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной форме или в виде высушенного порошка, например, в лиофилизированной форме. Фармацевтические композиции могут быть упакованы в форме, удобной для доставки, включая, например, твердые лекарственные формы, такие как капсулы, сашеты, крахмальные капсулы, желатиновые капсулы, бумажные упаковки, таблетки, суппозитории, гранулы, пилюли, формованные пастилки и жевательные пастилки. Тип упаковки в общем случае зависит от желательного способа введения. Также предполагаются имплантируемые составы
- 26 029614
с замедленным высвобождением и трансдермальные составы.
Способ лечения
Количество вводимого соединения зависит от субъекта (например, млекопитающего), подвергающегося лечению, тяжести нарушения или состояния, скорости введения, осаждения соединения и предписания лечащего врача. Тем не менее, эффективная дозировка находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от примерно 1 до примерно 35 мг/кг/день и состоит из одной или нескольких разделенных доз. Для человека весом 70 кг указанное количество составляет от примерно 0,05 до 7 г/день, предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 2,5 г/день. Эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в виде одной или нескольких доз (например, два раза или три раза в день).
В настоящем изобретении также предложены способы применения соединений или фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению для лечения болезненных состояний, включая, но не ограничиваясь ими, заболевания, связанные с нарушением функции одного или более типов ΡΙ3киназ. Подробное описание состояний и нарушений, опосредованных киназной активностью ΡΙ3Κ δ и/или γ, приведено, например, в УО 2001/81346, заявке на патент США № 2005/043239, УО 2011/055215 и УО 2012/151525, содержание каждой из которых включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок.
Способы лечения, предложенные в настоящем описании, включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительного нарушения, включая аутоиммунные заболевания, у млекопитающего. Способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Следует понимать, что способы лечения согласно настоящему изобретению подходят для областей медицины человека и ветеринарной медицины. Таким образом, индивидуум, подвергающийся лечению, может представлять собой млекопитающее, предпочтительно человека или других животных. Для ветеринарных задач индивидуумы включают, но не ограничиваются ими, сельскохозяйственных животных, включая коров, овец, свиней, лошадей и коз; домашних животных, таких как собаки и кошки; экзотических животных и/или животных, содержащихся в зоопарках; лабораторных животных, включая мышей, крыс, кроликов, морских свинок и хомяков; и домашнюю птицу, такую как курицы, индейки, утки и гуси.
В некоторых вариантах реализации способ лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний включает введение субъекту (например, млекопитающему) терапевтически эффективного количества одного или более соединений согласно настоящему изобретению, которые селективно ингибируют ΡΙ3Κ-δ и/или ΡΙ3Κ-γ по сравнению со всем другими ΡI3-киназами Ι типа. Указанное селективное ингибирование ΡΙ3Κ-δ и/или ΡΙ3Κ-γ может быть эффективным при лечении любых заболеваний или состояний, описанных в настоящей заявке. Например, селективное ингибирование ΡΙ3Κ-δ может подавлять воспалительный ответ, связанный с воспалительными заболеваниями, аутоиммунным заболеванием или заболеваниями, связанными с нежелательным иммунным ответом, включая, но не ограничиваясь ими, астму, эмфизему, аллергию, дерматит, ревматоидный артрит, псориаз, красную волчанку или болезнь "трансплантат-против-хозяина". Селективное ингибирование ΡΙ3Κ-δ может дополнительно обеспечивать снижение воспалительного или нежелательного иммунного ответа в отсутствие сопутствующего снижения способности снижать бактериальную, вирусную и/или грибковую инфекцию. Селективное ингибирование ΡΙ3Κ-δ и ΡΙ3Κ-γ может быть более эффективным при подавлении иммунного ответа у субъекта по сравнению эффектом, обеспечиваемым при раздельном введении ингибиторов, которые селективно ингибируют ΡΙ3Κ-δ или ΡΙ3Κ-γ. Согласно одному из аспектов один или более предложенных способов являются эффективными в отношении снижения выработки антител, специфических к антигенам, ш У1уо примерно в 2 раза, в 3 раза, в 4 раза, в 5 раз, в 7,5 раза, в 10 раз, в 25 раз, в 50 раз, в 100 раз, в 250 раз, в 500 раз, в 750 раз или примерно в 1000 раз или более. Согласно другому аспекту один или более предложенных способов являются эффективными в отношении снижения выработки Ι§Ο3 и/или Ι§ΟΜ, специфических к антигенам, ш У1уо примерно в 2 раза, в 3 раза, в 4 раза, в 5 раз, в 7,5 раза, в 10 раз, в 25 раз, в 50 раз, в 100 раз, в 250 раз, в 500 раз, в 750 раз или примерно в 1000 раз или более.
В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы применения соединений или фармацевтических композиций для лечения респираторных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, заболевания, воздействующие на доли легких, плевральную полость, бронхиолы, трахею, верхние дыхательные пути или нервы и мышцы, ответственные за дыхание. Например, предложены способы лечения обструктивной болезни легких. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является широким термином, охватывающим группу заболеваний дыхательный путей, характеризующихся обструкцией или ограничением дыхательных путей. Состояния, включенные в указанный широкий термин, представляют собой хронический бронхит, эмфизему и бронхиэктазию.
В другом варианте реализации соединения, описанные в настоящей заявке, применяют для лечения
- 27 029614
астмы. Также соединения или фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, можно применять для лечения эндотоксемии и сепсиса. В одном из вариантов реализации соединения или фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, применяют для лечения ревматоидного артрита (РА). В другом варианте реализации соединения или фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, применяют для лечения контактного или атопического дерматита. Контактный дерматит включает ирритантный дерматит, фототоксический дерматит, аллергический дерматит, фотоаллергический дерматит, контактную крапивницу, системный контактный дерматит и т.д. Ирритантный дерматит может возникать при нанесении очень большого количества на кожу, если кожа чувствительная к определенному веществу. Атопический дерматит, иногда называемый экземой, является одним из видов дерматита и представляет собой атопическое заболевание кожи.
Изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации указанный способ относится к лечению рака, такого как острый миелоидный лейкоз, рак вилочковой железы, мозга, легкого, плоскоклеточный рак, рак кожи, глаза, ретинобластома, внутриглазная меланома, рак полости рта и ротоглотки, рак мочевого пузыря, ЖКТ, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, груди, шейки матки, области головы и шеи, почечноклеточный рак. рак почки, печени, яичников, предстательной железы, колоректальный рак, рак пищевода, яичек, гинекологические раковые заболевания, рак щитовидной железы, ЦНС, ПНС, рак, связанный со СПИД (например, лимфома или саркома Капоши) или вызванный вирусом. В некоторых вариантах реализации указанный способ относится к лечению гиперпролиферативного нарушения, не связанного с раком, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или гипертрофия предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН)).
Изобретение также относится к способу лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом, у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации указанный способ предназначен для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из ангиогенеза опухоли, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительная болезнь кишечника, заболеваний кожи, таких как псориаз, экзема и склеродермия, диабета, диабетической ретинопатии, ретролентальной ретинопатии, возрастной макулярной дегенерации, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичников, груди, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, толстой кишки и плоскоклеточного рака.
Пациенты, которых можно подвергать лечению с применением соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, включают, например, пациентов, у которых диагностирован псориаз; рестеноз; атеросклероз; ВРН; рак груди, такой как протоковая карцинома протоковой ткани молочной железы, медуллярные карциномы, коллоидные карциномы, тубулярные карциномы и воспалительный рак груди; рак яичников, включая опухоли эпителия яичников, такие как аденокарцинома яичников и аденокарцинома, распространившаяся из яичников в брюшную полость; рак матки; рак шейки матки, такой как аденокарцинома эпителия шейки матки, включая плоскоклеточную карциному и аденокарциномы; рак предстательной железы, такой как рак предстательной железы, выбранный из следующих заболеваний: аденокарциномы или аденокарциномы, распространившейся в кости; рак поджелудочной железы, такой как эпителиоидная карцинома протоковой ткани поджелудочной железы и аденокарцинома протоков поджелудочной железы; рак мочевого пузыря, такой как переходноклеточная карцинома мочевого пузыря, уротелиальные карциномы (переходноклеточные карциномы), опухоли из уротелиальных клеток, покрывающих мочевой пузырь, плоскоклеточные карциномы, аденокарциномы и мелкоклеточные раковые заболевания; лейкоз, такой как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, миелодисплазия, миелопролиферативные нарушения, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), мастоцитоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), множественная миелома (ММ) и миелодиспластический синдром (МДС); рак кости; рак легкого, такой как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), подвидами которого являются плоскоклеточные карциномы, аденокарциномы и недифференцированные крупноклеточные карциномы, и мелкоклеточный рак легкого; рак кожи, такой как базальноклеточная карцинома, меланома, плоскоклеточная карцинома и актинический кератоз, представляющий собой состояние кожи, которое иногда развивается в плоскоклеточную карциному; глазная ретинобластома; кожная или интраокулярная (глазная) меланома; первичный рак печени (рак, изначально развивающийся в печени); рак почки; рак щитовидной железы, такой как папиллярный, фолликулярный, медуллярный и анапластический; лимфома, связанная со СПИД, такая как диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, В-клеточная иммунобластная лимфома и мелкоклеточная лимфома из клеток с нерасщепленными ядрами; саркома Капоши; раковые заболевания, вызванные вирусами, включая вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС) и печеночноклеточная карцинома; лимфотропный вирус
- 28 029614
человека Ι типа (НТЬУ-1) и Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых; и вирус папилломы человека (ВПЧ) и рак шейки матки; раковые заболевания центральной нервной системы (ЦНС), такие как первичная опухоль мозга, включая глиомы (астроцитому, анапластическую астроцитому или мультиформную глиобластому), олигодендроглиому, эпендимому, менингиому, лимфому, шванному и медуллобластому; раковые заболевания периферической нервной системы (ПНС), такие как акустические невромы и злокачественная опухоль оболочек периферических нервов (МΡN§Τ), включая нейрофибромы и шванномы, злокачественная фиброзная цитома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, злокачественная менингиома, злокачественная мезотелиома и злокачественная смешанная мюллеровская опухоль; рак полости рта и ротоглотки, такой как гипофарингеальный рак, рак гортани, рак носоглотки и рак ротоглотки; рак желудка, такой как лимфомы, стромальные опухоли желудка и карциноидные опухоли; рак яичек, такой как герминогенные опухоли (ССТ), включая семиномы и несеминомные опухоли и стромальные опухоли половых желез, включая опухоли из клеток Лейдига и опухоли из клеток Сертоли; рак вилочковой железы, такой как тимомы, карциномы вилочковой железы, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, карциноидные синдромы или карциноидные опухоли; рак прямой кишки; и рак толстой кишки.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложены способы нарушения функции лейкоцитов или нарушения функции остеокластов. Способ включает приведение в контакт лейкоцита или остеокласта с количеством соединения согласно настоящему изобретению, которое обеспечивает нарушение функции.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены способы лечения офтальмологического заболевания путем введения одного или более предложенных соединений или фармацевтических композиций в глаз субъекта.
В некоторых вариантах реализации киназа представляет собой липидную киназу или протеинкиназу. В некоторых вариантах реализации киназа выбрана из группы, состоящей из ΡΙ3 киназы, включая различные изоформы, такие как ΡΙ3 киназа α, ΡΙ3 киназа β, ΡΙ3 киназа γ, ΡΙ3 киназа δ; ДНК-ΡΚ; тТог; ЛЫ, УЕСРК, эфринового рецептора В4 (ЕрйВ4); ΤΕΚ рецепторной тирозинкиназы (НЕ2); РМ8-подобной тирозинкиназы 3 (РЬТ-3); рецептора фактора роста тромбоцитов (ТОСРК); КЕТ; ЛТМ; ЛТК; И8тд-1; Нск; 8гс; рецептора эпидермального фактора роста (ЕСРК); ΚΓΓ; инсулинового рецептора (ЕК) и ЮРК.
В изобретении дополнительно предложены способы модуляции активности ΡΙ3 киназы путем приведения в контакт ΡΙ3 киназы с количеством соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточным для модуляции активности ΡΙ3 киназы. Модуляция может представлять собой ингибирование или активацию активности ΡΙ3 киназы. В некоторых вариантах реализации в изобретении предложены способы ингибирования активности ΡΙ3 киназы путем приведения в контакт ΡΙ3 киназы с количеством соединения, которое является достаточным для ингибирования активности ΡΙ3 киназы. В некоторых вариантах реализации в изобретении предложены способы ингибирования активности ΡΙ3 киназы. Указанное ингибирование можно проводить в растворе, в клетке, экпрессирующей одну или более ΡΙ3 киназ, в ткани, содержащей клетку, экспрессирующую одну или более ΡΙ3 киназ, или в организме, экспрессирующем одну или более ΡΙ3 киназ. В некоторых вариантах реализации в изобретении предложены способы ингибирования активности ΡΙ3 киназы у животного (включая млекопитающее, такое как человек) путем приведения в контакт указанного животного с количеством соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточным для ингибирования активности ΡΙ3 киназы у указанного животного.
В следующей общей методике, описанной в настоящей заявке, предложены идеи и способы получения и применения соединения согласно настоящему изобретению, которые являются иллюстративными, но не ограничивающими. Также можно предположить дополнительную модификацию предложенной методики и дополнительные новые способы для обеспечения и реализации задач изобретения. Соответственно, следует понимать, что можно предложить и другие варианты реализации, не выходящие за рамки сущности и объема изобретения, определенного в настоящем описании.
Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, указанные выше в табл. 1 и 2, и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение не следует рассматривать как ограниченное указанными соединениями.
Общие способы получения соединений согласно настоящему изобретению
Соединения согласно настоящему изобретению можно получать при помощи способов (модифицированных или без модификаций), предложенных в международных патентных публикациях \УО 2008/127226, \\'О 2009/088986, \\'О 2011/055215 и \\'О 2012/151525, содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылок.
Если не указано иное, предполагается, что переменные (например, К, К1, X, Ка, КЬ, Кс, п и Су) используемые ниже в формулах, представляют собой группы, описанные выше для указанных выше формул, таких как формула (Ι). Указанные способы аналогично можно применять и в отношении других соединений, имеющих формулы, предложенные выше в настоящем описании, с проведением модификаций или без них.
Схема 1. На указанной схеме предложен способ получения соединения формулы (Ι), где X представляет собой Ν, К представляет собой Н, алкил или галоген, Ρд представляет собой защитную группу, а
- 29 029614
все другие переменные, такие как К, К1, К2, К3, Ка, Кь, Кс, X и η являются такими, как описано выше для формулы (I).
Соединение формулы (а) можно подвергать взаимодействию с соединением формулы (Ь) для получения соединения формулы (с), где Рд представляет собой подходящую защитную группу. В соединении формулы (с) можно удалять защитную группу для получения соединения формулы (й). Можно проводить сочетание соединения формулы (й) с соединением формулы (д) в условиях реакции Мицунобу для получения соединения формулы (е), например, в присутствии диалкилазодикарбоксилата и триарилфосфина.
Можно проводить сочетание соединения формулы (е) с соединением формулы (ί) в условиях реакции Сузуки, например, в присутствии подходящего основания и палладиевого катализатора, такого как Рй(йррГ)2С12-СН2С12, для получения целевого соединения формулы (I).
В качестве альтернативы можно проводить сочетание соединения формулы (й) для получения целевого соединения формулы (I) в условиях реакции Мицунобу, например, в присутствии диалкилазодикарбоксилата и триарилфосфина.
Схема 2. На указанной схеме предложен способ получения соединения формулы (I), где X представляет собой СН, К представляет собой Н, алкил или галоген, а все другие переменные, такие как К1, К2, К3, Ка, Кь, Кс и η, являются такими, как описано выше для формулы (I).
Можно проводить сочетание соединения формулы (а1) с соединением формулы (д) для получения соединения формулы (с1) в условиях реакции Мицунобу, например, в присутствии диалкилазодикарбоксилата и триарилфосфина. Можно проводить сочетание соединения формулы (с1) с соединением формулы (ί) для получения целевого соединения формулы (I) в условиях реакции Сузуки, например, в присутствии подходящего основания и палладиевого катализатора, такого как Рй(йррГ)2С12-СН2С12.
В качестве альтернативы можно проводить сочетание соединения формулы (а1) с соединением формулы (й) для получения целевого соединения формулы (I) в условиях реакции Мицунобу, например,
- 30 029614
в присутствии диалкилазодикарбоксилата и триарилфосфина.
Схема 3. На указанной схеме предложен способ получения соединения формулы (I), где X представляет собой Ν, К представляет собой Н, алкил или галоген, О представляет собой ОН или С1, Ьд представляет собой уходящую группу, а все другие переменные, такие как К1, К2, К3, Ка, Кь, Кс и п, являются такими, как описано выше для формулы (I).
Соединение формулы (а) можно подвергать взаимодействию с соединением формулы (Ь1) для получения соединения формулы (с2), где Ьд представляет собой уходящую группу, такую как галогеновая группа. Соединение формулы (с2) можно алкилировать с использованием соединения формулы (д) в присутствии подходящего основания для получения соединения формулы (е), которое можно подвергать сочетанию с соединением формулы (ί) в условиях реакции Сузуки, например, в присутствии подходящего основания и палладиевого катализатора, такого как Рй(0рр£)2С12-СН2С12, для получения целевого соединения формулы (I).
В качестве альтернативы соединение формулы (с2) можно алкилировать с использованием соединения формулы (й) в присутствии подходящего основания для получения целевого соединения формулы (I).
Схема 4. На указанной схеме предложен способ получения соединения формулы (I), где X представляет собой СН, К представляет собой Н, алкил или галоген, а все другие переменные, такие как К1, К2, К3, Ка, Кь, Кс и п, являются такими, как описано выше для формулы (I).
Соединение формулы (а1) можно превращать в соединение формулы (а2). Соединение формулы (а2) можно алкилировать с использованием соединения формулы (д) в присутствии подходящего основания для получения соединения формулы (с1), которое можно подвергать сочетанию с соединением
- 31 029614
формулы (ί) в условиях реакции Сузуки, например, в присутствии подходящего основания и палладиевого катализатора, такого как Рй(йрр£)2С12-СН2С12, для получения целевого соединения формулы (Ι).
В качестве альтернативы соединение формулы (а2) можно алкилировать с использованием соединения формулы (й) в присутствии подходящего основания для получения целевого соединения формулы (Ι).
Схожие методики с определенными модификациями, известными специалистам в данной области техники, можно применять для синтеза соединений формулы (Ι), (Ι-Α), (Ι-Α1), (Ι-Α2), (Ι-Α3), (Ι-Α4), (ΙΑ5), (Ι-Β), (Ι-Β1), (Ι-Β2), (Ι-Β3), (Ι-Β4), (Ι-Β5), (ΙΙ), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5), (ΙΙΙ), (ΙΙΙ-А) и (ΙΙΙ-В), где все переменные представляют собой группы, описанные выше для указанных формул, с применением подходящих промежуточных веществ и реагентов.
Экспериментальная часть
В примерах и примерах получения, предложенных ниже, дополнительно проиллюстрированы и приведены соединения согласно настоящему изобретению и способы получения указанных соединений. Следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничен каким-либо образом объемом следующих примеров и примеров получения. В следующих примерах молекулы, имеющие один хиральный центр, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси. Молекулы, содержащие два или более хиральных центров, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Отдельные энантиомеры/диастереомеры можно получать при помощи способов, известных специалистам в данной области техники.
Согласно настоящему описанию надстрочный индекс 1 относится к международной заявке на патент РСТ/ΙΒ 2010/002804 (^О 2011/055215), а надстрочный индекс 2 относится к международной заявке на патент РСТ/И8 2012/036594 (ТО 2012/151525).
Таблица 3. Промежуточные соединения
С1 ίιΎ к/ Пром Л® он [.соед. 1 С1 0 Αι АА ккхкх/ С1 Пром.соед. 2 ΑΑΌ он Пром.соед. 3 ААА С1 Пром.соед. 4 ААА и..· /А С1 Пром.соед. 5
Р ΛΝΧ) ГА® гА--°
О- ТО кДыку кАТО,/ сс.н"
С1 С1 С1 /А
Пром.соед. 6 С1 Пром.соед. 8 Пром.соед. 9 С1
Пром.соед. 7 Пром.соед. 10
Лк ΛΑΌ ТО„к ТОк
сд -Ад -к м с/
С1 Пром.соед. 11 ? 9 η2ν яд С1 С1 Пром.соед. 15
Пром.соед. 12 ι Xм η2ν Пром.соед. 14
Пром.соед. 13
Промежуточное соединение 1. 8-Хлор-3-(1-гидроксиэтил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он К 3-(1-аминоэтил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-ону (7,0 г, 23,46 ммоль) добавляли НС1 (7,13
мл) и охлаждали до 0°С. В полученную смесь добавляли раствор нитрита натрия (4,85 г, 70,39 ммоль) в воде (135 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь грели до 135°С в течение 4 ч. Подщелачивали реакционную смесь с использованием насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир с получением целевого соединения в виде коричневого твердого вещества (3,70 г, 53%), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 2. 8-Хлор-3-(1-хлорэтил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он В охлажденный раствор промежуточного соединения 1 (0,500 г, 1,67 ммоль) в дихлорметане (10 мл)
и триэтиламине (0,50 мл, 5,01 ммоль) добавляли метансульфонилхлорид (0,30 мл, 3,34 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную массу гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир с получением целевого соединения в виде коричневого твердого вещества (0,200 г, 37%). Масса: 318,0 (М+).
Промежуточное соединение 3. 8-Фтор-3-(1-гидроксиэтил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,940 г, 100%) получали при
помощи способа, аналогичного тому, что описан при получении промежуточного соединения 1, из 3-(1аминоэтил)-8-фтор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она (0,880 г, 3,11 ммоль), 6н. НС1 (12 мл), нитрита натрия
- 32 029614
(0,335 г, 4,86 ммоль) и использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 4. 3-(1-Хлорэтил)-8-фтор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,586 г, 58%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан при получении промежуточного соединения 2, из промежуточного соединения 3 (0,940 г, 3,31 ммоль), дихлорметана (20 мл) и триэтиламина (1,30 мл, 9,95 ммоль), метансульфонилхлорида (0,51 мл, 6,63 ммоль) и использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 5. 2-(2-Хлорпропанамидо)-6-фтор-Ъфенилбензамид
В раствор 2-амино-6-фтор-Ъфенилбензамида (1,50 г, 6,51 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и Νдиизопропилэтиламине (1,00 г, 7,81 ммоль), охлажденный до 0°С, по каплям добавляли 2-хлорпропионилхлорид (0,75 мл, 7,81 ммоль). Через 1 ч реакцию гасили водой, смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир с получением целевого соединения в виде беловатого твердого вещества (1,60 г, 77%). 1Н ЯМР (δ ррт, СОС13. 400 МГц): 11,86 (8, 1Н), 8,45 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,37 (ά, 1= 12,8 Гц, 1Н), 7,63 (т, 2Н), 7,49-7,38 (т, 3Н), 7,23 (1, 1= 7,5 Гц, 1Н), 6,97 (άά, 1= 11,7, 8,4 Гц, 1Н), 4,53 (д, 1= 7,0 Гц, 1Н), 1,81 (ά, 1= 7,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 6. 2-(1-Хлорэтил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-он
К промежуточному соединению 5 (1,60 г, 4,98 ммоль) добавляли РОС13 (13,3 мл) и нагревали до 125°С в течение 12 ч. Реакцию гасили в колотом льду, смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир с получением целевого соединения в виде коричневого твердого вещества (0,85 г, 57%). Масса: 303,0 (М+).
Промежуточное соединение 7. 2-(2-Хлорпропанамидо)-6-фтор-Ъфенилбензамид
Указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (2,60 г, 80%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан при получении промежуточного соединения 5, из 2амино-5-фтор-Ъфенилбензамида (2,50 г, 10,07 ммоль), дихлорметана (20 мл), Ν-диизопропилэтиламина (2,10 г, 12,08 ммоль) и 2-хлорпропионилхлорида (1,17 мл, 12,08 ммоль). 'Н ЯМР (δ ррт, СОС13, 400 МГц): 11,23 (8, 1Н), 8,45 (άά, 1= 9,2, 5,1 Гц, 1Н), 7,96 (8, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,43 (т, 2Н), 7,35 (άά, 1= 12,0, 9,1 Гц, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 4,51 (д, 1= 7,0 Гц, 1Н), 1,81 (ά, 1= 7,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 8. 2-(1-Хлорэтил)-6-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,398 г, 35%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан при получении промежуточного соединения 6, из промежуточного соединения 7 (1,20 г, 3,74 ммоль) и РОС13 (10 мл). Масса: 303,1 (М+).
Промежуточное соединение 9. 3-(1-Хлорэтил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,00 г, 58%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан при получении промежуточного соединения 1, из 3-(1аминоэтил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она (1,60 г, 6,05 ммоль), 6н. НС1 (19,2 мл), нитрита натрия (0,650 г, 9,44 ммоль). Масса: 284,2 (М+).
Промежуточное соединение 10. 2-(2-Хлорпропанамидо)-Ъфенилбензамцд
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (2,10 г, 98%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан при получении промежуточного соединения 5, из 2амино-Ъфенилбензамида (1,50 г, 7,06 ммоль), дихлорметана (15 мл), Ν-диизопропилэтиламина (1,09 г, 8,48 ммоль) и 2-хлорпропионилхлорида (1,76 г, 8,48 ммоль) и использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 11. 2-(1-Хлорэтил)-3-фенилχцназолин-4(3Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (1,00 г, 53%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан при получении промежуточного соединения 6, из промежуточного соединения 10 (2,00 г, 6,60 ммоль) и РОС13 (16 мл). Масса: 284,9 (М+).
Промежуточное соединение 12. 3-(1-(4-Амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил)этил)-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
В раствор 3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина1 (0,45 г, 1,76 ммоль) в ДМФ (7,5 мл) добавляли карбонат калия (0,48 г, 3,52 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли промежуточное соединение 9 (0,65 г, 2,29 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,046 г, 39%). Масса: 508,9 (М+).
Промежуточное соединение 13. 3-(1-(4-Амино-3-йод-1Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-1-ил)этил)-8хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он
- 33 029614
Указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,500 г, 53%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан при получении промежуточного соединения 12, из 3-йод-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-4-амина (0,45 г, 1,72 ммоль), карбоната калия (0,476 г, 3,44 ммоль), ДМФ (7,3 мл) и промежуточного соединения 2 (0,713 г, 2,24 ммоль) и использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 14. 2-(2-Хлорбутанамидо)-М-фенилбензамид
В раствор 2-амино-М-фенилбензамида (2,0 г, 9,42 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли 2хлормасляную кислоту (1,26 г, 10,36 ммоль), триэтиламин (14,81 мл, 101 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,230 г, 1,88 ммоль), затем дициклогексилкарбодиимид (3,88 г, 18,84 ммоль). После выдерживания в течение 12 ч при комнатной температуре отфильтровывали осажденное твердое вещество и концентрировали раствор. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир с получением целевого соединения в виде беловатого твердого вещества (2,00 г, 67%). !Н ЯМР (δ ррт, ДМСО-б6, 400 МГц): 11,06 (з, 1Н), 10,41 (з, 1Н), 8,21 (б, 1= 8,2 Гц, 1Н), 7,83 (б, 1= 7,8 Гц, 1Н), 7,69 (т, 2Н), 7,57 (т, 1Н), 7,37 (!, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 7,30 (!, 1= 7,6 Гц, 1Н), 7,14 (!, 1= 7,4 Гц, 1Н), 4,64 (бб, 1= 7,3, 5,6 Гц, 1Н), 2,07-1,86 (т, 2Н), 0,98 (б, 1= 7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 15. 2-(1-Хлорпропил)-3-фенилхиназолин-4(3Н)-он
К промежуточному соединению 14 (1,00 г, 3,15 ммоль) добавляли ΡΟС1з (15 мл) и нагревали до 125°С в течение 48 ч. Реакцию гасили в колотом льду, смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (0,200 г, 21%). !Н ЯМР (δ ррт, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,16 (бб, 1 = 7,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,92 (б!, 1= 8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,78 б, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,62-7,44 (т, 6Н), 4,64 (бб, 1= 7,6, 6,7 Гц, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 2,09 (т, 1Н), 0,91 (б, 1= 7,3 Гц, 3Н).
Пример 1
3-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
3-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло |3.4δ |пиримидин-1-ил)этил)-8-\лор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
В раствор 3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина1 (0,091 г, 0,314 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли карбонат калия (0,087 г, 0,628 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли промежуточное соединение 2 (0,200 г, 0,628 ммоль) и перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакцию гасили водой и отфильтровывали образовывавшийся осадок и сушили в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (0,030 г, 17%). Тпл: 164-166°С. Масса: 569,7 (М+).
Пример 2
3-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-8-фтор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
3-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-8-фтор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,025 г, 13%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 1, из 3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина! (0,099 г, 0,346 ммоль), ДМФ (2,2 мл), карбоната калия (0,096 г, 0,693 ммоль) и промежуточного соединения 4 (0,156 г, 0,519 ммоль). Тпл: 264-266°С. Масса: 553,1 (М++1).
Пример 3
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 фенилхиназолин-4(3Н)-он
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 фенилхиназолин-4(3Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,050 г, 26%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 1, из 3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина! (0,099 г, 0,346 ммоль), ДМФ (2,2 мл), карбоната калия (0,096 г, 0,693 ммоль) и промежуточного соединения 6 (0,157 г, 0,519 ммоль). Тпл: 251-153°С. Масса: 553,8 (М+).
Пример 4
2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-он
2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,080 г, 42%) получали
- 34 029614
при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 1, из 3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина1 (0,099 г, 0,346 ммоль), ДМФ (2,2 мл), карбоната калия (0,096 г, 0,693 ммоль) и промежуточного соединения 8 (0,210 г, 0,693 ммоль). Тпл: 215-218°С. Масса: 553,9 (М+).
Пример 5
3-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-2фенилизохинолин-1 (2Н)-он
3-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (0,109 г, 39%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 1, из 3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина! (0,150 г, 0,522 ммоль), ДМФ (3,5 мл), карбоната калия (0,144 г, 1,044 ммоль) и промежуточного соединения 9 (0,296 г, 1,044 ммоль). Тпл: 264-267°С. Масса: 555,0 (М+).
Примеры 5 а и 5Ь
(+)-3-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он
и (-)-3 -(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он
Два энантиомерно чистых изомера разделяли из 3-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она (0,500 г) в условиях препаративной 8РС на колонке ΟΗΙΚΑΡΡΑΚ Αδ-Н (250x20 мм; 5 мкм) с использованием смеси метанол:СО2 (40:60) в качестве мобильной фазы, расход 80 г/мин.
Пример 5а. Коричневое твердое вещество (0,438 г), э.и. 100%. Κί: 2,29 мин. Масса: 535,2 (М+). Тпл:
231- 233°С.
Пример 5Ь. Коричневое твердое вещество (0,439 г), э.и. 100%. Κί: 3,99 мин. Масса: 535,2 (М+). Тпл:
232- 235°С.
Пример 6
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -фенилхиназолин-4(3Н)-он
2- (1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -фенилхиназолин-4(3Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,200 г, 64%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 1, из 3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина! (0,168 г, 0,584 ммоль), ДМФ (2,0 мл), карбоната калия (0,121 г, 0,877 ммоль) и промежуточного соединения 11 (0,248 г, 0,877 ммоль). Тпл: 236-239°С. Масса: 536,1 (М+).
Примеры 6а и 6Ь
(+)-2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3фенилхиназолин-4(3Н)-он
и (-)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 фенилхиназолин-4(3Н)-он
Два энантиомерно чистых изомера разделяли из 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она (0,500 г) в условиях препаративной 8РС на колонке ΡΠΙΡΑΕΡΑΚ Αδ-Н (250x20 мм; 5 мкм) с использованием смеси метанол:СО2 (55:45) в качестве мобильной фазы, расход 60 г/мин.
Пример 6а. Коричневое твердое вещество (0,519 г), э.и. 100%. Κί: 2,41 мин. Масса: 536,2 (М+). Тпл: 189-192°С.
Пример 6Ь. Коричневое твердое вещество (0,490 г), э.и. 99,62%. Κί: 4,10 мин. Масса: 536,2 (М+). Тпл: 192-195°С.
Пример 7
3- (1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он
3-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он
К соединению согласно примеру 5 (0,060 г, 0,112 ммоль) в дихлорметане (10 мл), охлажденному до 0°С по каплям добавляли трибромид бора (1М в дихлорметане, 0,64 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили 2н. раствором НС1, смесь экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (0,025 г, 45%). Тпл: 237-239°С. Масса: 492,8 (М+).
Примеры 7а и 7Ь
(+)-3 -(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он
- 35 029614
и (-)-3-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-2-фенилизохинол ин-1(2Н)-он
Два энантиомерно чистых изомера разделяли из 3-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она (0,500 г) в условиях препаративной 8РС на колонке СШКЛЬРЛК Αδ-Н (250x20 мм; 5 мкм) с использованием смеси метанол:СО2 (55:45) в качестве мобильной фазы, расход 60 г/мин.
Пример 7а. Коричневое твердое вещество (0,428 г), э.и. 100%. Κΐ: 2,25 мин. Масса: 493,2 (М+).Тпл:
229- 231°С.
Пример 7Ь. Коричневое твердое вещество (0,347 г), э.и. 99,48%. Κΐ: 4,11 мин. Масса: 493,2 (М+). Тпл:
230- 232°С.
Пример 8
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -фенилхиназолин-4(3Н)-он
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -фенилхиназолин-4(3Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,035 г, 40%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 7, из соединения согласно примеру 6 (0,095 г, 0,177 ммоль), дихлорметана (5,0 мл) и трибромида бора (1М в дихлорметане, 1,0 мл). Тпл: 230233°С. Масса: 494,1 (М++1).
Пример 9
Х(5-(4-Амино-1-( 1-(1 -оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-3 -ил)этил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамид
^(5-(4-амино-1-(1-(1-оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамид: В раствор промежуточного соединения 12 (0,200 г, 0,393 ммоль) в ДМЭ (2 мл) и воде (0,7 мл) добавляли ^(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид2 (0,157 г, 0,590 ммоль) и карбонат натрия (0,083 г, 0,786 ммоль) и систему дегазировали в течение 5 мин и добавляли бис-[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (ΙΙ) (0,064 г, 0,078 ммоль) в атмосфере азота и смесь нагревали до 100°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит, разбавляли этилацетатом, сушили над Ν;·ι28Θ.·ι и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир с получением целевого соединения в виде коричневого твердого вещества (0,033 г, 15%). Тпл: 260-263°С. Масса: 582,1 (М++1).
Примеры 9а и 9Ь
(+)-^(5-(4-Амино-1-(1-(1-оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамид
и (-)^-(5-(4-амино-1-(1-(1-оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамид
Два энантиомерно чистых изомера разделяли из ^(5-(4-амино-1-(1-(1-оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-3 -ил)этил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-3 -ил)-2-метоксифенил)-метансульфонамида (0,500 г) в условиях препаративной 8РС на колонке СΗIΚЛ^ΡЛΚ Αδ-Н (250x20 мм; 5 мкм) с использованием смеси метанол:СО2 (40:60) в качестве мобильной фазы, расход 60 г/мин.
Пример 9а. Коричневое твердое вещество (0,149 г), э.и. 99,55%. Κΐ: 2,06 мин. Масса: 582,2 (М+). Тпл: 165-168°С.
Пример 9Ь. Коричневое твердое вещество (0,212 г), э.и. 99,79%. Κΐ: 3,67 мин. Масса: 582,2 (М+). Тпл: 158-162°С.
Пример 10
2-(1 -(4-Амино-3 -(4-метокси-3 -нитрофенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -фенилхиназолин-4(3Н)-он
2- (1 -(4-Амино-3 -(4-метокси-3 -нитрофенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-3 -фенилхиназолин-4(3Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (1,05 г, 70%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 1, из 3-(4-метокси-3-нитрофенил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (0,610 г, 2,15 ммоль), ДМФ (9,6 мл), карбоната калия (0,594 г, 4,30 ммоль) и промежуточного соединения 11 (0,800 г, 2,79 ммоль) и использовали без очистки на следующей стадии.
Пример 11
3- (1-(4-Амино-3-(3-амино-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он
3-(1 -(4-Амино-3 -(3 -амино-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он
В раствор соединения согласно примеру 10 (1,00 г, 1,98 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли Νί Ре- 36 029614
нея (0,50 г) и гидрировали при 40 ρδί в течение 12 ч. Реакционную смесь пропускали через подложку с целитом и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат:петролейный эфир с получением конечного продукта в виде желтого твердого вещества (0,54 г, 57%), который использовали без очистки на следующей стадии.
Пример 12
Ы-(5-(4-Амино-1-(1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамид
Ы-(5-(4-Амино-1-(1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамид
В раствор соединения согласно примеру 11 (0,260 г, 0,515 ммоль) в дихлорметане, охлажденный до 0°С, добавляли пиридин (0,08 мл, 1,03 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли метансульфонилхлорид (0,039 мл, 0,515 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Реакцию гасили водой, экстрагировали смесь дихлорметаном и сушили над сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с использованием смеси метанол:дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,080 г, 26%). Масса: 583,0 (М+).
Пример 13
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)этил)-6-фтор-3 фенилхиназолин-4(3Н)-он
2- (1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)этил)-6-фтор-3 фенилхиназолин-4(3Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,026 г, 14%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 7, из соединения согласно примеру 4 (0,200 г, 0,360 ммоль), дихлорметана (10,0 мл) и трибромида бора (1М в дихлорметане, 2,05 мл). Тпл: 231-232°С. Масса: 511,8 (М+).
Пример 14
3- (1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
3-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он: Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,032 г, 29%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 7, из соединения согласно примеру 1 (0,120 г, 0,210 ммоль), дихлорметана (6,0 мл) и трибромида бора (1М в дихлорметане, 1,18 мл). Тпл: 218-219°С. Масса: 526,6 (М+).
Примеры 14а и 14Ь
(+)-3-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
и (-)-3-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
Два энантиомерно чистых изомера разделяли из 3-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Нпиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она (0,500 г) в условиях препаративной §РС на колонке СНТКАЬРАК Άδ-Н (250х 20 мм; 5 мкм) с использованием смеси метанол:СО2 (45:55) в качестве мобильной фазы, расход 80 г/мин.
Пример 14а. Коричневое твердое вещество (0,349 г), э.и. 97,07%. Κί: 2,51 мин. Масса: 527,1 (М+). Тпл: 215-219°С.
Пример 14Ь. Коричневое твердое вещество (0,026 г), э.и. 95,21%. Κ1: 3,82 мин. Масса: 527,1 (М+). Тпл: 215-219°С.
Пример 15
3-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)этил)-8-фтор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
3-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1 -ил)этил)-8-фтор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,066 г, 47%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 7, из соединения согласно примеру 2 (0,150 г, 0,271 ммоль), дихлорметана (7,5 мл) и трибромида бора (1М в дихлорметане, 1,55 мл). Тпл: 228-229°С. Масса: 511,0 (М+).
Примеры 15а и 15Ь
(+)-3 -(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-4]пиримидин-1-ил)этил)-8-фтор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
и (-)-3-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)этил)-8-фтор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
Два энантиомерно чистых изомера разделяли из 3-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)этил)-8-фтор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она (0,500 г) в условиях препара- 37 029614
тивной §РС на колонке СН1КАРРАК Άδ-Η (250 х 20 мм; 5 мкм) с использованием смеси метанол:СО2 (45:55) в качестве мобильной фазы, расход 80 г/мин.
Пример 15а. Беловатое твердое вещество (0,480 г), э.и. 100%. Κί: 2,91 мин. Масса: 511,1 (М+). Тпл: 268-270°С.
Пример 15Ь. Беловатое твердое вещество (0,453 г), э.и. 99,9%. Κί: 5,12 мин. Масса: 511,1 (М+). Тпл: 258-260°С.
Пример 16
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 фенилхиназолин-4(3Н)-он
2- (1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 фенилхиназолин-4(3Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,050 г, 27%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 7, из соединения согласно примеру 3 (0,200 г, 0,360 ммоль), дихлорметана (10,0 мл) и трибромида бора (1М в дихлорметане, 2,05 мл). Тпл: 212214°С. Масса: 512,0 (М+).
Примеры 16а и 16Ь
(+)-2-( 1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 фенилхиназолин-4(3Н)-он
и (-)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3фенилхиназолин-4(3Н)-он
Два энантиомерно чистых изомера разделяли из 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она (0,500 г) в условиях препаративной 8РС на колонке СН1КАРРАК Άδ-Η (250 х 20 мм; 5 мкм) с использованием смеси метанол:СО2 (45:55) в качестве мобильной фазы, расход 80 г/мин.
Пример 16а. Беловатое твердое вещество (0,458 г), э.и. 99,88%. Κί: 2,34 мин. Масса: 512,2 (М+). Тпл:
268- 270°С.
Пример 16Ь. Беловатое твердое вещество (0,469 г), э.и. 99,05%. Κί: 3,92 мин. Масса: 512,2 (М+). Тпл:
269- 271°С.
Пример 17
3- (1 -(4-Амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-8хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он
3-(1 -(4-Амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-8хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он: Указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (0,020 г, 7%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 1, из 3-(4(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина1 (0,150 г, 0,507 ммоль), ДМФ (1,5 мл), карбоната калия (0,140 г, 1,015 ммоль) и промежуточного соединения 2 (0,323 г, 1,015 ммоль). Тпл: 160-162°С. Масса: 576,7 (М+).
Примеры 17а и 17Ь
(+)-3 -(1 -(4-Амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-8хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он
и (-)-3-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-он
Два энантиомерно чистых изомера разделяли из 3-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она (0,500 г) в условиях препаративной δΡС на колонке СН1КАРРАК Άδ-Н (250x20 мм; 5 мкм) с использованием смеси метанол:СО2 (50:50) в качестве мобильной фазы, расход 70 г/мин.
Пример 17а. Коричневое твердое вещество (0,500 г), э.и. 99,25%. Κί: 2,35 мин. Масса: 577,2 (М+). Тпл: 180-184°С.
Пример 17Ь. Коричневое твердое вещество (0,422 г), э.и. 100%. Κί: 3,87 мин. Масса: 577,2 (М+). Тпл: 181-185°С.
Пример 18
3-(1-(4-Амино-3-(4-метокси-3-нитрофенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
3-(1 -(4-Амино-3 -(4-метокси-3 -нитрофенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,270 г, 54%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 1, из 3-(4-метокси-3-нитрофенил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (0,250 г, 0,846 ммоль), ДМФ (2,5 мл), карбоната калия (0,241 г, 1,75 ммоль) и промежуточного соединения 2 (0,557 г, 1,75 ммоль) и использовали без очистки на следующей стадии.
- 38 029614
Пример 19
3-(1 -(4-Амино-3 -(3 -амино-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
3-(1 -(4-Амино-3 -(3 -амино-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,150 г, 58%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 11, из соединения согласно примеру 18 (0,270 г, 0,476 ммоль), этанола (5 мл), Νΐ Ренея (0,135 г) и использовали без очистки на следующей стадии.
Пример 20
^(5-(4-Амино-1-(1-(8-хлор-1-оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамид
^(5-(4-Амино-1-(1-(8-хлор-1-оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолии-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамид: Указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (0,020 г, 13%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 12, из соединения согласно примеру 19 (0,135 г, 0,251 ммоль), пиридина (0,10 мл, 0,484 ммоль), дихлорметана (2 мл) и метансульфонилхлорида (0,10 мл, 0,252 ммоль). Масса: 616,0 (М+).
Примеры 20а и 20Ь
(+)-^(5-(4-Амино-1-(1-(8-хлор-1-оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)этил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-3 -ил)-2-метоксифеиил)метаисульфоиамид
и (-)-N-(5-(4-амино-1-(1-(8-хлор-1-оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)этил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-3 -ил)-2-метоксифеиил)метаисульфоиамид
Два энантиомерно чистых изомера разделяли из N-(5-(4-амино-1-(1-(8-хлор-1-оксо-2-фенил-1,2дигидроизохинолин-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамида (0,500 г) в условиях препаративной §РС на колонке СШКАЬРАК Άδ-Η (250x20 мм; 5 мкм) с использованием смеси метанол:СО2 (45:55) в качестве мобильной фазы, расход 80 г/мин.
Пример 20а: коричневое твердое вещество (0,397 г), э.и. 98,54%. К1: 2,26 мин. Масса: 616,2 (М+). Тпл: 178-18°С.
Пример 20Ь: коричневое твердое вещество (0,252 г), э.и. 98,77%. К1: 3,18 мин. Масса: 616,2 (М+). Тпл: 180-183°С.
Пример 21
3-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
3-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он: Указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,020 г, 10%) получали при помощи способа, аналогичного тому, что описан в примере 9, из промежуточного соединения 13 (0,200 г, 0,368 ммоль), ДМЭ (2,5 мл), воды (1,0 мл), трет-бутил-3-метил-6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-1-карбоксилата (0,198 г, 0,552 ммоль), карбоната натрия (0,078 г, 0,736 ммоль) и бис-[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,060 г, 0,073 ммоль) при микроволновом облучении (мощность микроволнового облучения =100 Вт, температура = 100°С) в течение 45 мин. Тпл: 289-291°С. Масса: 546,9 (М+).
Примеры 21а и 21Ь
(+)-3-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-он
и (-)-3 -(1 -(4-амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-8-хлор2-фенилизохинолин-1(2Н)-он
Два энантиомерно чистых изомера разделяли из 3-(1-(4-амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она (0,500 г) в условиях препаративной δΡС на колонке СШКАЬРАК Άδ-Н (250x20 мм; 5 мкм) с использованием смеси метанол:СО2 (35:65) в качестве мобильной фазы, расход 80 г/мин.
Пример 21а. Коричневое твердое вещество (0,327 г), э.и. 98,29%. К1: 4,26 мин. Масса: 547,2 (М+). Тпл: 230-233°С.
Пример 21Ь. Коричневое твердое вещество (0,599 г), э.и. 95,03%. К1: 5,44 мин. Масса: 547,2 (М+). Тпл: 225-227°С.
Пример 22
2-{1-[4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил]пропил}-3-фенил3Н-хиназолин-4-он
2-{1-[4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил]пропил}-3-фенилЗН-хиназолин-4-он
В раствор 3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина1 (0,115 г, 0,402 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли карбонат калия (0,084 г, 0,604 ммоль) и перемешивали при комнатной
- 39 029614
температуре в течение 30 мин. Добавляли промежуточное соединение 15 (0,180 г, 0,604 ммоль) и перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Реакцию гасили водой и отфильтровывали осадок и сушили в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии с использованием смеси метанол:дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,070 г, 17%). Т1|;|: 261-263°С. Масса: 550,6 (М++1).
Биологическое исследование
Фармакологические свойства соединений согласно настоящему изобретению можно подтверждать при помощи различных фармакологических исследований. Фармакологические исследования, которые можно проводить с использованием соединений согласно настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей, приведены ниже.
Исследование 1. Флуоресцентное определение активности фермента ΡI3-киназы
Фосфоинозитид 3-киназы (ΡΙ3Κ) принадлежат к классу липидных киназ, которые играют важную роль при регуляции нескольких ключевых клеточных процессов. ΡΙ3Κ способны фосфорилировать фосфоинозитолы по гидроксилу в положении 3, за счет чего вырабатываются вторичные мессенджеры, задействованные в нижележащих сигнальных явлениях. Исследование гомогенной флуоресценции с временным разрешением (НТКР) обеспечивает детектирование 3,4,5-трифосфата (ΡΙΡ3), полученного в результате фосфорилирования фосфотидилинозитол-4,5-бифосфата (ΡΙΡ2) под действием изоформ ΡΙ3Κ, таких как α, β, γ или δ.
Активность изоформ α, β, γ или δ ΡΙ3Κ следует определять с использованием набора для исследования ΡΙ3Κ человека НТКР™ (МПНроге, ВШепса, МА) с модификациями. Инкубацию во всех случаях проводили при комнатной температуре. Вкратце, 0,5 мкл 40Х ингибитора (в 100% ДМСО) или 100% ДМСО добавляли в каждую лунку 384-луночного черного планшета (Огетег Вю-Опе, Мопгое, ΝΌ), содержащего 14,5 мкл смеси реакционный буфер/Ρ^ (10 мМ МдС12, 5 мМ ЭТТ, 1,38 мкМ ΡΙΡ2), содержащей или не содержащей фермент, и инкубировали в течение 10 мин. После начальной инкубации добавляли 5 мкл/лунку 400 мкМ АТФ и инкубировали еще 30 мин. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл/лунку останавливающего раствора (МПНроге, ВШепса, МА). Затем в каждую лунку добавляли по пять микролитров смеси для детектирования (МПНроге, ВШепса. МА) и инкубировали в течение 6-18 ч без доступа света. Отношение НТКР измеряли на устройстве для анализа микропланшетов (ВМО ЬаЫесН, Оегтапу) при длине волны возбуждения 337 нм и длинах волн испускания 665 и 620 нм, время интегрирования составляло 400 мкс. Данные анализировали с использованием ОгарНраП Ρπδт (программное обеспечение ОгарНраП; 8ап Эхедо, СА, для определения ΙΟ;0). Значения ингибирования в % в отношении изоформ α, β, γ или δ ΡΙ3Κ для соединений согласно настоящему изобретению такие, как приведено ниже._
Пример ингибирование, % @
Р13к6 Р13к"/ Р13ка Р13кр
100/300 нМ 1С50 100/300 нМ 1С50 1 мкМ 1 мкМ
1 ϋ - Е - Е1 Е1
2 3 4 5 5а 5Ь 6 6а 6Ь 7 7а 7Ь 8 9 9а 9Ь 12 13 14 14а 14Ь 15 15а 15Ь 16 16а 16Ь 17 Е Е Е А А С А А ϋ С В С ϋ с А С Е ϋ В А В С А ϋ С А ϋ А 3,05 2,74 13,33 16,22 4,2 9,99 33,26 Е Е С В В Е С С Е ϋ В ϋ Е ϋ С Е ϋ ϋ А А ϋ С С Е С ϋ Е А 22,18 15,01 57,73 203,3 19,54 52,04 121,6 Е1 Е1 Е1 Е1 Е1 Е1 Е1 Е1 Е1 Е2 Е1 Е1 Е1 ϋ Е1 Е1 Е1 Е1 ϋ Е1 Е1 Е1 Е1 Е1 Е1 Е1 Е1 ϋ Е2 Е2 ϋ Е2 ϋ В Е1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ С ϋ Ε2 ϋ Ε2 Β Ε2 ϋ ϋ Ε2 Ε1 Β Ε2 Ε1 С
17а ϋ - Е - Е1 Ε1
17Ь А 45,61 А 47,26 Е1 ϋ
20 А В С ϋ
20а В 76,41 ϋ 141,6 Е1 Ε2
20Ь ϋ - Е - Е1 ϋ
21 А - В - ϋ Β
21а А - В - Е1 Ε1
21Ь А - С - Е1 Ε2
подчеркнутые значения соответствуют соединениям, исследуемым при 300 нМ; ингибирование, %: А соответствует >80-<100%; В соответствует >60-<80%; С соответствует >40-<60%; I) соответствует >20-<40%, Е соответствует 0-<20%, Е2 соответствует >10-<20%, и Е1 соответствует 0-<10%.
- 40 029614
Несмотря на то, что в настоящем документе изобретение описано со ссылками на конкретные варианты реализации, следует понимать, что указанные варианты реализации лишь иллюстрируют принципы и способы применения настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что возможны многочисленные модификации иллюстративных вариантов реализации, а также можно предложить другие схемы, не выходя за рамки сущности и объема настоящего изобретения, описанного выше. Предполагается, что прилагаемая

Claims (18)

  1. формула изобретения определяет объем изобретения, и способы и структуры, не выходящие за рамки объема указанной формулы изобретения и эквивалентов пунктов формулы изобретения, охвачены указанной формулой изобретения.
    Все публикации и патенты и/или заявки на патент, приведенные в указанной заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылок в той же степени, как в случае, если бы конкретно и отдельно было указано, что содержание каждой отдельной публикации или заявки на патент включено в настоящую заявку посредством ссылки.
    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (ΕΆ)
    или его фармацевтически приемлемая соль, где
    в каждом случае К1 независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-8 алкил, замещенный или незамещенный С2-10 алкенил, замещенный или незамещенный С2-12 алкинил или галоген;
    в каждом случае К независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-8 алкил или галоген;
    Ка представляет собой замещенный или незамещенный С1-8 алкил;
    Кь независимо выбран из Н и замещенного или незамещенного С1-8 алкила;
    Кс представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-8 алкил, -ИН2 или галоген; в каждом случае η независимо выбран из 0, 1, 2, 3 или 4, и Су выбран из
    где
  2. 2 3
    К и К независимо выбраны из Н, галогена, гидроксила, замещенного или незамещенного С1-8 алкила, замещенного или незамещенного С1-8 алкокси, СИ, -ИН-8О2-К', -ИО2, -ИН2, -ИН-С(О)-К', -С(О)ИН-К', -8О2-К' или -8О2ИК'К';
    К' выбран из Н, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), замещенного или незамещенного С1-8 алкила, замещенного или незамещенного С1-8 алкокси, замещенного или незамещенного С2-10 алкенила, замещенного или незамещенного С2-12 алкинила, замещенного или незамещенного С3-12 циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8 циклоалкенила, замещенного или незамещенного С3-8 циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного С3-8 циклоалкенилалкила, замещенного или незамещенного 3-15-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного 3-15-членного гетероциклилалкила, замещенного или незамещенного С6-20 арила, замещенного или незамещенного С6-20 арилалкила, замещенного или незамещенного 5-14-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и замещенного или незамещенного 5-14-членного гетероарилалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8;
    К4 представляет собой Н или замещенный или незамещенный С1-8 алкил,
    при этом ''замещенный'' в определениях выше относится к замещению любым одним из следующих заместителей или любой их комбинацией, где заместители могут быть одинаковыми или различными и
    - 41 029614
    независимо выбраны из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного циклоалкенилалкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, замещенного гетероциклилалкильного кольца, замещенного или незамещенного гуанидина, -СООКх, -С(О)Кх, -С(8)Кх, -С(О)НКхКу, -С(О)ОККхКу, -ММ -М'СОММ -Ν(ΚΧ)8ΘΚ\ -Ν(Κχ)8Θ2Κ\ -(=Ν-Ν(ΚΧ)ΚΥ -ММЬОМ -ММ ΑΜΜίΟΜΜ ΜΊΜΜί 8ιΙΜ ΜΊΜίΜΜΊΜΜ -8( ΜΊΜΜ, -8О2НКхКу-, -ОКх, -ОКхс(о)МКуК2, -ОКхС(О)ОКу-, -ОС(О)Кх, -ОС(О)МКхКу, -КхМКуС(О)К2, -КхОКу, -КхС(О)ОКу, -Кхс(о)МКуК2, -КхС(о)кх, -КхОС(О)Ку, -8Кх, -8ОКх, -8О2Кх и -ΘΝΘ2, где Кх, Ку и К2 в каждой из указанных выше групп могут представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо или замещенное гетероциклилалкильное кольцо, или любые два из Кх, Ку и К2 могут быть объединены с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного 310-членного кольца, которое может содержать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, ΝΚΧ, где Кх представляет собой водород или С1-8 алкил, или 8;
    при этом указанные заместители в вышеуказанных замещенных группах не могут быть дополнительно замещены.
    2. Соединение формулы (Ι-В)
    или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1, К, Ка, Кь, Кс, Су, К2, К3, К4 и К' такие, как определено в п.1.
  3. 3. Соединение формул (Ι-Α1), (Ι-Α2), (Ι-Α3), (Ι-
  4. Α4), (Ι-Α5), (Ι-β1), (ЕВ2), (Ι-ВЭ), Ц-В4) или (Ι-β5)
    - 42 029614
    или его фармацевтически приемлемая соль, где К1, К, Ка, Кь, Кс и Су такие, как определено в п.1. 4. Соединение формулы (II)
    - 4З 029614
    или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН или Ν; и
    К1, К, Ка, Кь, п, К2, К3, Кс и Су такие, как определено в п.1.
  5. 5. Соединение формул (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-З), (ΙΙ-4) или (ΙΙ-5)
    (И-5)
    или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1, К, Ка, п, X, К2, К3, К4 и Кс такие, как определено в п.1.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что
    - 44 029614
    К1 представляет собой Н или галоген;
    К представляет собой Н или галоген;
    Кс представляет собой Н; и
    и равен 0 или 1.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что
    К1 представляет собой Н, Р или С1;
    К представляет собой Р; и
    Кь представляет собой Н, и
    Ка представляет собой метил или этил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что Су выбран из
  9. 9. Соединение формулы (III)
    или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1, К, Ка, η, X, К2, К3, Кс и Су такие, как определено в п.1.
  10. 10. Соединение формулы (ΙΙΙ-Α) или (ΙΙΙ-В)
    η2ν η2ν
    (ΙΙΙ-Α) (ΙΙΙ-Β)
    или его фармацевтически приемлемая соль, где Су выбран из
    - 45 029614
    Ка представляет собой метил или этил;
    К и К1 независимо представляют собой Н или галоген;
    Кс представляет собой Н;
    X представляет собой СН или Ν; и п равен 0 или 1.
  11. 12. Соединение, выбранное из
    З-(1-(4-амино-З-(З-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[З,4-Д]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1 (2Н)-она;
    З-(1-(4-амино-З-(З-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[З,4-Д]пиримидин-1-ил)этил)-8-фтор-2фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    2-(1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-З фенилхиназолин-4(ЗН)-она;
    2- (1-(4-амино-З-(З-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[З,4-Д]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-Зфенилхиназолин-4(ЗН)-она;
    3- (1-(4-амино-З-(З-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[З,4-Д]пиримидин-1-ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    (+)-З-(1-(4-амино-З-(З-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[З,4-Д]пиримидин-1-ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    (-)-З-(1-(4-амино-З-(З-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[З,4-Д]пиримидин-1-ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    2- (1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 -ил)этил)-З -фенилхиназолин-4(ЗН)-она;
    (+)-2-(1-(4-амино-З-(З-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[З,4-д]пиримидин-1-ил)этил)-З-фенилхиназолин-4(ЗН)-она;
    (-)-2-(1-(4-амино-З-(З-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[З,4-д]пиримидин-1-ил)этил)-З-фенилхиназолин-4(ЗН)-она;
    3- (1-(4-амино-З-(З-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[З,4-д]пиримидин-1-ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    (+)-З-(1-(4-амино-З-(З-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[З,4-д]пиримидин-1-ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    (-)-З-(1-(4-амино-З-(З-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[З,4-д]пиримидин-1-ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    2-(1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-1 -ил)этил)-З-фенилхиназолин-4(ЗН)-она;
    N-(5-(4-амино-1-(1-(1 -оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-З -ил)этил)-1 Н-пиразоло[3,4Щпиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамида;
    (+)-^(5-(4-амино-1-(1-(1-оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4Щпиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамида;
    (-)-Ν-(5 -(4-амино-1-(1-(1 -оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-З -ил)этил)-1 Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-З-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамида;
    2-(1-(4-амино-3-(4-метокси-3-нитрофенил)-1Н-пиразоло[3,4Щпиримидин-1-ил)этил)-3-фенил- 46 029614
    хиназолин-4(3Н)-она;
    3-(1 -(4-амино-3 -(3 -амино-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Е]пиримидин-1-ил)этил)-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    Ю(5-(4-амино-1-(1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-Е]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамида;
    2- (1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-Е]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она;
    3- (1-(4-амино-3 -(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-Е]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    (+)-3-(1-(4-амино-3 -(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-Е]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    (-)-3 -(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Е]пиримидин-1 -ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    3-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-Е]пиримидин-1-ил)этил)-8-фтор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    (+)-3 -(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Е]пиримидин-1-ил)этил)-8-фтор-2фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    (-)-3 -(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Е]пиримидин-1 -ил)этил)-8-фтор-2фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    2- (1-(4-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-Е]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-она;
    (+)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Е]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 фенилхиназолин-4(3Н)-она;
    (-)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Е]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 фенилхиназолин-4(3Н)-она;
    3- (1 -(4-амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-Е]пиримидин-1 -ил)этил)-8хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    (+)-3-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-Е]пиримидин-1-ил)этил)-8хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    (-)-3 -(1 -(4-амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-Е]пиримидин-1 -ил)этил)-8хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    3-(1 -(4-амино-3 -(4-метокси-3 -нитрофенил)-1Н-пиразоло [3,4-Е]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    3-(1 -(4-амино-3 -(3 -амино-4-метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Е]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    Ю(5-(4-амино-1-(1-(8-хлор-1-оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4Е]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамида;
    (+)-Ы-(5-(4-амино-1-(1-(8-хлор-1-оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4Е]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамида;
    (-)-Ы-(5-(4-амино-1-(1-(8-хлор-1-оксо-2-фенил-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4Е]пиримидин-3-ил)-2-метоксифенил)метансульфонамида;
    3-(1-(4-амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Е]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    (+)-3-(1-(4-амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Е]пиримидин-1-ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    (-)-3 -(1 -(4-амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-Е]пиримидин-1 -ил)этил)-8-хлор-2фенилизохинолин-1(2Н)-она;
    2-{ 1-[4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)пиразоло [3,4-Е]пиримидин-1 -ил]пропил} -3 -фенил3Н-хиназолин-4-она;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  12. 13. Фармацевтическая композиция для ингибирования каталитической активности ΡΙ3 киназы в клетке, содержащая соединение по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
  13. 14. Способ ингибирования каталитической активности ΡI3-киназы, присутствующей в клетке, включающий приведение указанной клетки в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-12.
  14. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанное ингибирование осуществляют у субъекта, страдающего от заболевания или нарушения, представляющего собой рак, костное нарушение, воспалительное заболевание, иммунное заболевание, заболевание нервной системы, метаболическое заболевание, респираторное заболевание, тромбоз или заболевание сердца.
  15. 16. Применение соединения по любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, нарушения или состояния, при котором ингибирование каталитической активности киназы может оказывать благоприятное действие.
    - 47 029614
  16. 17. Способ лечения заболевания или нарушения, связанного с ΡΙ3Κ, включающий стадию введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-12.
  17. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное заболевание, нарушение или состояние, связанное с ΡΙ3Κ, представляет собой заболевание, связанное с иммунной системой, заболевание или нарушение, включающее воспаление, рак, заболевание или нарушение печени или заболевание или нарушение почек.
  18. 19. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное заболевание, нарушение или состояние, связанное с ΡΙ3Κ, выбрано из гемопоэтических опухолей лимфоидного происхождения, лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, волосатоклеточной лимфомы и лимфомы Беркетта, гемопоэтических опухолей миелоидного происхождения, острых миелогенных лейкозов, хронических миелогенных лейкозов, миелодиспластического синдрома, промиелоцитарного лейкоза, карциномы мочевого пузыря, карциномы груди, карциномы толстой кишки, карциномы почки, карциномы печени, карциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака предстательной железы, рака кожи, плоскоклеточной карциномы, опухолей мезенхимального происхождения, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, опухолей центральной и периферической нервной системы, астроцитомы, нейробластомы, глиомы, шванномы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксеродермы, кератоакантомы, фолликулярного рака щитовидной железы и саркомы Капоши, воспаления, гломерулонефрита, увеита, заболеваний или нарушений печени, заболеваний или нарушений почек, хронической обструктивной болезни легких, ревматоидного артрита, воспалительной болезни кишечника, васкулита, дерматита, остеоартрита, воспалительного заболевания мышц, аллергического ринита, вагинита, интерстициального цистита, склеродермы, остеопороза, экземы, отторжения аллогенного или ксеногенного трансплантата, отторжения трансплантата, болезни "трансплантат-противхозяина", красной волчанки, фиброза легких, дерматомиозита, тиреоидита, миастении, аутоиммунной гемолитической анемии, кистозного фиброза, хронического рецидивирующего гепатита, первичного билиарного цирроза, аллергического конъюнктивита, гепатита, атопического дерматита, астмы, синдрома Шегрена, отторжения трансплантата органа, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре, аутоиммунного увеита, аутоиммунной гемолитической анемии, пернициозной анемии, аутоиммунной тромбоцитопении, височного артериита, антифосфолипидного синдрома, васкулидитов, таких как гранулематоз Вегенера, болезнь Бехчета, псориаза, герпетиформного дерматита, вульгарной пузырчатки, витилиго, болезни Крона, колита, язвенного колита, первичного билиарного цирроза, аутоиммунного гепатита, сахарного диабета Ι типа или связанного с иммунной системой сахарного диабета, болезни Грейвза, тиреоидита Хашимото, аутоиммунного оофорита и орхита, аутоиммунного нарушения надпочечной железы, системной красной волчанки, полимиозита, дерматомиозита, анкилозирующего спондилита, отторжения трансплантата, отторжения трансплантата кожи, артрита, заболеваний кости, связанных с повышенной резорбцией кости, илеита, синдрома Баррета, респираторного дистресс-синдрома взрослых, хронической обструктивной болезни дыхательных путей, дистрофии роговицы, трахомы, онхоцеркоза, симпатического офтальмита, эндофтальмита, гингивита, периодонтита, туберкулеза, проказы, уремических осложнений, нефроза, склеродерматита, псориаза, хронических демиелинизирующих заболеваний нервной системы, нейродегенерации, связанной со СПИД, болезни Альцгеймера, инфекционного менингита, энцефаломиелита, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, амиотрофического латерального склероза, вирусного или аутоиммунного энцефалита, аутоиммунных нарушений, иммунокомплексного васкулита, системной волчанки и эритематоза, системной красной волчанки (СКВ), кардиомиопатии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, атеросклероза, преэклампсии, хронической печеночной недостаточности, травмы мозга и позвоночника и рака.
EA201592238A 2013-07-02 2014-07-01 Ингибиторы протеинкиназы pi3k, в частности ингибиторы pi3k дельта и/или гамма EA029614B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2937CH2013 2013-07-02
IN5935CH2013 2013-12-18
PCT/IB2014/062775 WO2015001491A1 (en) 2013-07-02 2014-07-01 Pi3k protein kinase inhibitors, particularly delta and/or gamma inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592238A1 EA201592238A1 (ru) 2016-05-31
EA029614B1 true EA029614B1 (ru) 2018-04-30

Family

ID=51355578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592238A EA029614B1 (ru) 2013-07-02 2014-07-01 Ингибиторы протеинкиназы pi3k, в частности ингибиторы pi3k дельта и/или гамма

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11352359B2 (ru)
EP (1) EP3016955B1 (ru)
JP (1) JP6371838B2 (ru)
CN (2) CN111153905A (ru)
CA (1) CA2915418C (ru)
EA (1) EA029614B1 (ru)
ES (1) ES2672018T3 (ru)
WO (1) WO2015001491A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102382106A (zh) * 2010-08-30 2012-03-21 黄振华 苯胺取代的喹唑啉衍生物
SG11201610745XA (en) * 2014-06-27 2017-01-27 Rhizen Pharmaceuticals Sa Substituted chromene derivatives as selective dual inhibitors of pi3 delta and gamma protein kinases
CU24428B1 (es) 2014-07-04 2019-06-04 Lupin Ltd Derivados de quinolizinona como inhibidores de pi3k
US10882863B2 (en) 2016-05-13 2021-01-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds for reducing c-Myc in c-Myc overexpressing cancers background
JOP20190052A1 (ar) 2016-09-22 2019-03-21 Astrazeneca Ab 5-[2-(بيريدين-2-يلامينو )-3،1 ثيازول-5-يال]-3،2 – ثنائي هيدرو- 1h- إيزوإندول 1--مشتق واحد واستخدامها كمثبطات مزدوجة للدلتا وغاما فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز
RU2753056C2 (ru) * 2016-12-16 2021-08-11 Систик Файбросис Фаундейшн Бициклические гетероарильные производные в качестве стимуляторов cftr
CA3073376C (en) 2017-08-22 2022-07-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
EP3817818A1 (en) 2018-07-06 2021-05-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
CN112384505A (zh) 2018-07-06 2021-02-19 吉利德科学公司 治疗性的杂环化合物
CN111269231B (zh) * 2018-12-04 2023-06-09 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种选择性PI3Kδ抑制剂及其用途
KR20210151859A (ko) * 2019-06-27 2021-12-14 항저우 힐젠 테라퓨틱스 컴퍼니 리미티드 카세인 키나아제 1ε 억제제 및 약학 조성물 및 그 응용
WO2021119669A1 (en) * 2019-12-12 2021-06-17 Loma Linda University Pathology Medical Group, Inc. Methods and compositions for treatment of acute myeloid leukemia
CN114591335B (zh) * 2021-03-29 2023-06-27 浙江大学 吲唑类化合物及其制备方法和应用
WO2023183470A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-28 Vibliome Therapeutics, Llc Modulators of protein kinases
WO2023206655A1 (zh) * 2022-04-26 2023-11-02 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种PI3Kδ抑制剂及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009088986A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Intellikine, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
WO2010059593A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100785363B1 (ko) 2000-04-25 2007-12-18 이코스 코포레이션 인간 포스파티딜-이노시톨 3-키나제 델타의 억제제
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
US20080032960A1 (en) * 2006-04-04 2008-02-07 Regents Of The University Of California PI3 kinase antagonists
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US20110135655A1 (en) 2009-01-13 2011-06-09 PHILADELPHIA HEALTH AND EDUCATION CORPORATION d/b/a Drexel University College of Medicine; Role of PI3K p110 delta Signaling in Retroviral Infection and Replication
CN105801550B (zh) * 2009-11-05 2019-06-14 理森制药股份公司 新型苯并吡喃激酶调节剂
WO2012118978A1 (en) 2011-03-03 2012-09-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods for treating oncovirus positive cancers
EA024842B9 (ru) 2011-05-04 2017-08-31 Ризен Фармасьютикалз Са Соединения в качестве модуляторов протеинкиназы pi3k
WO2013029116A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Monash University Method for predicting treatment responsiveness
WO2013116562A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile
RU2012112128A (ru) 2012-03-29 2013-10-10 Холин Максим Николаевич ИНГИБИТОРЫ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ PI3K/AKT/IKK/NF-kB, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US20140120060A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rheumatoid arthritis and asthma using pi3 kinase inhibitors
HUE040126T2 (hu) 2012-11-01 2019-02-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Rákok kezelése PI3 kináz izoform modulátorok alkalmazásával

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009088986A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Intellikine, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
WO2010059593A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMERIKS M K, VENABLE J D: "Small Molecule Inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K) .delta. and .gamma.", CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS LTD.HILVERSUM, NL, vol. 9, no. 8, 1 May 2009 (2009-05-01), NL, pages 738 - 753, XP002556393, ISSN: 1568-0266, DOI: 10.2174/156802609789044434 *
WILLIAMS, O. ; HOUSEMAN, B.T. ; KUNKEL, E.J. ; AIZENSTEIN, B. ; HOFFMAN, R. ; KNIGHT, Z.A. ; SHOKAT, K.M.: "Discovery of Dual Inhibitors of the Immune Cell PI3Ks p110' and p110^3: a Prototype for New Anti-inflammatory Drugs", CHEMISTRY AND BIOLOGY., CURRENT BIOLOGY, LONDON, GB, vol. 17, no. 2, 26 February 2010 (2010-02-26), GB, pages 123 - 134, XP026924866, ISSN: 1074-5521, DOI: 10.1016/j.chembiol.2010.01.010 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201592238A1 (ru) 2016-05-31
EP3016955B1 (en) 2018-03-07
US20160207929A1 (en) 2016-07-21
CN105431437A (zh) 2016-03-23
JP6371838B2 (ja) 2018-08-08
WO2015001491A1 (en) 2015-01-08
CN111153905A (zh) 2020-05-15
CA2915418C (en) 2022-05-03
JP2016523892A (ja) 2016-08-12
EP3016955A1 (en) 2016-05-11
US11352359B2 (en) 2022-06-07
ES2672018T3 (es) 2018-06-12
CN105431437B (zh) 2020-03-10
CA2915418A1 (en) 2015-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029614B1 (ru) Ингибиторы протеинкиназы pi3k, в частности ингибиторы pi3k дельта и/или гамма
RU2318826C2 (ru) Производные 4-амино-6-фенилпирроло[2,3] пиримидина, обладающие ингибирующим действием в отношении действия тирозинкиназы, их применение и способы получения (варианты)
CN111635408B (zh) 三唑并-嘧啶化合物和其用途
RU2701193C2 (ru) Арилхиназолины
AU2015280138B2 (en) Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
ES2715611T3 (es) Compuestos novedosos de 3H-imidazo[4,5-b]piridina-3,5-disustituida y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina 3,5-disustituida como moduladores de proteína cinasas
JP2019048878A (ja) Ｋｉｔに関連する疾患を治療するために有用な組成物
CN106458914B (zh) 作为axl抑制剂的杂环化合物
TW201906848A (zh) 化學化合物
EA035499B1 (ru) Новые ингибиторы глутаминазы
KR20190092376A (ko) Fgfr4 억제제, 이의 제조 방법 및 약학적 응용
EP2364302A2 (en) Triazine, pyrimidine and pyridine analogs and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
TW201201803A (en) Chemical compounds
JP7384535B2 (ja) キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物
CN113683616A (zh) Kras g12c突变蛋白抑制剂
CN111518100A (zh) 环丙烯并苯并呋喃取代的氮杂芳基化合物及其应用
WO2021244609A1 (zh) 具有大环结构的化合物及其用途
EP3052504B1 (en) Conformationally restricted pi3k and mtor inhibitors
CN109942556A (zh) 嘧啶酮化合物及其应用
US20230234938A1 (en) Novel compounds useful as poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors
CN107383019A (zh) 吡唑并[4,3‑h]喹唑啉类化合物及其用途
AU2015396809B2 (en) Heterocyclic compounds for treating psoriasis
KR102311368B1 (ko) Pi3k 단백질 키나아제 저해제, 특히 델타 및/또는 감마 저해제